NO822379L - Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en■fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive penam-derivater som har en 6a-metoksy-sub-stituent.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et penam-derivat med formel (I):

hvor R Aer hydrogen eller en gruppe med formel (Ia): hvor X er -CO^1 eller SOgR1; R er C1_g-alkyl, aryl eller heterocyklyl; R1 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller esterdannende radikal, og R 2 representerer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal; og fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse med formel (II): hvor R B er hydrogen, en fjernbar amino-blokkerende gruppe eller en gruppe med formel (Ila):

X X

hvor Y er -C02R eller -SO^R ; R er som definert med hensyn til

formel (I) ovenfor; R representerer et esterdannende radikal, R^ representerer hydrogen, et saltdannende radikal eller en kar-3

boksylblokkerende gruppe, og R representerer en alkyl-, benzyl-eller arylgruppe; med metanol i nærvær av kobberioner; og deretter, om nødvendig, å utføre ett eller flere av følgende trinn:

(i) å fjerne en eventuell blokkerende gruppe; (ii) å omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en slik ester derav.

Egnede eksempler på gruppen R inkluderer C^g-alkyl; en eventuelt substituert 5-leddet heterosyklisk ring som inneholder !ett eller to heteroatomer utvalgt blant oksygen, svovel<p>g nitrogen; fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er halogen, hydroksy, C1_g-alkoksy, nitro, amino, C^_g-alkyl, C1_g-halogenalkyl, C1_g-alkylkarbonyloksy eller C1_g-alkylsul-fonylamino (f.eks. -NHSC^CH^); eller di-substituert fenyl hvor substituentene er utvalgt blant hydroksy, halogen, metoksy, acetoksy og amino.

R er passende fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, hydroksyl, metoksy, nitro, amino, acetoksy eller trifluormetyl; eller di-substituert fenyl hvor substituentene er utvalgt fra acetoksy, hydroksyl eller metoksy.

Egnede C-^_g-alkylgrupper for gruppene R og R"<*>" inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso-, sek- og tert-butyl.

Egnede 5-le,ddede heterosykliske ringer for gruppen R inkluderer furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, iso-tiazolyl, imidazolyl; idet hver slik gruppe kan være substituert med forskjellige grupper, f.eks. halogen, hydroksy, amino eller C^_g-alkyl. Spesielle eksempler på slike grupper inkluderer

2- eller 3-tienyl og 2-aminotiazolyl.

Spesifikke eksempler på gruppen R inkluderer fenyl, 2-eller 3-tienyl, p-hydroksyfenyl, p-aminofenyl og p-acetoksy-fenyl.

Et foretrukket eksempel på gruppen R B er hydrogen.

Egnede farmasøytisk akseptable saltdannende ioner for gruppene R 1 og R 2 inkluderer metallsalter, f.eks. av aluminium, alkalimetallsalter, f.eks. av natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter, f.eks. av kalsium eller magnesium, og ammonium-eller substituert-ammonium-salter, f.eks. slike med lavere al kylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-lav-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis(2-hydroksyetylj-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, eykloalkylaminer, f.eks. bisykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-g-fenetylamin, dehydroabie-tylamin, N,N<1->bisdehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt.anvendt for dannelse av salter med " kjente penicilliner.

De saltdannende ioner som er inkludert innen definisjonen av gruppen fr inkluderer de ovennevnte ioner og inkluderer også andre saltdannende ioner som ikke nødvendigvis er farmasøytisk akseptable.

Nar gruppen R 2representerer et farmasøytisk akseptabelt in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, er slike estere den som hydrolyserer lett i det menneskelige legeme og produ-serer morsyren, og inkluderer f.eks. acyloksyalkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-acetoksyety1-, a-acetoksybenzyl- og a-pivaloyloksyetylgrupper; alkoksykarbonylok-syalkylgrupper, f.eks.'et etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksy-karbonyloksyetyl; dialkylaminoalkylgrupper, f.eks. dimetylami-nometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietylamino-etyl; og laktongrupper, f.eks. ftalildyl eller dimetoksyftali-dyl.

