NO821817L - Fremgangsmaate for fremstilling av basisk substituert fenylacetonitriler. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av basisk substituerte fenylacetonitriler.

Basisk substituerte fenylacetonitriler med formelen hvor A, B og C betyr hydrogen- eller halogenatomer, lavere alkyl- eller alkoksygrupper hvor i sistnevnte tilfelle to nabostilte grupper også sammen kan danne en metylendioksygruppe, R betyr en lavere alifatisk rest, R betyr en lavere alkyl-rest, en mettet eller umettet, cyklisk eller bicyklisk hydrokarbonrest eller en benzyl- eller fenylgruppe, n betyr tallet 2, 3 eller 4, og m betyr tallet 1,.2 eller 3, er kjent fra tysk patentskrift 1.154.810 som forbindelser med coronar-dilaterende virkning.

Forbindelsene fremstilles bl.a. ved at man i nærvær av basiske kondensasjonsmidler omsetter fenylacetonitriler med formelen med en forbindelse med den generelle formel

hvor A, B, C, R, R<1>, n og m har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en reaktiv syrerest. For denne omsetning anvendes som basisk kondensasjonsmiddel utelukkende natriumamid. Andre basiske kondensasjonsmidler, som er på metallorganisk basis, f.eks. butyllitium eller litiumdialkylamider, kan også anvendes

(D.S. Watt, Tetrahedron Letters 1974 (9), 707-710). Natriumamid og metallorganiske kondensasjonsmidler oppviser imidler-tid forskjellige mangler: 1. Kondensasjonsmidlene er som følge av sin store ømfintlighet overfor fuktighet og sin store brennbarhet, meget vanske-lige å håndtere. Dette krever særlig i teknisk målestokk en betydelig grad av sikkerhetstekniske tiltak. 2. De nødvendige basiske kondensasjonsmidler er forholdsvis dyre. 3. Omsetningene må utføres i absolutte oppløsningsmidler og under en beskyttelsesgass. 4. Anvendelse av natriumamid krever en reaksjonstid på 5 til 6 timer og en reaksjonstemperatur på 110°C. Dette betyr et høyere energiforbruk og lengere oppholdstider enn ved foreliggende fremgangsmåte. 5. Ved anvendelse av natriumamid, natriumhydrid og metallorganiske reagenser dannes som reaksjonsprodukter henholds-vis ammoniakk, hydrogen og hydrokarboner. Disse repre-senterer en sikkerhetsrisiko eller er en belastning for omgivelsene.

Det samme gjelder for andre kjente fremgangsmåter for fremstilling av de nevnte forbindelser (DE-PS 1.158.083, DE-OS 20 59 985, DE-OS 22 63 527, DE-OS 26 31 222).

Det er nu funnet en ny fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte og lignende forbindelser, som er i besittelse av vesentlige fordeler sammenlignet med den kjente fremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av basisk substituerte fenylacetonitriler med formel I

hvor D, E, F, H, I og K betyr hydrogen- eller halogenatomer eller alkoksy- eller alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, G' betyr en lineær eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe med opptil 20 karbonatomer, eller en mettet eller umettet, cyklisk eller bicyklisk hydrokarbongruppe med 3 til 20 karbonatomer, ved omsetning av et cc-substituert fenylacetonitril med formel II hvor D, E, F og G har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel III

hvor H, I og K har den ovenfor angitte betydning, og X betyr klor, brom eller en utgående gruppe, og fremgangsmåten karakteriseres ved at omsetningen utføres i et fast-flytende-fasesystem i nærvær av en faseoverføringskatalysator.

Som flytende fase for omsetningen anvendes særlig aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylener, men også høyerekokende alifatiske etere er egnet, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dibutyleter.

Kaliumhydroksydpulver har spesielt vist seg å være en egnet fast fase. Av denne anvendes minst tre ekvivalenter for omsetningen.

Natriumhydroksydpulver er for denne fremgangsmåte uegnet som fast fase, da det krever lange reaksjonstider og fører til sterkere biprodukt-dannelse og dermed til et utilfredsstillende utbytte.

De samme ulemper opptrer hvis man arbeider ved en flytende-flytende fremgangsmåte, hvor det som flytende faser anvendes høykonsentrerte, vandige oppløsninger av natrium- eller kaliumhydroksyd og toluenoppløsninger av begge reaksjonskomponentene.

