NO821496L - Befruktningshindrende gelpreparat. - Google Patents

Description

Etter to tiår med forsøk på å finne frem til tilfredsstillende metoder for å forhindre befruktning, basert på metabolske kontrollmekanismer (orale befruktningshindrende midler og innføringer av progesteronlignende stoffer) eller på mekanisk brudd i livmoren, dvs. intra-uterine anordninger, er alternative metoder basert på barrierer (diafragmaer,.kon-domer) og på lokal anvendelse av .spermisider eller andre befruktningshindrende midler (intravaginale skum eller stikkpiller) ikke blitt avlegse, og er fremdeles i utstrakt bruk. Disse metoder påkaller betydelig interesse på grunn av deres sikkerhet, fravær av uønskede bivirkninger og relative lette tilgjengelighet, uten behovet for legehjelp. Foreliggende oppfinnelse vedrører preparater og metoder for å forhindre befruktning basert på lokal anvendelse i skjeden av spermisider eller andre antifertilitetsmidler som inhiberer sedcelle-funksjonen.

Foreliggende preparater for intravaginal anvendelse av inhibitorer mot sædcellefunksjonen er laget for å sikre dekning av hele hulrommet i skjeden med den aktive bestanddel (vanligvis et overflateaktiv middel, og mest vanlig nonoxynol-9, et ikke-ionisk overflateaktivt middel).

Mens anvendelsesformen for spermisidet kan varieres, slik som gel, skum, krem eller en stikkpille laget for. å brytes ned og spres ved hjelp av f.eks. en brusende oppløsningsprosess,. er likevel alle disse anvendelsesmetodene grunnleggende like med barrieremetodene på den måten at det endelige resultat avhenger av at de kommer i kontakt med og ødelegger alle sædceller som kommer inn i skjeden..

Av denne grunn kan de foreliggende preparatene ikke anses som helt tilfredsstillende løsninger på problemet. Dersom de lykkes i å dekke hele overflaten i skjeden, er de ifølge

.sakens natur grisete og uestetiske. Dersom de ikke gjør det,

er de forholdsvis lite effektive; et spesielt problem med de preparatene som er- laget i form av stikkpiller som oppløses.

Preparater med poloxamerer som øker absorbsjon av legemidler gjennom visse slimhinner, er tidligere åpenbaret. Se US patentskrift nr. 4.100.271 og 4.188.373. Disse prepa rater er rettet mot behandling av øyesykdommer og er laget spesielt for anvendelse på øyets overflate. De inneholder en høy prosent med en polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymer med gjennomsnittlig molekylvekt 5.000-15.000, en "poloxamer", som selges under handelsnavnet "Pluronic".

Det er nå funnet at preparater laget for intravaginal anvendelse som inneholder poloxamerer i'stor mengde, har uventede, iboende spermisidegenskaper, og egner seg utmerket for effektiv frigjørelse av anti-sædcellemidler for å stanse sædceller som ellers ville trenge gjennom slimet i livmorhalsen .

Oppfinnelsen vedrører på den ene side farmasøytiske preparater laget for intravaginalt å forhindre befruktning, som i det vesentlige består av

a) en befruktningshindrende effektiv mengde av en inhibitor for sædcellefunksjonen, b) mellom ca. 10 og 30 vekt-% av en polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt mellom ca. 5000 og 15500, og c) vann og eventuelt andre ikke-giftige farmasøy-tisk akseptable bindemidler.

Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for

å forhindre befruktning som omfatter administrering av det ovenfor nevnte preparat i skjeden før samleie.

I sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, re-fererer "inhibitor mot sædcellefunksjon" til forbindelser som setter sædceller ute av stand til å befrukte hunnen, enten ved å imobilisere, forandre, eller drepe dem. Disse midler befin-ner seg . i den generelle, befruktningshindrende klasse, men ut-merker seg ved å rette sine virkninger mot sædcellens evne til å befrukte, istedet for å forandre på metabolismen hos hunnen, slik som det er tilfelle med f.eks. progesteronlignende befruktningshindrende midler. Eksempler på slike inhibitorer mot sædcellefunksjonen omfatter overflateaktive midler slik som det mye brukte nonoxynol-9 som viser seg å ha spermisid virkning, visse kvikksølvsalter som også dreper sædceller, visse 1-substituerte imidazoler som har både en spermisid og en, sp_erma.tos_tat.isk__dvs_._imabil.i.s_erende.,. virkning,. _o_g .pep-._ tider eller.andre syntetiske inhibitorer for proteasene i sædcellen som formidler befruktningen av egget.

Det er blitt vist at preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, men uten inhibitoren mot sædcellefunksjonen, i seg selv utviser spermisid virkning når det administreres som et placebo i'prøver på spermisid virkning hos bestemte forbindelser. Denne virkningen kommer i det minste som et til-, legg til.den befruktningshindrende virkning av en hvilken som helst bestemt inhibitor mot sædcellefunksjonen, og kan i visse tilfeller være synergistisk med denne. Dette resul-tatet er overraskende ettersom ingen av de eventuelle bestand-delene i preparatet eller poloxameren til vanlig er nyttige som befruktningshindrende midler.

Preparatet ment for bruk ved oppfinnelsen har i det minste tre egenskaper som utgjør forskjellige fordeler ved dets anvendbarhet i den her beskrevne metode for befruktningshindring: 1) det har i seg selv en spermisid virkning selv uten tilsettingen av de spesifikt sædcelleinhiberende forbind-elsene ifølge a) ovenfor, 2) det har gjennomtrengnings- og oppløsningsegen-skaper som fremmer befordringen av en hvilken som helst ytterligere bestanddel som er aktiv med hensyn til å inhibere sæd-cellef unks jonen , slik at det dannes kritisk barrierebeskyt-telse, 3) det har den passende gelkonsistensen ved romtemperatur og kroppstemperatur som'gjør det egnet for anvendelse med standardanordninger for gelanbringelse.

De spermiside egenskapene til gelen alene er klart-fordelaktige for å øke virkningen av en hvilken som helst ytterligere inhibitor for sædcellefunksjonen som brukes som en aktiv bestanddel. Det er påvist at gelen imobiliserer sædceller in. vitro og reduserer befruktning in vivo.

Preparatets evne til å avlevere den aktive bestanddel utgjør en mer sofistikert løsning på problemet med intravaginal befruktningshindring enn det som tidligere har vært åpenbart. Det er innlysende at det er nødvendig, for å nå målet med befruktningshindring, å påvirke bare de sædceller som virkelig kommer inn i lovmoren. Dersom derfor inhibitoren mot sædcellefunksjonen kan bli konsentrert i området til livmorhalsen, hvor sædcellen må passere, og dersom store mangder av midlet er oppløslig, kan formålet med fremgangsmåten nåes uten at det kreves et.overskudd, materlale.

Bruk av en egnet innføringsanordning som muliggjør passende plassering av gelen i nærheten av livmorhalsen, og de fysiske egenskapene til gelen, gir den passende fordeling som fremmer forvaringen av den aktive bestanddel på det egnede sted. De oppløsende egenskapene til preparatet tillater også at tilstrekkelig aktiv bestanddel inkluderes i preparatet.

Med hensyn til effektiviteten er- det foreliggende preparat ikke avhengig av bruken av noen bestemt inhibitor mot sædcellefunksjonen som aktiv bestanddel, det er imidlertid særlig anvendbart for å bære de inhibitorer som er spesifike med hensyn til sin sædcellepåvirkende egenskaper, i motsetning til vanlig mekanisk påvirkning slik det viser seg ved de nå vanlig brukte overflateaktive midler. To klasser av slike forbindelser er særlig effektive. En klasse 1-substituerte imidazoler som er åpenbart i US patentskrift nr. 4 . 247.55.2 er virksomme spermiside og/eller spermatostatiske midler. Illu--strerende for klassene med 1-substituerte imidazoler som ut-gjør en del av den foreliggende oppfinnelse,, er de som har den følgende generelle strukturformel (samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav):

