NO821005L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfonerInfo
- Publication number
- NO821005L NO821005L NO821005A NO821005A NO821005L NO 821005 L NO821005 L NO 821005L NO 821005 A NO821005 A NO 821005A NO 821005 A NO821005 A NO 821005A NO 821005 L NO821005 L NO 821005L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- alkyl
- compounds
- indeno
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme indenoimidazoler, nærmere bestemt nye antiinflammatorisk og/eller analgetisk virksomme 1,8-dihydro-(eller 3,8-dihydro)-8-ary1-2-[(substituert)thio]-indeno-[1,2-d]-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner.
P. Heinz og W. Karlheinz, J. Prakt, Chem., 28 (5-6), 297-304 (1965) beskriver en forbindelse av formelen:
Ingen biologisk aktivitet er imidlertid angitt for forbindelsen.
Det er stadig behov for sikre og effektive antiinf lammatoriske midler. Betennelse er en sykdomsprosess som kjennetegnes ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Arthritis er, i sine forskjellige former, den hyppigst fore-kommende, mest kroniske og alvorligste av. betennelsessykdom-mene. Traumatiske skader og infeksjon involverer likeledes betennelse, og antiinflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandling av slike tilstander. Anvendeligheten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og diverse bivirkninger. Mange medfører irritasjon av maven og andre virkninger, såsom forandringer i blodcellene og sentralnervesystemet. Adreno-corticalsteroider forårsaker irritasjon av maven og under-trykkelse av den normale adrenalfunksjon.
Den følgende oppfinnelse er et resultat av anstren-gelser med sikte på å utvikle nye anti-arthritiske forbindelser med god antiinflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger som vil kunne være mer effektive ved behandling av arthritis enn de for tiden tilgjengelige legemidler.
I tillegg •til de antiinflammatoriske egenskaper har noen av forbindelsene som fremstilles i henhold til opp finnelsen, vist seg å ha analgetisk virkning. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer. Imidlertid kan slike forbindelser også anvendes bare som smertestillende midler.
De nye forbindelser som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, kan representeres ved en av formlene: hvor
pyridyl eller thienyl,
n er 0, 1 eller 2,
er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono-eller polyhalogenalkyl med 1 eller 2 carbonatomer, R2er H, C-^-Cg-alkyl, -CHOR4,
R3
2-tetrahydropyranyl,
2-tétrahydrofuranyl, 4-nitrobenzyl,
-COOR5, -COR5, -COAr eller -SC^Ar
hvor
R^er H eller methyl,
R 4 er alkyl med 1-2 carbonatomer,
benzyl, -CH2CH2OCH3eller -COR5,
R^er alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl,
Ar er
hvor Z er H, F, Cl, Br, alkyl med
1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller nitro,
med det forbehold at når F*2 er 4-nitrobenzyl,
er n lik 2, og når R2er -COOR5, -CORg, -COAr eller -S02Ar, er n lik 0,
X, Y, X' og Y' uavhengig av hverandre er H, F,
Cl, Br, N02/alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer,
-N(C^ 2 alkyl)2, alkyl med 1 eller 2 carbon-
atomer, -S(0)mC^_2alkyl hvor m er 0, 1 eller 2.
De nye forbindelser omfatter imidlertid også de
i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter når n er 0 eller når X, Y, X' eller Y' er -N(C1_2alkyl)2eller når Q er pyridyl, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare metallsalter, når n er 1 eller 2 og R2er hydfogen.
Når R2 er H, er strukturene av typen (Ia) og (Ib) tautomere.
Forbindelsene av typen (Ia) og (Ib) har et asym-metrisk senter (carbon 8). Innbefattet innenfor oppfinnel-sens ramme er d-formen, 1-formen og den dl-racemiske blanding av hver forbindelse. Spaltningen av disse forbindelser kan utføres ved hjelp av standardmetoder.
