NO821075L

NO821075L - Nye fenyl-piperidiner

Info

Publication number: NO821075L
Application number: NO821075A
Authority: NO
Inventors: Folke Lars-Erik Arvidsson; Per A E Carlsson; Joergen A B Engel; Uli Alf Hacksell; John S M Hjort; Per L Lindberg; Annie H Mattsson; John Lars G Nilsson; Domingo Sanchez; Nils Uno E Svensson; Haakan W Wikstroem
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-04-01
Filing date: 1982-03-30
Publication date: 1982-10-04
Also published as: DK146682A; PT74683B; FI821072A0; KR830010070A; JPS57175163A; AU8217182A; GR75933B; PT74683A; DD202147A5; EP0062018A1; FI821072L; FI821072A7; ZA821888B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte fenyl-piperidiner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser såvel som farmasøytiske preparater derav, og metoder for behandling ved anvendelse av slike forbindelser.

En gjenstand av oppfinnelsen er å fremskaffe forbindelser for terapeutisk anvendelse, spesielt slike som har en terapeutisk virkning som hjertemidler.

I Chemical Abstracts 69: 86776s (citerende Julia, M. et al., Bull Soc. Chim. Fr. 1968, (%) , 1000-7) beskriver forbindelser under den generelle formelen

Blant forbindelsene som er omtalt er forbindelser hvori R1 representerer m-OCH3og R11 representerer H, CH3, C^H5, CH2CgH5, CH2CH2C6H5 eller CH2CH2C6H4N02(p) og hvori

R representerer m-OH og R representerer CH2C<H>2CgH5eller CH2CH2CgH4N02(p). Nevnte forbindelser ble fremstilt for undersøkelse av farmakologiske verdier.

Sveitsisk patent 526 536 beskriver forbindelser under formelen

hvori R"<*>" representerer H eller OH og R<11>representerer H. Forbindelsene påstås å ha nyttige farmakologiske egenskaper, spesielt som bronkolyttiske midler.

DE-OLS 2 621 535 og 2 621 536 beskriver forbindel ser med formelen

hvori X"*" er hydrogen eller en acylgruppe og R"*" er H eller en alkyl, alkenyl eller fenylalkylgruppe. Forbindelsene påstås å ha dopaminergiske verdier. I henhold til foreliggende oppfinnelse, er det blitt funnet at nye forbindelser med formelen

hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe som har 2-6 karbonatomer i alkyldelen, og har hydroksygruppen bundet i en stilling som ikke er 1-stillingen eller en alkenylgruppe som har. 3-5 karbonatomer som ikke er en 1-alkenylgruppe, som baser og farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter derav, har nyttige farmakologiske egenskaper. Spesielt er forbindelsene nyttige for behandling av hjertesykdommer.

Forbindelsene med formel I har en egenskap å ;øke sammentrekningsevnen av hjertemuskelen hos et dyr. Forbindelsene har således en positiv inotropisk hjertevirkning som gjør de nyttige for behandling av hjertesykdommer hos dyr, innbefattet mennesket. Blant forbindelsene med formel I finnes videre forbindelser som har en positiv inotropisk hjertevirkning, i det vesentlige uten positiv kronotropisk virkning. Forbindelsene med formel I er således spesielt nyttige for behandling av hjerteinsuffisiens eller hjerte- svikt og andre forhold hvori en økning av hjertets sammentrekningsevne er ønskelig. Virkninger på sentralnervesystemet betraktes ofte som uønskelig ved hjertemiddelet. Farmakologiske studier indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke har en vesentlig stor CNS, spesielt dopamihergisk, virkning.

I forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan en .alkylgruppe være en rettkjedet alkylgruppe eller en forgrenet alkylgruppe som har i det minste 3 karbonatomer. Symboler for tall, atomer eller grupper som angitt nedenfor har den vid-este betydning som ovenfor angitt, med mindre annet ikke er spesifisert.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av ikke-toksiske, farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illu-strative syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, hydroklorsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamosyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre, maursyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter fremstilles lett på i og for seg kjente metoder.

De terapeutiske verdier av forbindelsene kan til

en større eller mindre grad tilskrives den ene eller den andre, eller til begge tilstedeværende enantiomerer. De rene enantiomerer såvel som blandinger av disse ligger derfor innenfor rammen av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen tar hensyn til at forbindelser som strukturelt avviker fra formel I etter administrering til et levende vesen, kan omdannes til en forbindelse med formel I og i denne strukturelle form, utøve dens virkninger. Dette hensyn er et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en av følgende metoder som likeledes utgjør en ytterligere del av oppfinnelsen.