hvor R og R uavhengig av hverandre er alkyl (1-12), alkenyl (1-12), substituert eller usubstituert fenyl eller fenyl-lavere alkyl (1-4), substituert eller usubstituert fenyllaverealkenyl (1-4) hvor "substituert" betegner substituering av en

eller flere laverealkyl (1-4)-, halogen-, laverealkoksy (1-4)-, trifluorometyl-, nitro- eller cyanogrupper,

R 3er hydrogen eller laverealkyl (1-4), X er oksygen eller svovel og n er et helt tall fra 1 til 4. Innenfor denne klassen er de forbindelser som har. et forgreningspunkt i kar-bonkjeden, etter eller to karbonatomer fra nitrogenatomet i imidazolringen, særlig effektive.' En spesielt nyttig gruppe forbindelser i denne klassen er de som har den følgende kombi-nasjon av substituenter;

1 2 . (i) R er alkyl, R er alkyl, substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert benzyl, R 3er hydrogen og n er 1 eller 2;

(ii) R"<*>" er substituert eller usubstituert fenyl,

R 2 er substituert eller usubstituert benzyl, R 3er hydrogen og n er 1;

(iii) R er substituert eller usubstituert fenetyl, 2 3

R er substituert eller usubstituert fenyl, R er hydrogen og n er•1, og (iv) R"^ er substituert eller usubstituert benzyl, R 2er substituert eller usubstituert fenyl eller benzyl, R 3er hydrogen og n er 2.

En spesielt foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R1 er. alkyl med fra 3 til 7 karbonatomer, særlig fra 4

2 til 6 karbonatomer, og mest foretrukket 5 karbonatomer, R

er substituert eller usubstituert- fenyl, fortrinnsvis fenyl substituert med halogen eller laverealkyl, og n er 2.

En annen spesielt foretrukket gruppe forbindelser

1 2

er de hvor R er alkyl med fra 4 til 8 karbonatomer, R er.. substituert eller usubstituert benzyl og n er 1.

Representative for bindelsene med formel I er de følgende forbindelser: 1-[2-(4-klorbenzylthio)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-imidazolnitrat; 1-[2-(2,6-diklorfenylthio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl]-imidazolnitrat; 1-[2-(2,4-diklorbenzyloksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]imidazolnitrat; 1-[2-n-heptylthio-2-(2,4-diklorfenyl)etyl]-imida-zolnitrat; 1-[3-(n-oktylthio)oktyl]imidazoloxalat; 1-[3-(4-klorfenylthio)oktyl]imidazoloxalat; 1-[2-(4-metoksybenzylthio)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]imidazolnitrat; l-.[2 - (2 , 4-diklorbenzyloksy) -4- (4-klor f enyl) -n-butyl]imidazolnitrat; 1-[2-(4-klorbenzyloksy)-2-(2,4-diklorfenyl)etyl]-imidazolnitrat; 1-(3-n-dodecylthio-n-butyl)imidazoloxalat; 1-[3-(4-klorbenzylthio)-n-oktyl]imidazolnitrat; 1-(3-n-heksyloksy-n-octyl)imidazoloxalat; 1-(2-n-oktylthio-n-oktyl)imidazoloxalat; 1-[3-(4-klorbenzyloksy)-n-oktyl]imidazoloxalat; 1- [ 3 - .(2 , 4 -diklorbenzyloksy) -n-oktyl ] imidazoloxalat; 1-[2-(4-klorfenylthio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl]-imidazolnitrat; 1-[3-(2-klorbenzylthio)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl]-imidazolnitrat; 1-[2-(2,4-diklorbenzyloksy)-n-oktyl]imidazoloxalat; 1-[2-(4-klorbenzylthio)-n-oktyl]imidazolnitrat; 1-[3-(2,4-diklorfenylthio)-n-heptyl]imidazoloxalat; 1-[2-(2,4-diklorfenylthio)-2-metyl-n-heksyl]imida-zolnitrat; 1-(2-etylthiotetradecyl)imidazoloxalat; 1-[3-(4-klerfenylthio)-2-(2,4-diklorfenyl)-n-pro pyl]imi dazol; 1, [4-(4-klorfenylthio)-4-(2,4-diklorfenyl)-n-butyl] - imidazoloxalat: 1- [3-'(4-tert-butylf enylthio) -n-octyl] imidazoloxalat;