De ovenfor definerte forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåte, ved hvilke man:
(a) bringer en forbindelse av formelen:
hvor Q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, i kontakt med et alkyleringsmiddel egnet for inn-føring av en gruppe R-^, og, eventuelt, (b) bringer den erholdte forbindelse i kontakt med et oxyderingsmiddel, og (c) eventuelt bringer en forbindelse erholdt under trinn (a) eller trinn (b) i kontakt.med et alkyleringsmiddel, acyleringsmiddel eller sulfo-neringsmiddel som er egnet for innføring av en gruppe R2som er forskjellig fra H.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb):
hvor n, X, Y, X' og Y' er som ovenfor angitt, og R, er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer.
Mer foretrukne forbindelser er forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb) hvor: n er 0 eller 2, R1er -CF3eller -CF2CHF2, eller X, Y,' X' og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl, -OCH3eller -CH3.
Særlig foretrukne forbindelser er de i avsnittet ovenfor nevnte forbindelser hvor substituenten i 4-stillingen er H.
Spesifikt foretrukne er forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb) hvor n er 0 eller 2, ^ er -CF3eller
-CF2CF2H og X, Y, X' og Y' er hydrogen.
Salter som er velegnede til farmasøytisk bruk, og deres fremstilling er velkjente for fagmannen på det farma-søytiske område, og hvilke som helst av de i farmasøytisk henseende akseptable salter kan anvendes innenfor rammen av oppfinnelsen. Egnede salter av forbindelser hvor n er 0 eller hvor X, X', Y eller Y' er"N(C1_2alkyl)2, eller hvor Q er pyridyl, innbefatter i farmasøytisk henseende akseptable syreaddisjonssalter', som fortrinnsvis er dannet ut fra mineralsyrer, inklusive hydrokloridet, nitratet og sulfatet. Syren som benyttes, har en fortrinnsvis en pHasom ikke er større enn 2,5.
For farmasøytiske formål anvendelige salter av forbindelser hvor n er 1 eller 2 og R2er hydrogen, innbefatter alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium- og calsiumsalter.
De nye forbindelser kan fremstilles ut fra 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-indeno-[1,2-d]-imidazol-2-thioler. Syntesen av de sistnevnte forbindelser omfatter overføring av de passende substituerte ketoner til de tilsvarende tosyloximef. Disse underkastes i sin tur en Neber-omordning [P. W. Neber og A. Friedolsheim,.Ann., 449, 109
(1926)], hvorved det fåes 2-amino-3-aryl-l-indanon-hydroklo-rider, som ved behandling med kaliumthiocyanat, gir 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-indeno-[1,2-d]-imidazol-2-thioler (Reaksjonsskjerna I).
Fremstillingen av de som utgangsmateriale anvendte ketoner kan utføres ved ringslutning av de tilsvarende [3,(3-diarylpropionsyrer med en sterk syre, såsom aluminiumklorid, svovelsyre, polyfosforsyre eller flussyre (Reaksjonsskjema
II) .
Q = samme som i Reaksjonsskjerna I.
Alternativt kan ketonene fremstilles ved omsetning av et indan-1,3-dion med et aryllithium- eller arylmagnesium-halogenidreagens for dannelse av et 3-hydroxy-keton som re-duseres enten katalytisk med palladium på trekull ved 1 at-mosfæres hydrogentrykk eller med bortrifluorid/trialkylsilan til ketonene ifølge Reaksjonsskjerna I.
Den sekvens som er vist i Reaksjonsskjerna I, er foreslått av D. Huckle, I. M. Lockhart og M. Wright, J. Med. Chem., 12 (3), 277 - 279 (.1969) for fremstilling av 3-amino-4-kromanoner.
2-amino-l-indanonene ifølge Reaksjonsskjerna I kan også fremstilles ved overføring av ketonene til isonitroso-ketoner ( Org. Syn., II, 36 3) og katalytisk reduksjon av disse [S. Kimoto et al., Yakugaku Zasshi, 88 (10), 1323-1328,
(1968)] (Reaksjonsskjema III).
Q = samme som i Reaksjonsskjerna I.