å) En eter eller ester med formelen

hvori Ra representerer en hydrokarbon eller acylrest, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkylkarbonylgruppe med 2-6 karbonatomer, og.R er som definert ovenfor, kan spaltes for å danne en forbindelse med formel I.

Når R er en hydrokarbonrest, kan spaltningen ut-føres ved behandling av forbindelsen med formel II med en sur nucleofil reagens, slik som vandigHBr eller HI, HBr/ CH3COOH, BBr3, AlCl3, pyridin-HCl eller (CH3)'3SiI, eller med en basisk nucleofil reagens slik som CH-,C^H,-S® eller

0 3 6 4

C2H5-S .

Når R er en acylrest kan spaltningen utføres ved hydrolyse i en vandig, syre eller base eller ved reduksjon, fortrinnsvis med LiAlH4.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IIA,

hvori Ra er en alkylgruppe med X<2>CH2CH2COOC2H5(<X>2=Br,<I>) eller CH2=CH-COOC2H^ i nærvær av en base for dannelse av en forbindelse med formel IIB. Forbindelsen IIB omdannes deretter til en forbindelse med formel IID etter følgende reak-

rekke.

Forbindelse IIB behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som Raney nikkel for oppnåelse av forbindelse IIC i hvilken en substituent kan innføres på nitrogenatomet ved hjelp av et halogenid RX. Dersom utveksling av gruppen Ra er ønsket, blir eterfunksjonen deretter avspal-tet med BBr^og hydroksygruppen blir acylert eller realkylert i nærvær av en base.

Amidforbindelsen med formel IID omdannes til en forbindelse med formel II ved reduksjon av amidfunksjonen og, dersom nødvendig, innføring av en gruppe R på den mpte som beskrevet under c) nedenfor. Forbindelsen med formel IID

kan således behandles med et reduserende middel, fortrinnsvis et hydridreduserende middel, slik somLiAlH^eller BH^ i et eterisk oppløsningsmiddel eller ved behandling med et metallreduserende middel, slik som Na i et alkoholisk oppløsnings-middel, slik som n-butanol. Eterene eller esterene i henhold

•til formel II kan videre fremstilles ved forskjellige prosess-analogér til prosessene for fremstilling av 3,5-di-hydroksy-fenol-derivatene med formel I som beskrevet nedenfor. b) I en forbindelse med formelen

hvori Z representerer SO^H, Cl eller NH2kan hydroksygrupper

være substituert for gruppene Z for dannelse av en forbindelse med formel I. Når Z er SO^H eller Cl kan nevnte reaksjon utføres ved behandling med et sterkt alkali under oppvarmning, passende med en alkalisk smelte, slik som KOH når Z er SO^H, og med et sterkt vandig alkali slik som NaOH eller KOH når Z er Cl. Når Z er.NH2 kan reaksjonen utføres ved behandling med vanlig salpetersyre for dannelse av et mellomprodukt av en diazonium-forbindelse som deretter underkastes hydrolyse i vann.

c) En forbindelse med formelen

kan omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering

av nitrogenatomet med et hensiktsmessig alkyleringsmiddel. Utgangsmaterialet kan således behandles med et alkyl, hydroksyalkyl eller alkenylhalogenid eller tosylat RX<1>, hvori X<1>representerer Cl, Br, I eller

i et organisk oppløsningsmiddel, slik som

acetonitril eller aceton og i nærvær av en base, slik som K2C02eller NaOH, eller med en alkohol ROH i nærvær av en katalysator, eller utgangsforbindelsen kan behandles med en

karboksylsyre NaBH^kompleks R<b>COOH-NaBH4, hvori R<b>er definert ved forholdet R^CH-- er lik R. Forbindelsen med formel IV kan videre omsettes med et aldehyd med formelen R CHO, hvori R er som nettopp definert, og reduseres for dannelse av en forbindelse med formel I. For dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er CE^, som ikke er tilgjengelig ved de sistnevnte reaksjoner, kan alkyleringen utføres ved behandling med en formaldehyd -Na(CN)BH^-blanding. For dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er hydroksyalkyl, kan syntesen også utføres ved alkylering med et hensiktsmessig dihalogenalkan, hvorved fåes et monohalogenalkyl-deri-vat av I, fulgt av sur eller alkalisk hydrolyse. Spesielt for dannelse av en forbindelse med formel I, hvori R er 2-hydroksyalkyl, kan alkyleringen også utføres ved omsetning med et 1,2-etoksyalkan.