Som katalysatorer er symmetriske, kvartære tetraalkyl-ammonium- resp. -fosfoniumsalter eller kroneetere egnet. Eksempler på slike er tetrabutylammonium-hydrogensulfat, -bromid, -jodid, -klorid, 18-krone-6, dibenzo-18-krone-6, tetrabutylfosfoniumbromid og -klorid. Jodider er spesielt egnet.

I formel III kan X ved siden av klor eller brom represen-tere en utgående gruppe. Som utgående grupper er det særlig tale om mesylat, tosylat og triflat (CF^SO,,-) .

Omsetningen kan utføres i et temperaturområde fra 50 til 110°C. De høyeste utbytter og den laveste dannelse av bi-produkter oppnås når man arbeider ved ca. 85 til 95°C. Det er da nødvendig med en reaksjonstid på ca. 3 timer.

Den nye fremgangsmåte har ikke de ulemper som er beskrevet ovenfor for de kjente fremgangsmåter, og fører til utbytter på 85 til 90% av et meget rent produkt. Disse verdier ligger langt over de som hittil er oppnådd ved fremstilling av de angitte forbindelser. Dessuten er den nye fremgangsmåte vesentlig enklere å utføre enn alle kjente fremgangsmåter.

Eksempel 1

g- isopropyl- g-[ N- métyl- N- homoveratryl)- amino- y- propyl]- 3, 4-dimetoksyacetonitril

I en trehalset kolbe utstyrt med røreverk, dråpetrakt og tilbakeløpskjøler, oppløses 164 g (0,75 mol) a-isopropyl-veratrylcyanid i 100 ml toluen ved 40°C. Til denne oppløsning settes 195 g teknisk kaliumhydroksydpulver og 1,5 g tetrabutylammoniumjodid. Under omrøring tilsettes derefter i løpet av 45 minutter en oppløsning av 196 g (0,75 mol) (N-metyl-N-homoveratryl)-amino-y-klorpropan i 150 ml toluen i en slik grad at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 90°C. Efter avsluttet tilsetning oppvarmes videre i 2,5 timer ved 90°C. Den avkjølte reaksjonsblanding tilsettes 500 ml vann, toluenfasen fraskilles og denne vaskes flere ganger med vann. Efter avdrivning av oppløsningsmidlet får man 350 g råprodukt som en gul olje. Denne oppløses i 700 ml isopropanol og tilsettes 6M isopropanolisk saltsyre under omrøring. Efter 20 timer isoleres 325 g (88%) hydroklorid, sm.p. - 141-144°C.

Eksempel 2

g-( n- dodecyl)- a-[ N- metyl- N- homoveratryl)- amino- y- propyl]-3, 4- dimetoksyacetonitril

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 oppløses 34,5 g g<->dodecyl-veratrylcyanid i 15 ml toluen. Til denne oppløsning setter man 26 g teknisk kaliumhydroksydpulver, 0,2 g tetrabutylammoniumjodid og derefter en oppløsning av 27 g (N-metyl-N-homoveratryl) -amino-y-klorpropan i 20 ml toluen. Efter opp-arbeidelse får man 55 g (95%) råbase som gul olje. Dens hydrogenoksalat smelter ved sm.p. = 93-96°C (eter).

Eksempel 3

g- isopropyl- g-[( N- metyl- N- homoveratryl)- amino- y- propyl]-3, 4, 5- trimetoksyfenylacetonitril

Som beskrevet i eksempel 1 og 2 fremstilles fra 24,9 g (0,1 mol) g<->isopropyl-3,4,5-trimetoksyfenylacetonitril,

27 g (N-metyl-N-homoveratryl)-amino-y-klorpropan, 26 g

teknisk KOH og 0,2 g tetrabutylammoniumjodid, 43 g (90%) råbase som gul olje. Av denne isoleres ved oppløsning i isopropanol og utfelling med HC1 44 g (85%) hydroklorid,

sm.p. 145-148°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av basisk substituerte fenylacetonitriler med formel I

hvor D, E, F, H, I og K betyr hydrogen- eller halogenatomer eller alkoksy- eller alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, G betyr en lineær eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med opptil 20 karbonatomer, eller en mettet eller umettet, cyklisk eller bicyklisk hydrokarbonrest med 3 til 20 karbonatomer, ved omsetning av et a-substituert fenylacetonitril med formel II

hvor D, E, F og G har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel III

hvor H, I og K har den ovenfor angitte betydning, og X betyr klor, brom eller en utgående gruppe, karakterisert ved at omsetningen utføres i et fast-flytende-fasesystem i nærvær av en faseoverførings-katalysator.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som fast fase i fast-flytende-fasesystemet anvender kaliumhydroksyd.