NO821698L

NO821698L - 3-(2-(tetra- og heksahydro-4-pyridyl)-etyl)-indoler og deres bruk som legemidler

Info

Publication number: NO821698L
Application number: NO821698A
Authority: NO
Inventors: Francois Audiau; Gerard Le Fur
Original assignee: Pharmindustrie
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1982-11-23
Also published as: IL65416A; IL65416A0; DK227182A; PT74792B; AU550236B2; ES8307241A1; GR79118B; ZA823490B; AR230836A1; JPS57206682A; FR2506309B1; FR2506309A1; EP0065907B1; EP0065907A1; DE3261440D1; US4478841A; ES512471A0; CA1185241A; HU188170B; AU8404182A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-[2-(tetra-og heksa-hydro-4-pyridyl.) -etyl-]—indoler og deres bruk som legemidler.

Fransk patent nr. 75.38051 (nr. 2.334.358)

av 12. desember 1975, beskriver indolderivater som er aktive som spesifikke inhibitorer av serotoningjenopptak av nev-roner og som således kan benyttes som psykotropiske medikamenter og spesielt som antidepressive midler. Som sådan kan man gjøre spesiell referanse til 3-[2-(piperidyl-4-)-etyl]-indol med formelen:

eller indalpin, G. Le Fur og koll., Life Sciences, 23, 1959

(1978).

Når det gjelder nye produkter, vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel:

hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom og A er 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridylradikalen eller R er en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, X er et hydrogen- eller

halogenatom og A er 1,2,3,4,5,6-heksahydro-4-pyridylradikalen.

Radikalen 1,2,3,4,5,6-hekshydro-4-pyridyl er angitt på konvensjonell måte på samme måte som radikalen 4-piperidyl.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse som kan utføres hos brukeren, at forbindelser med formel (II) som definert ovenfor, ikke bare har indalpins evne til å hindre serotoningjenopptak, men også den egenskap å frembringe ut-løsning av serotonin som inneholdes enten i nevronene eller i blodplatene.

Denne dobbeltfunksjonen viser seg i en mer intens og rask virkning på depresjon på grunn av nevronut-løsning av serotonin i den synaptiske spalte sammen med hemming av gjenopptak. Utløsning av serotonin fra platene i blodplasmaet fører til forbedring i migrenetilstandene;

i tillegg vil en reduksjon av serotonin i blodplatene hindre at det dannes arterielle tromber.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å redusere 3-[2-(pyridyl-4-)-etyl]-indoler med den generelle formel:

Denne formel omfatter ikke 3-[2-(pyridyl-4-)-etyl]-indol, som er en kjent forbindelse som benyttes ved fremstilling av indalpin. Forbindelsene med formelen (III) som benyttes for fremstilling av nye tetra- og heksahydro-derivater ifølge oppfinnelsen, er selv nye mellomprodukter. Reduksjonen kan utføres ifølge fremgangsmåten beskrevet av S. Wawzonek et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 74, side 28, 1952.

En gunstig fremgangsmåte består i å utføre reduksjonen med natrium i en alkohol som har fra 1-5 karbonatomer såsom n-butanol ved en temperatur på mellom 80 og 120°C. Under slike betingelser får man en blanding av totalt mettede produkter (formel IV) og delvis mettede produkter (formel V): heksahydropyridyl eller piperidylderivafJ,

1,2,5,6-tetrahydroderivat.

Skilling av reaksjonsproduktene kan utføres ved kromatografi og krystallisering av produktene i form av en base eller salter.

Produktene med formel (IV) hvor X er et hydrogenatom kan også fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de korresponderende forbindelser med formel (III) eller deres salter. Denne hydrogenering utføres i et inert opp-løsningsmiddel ved en temperatur på mellom 20 og 100°C og

et hydrogentrykk på mellom 1 og 50 bar. Esom et oppløsnings-middel kan alkoholer såsom etanol eller metanol, eller syrer såsom eddiksyre benyttes. Nikkel, palladium, rhodium, ruthe-nium eller platina kan benyttes som hydrogeneringskatalysa-tor.

Utgangsproduktene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et indolderivat med formel: med et pyridinderivat med formelen hvor X og R har den samme betydning som i formel (III) . Det er gunstig å arbeide i eddiksyre ved en temperatur på mellom 100 og 120°C.

Reaksjonsblandingene man får ifølge de for-skjellige fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, behandles etter kjente fremgangsmåter som kan være fysiske (fordamp-ning, ekstraksjon ved å benyttet et oppløsningsmiddel, de-stillasjon, krystallisering, kromatografi etc.) eller kjem-iske (saltdannelse og gjenvinning av basen etc.) for å iso-lere forbindelsene med formel (II) i ren tilstand.