d) En karbonylforbindelse med formelen

1 2 hvori M og M er de samme eller forskjellige og hver representerer -CH2~eller C=0, og -linjene representerer bindinger, en av hvilke, når tilstøtende til en gruppe C=0, kan være åpen og erstattes av•hydrogenatomer og M er når M og M begge er -CH2-, og i andre tilfeller er M 3 R,-R cer H, en alkyl eller alkoksylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksylalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, og R^ er H eller R^CO, hvori R"*" er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon av amid eller imid-funksjonen, og esterfunksjonen R"^COO dersom tilstedeværende. Forbindelsen med formel V kan således behandles med et reduseringsmiddel, fortrinnsvis et hydrogenreduserende middel, slik som LiAlH^ellerBH^i et eterisk oppløsnings-middel eller et metallreduserende middel, slik som Na i et alkoholisk oppløsningsmiddel, slik som n-butanol, dersom ringlukning ikke er krevet. Når en av -linjene i formel V representerer en åpen binding, omfatter reduksjonen ringlukning i en forbindelse med formelen og kan utføres ved katalyttisk hydrering. e) En forbindelse med formelen

hvori Re er H eller benzyl og hvori R er en alkyl eller

hydroksyalkylgruppe som definert ovenfor, kan omdannes enten ved direkte reduksjon eller ved først eliminering av det tertiære alkoholet til et mellomprodukt av en 1-cykloalkenylforbindelse, og deretter reduksjon til en forbindelse med formel I, hvori R er som nettopp definert. Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved katalyttisk hydrering med en katalysator, slik som Pd eller PtC^, og elimineringsreaksjonen ved oppvarmning i nærvær av en syre.

f) En anamin med formelen

hvori Rf er definert ved forholdet R<f>CH2CH2- er lik R, kan omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvori R er en alkylgruppe med 2-5 karbonatomer. Reduksjonen ut-føres fortrinnsvis ved katalyttisk hydrering ved anvendelse av en katalysator, slik som Pd eller Pt02.

g) En forbindelse med formelen

hvori Y^" er benzyloksy eller OH, og R er en alkylgruppe

inneholdende 1-5 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe inneholedende 2-6 karbonatomer med hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, kan omdannes ved reduksjon til den tilsvarende forbindelse med formel I. Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved katalyttisk hydrering ved anvendelse av en katalysator, slik som Pt02, eller ved reduksjon med NaBH^fulgt av katalyttisk hydrering.

h) En forbindelse i henhold til formelen

12

hvori en av gruppene Z og Z er en avspaltbar gruppe X,

1 2

og den andre er NHR, eller Z og Z er begge avspaltbare grupper X, og X er en avspaltbar gruppe, slik som Cl, Br, I eller-OSC^CgCH^, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved behandling av forbindelsen med formelen IX, eller når

12

en av Z og Z er NHR et syreaddisjonssalt derav, med en base, slik som (C2H5)3N eller I^CO^, hvorved forbindelsen med formelen IX blir behandlet sammen med en ekvivalent mengde av et amin R-NH- eller et syreaddisjonssalt derav

12

når Z og Z begge er X. Omdannelsen utføres i et oppløs-nignsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioxan eller acetonitril, dersom nødvendig, ved samtidig eller etterfølgende oppvarmning av blandingen.

Fremstilte frie baser kan etterfølgende omdannes til deres syreaddisjonssalter, og fremstilte syreaddisjonssalter kan etterfølgende omdannes til de tilsvarende baser eller andre syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser kan, avhengig av valg av utgangsmaterialer og prosesser, fremstilles som enantiomerer eller blandinger derav. De fremstilte enantiomere blandinger eller racemater, kan separeres i henhold til kjente metoder, f.eks. ved hjelp av rekrystallisasjon: fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved en reaksjon med optiske aktive syrer som danner salter av forbindelsen, og separering av de således fremstilte salter, f.eks. ved hjelp av deres forskjellige oppløslighet, i diastereomerene, -fra hvilke antipodene ved innvirkning av et egnet middel kan frigjøres. Nyttige anvendelige optiske aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, maleinsyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller ravsyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive del av de to antipodene.

Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene for fremstilling som ovenfor beskrevet, kan fåes ved flere metoder kjent for fagmannen.

Farmasøytiske preparater av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen omfatter en ytterligere del av oppfinnelsen.

I klinisk praksis vil forbindelsene i henhold til oppfinnelsen normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive ingrediens, enten som en fri base eller som et farmasøytisk godtagbart ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet og lignende,

i tilknytning med en farmasøytisk godtagbar bærer.

Følgelig er derfor betegnelsene vedrørende de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen, om disse er generelle eller spesifike, tenkt å omfatte både den frie aminbase og syre-addisjonssaltene med mindre sammenhengen i hvilken slike betegnelser er anvendt, f.eks. i de angitte eksempler, ikke skulle overenstemme med en slik vid betydning. Bæreren kan være et fast, semifast eller væskeformet fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparater omfatter en ytterligere del av.oppfinnelsen. Vanligvis vil den aktive substans omfatte mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mere spesielt mellom 0,5 og 2 0 vekt-% for preparater beregnet for injeksjon, og mellom 0,2 og 50 vekt-% for preparater egnet for oral administrering.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en fast form av doseringsenheter for oral applikasjon kan fortrinnsvis inneholde mellom 2 og 50 vekt-% av den aktive substans, i slike preparater kan den valgte forbindelse blandes med en fast, finpulverisert bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopectin, cellulosederivater eller gelatin, og et glidemiddel, slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglukol, vok-ser og lignende, og kan deretter presses for dannelse av tabletter. Dersom det kreves belagte tabletter, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tabletten belegges méd en lakk oppløst i et lett fordampbart organisk oppløsningsmiddel eller blandinger av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegninger for lett å kunne skille mellom tabletter som inneholder forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.

For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede, lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler kan den aktive substans være blandet med en vegetabilsk olje. Hårde gelatinr-kapsler kan inneholde granulater av den aktive substans i kombinasjon med faste, fin pulveriserte bærere, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Væskeformede preparater for oral applikasjon kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløs-ninger som inneholder fra ca. 0,2 til ca. 2 0 vekt-% av den aktive substans som her er beskrevet, resten er sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglukol.

Evt. kan slike væskeformede preparater inneholde farvestoffer, aromastoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral applikasjoner ved injeksjon kan være fremstilt i en vandig oppløsning av et vann-oppløslig, farmasøytisk mottagbart salt av den aktive substans, fortrinnsvis i en konsentrasjon av fra ca. 0,5 % til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde sta-biliseringsmidler og/eller bufferstoffer og kan passende være fylt i forskjellige doseringsenhet-ampuller.

For terapeutisk behandling er de egnede daglige doser av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen 200-10000 mg for oral applikasjon, fortrinnsvis 1000-6000 mg, og 1-1000 mg for parenteral applikasjon, fortrinnsvis 50-500 mg.

Eksempel 1

3-( 3, 5- dihydroksyfenyl) N- n- propylpiperidin hydrobromid 3- (3,5-dimetoksyfenyl)N-n-propylpiperidin x HCl (0,65 g)

ble oppløst i 48% HBr (20 ml) og oppvarmet ved 120°C i 2 timer under N2. Fordampning av HBr i vakuum og rekrys-■tallisasjbn av de råe krystaller fra MeOH-eter ga 0,45 g (75%) av hvite krystaller. Smeltepunkt 186.188°C.

Utgangsmaterialet ble fremstilt ved følgende prosedyre.

Etyl- 4- cyano- 4( 3, 5- dimetoksyfenyl) butanoat.

3,5-dimetoksyfenylacetonitril (20 g, 113 mmol) i THF

(50 ml) ble tilsatt til en nettopp fremstilt oppløsning av litium di- isopropylamid (113 mmol) i THF (50 ml) under argon. Blandingen ble holdt ved -70°C i 1,5 timer, hvoretter en oppløsning av etyl-3-brompropionat (20,5 g, 113 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere 1 time ved -7 0°C ble blandingen tillatt å nå værelsestemperatur. Tilsetning av 10% HCl (150 ml) fulgt av separering og fordampning av det organiske oppløsningsmiddelet, ga et olje-aktig residium som ble delt mellom H20 og CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket (Na2S04) og fordampet som ga en olje som ble kromatografert på en silica kolonne eluert med CH2Cl2 med et utbytte av 12,5 g (40%) av etyl-4-cyano-4- (3,5-dimetoksyfenyl)butanoat som en olje.

5- ( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2- piper idon.

En oppløsing av etyl-4-cyano-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butanoat (6,9 g, 22 mmol) i mettetEtOHxHCl (100 ml) ble hydrert véd 50 psi (3,51 kg/cm 2) over Pt02(1 g) i et Parr apparat. Fjernelse av katalysatoren ved filtrering fulgt av fordampning av oppløsningsmiddelet ga en olje som ble kokt med trietylamin (10 ml) og toluen (50 ml) i 3 timer. Oppløs-ningsmidlene ble fordampet og residiet ble behandlet med H20 og CH2C12. Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og og fordampet med et utbytte av 4,0 g av hvite krystaller. Smeltepunkt 128°C.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl) piperidin.

En oppløsning av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)3-lactam (8,0 g,

34 mmol) i THF (7 0 ml) ble tilsatt en suspensjon av L.iAlH^

(3,0 g) i THF (70 ml) under argon. Etter oppvarming under tilbakeløp i 30 minutter ble reaksjonsblandingen hydrolysert, bunnfallet ble avfiltrert og THF ble fordampet. Den resul-terende olje ble kromatografert på en silica kolonne, eluert med MeOH med et utbytte av 3,0 g av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)-piperidin som en olje.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl) N- n- propylpiperidin.

Natriumborhydrid (1,6 g, 4 5 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av propionsyre (9,4 g, 13 0 mmol). i benzen (50 ml)

og blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. 3-(3,5-dimetoksyfenyl)piperidin (1,0 g, 4,5 mmol) i benzen (30 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer. 2,5 N NaOH (25 ml) ble tilsatt og fasene ble separert, det organiske sjikt tørket (Na2S04) og fordampet. Det råe tertiære amin ble kromatografert på en silica-kolonne med MeOH som eluant. Det oljeaktive residium ble oppløst i eter og behandlet med eterisk HCl og ga 0,65 g

(50%) av hvite krystaller. Smeltepunkt 149°C.

Eksempel 2.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- N- étylpiper idin.

Etyljodid (1,48 g, 9,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)piperidin (1,9 g, 8,6 mmol) i acetonitril (20 ml), hvilke oppløsning var oppvarmet og sto under tilbakeløp. Etter at oppløsningen hadde stått 2 timer under tilbakeløp, ble oppløsningen fordampet og behandlet med etylacetat og ga 2,4 g (74 %) hvite krystaller.

NMR var i henhold til struktur.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- N- etylpiperidin hydrdbromid.

3-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-etylpiperidin (2,4 g, 6,4 mmol)

ble demetylert som i eksempel 1 og ga 1,4 g (72%) av en amorf forbindelse. Strukturen ble verifisert med NMR

( H og<13>C) og massespektrometri.

Eksempel 3.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl)-N-metyTpiper id in.

Metyljodid (2,0 g, 14,1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)piperidin (2,8 g, 12,7 mmol) i acetonitril (30 ml) i et trykk-kar. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 90°C, oppsamlet og fordampet, og ga 1,5 g

(43%) krystaller etter behandling med etanol. Smeltepunkt 276°C. Strukturen ble verifisert med NMR (''"H) og massespektrometri.

3- ( 3, 5- dihydroksyfenyl)- N- metylpiperidin.

3-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-metylpiperidin (2,3 g. 6,3 mmol) ble demetylert som i eksempel 1 og ga 1,6 g (88%) av hvite krystaller. Smeltepunkt 208°C. NMR (1H og 13C) var i henhold til strukturen.

Eksempel 4.

3-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- N-( 2- hydroksyetyl) piperidin.

En blanding av 3-(3,5-dihydrofenyl)piperidin-hydrobromid (2,0 g, 7,3 mmol), acetonitril (25 ml) og kaliumkarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) ble omrørt i 1,5 timer ved 4 2°C og 1 time ved 100°C. Blandingen ble kjølt til 40°C, en oppløsning av etylenoksyd (0,4 ml, 8,0 mmol) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 4 0°C..Filtrering og fordampning ga lyserøde krystaller (75%). Smeltepunkt 182-190°C. NMR (<1>H og 13C) og massespektrometri var i henhold til struktur.

Forbindelsene ifølge eksemplene 5-8 i den nedenfor angitte tabell ble fremstilt i henhold til eksempel 1.

De følgende eksempler illustrerer hvordan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innarbeides i farma-søytiske preparater.