Den passende gruppe R-^kan innføres ved alkylering av 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-arylindeno-[1,2-d]-imidazol-2-thiolene med et egnet alkyleringsmiddel, såsom ethyljodid eller 2,2,2-trifluorethyl-triklormethansulfonat. Likeledes kan 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-indeno-[1,2-d]-imidazol-2-thiolene omsettes med tetrafluorethylen til 2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]-derivater. Lignende addisjonsreaksjoner mellom tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner er beskrevet av England, D. C. et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 5116 (1960) og av Rapp, K. E., et al., J. Am. Chem, Soc., 72, 3642 (1950). I den foreliggende sammenheng betraktes tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner som alkyleringsmidler.
Forbindelser hvor R^er CF^, fremstilles fortrinnsvis ved bestråling av en blanding av thiolen og trifluormethyljodid som alkyleringsmiddel i flytende ammoniakk. Et inert oppløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran eller lignende, blir vanligvis tilsatt for å danne en homogen opp-løsning.
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-[(substi-tuert) thio] -indeno- [ 1 , 2-d] -imidazolene kan så oxyderes til de tilsvarende sulfoxyder eller sulfoner ved anvendelse av oxydasjonsmidler, såsom m-klorperbenzoesyre, [Tweit, R.C., et al., J. Med, Chem., 16, 1161 (1973)], natriummetaperjodat [Leonard, N..J» og Johnson. C.R., J. Org. Chem., 27, 82
(1962)], hydrogenperoxyd [Kochergin, P...M. og Shchukina, M.N., J. Gen. Chem. U. S. S. R., 25, 2289 (1955)], eller kaliumper-manganat Rapp, K.E., et al., loe. eit.
Forbindelser av formel (Ia) eller (Ib), hvor R2 er forskjellig fra H, kan fremstilles ved alkylering, acylering eller sulfonylering av de tilsvarende forbindelser hvor R2er hydrogen. Disse reaksjoner kan utføres i nærvær eller i fravær av en base, såsom kaliumcarbonat, pyridin, triethyl-amin, kalium-tert.-butoxyd, natriumhydrid og lignende. Eksempler på alkyleringsmidler, acyleringsmidler og sulfo-nyleringsmidler som er i stand til å innføre andre grupper R2, er methyljodid, 2-klortetrahydrofuran, 4-nitrobenzylklo-rid, eddiksyreanhydrid, acetylklorid, ethylklorformiat, benzoylklorid og benzensulfonylklorid og lignende. Vanligvis anvendes et halogenid av en egnet gruppe r fortrinnsvis et klorid, for å innføre gruppen F^, når den ikke er hydrogen.
Fremstilling av mellomprodukter
3-( 3- methoxyfenyl)- 3- hydroxyindan- l- on
m-methoxyfenyl-magnesiumbromid (fremstilt ut fra
10 g av det tilsvarende bromid og 1,45 g magnesiumspon i ether) ble behandlet ved 0° C med en oppløsning av 3,5 g 1,3-indandion i ether. Etter omrøring ved 25° C i 4,5 timer ble blandingen bråkjølt med mettet ammoniumkloridoppløsning. Sjiktene ble skilt fra hverandre, det vandige sjikt ble ekstrahert med ether, og de organiske sjikt ble tørret (MgSO^) og/.konsentrert. Ved kromatografering av residuet på silicagel ble 3,6 g (59 % utbytte) av den ønskede forbindelse erholdt i form av en viskøs, gul olje. NMR- og IR-spektrene samsvarte med strukturformelen.
3- ( 3- methoxyfenyl)- indan- l- on
En oppløsning av 2,3 g 3-(3-methoxyfenyl)-3-hydroxyindan-l-on i 25 ml methylenklorid ble omrørt ved 0° C og deretter behandlet med 1,6 ml triethylsilan og deretter med 3,3 ml bortrifluoridetherat.. Blandingen ble oppvarmet til 25° C og omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med ytterligere methylenklorid. Etter tørring (MgSO^) og konsentrering ble residuet -kromatografert på silicagel, hvorved 0,5 g av denønskede forbindelse ble erholdt som en lysegul olje (23 % utbytte). NMR- og IR-spektrene samsvarte med strukturformelen.