Forbindelsene med formel (II) i form av fri base kan omdannes til addisjonssalter med en mineralsyre eller en organisk syre ved påvirkning av den nevnte syren i et passende oppløsningsmiddel.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1

3-[ 2-( 1, 2. 5. 6- tetrahydro- 4- pyridyl)- etyl]- indol

En oppløsning av 10,3 g 3-[2-(4-pyridyl)-etyl]-indol (fremstilt ifølge U.S. patent nr. 3.300.506) i 400 ml n-butanol oppvarmes under nitrogen ved en temperatur på ca.

90°C. Deretter tilsettes 8 g natrium porsjonsvis under mag-netisk omrøring og temperaturen heves til og holdes på 110°C inntil natriumet forsvinner. Når blandingen har nådd værel-sestemperatur, helles oppløsningen over i 400 ml vann, den organiske fase vaskes med vann inntil den blir nøytral og tørkes deretter over natriumsulfat og fordampes under vakuum. Fordampningsresten blandes med 25 ml absolutt etanol og renses ved hjelp av kromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etano-dietylamin = 40:1). Etter to krystalliserings-prosesser i metanol får man 2,6 g 3-[2-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-etyl]-indol som smelter ved 155°C.

Eksempel 2

3-[ 2-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 4- pyridyl)- 2- metyletyl]- indol

Man benytter den samme fremgangsmåte som i eksempel 1, og anvender 11,2 g 3-[2-(4-pyridyl)-2-metyletyl]-indol, fulgt av rensing ved kromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etanol-dietylamin, 40:1) og krystallisering i absolutt etanol og man får 3,8 g 3-[2-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-metyletyl]-indol som smelter ved 125°C.

Utgangsproduktet fremstilles på følgende måte: følgende materialer bringes til tilbakeløpstemperatur og holdes her i 24 timer: 100 g indol, 450 ml eddiksyre og 21,3

g 4-a-metyl-vinyl-pyridin (fremstilt ifølge Clemo og Hoggarth, J.C.S. 1941, 41-7).

Blandingen helles over i 1 liter isavkjølt

vann som er gjort alkalisk med natriumhydroksyd, ekstraheres med 3 x 500 ml etylacetat og den organiske fase vaskes med vann. Den organiske fase ekstraheres tre ganger med normal saltsyre. Den vandige, sure oppløsning vaskes med etylacetat og gjøres alkalisk med ammoniakk og oljen ekstraheres med 2 x 500 ml etylacetat. Oppløsningsmidlet fordampes ved redusert trykk og resten renses ved hjelp av kromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat). Etter krystallisering i en blanding av toluen og petroleter (1:1) får man 11,2 g 3-[2-(4-pyridyl-2-metyletyl]-indol som smelter ved 115°C.

Eksempel 3

3-[ 2-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 4- pyridyl)- etyl]- 5- fluor- indol

Man går frem ifølge eksempel 1 med 12 g 3-[2-(4-pyridyl)-etyl]-5-fluor-indol. Etter rensing ved kromatografi over -silikagel (elueringsmiddel: toluen-etano-dietylamin: 10:10:1) får 3,5 g 3-[2-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-etyl]-5-fluor-indol hvis fumarsyreester smelter ved 208 - 210°C.

Utgangsproduktet fremstilles ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i siste avsnitt i eksempel 2.

9,5 g 5-fluor-indol (U.S. patent nr. 879.619) og 11 g 4-vinyl-pyridin kokes under tilbakeløp i 6 timer i 50 ml eddiksyre. Blandingen helles deretter over i 300 g knust is og gjøres alkalisk med 20% kaliumkarbonatoppløsning.

Det dannes en utfelling som presses og vaskes med vann flere ganger. Etter tørking under vakuum får man 12 g 3-[2-(4-pyridyl)-etyl]-5-fluor-indol som smelter ved 128°C.

Eksempel 4

3-[2-( 4- piperidyl)- 2- metyl- etyl]- indol

Man benytter samme fremgangsmåte som i eksempel 2. Etter eluering av 3-[2-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-metyl-etyl]-indol utføres kromatografering med en etanol-di-etylaminblanding (9:1). Etter krys.tallisering i absolutt etanol får man 2,3 g 3-[2-(4-piperidyl)-2-metyletyl]-indol som smelter ved 150°C.