1-[4-(4-klorbenzyloksy)-4-(2,4-diklorfenyl)-n-butyl]-imidazolnitrat;

1-[3-(n-heksylthio)-3-(2,4-diklorfenyl)-n-propyl] - imidazoloxalat; og

1-[4 -(2,4-diklorbenzyloksy)-4-(4-klorfenyl)-n-butyl]-imidazolnitrat.

Dertil er et antall inhibitorer som er rettet mot det sædcellebårede effektorsystemet for befruktning, dvs. acrosyninhibitorer, beskrevet av Bhatteracharyya et al.,

J. Repro. Fertil. 47:97 (1976) ang Yang et al., Fertil,

and Steril. 27:557 (1976). Disse omfatter f.eks. trypsin-inhibitorer fra soyabønner og syntetiske forbindelser slik sosyl-lysyl-klormetylketon (TLCK) -.

De geldannende og oppløsende egenskapene ved den foreliggende oppfinnelse understøttes ved å bruke en polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymer med passende gjennom-snitt molekylvekt, evt. sammen med slike tilleggsmaterialer som f.eks. polyetylenglykol (PEG) 400. Ved hjelp av en passende mengde av polcxameren forblir preparatet gelert både ved romtemperatur på ca. 15- ca. 25°C (ved hvilken det må administreres) og ved en kroppstemperatur på ca. 37°C, ved hvilken det må forbli intakt.

Ved utøvelsen av oppfinnelsen har polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymeren en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. mellom 5000 og 15500, fortrinnsvis ca. 10000 til 12000, og utgjør mellom ca. 10 og 30 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis 15 til 20 vekt-%. Ved en foretrukket utførelsesform utgjør hjelpestoffet polyetylenglykol eller lignende forbindelser mellom ca. 10 og 30% av preparatet, fortrinnsvis mellom ca 15 og 25%.

Poloxameren dannes ved kondensasjon av propylenoksyd på en propylenglykolkjerne fulgt av kondensasjonen av etylen-oksyd på begge ender av polyoksypropylenbasen. De hydrofile polyoksyetylengruppene ved endene av molekylet lengdekontrol-leres til å utgjøre mellom 10 og 80 % av det endelige molekylet. Produktseriene av poloxamer kan gjengis empirisk ved hjelp av formelen

hvor a og c er statistisk like. De har vært tilgjengelig i handelen med gjennomsnittlig molekylvekter på fra ca. 1100 til

15500 under handelsnavnet "Pluronic".

I tillegg til de kritiske mengdene av polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymer og, fortrinnsvis ytterligere polyetylenglykol eller lignende hydrofile oligomerer, er det ønskelig med ytterligere farmasøytiske hjelpestoffer i preparatet. En passende lavere alkylenglykol, slik som f.eks. glycerin, er en ønsket bestanddel for å oppnå den passende viskositeten i den resulterende gel. Dette glykol eller glycerol bør være tilstede i en mengde på ca. 5 til 30 vekt-% eller fortrinnsvis fra ca. 15 til 25 vekt-%.

Det kan også væreønskelig å bufre det foreliggende preparat for å øke dets iboende spermiside virkning. En hvilken som helst passende, forenlig bufferoppløsning kan brukes, dvs. svake syrer og svake baser og deres tilsvarende salter, for å regulere til den ønskede pH. Et egnet buffer-system for den foreliggende oppfinnelse er sitronsyre/sitrat-systemet som kan reguleres til en sure pH for å øke en spermisid virkning. Den totale prosent buffer bestanddeler bør være i området fra 0,5 til 2% av hele preparatet. Passende pH-områder er ca. 3 til 6, fortrinnsvis 4,5 til 5.