2, 3- dihydro- l-( hydroxyimino)- 3- fenyl- lH- inden
En blanding av 80 g 3-fenylindan-l-on, 9 35 ml methanol, 90 ml vann, 103,8 g kaliumcarbonat og 104,3 g hydroxyalamin-HCl ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer og deretter hellet over i isvann. Den ønskede forbindelse ble frafiltrert, vasket med vann og med en liten porsjon ether og deretter tørret i luft. Utbytte: 74,7 g. Sm.p. 133 - 139° C.
2, 3-dihydro-1- [ (4-methylfenyl) -sulf onyloximino] -3-fenyl-lH- inden
En oppløsning av 102,2 g p-toluensulfonylklorid i 140 ml pyridin ble tilsatt dråpevis ved 5 - 10° C til 60 g 2,3-dihydro-l-(hydroxyimino)-3-fenyl-lH-inden i 270 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 8 timer ved romtemperatur og hellet over i isvann for å skille ut den ønskede forbindelse, som ble frafiltrert, vasket flere ganger med vann og deretter én gang med ether og tilslutt tørret i luft. Utbytte: 96,5 g. Sm.p. 123 - 127° C.
2- amino- 2, 3- dihydro- 3- fenyl- lH- inden- l- on- hydroklorid
En oppløsning av natriumethoxyd i ethanol (tilbe-redt ut fra 6,4 g natrium og 350 ml ethanol) ble tilsatt dråpevis ved 0 - 5° C til 96,5 g 2,3-dihydro-l-[(4-methylfenyl) -sulf onyloximino] -3-f enyl- lH-inden i 1500 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitro-genatmosfære i 24 timer, filtrert gjennom "Celite", vasket med vann og ekstrahert med IN HC1. De sammenslåtte sure ekstrakter ble vasket med ether og inndampet i en roterende inndamper, og residuet ble triturert med aceton, hvorved 18,0 g av den ønskede forbindelse .ble erholdt. Sm.p. 29 8° C (spaltes).
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol- 2- thiol
En blanding av 10,4 g 2-amino-2,3-dihydro-3-fenyl-lH-inden-l-on-HCl, 45 ml eddiksyre og" 4,8 g kaliumthiocyanat ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 25 minutter. Etter avkjøling ble et fast stoff frafiltrert og vasket med vann, hvorved man fikk 9,6 g av den ønskede forbindelse. Sm.p.
260 - 265° C (spaltes).
Eksempel 1
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]- 8- fenyl- indeno-[ 1, 2- d]- imidazol
Til et rør av rustfritt stål ble det tilsatt 10 g 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol-2-thiol, 240 ml dimethylformamid og 3,8 g diiso-propylamin. Etter gjennomblåsning av røret flere ganger med tørt nitrogen ble 4,2 g tetrafluorethylen innført. Røret ble rystet ved 50° C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndampér. Det erholdte råprodukt ble renset gjennom en silicagelsøyle (med toluen-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel) . Utbytte: 7,4 g. Sm.p. 213 - 215° C (spaltes).
Eksempel 2
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-sulf onyl] - 8- f enyl- indeno- [ 1, 2- d] - imidazol
Til en oppløsning av 3,6 g 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol i 60 ml ethylacetat ble det tilsatt porsjonsvis 4,5 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre.Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, ytterligere 2,7 g m-klorperbenzoesyre ble tilsatt, og omrøringen ved romtemperatur ble fortsatt i ytterligere 5 timer. Blandingen ble så vasket med 10 %-ig natriumsulfitt og med 10 %-ig natriumbicarbonat og til slutt tørret med magnesiumsulfat og konsentrert i en roterende inndampér. Det erholdte produkt ble kromatografert gjennom silicagel (med toluen-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk 3,0 g av den ønskede forbindelse. Sm.p. 282 - 283° C (spaltes) .