Eksempel 5

0,8 g 3-[2-(4-pyridyl)-2-metyletyl]-indol hydro-generes ved atmosfæretrykk i 15 timer ved 6 0°C i 20 ml eddiksyre i nærvær av 0,4 g platinaoksyd. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet fordampes. Resten renses ved kromatografi over silika (elueringsmiddel: etanol-dietylamin: 9:1). Man får 0,25 g 3-[2-(4-piperidyl)-2-metyletyl]-indol som omdannes til hydroklorid i etanol. Man får 0,15 g 3-[2-(4-piperidyl) -2-metyletyl]-indolhydroklorid som smelter ved 210°C.

Farmakologiske egenskaper

Det er kjent at serotoningjenopptak av blod plater er en god modell for gjenopptak av dette amin av nev-roner (kfr. J. Tuomisto, J. Pharm., Pharmac., 26, 92 (1974). Når den benyttes for å studere legemidler, er en fremgangsmåte som omfatter bruk av blodplater av stor interesse siden den tillater bruk av menneskelige celler slik at forventnings-mulighetene er gode.

Evnen hos produktene til å hemme serotoningjenopptak eller frembringe serotoninutløsning, ble vist på menneskelige blodplater ifølge J.L. David et al. "Platelets Function and Thrombosis, a Review of Methods", side 335 (Plenum Press, London 1972) .

1. Hemming av serotoningjenopptak

Resultatene er uttrykt ved en 50% hemmende dose eller 1,-q som representerer produktdosen i mikromol pr. liter som reduserer graden av serotoningjenopptak med 50%.

2. Serotoninutløsning

Virkningen av produktene på serotoninutløsning utprøves ved en konsentrasjon på 5 x 10 -5 mol/liter. Resultatene uttrykkes som en prosentandel øket serotoninutløsning i forhold til resultatene fra kontrollprøvene.

Resultatene oppnådd med forbindelser ifølge oppfinnelsen er gjengitt i den etterfølgende tabell. Som sammenligning viser denne tabellen resultatene fra to refer-anseprodukter (imipramin og p-klor-amfetamin) og med indalpin.

Man kan se fra tabellen at produktene ifølge oppfinnelsen ikke bare er kraftige nemmere av serotoningjenopptak (med ekvivalent aktivitet til indalpin), men videre er kraftige midler for serotoninutløsning som til og med er mer aktive enn p-klor-amfetamin.

Den interessante side ved disse forbindelser ligger i det forhold at som para-kloramfetamin frembringer de serotoninutløsning uten å ha noen av de farmakologiske egenskaper som karakteriserer amfetaminer (anorexia, hyper-motilitet).

Toksikologiske egenskaper

Den akutte giftvirkning av produktene ble ut-prøvet i CD^(Charles River) hannmus etter oral tilførsel. LDj-q beregnet etter 3 dagers observasjon ved den kumulative metode til J.J. Reed et al (Am. J. Hyg. 27, 493 - 1938) er 600 mg/kg for forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 og omtrent 400 mg/kg for forbindelsen fra eksempel 4.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er atoksiske ved 100 mg/kg og virker som relativt ikke-giftige stoffer ved opptak i mus.

Terapeutisk bruk

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med deres farmasøytisk akseptable salter kan benyttes for behandling av mennesker i form av tabletter, kapsler, gelatin-belagte piller, suppositorier eller i form av inntakbare eller innsprøytbare oppløsninger etc. for å regulere vasku-lær tone avhengig av serotonin og spesielt ved behandling av migrene, som anti-trombosemidler eller som spesielt raskt virkende tymoanaleptiske medikamenter (på grunn av deres virkning på serotoninutløsning).

Doseringen avhenger av den ønskede virkning og på hvilken måte tilførselen skjer. Når legemidlene til-føres gjennom munnen, kan det være en dose på mellom 15 og 250 mg aktivt stoff pr. dag med en enhetsdosering på mellom 5 og 50 mg.

Claims

1. Kjemisk forbindelse med den generelle formel:

karakterisert ved at R er et hydrogenatom . eller en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom og A er 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridylradikalen eller ved at R er en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom og A er 1,2,3,4,5,6-heksahydro-4-pyridylradikalen.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at en 3-[2-(4-pyridyl)-etyl]-indol med den generelle formel:

reduseres ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelser med formel (III) utføres ved å benytte natrium i en alkohol som har mellom 1 og 5 karbonatomer ved en temperatur mellom 80 og 120°C.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelser med formel (III) hvor X er hydrogen, utfø res ved katalytisk hydrogenering .

5. Legemidler som hemmer serotoningjenopptak og som frembringer serotoninutløsning, og som spesielt benyttes mot migrene og som anti-trombe- og tymoanaleptiske midler, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel inneholder forbindelsene ifølge krav 1 og deres salter med farmasøytisk akseptable syrer.