Små mengder antimikrobielle preserveringsmidler, slik som parabener, benzylalkohol og andre, og antioksydater, slik som BHA, BHT og andre, kan også inkluderes for å bevare holdbarheten til preparatet under lagring. Det prosentvise innholdet av visse preserveringsmidler bør være i området fra 0,01 til 2%, fortrinnsvis' 0,5 til 1%. En liten prosent emul-geringsmiddel er også ønskelig for å hjelpe på stabiliteten til preparatet. Et passende stabiliseringsmiddel er et overflateaktivt middel slik som polysorbat eller andre ikke-ioniske overflateaktive midler.

Utøvelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen avhenger selvfølgelig av de bestemte omstendighetene ved indi-videt, og av beskaffenheten av den aktive bestanddel som er valgt som inhibitor for sædcellefunksjonen. Vanligvis bør administreringen av preparatet som inneholder den aktive bestanddel, finne sted mellom ca. 8 timer til ca. 2 minutter før seksuell forbindelse. Det synes ikke å være noe fore trukket området innenfor denne tidsrammen, og derfor er indi-videts bekvemlighet det framherskende hensyn. Mengden preparat som anvendes varierer også med konsentrasjonen av den ■ aktive bestanddel og utformingen av applikatoren. En effektiv mengde er mellom 0,5 til 6 ml av gelen for mennesker, og tilsvarende større eller mindre mengder for andre pattedyr. Fortrinnsvis er det ønskelig for mennesker, ut fra et estetisk synspunkt, å bruke en minimal mengde av preparatet, fortrinnsvis 0,5 til 2 ml totalt volum, noe som lettes ved nøyaktig-heten i plasseringen av anbringelsen. Dersom applikatoren ■ er utformet slik at preparatet kan deponeres omtrent ved beliggenheten av livmorhalsen, som selvsagt er den kritiske overflate, kan det brukes en minimal mengde materiale.

Foretrukne former av preparatet er de hvor polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymeren utgjør mellom 15

og 20 vekt-% av det endelige gelpreparatet, og har en molekylvekt på ca 10000 til 12000. Ennå mer foretrukket er de preparater hvor gelen, som inneholder den ovenfor nevnte poloxamer, også inneholder 10 til 30 vekt-% av polyetylenglykol med den gjennomsnittlige molekylvekt 400. Ennå mer ønskelig blant de ovenfor nevnte, foretrukne utførelsesformer,'er de hvor,

i tillegg til de tidligere nevnte spesifikasjoner, ca. 10 til 30 vekt-% med en lavere alkylenglykol, fortrinnsvis glycerol,

er tilsatt som et viskositetskontrollerende middel, og hvor passende preserveringsmidler og buffere er tilsatt til syste-met .

Foretrukne aktive bestanddeler er utvalgte 1-substituerte imidazoler og utvalgte peptidproteaseinhibitorer.

De følgende eksempler illustrerer preparatet og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. De er ment å skulle for-klare oppfinnelsen og må ikke anses som begrensende.

Eksempel 1

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er eksemplifisert ved det følgende preparat:

Preparatet fremstilles ved å blande alle bestand-delene med omtrent 90% av den krevede vannmengde, og la polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymeren hydrati-sere og fullstendig oppløses under forsiktig omrøring. Når en klar gel er oppnådd, tilsettes det gjenværende vann for å justere volumet til 100 ml. Den aktive bestanddel er (+)-1-[2-(cykloheksylmetyl)heksyl]-imicazol. (P^SO^).

Eksempel 2.