Eksempel 3
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-thio]-8- fenyl- indeno-[ 1, 2- d]- imidazol
125 ml flytende ammoniakk ble kondensert i en kol-be forsynt'med en tørriskondensator og inneholdende 4 g 1,8-dihydro (eller 3 , 8-dihydro) -8-f enyl-indeno- [.1, 2-d] -imidazol-2-thiol, og 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt for å oppnå en homogen oppløsningø Denne blanding ble kjølt til -78° C og ble behandlet med 2,5 ml trifluormethyljodid, som ble tilsatt langsomt som'en gass. Da tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen bestrålt i 4 timer med en General Ele.ctric 2 75 W sollampe. Ammoniakken ble så tillatt å fordampe, oppløsningsmidlet ble avstrippet 1 en roterende inndampér, og det erholdte residuum ble vasket med vann og omkrystallisert fra toluen. utbytte: 6 g. Sm.p. 212 - 216° C (spaltes).
Eksempel 4
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-sulfonyl]-8- fenyl- indeno-[ 1, 2- d]- imidazol
Til en oppløsning av 4 g 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-thiol]-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol i 65 ml ethylacetat ble det tilsatt porsjonsvis 4,5 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter vasket med 10 %-ig natriumsulfitt og 10 %-ig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert gjennom silicagel (med toluen-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk 1,0 g av den ønskede forbindelse. • Sm.p. 275 - 279° C (spaltes).
Eksempel 5
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-sulfinyl]-8- f enyl- indeno- [ 1, 2- d] - imidazol
Den ønskede forbindelse ble erholdt som et bipro-dukt ved reaksjonen beskrevet i Eksempel 4 og ble fraskilt ved kromatografering (under betingelsene beskrevet i Eksempel 4). Sm.p. 210 - 212° C (spaltes).
Eksempel 6
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-(methylthio)-8-fenyl-indeno-[ 1, 2- d]- imidazol
En blanding av 7,9 g 1, 8-dihydro-(eller 3 , 8-dihydro)-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol-2-thiol, 150 ml ethanol og 4,68 g jodmethan ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og den ønskede forbindelse ble frafiltrert. Utbytte: 6,5 g. Sm.p. 241 - 245° C (spaltes).
Eksempel 7
1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-(methylsulfonyl)-8-fenyl-indeno-[ 1/ 2- d]- imidazol
Til en oppløsning av 4,1 g 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-(methylthio)-8-fenyl-indeno-[1,2-d]-imidazol i 100 ml ethylacetat ble det tilsatt porsjonsvis 5,5 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Denne blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter vasket med 10 %-ig natriumsulfitt og 10 %-ig natriumbicarbonat, tørret over . magnesiumsulfat, konsentrert i en roterende fordamper og kromatografert gjennom silicagel (med toluen-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel), hvorved man fikk 1 g av den ønskede forbindelse. Sm.p. 236° C (spaltes).
Andre 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(substitu-ert) thio] -8-f enyl-indeno- [1 , 2-d] -imidazoler og deres tilsvarende sulfoner, som ble fremstilt ved hjelp av fremgangs-måtene beskrevet i de ovenstående -eksempler, er gitt i Tabell I.
Ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan de følgende 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-[(substi-tuert) thio]-8-aryl-indeno-LI,2-d]-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner fremstilles (Tabell II).
Doseringsformer
De nye antiinflammatoriske og/eller analgetiske midler kan administreres for å behandle betennelse og/eller lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og det sted i et pattedyrs legeme hvor den aktive bestanddel skal gjøre sin virkning.
De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som benyttes for legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir vanligvis gitt sammen med en farmasøytisk bærer som velges på grunnlag av administreringsmåten og vanlig farmasøytisk praksis.