Eksempel 9.

Fremstilling av myke gelatinkapsler.

50 0 g av aktiv substans blir blandet med 50 0 g maisolje, hvoretter blandingen blir fylt i myke gelatinkapsler, hver kapsel inneholder 100 mg av blandingen (dvs. 5 0 mg av aktiv substans).

Eksempel 10.

Fremstilling av tabletter.

0,5 kg av aktiv substans blir blandet med 0,2 kg kiselsyre

av handlelsmerket "Aerosil". 0,45 kg potetstivelse og 0,5 kg laktose blir blandet dermed, og blandingen blir fuktet med en stivelsespasta fremstilt fra 50 g potetstivelse og destillert vann, hvoretter blandingen blir granulert gjennom en sikt. Granulatene blir tørket og siktet, hvoretter 20 g magnesiumstearat blir innblandet. Til slutt blir blandingen presset til tabletter som hver veier 172 mg.

Eksempel 11.

Fremstilling' av én sirup.'

100 g av aktiv substans blir oppløst i 300 g av 95% etanol, hvoretter innblandes 300 g glycerol, aromastoffer og farve-stoff er (q.s.) og 1000 ml vann. Det fåes en sirup.

Eksempel 12.

Fremstilling av en injéksjonsoppTøsning.

Aktiv substans (hydrobromid), (lg), natriumklorid (0,8 g)

og askorbinsyre (0,1 g) blir oppløst i tilstrekkelig mengde destillert vann for å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløs-ning som inneholder 10 mg av aktiv substans pr. ml, blir anvendt for fylling av ampuller som er sterilisert ved oppvarmning ved 120°C i 2 0 minutter.

Farmakologiske studer på hjertet med hensyn til hjertefrekvens og sammentrekningHevne i isolert høyre atrle og papillærmusker fra kanin.

Kaniner med gjennomsnittlig vekt av 2,5 kg ble av-livet ved et slag og hjertene ble hurtig fjernet. Det høyre atria og en papillær muskel fra den høyre ventrikkel ble isolert, og oppsatt for isometrisk sammentrekning i et organ-bad. Badet inneholdt 50 ml Krebs-buffer (pH 7,4) og tempera-turen ble holdt ved 32°C.

Sammentrekningene ble målt ved hjelp av en kraft-forskyvningsoverføringsenhet (Grass Model FT 03) koblet til en Grass Model 8 polygraf med en forforsterker (Grass Model 7PIF).

Det spontant slående høyre atria ble strukket til en hvilende spenning som var tilstrekkelig høy for å måle sammentrekningene og å utløse en takograf for registrering av frekvensen. Den papillære muskel ble strukket til en lengde ved hvilken maksimal spenning ble utviklet, og ble drevet med en frekvens av 1 HZ ved en strøm som var 20% over treskelen og under en tid av 5 msek.

Etter 6 0 minutter ble likevekt konstruert med

dose reaksjonskurver til kumulative konsentrasjoner av isoprenalin for kronotropisk virkning, dvs. økning i frekvens

(atria) og positiv inotropisk virkning, dvs. økning i sammentrekningsevne (papillær muskel). Etter utvaskning ble lignende kurve konstruert for forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Det positivt inotropiske middel dopamin ble inklu-dert for sammenligning.

For å opprette de maksimale kronotropiske og inotropiske virkninger av preparatene, ble isoprenalin tilsatt straks etter de maksimale konsentrasjoner av forbindelsene. De maksimale virkninger av forbindelsene sammenlignet med den maksimale virkning av isopreanalin blir uttrykt som intrinisk aktivitet (ISA).

Resultater.

Som kan ses fra tabell I gir alle de testede forbindelser en økning i sammentrekningsevne, dvs. utøver en positiv inotropisk virkning i den isolerte, høyre papillær-muskel hos kanin. I motsetning til dopamin., har forbindelsen ifølge eksempel 1 ingen positiv kronotropisk virkning.

Den positive inotropiske virkning av de testede forbindelser ifølge oppfinnelsen er (når ISA-verdiene blir sammenlignet) noe lavere enn de som fåes med dopamin. Dopamin gir imidlertid en markert positiv kronotropisk virkning i doser som forårsaker positiv inotropi, mens isoprenalin forårsaker markert positiv krondtropi i doser som er vesentlig lavere enn de som gir positiv inotropi.