In vitro spermisid virkning av gel som ikke inneholder aktive bestanddeler:

En gel fremstilt i overensstemmelse med oppskriften gjengitt i eksempel 1, men uten aktiv bestanddel, enten ufor-tynnet eller, fortynnet i fysiologisk saltvann som angitt i tabellen nedenunder, ble blandet med et like stort volum kaninsæd. Blandingene ble umiddelbart undersøkt under et mikroskop, prosenten med bevegelig sæd ble bestemt visuelt og forflytning fremover rangert på en skala på 0,4, idet 4 utgjør det mest bevegelige i en bestemt retning.

En lignende bestemmelse ble utført ved å bruke sædceller fra bitestikkelen hos mus, med de følgende resultater:

Eksempel 3

Virkning på befruktning hos kunstig inseminert kanin: Eggløsningen hos hvite New Zealand-kaniner ble øket. ved å administrere 150 i.e. gonadotropin-serum fra befruktet hoppe 96 timer før induksjon av eggløsning med 250 i.e. gonadotrcpin fra årehinne hos menneskefoster. Ved tidspunktet for HCG-injeksjon, ble 2 ml av prøven innført intravaginalt så dypt som mulig. Kaninene ble deretter kunstig inseminert med 0,5 ml sæd som var blitt samlet opp ved å bruke en kunstig skjede, idet sæden inneholdt minst 80% bevegelige sædceller med en bevegelighet på 4 (se eksempel 2). Eggene ble samlet 30 timer etter HCG administrering og undersøkt for befruktning.

Eksempel 4

Befordring av anti-sædcellemidler ved hjelp av preparatet: Korthalede Macaque aper ble brukt som forsøksindi- vider. Gelpreparatene ble innført i skjeden ved å bruke standard gelinnføringsteknikker to minutter før samleie. Etter at samleiet hadde inntrådt, ble skjedevæskene samlet opp umiddelbart, og slim fra livmorhalsen samlet opp innen 15 minutter. Skjedevæskene og slimet ble undersøkt med hensyn til sædcellebevegelighet. Som vist nedenunder, indi-kerer resultatene at det ble oppnådd 0% bevegelighet hos sædceller i både skjedevæskene og slimet fra livmorhalsen når man brukte praparatet ifølge oppfinnelsen.

Resultater:

Claims (22)

1. Befruktningshindrende gelpreparat for intravaginal anvendelse, karakterisert ved at det i det vesentlige består av: a) en tilstrekkelig stor mengde til å virke befruktningshindrende av en. inhibitor for sædcellefunksjon, b) mellom ca. 10 og 30 vekt-% av en polyoksyetylen- ■ polyoksypropylen blokk kopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom ca 5000 og 15500, og c) vann og eventuelt andre ikke-giftige farmasøytisk akseptable bindemidler.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymeren i b) er mellom 15 og 20 vekt-% av gelen.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymeren i b) har en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom ca 10000 og 12000.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at de øvrige ikke-giftige farmasøytisk akseptable bindemidler i c) inkluderer mellom 10 og 30 vekt^ .% polyetylenglykol med gjennomsnittlig molekylvekt 400 og ca.. 10 til 30 vekt-% lavere alkylenglykol.

5. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at de andre ikke-giftige farmasøytisk akseptable bindemidler i c) inkluderer ca. 10 til 30 vekt-% polyetylenglykol med gjennomsnittlig molekylvekt 400 og ca. 10 til 30 vekt-% lavere alkylenglykol.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at inhibitoren for sædcellefunksjonen i a) er et 1-substituert imidazol.

7.. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at inhibitoren fore sædcellefunksjonen i a) er en acrosyn-inhibitor.

8. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at inhibitoren for sædcellefunksjonen i a) er ca. 0,01 til 1 % vekt/colum av preparatet.

9. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at inhibitoren for sædcellefunksjonen i-a) er et 1-substituert imidazol.

10. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at inhibitoren for sædcellefunksjonen i a) er en acrosyn -inhibit or.

Ili Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at inhibitoren for sædcellefunksjonen i a) er ca. 0,01 til 1% vekt/volum av preparatet.