Dosen som gis vil selvfølgelig variere med kjente faktorer, såsom det utvalgte middels farmakodynamiske egenskaper og med administreringsmåten og -veien, foruten med pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomer, arten av eventuell annen samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede virkning. Normalt kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil en mengde av 0,5 til 50 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 25 mg pr. kg pr. dag, gitt i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. dag, eller i en form hvor den aktive bestanddel frigjøres på forsinket måte, gi de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) som egner seg for innvendig administrering, inneholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde av ca. 0,5 - 95 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, såsom eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan likeledes administreres parenteralt, i sterile, flytende doseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder.den aktive bestanddel og pulverformige bærere, såsom lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for fremstilling av sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket avgivelse av den aktive bestanddel for kontinuerlig avgivelse av legemidlet over et antall timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerovertrukkede eller filmovertrukkede for å maskere eventuell ubehagelig smak og for å beskytte tablet-ten mot atmosfæren, eller de kan.være enterisk belagt for selektiv nedbrytning i mave- og tarmkanalen.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farvestoffer og smaksstoffer for å gjøre pre-paratet mer akseptabelt for pasienten.
Normalt er vann, en passende olje, saltoppløsning, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel og egnede stabiliseringsmidler, samt, om nødvendig, bufferstoffer. Anti-oxydasjonsmidler, såsom natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre, enten hver for seg eller flere sammen, er egnede stabiliseringsmidler. Likeledes benyttes sitronsyre og dennes salter, samt natrium-EDTA. Dertil kan parenterale oppløsninger inneholde konserveringsmidler, såsom benzalk-niumklorid, methyl- eller propylparaben og klorbutanol.
Velegnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, -av. E. W. Martin, som
er en standard oppslagsbok på dette område.
For å påvise den .' antiinf lammatoriske virkning av de nye forbindelser og å sammenligne denne med virkningen av standard legemidler ble det benyttet en test basert på
en standardmodell av arthritis, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker. Modellen er hjelpestoff-frembragt arthritis i rotter. Det angis i Federation Proceedings, Vol. 32, nr. 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - at polyarthritis i rotter, frembragt ved intra-
dermisk injeksjon av en suspensjon av Mycobacterium tuberculosis i mineralolje (hjelpestoff) er i stor utstrek-ning blitt benyttet for utsortering.av legemidler av poten-siell anvendelighet ved behandling av rheumatoid arthritis. Arthritis frembragt i rotter ved hjelp av hjelpestoff
Hannrotter (130 - 150 g) av arten Charles River Lewis injiseres subcutant i den høyre bakpotes fotsåleområde med 0,1 ml hjelpestoff (Difco varmeavlivet, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje i en mengde av 5 mg/ml). 20 kontrollrotter som ikke var blitt påført arthritis, ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker, slik at den påførte arthritis kunne utvikle seg. Potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) ble målt, og de med hjelpestoff injiserte rotter ble fordelt på behandlingsgrupper å 10 rotter med samme grad av sykdommen. Kontrollrottene som ikke var blitt påført
arthritis, ble fordelt på 2 grupper av 10 rotter. Rottene ble gitt orale doser av en av de nye forbindelser eller av PVA-Acacia (1 % polyvinylalkohol, 5 % acasiagummi U.S.P., og 0,5 % methylparaben) (10 ml/kg) ved sondeforing på den første dag og de 6 påfølgende dager. En dag etter den siste dose ble potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) målt under anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101.
= % minskning i forhold til det midlere potevolum for kontrollrottene
Doseresponsregresjonslinjer for den prosentvise minskning avsettes på halv-logaritmisk.papir ved synlig anfall, og minskningen i ED50% i forhold til kontrollpote-volumet bestemmes ved inspeksjon. Data for noen av de nye forbindelser er oppført i Tabell III.
Forbindelsene ble også sammenlignet med indometha-cin, fenylbutazon, ibuprofen og aspirin.
Vridningstest med fenylkinon
En standardprosedyre for påvisning og sammenligning av den analgetiske aktivitet av de nye forbindelser, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker, er den standardiserte fenylkinon-vridningstest utført med visse modifikasjoner etter Siegmund, et al./ Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). En testforbindelse oppslemmet
i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastende (17 - 21 timer) hvite hunnmus, idet det ble benyttet 5-20 dyr pr. dobbelt blindforsøk. Vandig fenylkinon (0,01 % fenyl-p-benzokinon) i en mengde av 0,20 ml pr. mus, ble injisert intraperitonealt 6 minutter før observasjonene ble startet. En passende tid etter den orale administrering av testfor-bindelsen ble musene iakttatt i 10 minutter med henblikk på et karakteristisk streknings- eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte frembragt av fenylkinon. Den effektive analgetiske dose for 50 % av.musene (ED^Q) ble beregnet etter metoden med bevegelig middelverdi ifølge Thompson.