De testede forbindelser i henhold til oppfinnelsen utviser positive inotropiske verdier i den isolerte papillær-muskel hos kanin. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forventes således å ha terapeutisk nytte for cardiovaskulære sykdommer hvor en positiv inotropisk virkning er. ønskelig.

Forbindelsen N-n-propyl-3-(3,5-dihydroksyfenyl)-piperidin og dets salter i henhold til oppfinnelsen representerer den beste måte for utføring av oppfinnelsen slik den er kjent av oppfinnerne idag.

Claims

1. En forbindelse karakterisert ved formelen

hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med 2-6 karbonatomer i alkyldelen, og med hydrdksy-gruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer som ikke er en 1-alkenylgruppe, som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

2. Forbindelsen N-n-propyl-3-(3,5-dihydroksyfenyl)-piperidin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

3. Forbindelsen N-metyl-3-(3,5-dihydroksyfenyl)piperidin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

4. Forbindelsen N-etyl-3-(3,5-dihydroksyfenyl)piperidin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

5. Forbindelsen N-iso-propyl-3-(3,5-dihydroksyfenyl)-piperidin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

6. Forbindelsen N-n^-butyl-3-(3 , 5-dihydroksyf enyl) - piperisin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. .

7. Forbindelsen N-n-pentyl-3-(3 , 5-dihydroksyf enyl) - piperidin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

8. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, et hydroksyalkyl med 2-6 karbonatomer i alkyldelen, og med hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer som ikke er en 1-alkenylgruppe, som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ' ved atå) en eter eller ester med formelen

hvori Ra representerer en hydrokarbon eller acylrest og R er som definert ovenfor, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I, ellerb) i en forbindelse med formelen

hvori Z representerer S03 H, Cl eller NH2 og R er som definert oven for, substitueres hydroksygrupper for gruppene Z for dannelse av en forbindelse med formel I, ellerc) en forbindelse med formelen

omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomet med et hensiktsmessig alkyleringsmiddel, ellerd) en karbonylforbindelse med formelen

hvori M 1 og M 2 er de samme eller forskjellig og hver representerer -CH,,- eller ^C=0, og -linjene representerer bindinger, en av hvilke, når tilstøtende til en gruppe .^C=0 kan være åpen og erstattes av hydrogenatomer, og M <3> er -C-R <c> når M"*" og M <2> u 0 3 c begge er -CH2 -, og i andre tilfeller M er R, R er H, en alkyl eller alkoksylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksylalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, og R er H, R"*"CO, hvori er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller e) en forbindelse med formelen

hvori R er H eller benzyl og hvori R er en alkyl eller hydroksylalkylgruppe som videre definert ovenfor, omdannes enten ved direkte reduksjon eller ved først eliminering av den tertiære alkohol til et mellomprodukt av 1-cykloalkenylforbindelse og deretter reduksjon til en forbindelse med formelen I, eller f) et enamin med formelen

hvori R er definert ved forholdet R CH2CH2- er lik R, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvori R er en alkylgruppe med 2-5 karbonatomer, ellerg) en forbindelse med formelen

hvori Y er benzyloksy eller OH og R er en alkylgruppe inneholdende 1- 5 karbonatomer, eller en hydroksylalkylgruppe inneholdende 2- 6 karbonatomer og med hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn l-stillingen, omdannes ved reduksjon til den tilsvarende forbindelse med formel I, ellerh) en forbindelse i henhold til formelen

1 2 hvori en av gruppene Z og Z er en avspaltbar gruppe og 1 2 den andre er NHR, eller Z og Z begge er avspaltbare grupper, og R er som definert ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel I ved behandling av forbindelsen med formel IX, eller når en av Z- 1 og Z 2 er NH R et syreaddisjonssalt derav, med en base, hvorved forbindelsen med formel IX blir behandlet sammen med en ekvivalent mengde av et amin R-NH2 eller et syreaddisjonssalt derav når Z 1 og Z <2> begge er avspaltbare grupper; hvoretter eventuelt en fremstilt base omdannes til et far-masøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller et fremstilt salt omdannes til basen eller til ét annet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt og en fremstilt isomerblanding separeres eventuelt til et rent isomer.

9. En fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved fremstilling av en av forbindelsene ifølge kravene 2-7.

10. Et farmasøytisk preparat omfattende som en aktiv ingrediens en forbindelse i henhold til et eller flere av kravene 1-7, i forening med en farmasøytisk godtagbar bærer.