12. Befruktningshindrende gelpreparat'for intravaginal anvendelse, karakterisert ved at det i det vesentlige består av: (a) mellom ca. 0,01 to 1% av et 1-substituert imidazol som en inhibitor for sædcellefunksjonen, (b) mellom ca. 15 og 20 vekt-% polyoksyetylen-pply-oksypropylen blokk" kopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt mellom ca 10000 og 12000, og (c) mellom ca. 10 og 30 vekt-% polyetyelnglykol med gjennomsnittlig molekylvekt 400 og mellom ca. 10 og 30 % glycerol, vann og eventuelt ikke-giftige farmasøytisk akseptable bindemidler.

13. Fremgangsmåte for å forhindre befruktning hos mennesker, karakterisert ved å administrere intravaginalt før samleie til en kvinne med behov for eller ønske om beskyttelse mot befruktning mellom ca. 0,5 ml og 6 ml av et gelpreparat som i det vesentlige består av a) en tilstrekkelig stor mengde til å virke befruktningshindrende av en inhibitor for sædcellefunksjon, b) mellom ca. 10 og 30 vekt-% polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk kopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom ca. 5000 og 15500, og c) vann og eventuelt andre ikke-giftige farmasøytisk akseptable bindemidler.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at mengde administrert preparat er mellom ca.

0,5 og 2 ml.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at preparatet administreres mellom ca. 8 timer og 2 minutter før samleie.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at preparatet administreres mellom 8 timer og 2 minutter før samleie.

17. Preparat ifølge krav.9, karakterisert ved at det 1-substituerte imidazol i (a) har formelen

1 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R og R uavhengig av hverandre er alkyl, alkenyl, fenyl, fenyl lavere alkyl eller fenyl lavere alkenyl, idet hver fenylring eventuelt er substituert med en eller flere laverealkyl-, halogen-, laverealkoksy-, trifluormetyl-, nitro eller cyanogrupper, R^ er hydrogen eller laverealkyl, X er oksygen eller svovel, og n er et helt tall fra 1 til 4.

18.■ Preparat ifølge krav 17, karakterisert 1 2 ved at R er alkyl med 4 til 8 karbonatomer, R er benzyl eventuelt substituert med en eller' flere lavere alkyl-, halogen-, laverealkoksy-, trifluormetyl-, nitro- eller cyanogrupper, R 3er hydrogen eller laverealkyl, X er oksygen eller svovel, og n er 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

19. Preparat ifølge" krav 18, karakterisert 12 3 ved at R er n-heksyl, R er 2,4-diklorbenzyl, R er hydrogen, X er oksygen og n er 1,.nemlig 1-[2-(2,4-diklorbenzyloksy ) -n-oktyl ] imidazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

20. Preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at det 1-substituerte imidazol i (a) har formelen

1 2 eller farmasøytisk.akseptable salter derav, hvor R og R uavhengig av hverandre er alkyl, alkenyl, fenyl, fenyllavere-alkyl, eller fenyllaverealkenyl idet hver fenylring eventuelt er substituert med en eller flere laverealkyl-, halogen-, laverealkoksy-, trifluormetyl-, nitro- eller cyanogrupper, R <3> er hydrogen eller lavere alkyl, X er oksygen eller svovel, og n er et helt tall fra 1 til 4.

21. Preparat ifølge krav 20, karakterisert 1 2 ved at .R er alkyl med 4 til 8 karbonatomer, R er benzyl eventuelt substituert med en eller flere lavere alkyl-, halogen-, laverealkoksy-, trifluormetyl-, nitro- eller cyanogrupper, R <3> er hydrogen eller lavere alkyl, X er oksygen eller svovel, og n er 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

22. Preparat ifølge krav 21, karakterisert 12 3 ved at R er n-heksyl, R er 2,4-diklorbenzyl, R .er hydrogen, X er oksygen og n er 1, nemlig 1-[2-(2,4-diklorbenzyloksy ) -n-oktyl ] imidazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.