W. R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947). Tidspunktet for
den maksimale aktivitet ble bestemt for mange av forbindelsene. Data for noen av forbindelsene er oppført i Tabell III. sammen med data for noen standard analgetisk-antiinflammatoriske legemidler.
Claims (1)
1• Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2- [(substi-tuert ) thio) -indeno- jj , 2-d]-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner, hvilke forbindelser kan representeres ved formelen:
hvor
Q er
pyridyl eller thienyl,
n er 0, 1 eller 2,
er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono-eller polyhalogenalkyl med 1 eller 2 carbonatomer,
R_ er H, C.-C^ -alkyl, -CHOR,,
2 . \ b u , 4
<R>3
2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4-nitrobenzyl,
-COORc , -CORc , -COAr eller -SO„Ar
DD 2
hvor
R^ er H eller methyl,
R^ er alkyl med 1-2 carbonatomer,
benzyl, -CH2CH2OCH3 eller -COR5 ,
R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, Ar er
hvor Z er H, F, Cl, Br, alkyl med
1-4 carbonatomer, alkoxy med 1 - 4 carbonatomer eller nitro,
med det forbehold at når R2 er 4-nitrobenzyl,
er n lik 2, og når R2 er -COOR^ , -COR,., -COAr eller -SC^ Ar, er n lik 0,
X, Y, X <1> og Y <1> uavhengig av hverandre er H, F, Cl, Br, N02, alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer,
-N(Cj _2 alkyl)2 , alkyl med 1 eller 2 carbon-
atomer-, -S(O)C, alkyl hvor m er 0, 1 eller 2,
m 1—2 J ' '
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter når n er 0 eller når X, Y, X' eller Y' er
-N(C1-2 alkyl)2 eller når Q er pyridyl, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare metallsalter når n er 1 eller 2 og R2 er hydrogen,
karakterisert ved at man:• (a) bringer en forbindelse av formelen:
hvor Q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger,
i kontakt med et alkyleringsmiddel egnet for inn-føring av en gruppe R^ og,
(b) eventuelt bringer den erholdte forbindelse i kontakt med et oxyderingsmiddel, og
(c) eventuelt bringer en forbindelse erholdt under trinn (a) eller trinn (b) i kontakt med et alkyleringsmiddel, acyleringsmiddel eller sulfo-neringsmiddel som er egnet for innføring av en gruppe R2 som er forskjellig fra H.2- Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor Q er
og R^ er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer og R2 er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor n er 0 eller 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor R^ er _CF3 eller -CF2 H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor X, Y, X' og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl, -OCH3 eller -CH3 .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor
n er 0 eller 2,
R1 er -CF3 eller -CF2 CF2 H, og
X, Y, X <1> og Y <*> uavhengig av hverandre er H, F,
Cl, -OCH3 eller -CH3 .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av forbindelser hvor en substituent X eller Y i 4-stillingen er H.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av forbindelser hvor X, Y, X' og Y <1> alle er H.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2-/j 1,1,2,2-tetrafluorethyl)-sulf onyl]-5-methyl-8-f enyl-indeno-|j , 2-dJ-imidazol eller 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-2- [(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio)-8-f enyl-indeno-[j , 2-d^-imidazol eller 1 ,8-dihydro (eller 3,8-dihydro)-2- £(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-sulfonylJ-8-fenyl-indeno-[j ,2-dJ-imidazol eller 1 ,8-dihydro (eller 3, 8-dihydro)-2-jjtrif luormethyl)-thio]-8-fenyl-indeno- [1 ,2-dJ-imidazol eller 1 ,8-dihydro (eller 3 , 8-dihydro) -2-jT( trif luormethyl) -sulfonylj-8-f enyl-indeno- jj , 2-dJ-imidazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24801081A | 1981-03-26 | 1981-03-26 | |
| US06/349,201 US4548946A (en) | 1981-03-26 | 1982-02-22 | Antiinflammatory and/or analgesic 1,8-Dihydro-(or 3,8-dihydro)-8-aryl-2-[(substituted)thio]-indeno[1,2-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821005L true NO821005L (no) | 1982-09-27 |
Family
ID=26939047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821005A NO821005L (no) | 1981-03-26 | 1982-03-25 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548946A (no) |
| EP (1) | EP0061712A1 (no) |
| AR (1) | AR229695A1 (no) |
| AU (1) | AU8190082A (no) |
| DK (1) | DK134382A (no) |
| ES (1) | ES8305733A1 (no) |
| FI (1) | FI821076L (no) |
| GR (1) | GR76462B (no) |
| IL (1) | IL65356A0 (no) |
| NO (1) | NO821005L (no) |
| PT (1) | PT74660B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4548943A (en) * | 1984-05-11 | 1985-10-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3792057A (en) * | 1971-05-14 | 1974-02-12 | Merck & Co Inc | Substituted indenoimidazoles |
-
1982
- 1982-02-22 US US06/349,201 patent/US4548946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-23 GR GR67699A patent/GR76462B/el unknown
- 1982-03-24 DK DK134382A patent/DK134382A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 EP EP82102452A patent/EP0061712A1/en not_active Withdrawn
- 1982-03-25 AR AR288875A patent/AR229695A1/es active
- 1982-03-25 AU AU81900/82A patent/AU8190082A/en not_active Abandoned
- 1982-03-25 PT PT74660A patent/PT74660B/pt unknown
- 1982-03-25 NO NO821005A patent/NO821005L/no unknown
- 1982-03-25 IL IL65356A patent/IL65356A0/xx unknown
- 1982-03-26 ES ES510881A patent/ES8305733A1/es not_active Expired
- 1982-03-26 FI FI821076A patent/FI821076L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES510881A0 (es) | 1983-04-16 |
| PT74660B (pt) | 1985-01-08 |
| IL65356A0 (en) | 1982-05-31 |
| PT74660A (en) | 1982-04-01 |
| DK134382A (da) | 1982-09-27 |
| ES8305733A1 (es) | 1983-04-16 |
| AR229695A1 (es) | 1983-10-31 |
| GR76462B (no) | 1984-08-10 |
| US4548946A (en) | 1985-10-22 |
| FI821076A7 (fi) | 1982-09-27 |
| FI821076A0 (fi) | 1982-03-26 |
| EP0061712A1 (en) | 1982-10-06 |
| FI821076L (fi) | 1982-09-27 |
| AU8190082A (en) | 1982-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5001136A (en) | Leukotriene-synthesis-inhibiting 2-substitutedmethylamino-5-(hydroxy or alkoxy)pyridines | |
| US4190666A (en) | Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| NO152215B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| US4198421A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles | |
| US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
| FI59244B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara karbazoler | |
| GB1587373A (en) | Anti-inflammatory 1-substituted - 4,5-diaryl-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones | |
| NO811934L (no) | Imidazolderivater og fremstilling derav. | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| WO2009148659A2 (en) | Antimalarial quinolines and methods of use thereof | |
| JPH0471077B2 (no) | ||
| US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
| KR910003337B1 (ko) | 인단 유도체 및 그 염의 제조방법 | |
| NO146571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler | |
| US4159338A (en) | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FI79308B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som antiinflammatoriska medel anvaendbara 2,3-diaryl-5-halogentiofener. | |
| US4305954A (en) | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| NO821005L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
| KR19980071530A (ko) | 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제 | |
| NO820392L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
| US4215135A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles | |
| US4548943A (en) | Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles | |
| IE46187B1 (en) | Anti-inflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| EP0011115B1 (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1h-phenanthro(9,10-d)imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8701214A (nl) | 3-(hydroxymethyl)-isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. |