Gruppen R"<*>" kan være hvilket som helst av de esterdannende radikaler som er spesifisert for gruppen R 2, og i tillegg kan R"<*>" representere andre farmasøytisk akseptable esterdannende grupper, f.eks. alkyl-, aryl- eller aralkylgrupper hvor hvilke som helst kan være substituert. Eksempler på slike grupper inkluderer: a) C^_g-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n- og isopropyl, n-, sek-, iso- og tertbutyl; b) substituert C-^_g-alkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, C, ,-alkoksy, C, ,-alkoksykar-1-D 1-6 bonyl, cyano, C1_g-alkyltio, C^_g-alkylamino; c) fenyl, benzyl eller substituert fenyl eller benzyl hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor, C1 , — b,-alkyl,

C^_g-alkoksy, C^g-alkanoyl, C^_g-alkoksykarbonyl, nitro

eller di-(C^_g)alkylamino.

Foretrukne esterdannende radikaler R"<*>" inkluderer C1, -6^-alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl og mono-, di- og tri-(C^_g)-alkyl-substituert fenyl, f.eks. o-, m- eller p-metylfenyl, etylfenyl, n- eller iso-propylfenyl, eller n-, sek-, iso- eller t-butylfenyl.

Egnede karboksylblokkerende grupper for gruppen R^ er slike som lett kan fjernes fra karboksylsyren under kovensjo-nelle betingelser i et senere stadium under reaksjonen. Slike grupper inkluderer benzyl, p-metoksybenzyl, 2-4-6-trimetylben-zyl,_ 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitroben-zyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, t-butyl, t-amyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-ben-zyloksyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydro-pyran-2-yl, pentaklorfenyl, p-toluensulfonyletyl, metoksymetyl, en silyl-, stannyl- eller fosforholdig gruppe, et oksimradikal med formel -N=CHR^ hvor R^ er aryl etter heterosyklisk, eller et in vivo-hydrolyserbart esterradikal såsom definert ovenfor.

Karboksylgruppen kan være regenerert fra hvilke som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle R^-gruppe, f.eks. syre- og basekatalysert hydrolyse, eller ved enzymisk-katalysert hydrolyse eller ved hydro-genering.

Når det ønskes å produsere en forbindelse med formel (I) hvor gruppen R^ er hydrogen eller et saltdannende ion, ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, anvendes en forbin-deise med formel (II) hvor R x er den blokkerende gruppe. For fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R ér et farmasøytisk akseptabelt esterdannende radikal, anvendes en forbindelse med formel (II) hvor RX representerer den ønskede R -gruppe.

Når gruppen R representerer p-hydroksyfenyl, kan den, om ønsket, beskyttes ved hjelp av en gruppe som lett fjernes kje-misk etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Slike beskyttende grupper inkluderer trialkylsilylgrupper.

Egnede eksempler på alkylgruppen R 3 inkluderer C^_g-alkyl-grupper, f.eks. metyl, etyl-, n- eller isopropyl- og n-, sek-, iso- eller tert-butylgrupper.

En foretrukken alkylgruppe for R<3>er metyl.

Egnede eksempler på arylgruppen R 3 inkluderer fenyl, eventuelt substituert med C, c-alkyl, C, ,-alkoksy, halogen eller ± — d 3 nitro. Foretrukne arylgrupper for R inkluderer fenyl, o-, m- eller p-metylfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, spesielt p-metylfenyl..

Et passende temperaturområde for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fra 0 - 40°C, passende 20 - 30°C, fortrinnsvis ca. 25°G. Den tid som kreves for reaksjonen avhenger av temperaturen og reagensene, som anvendes. Generelt er reaksjonen ferdig i løpet av 1 time. Metanolen som anvendes ved fremgangsmåten, anvendes passende som et løsningsmiddel for reak-sjonsblandingene. Andre forlikelige ko-løsningsmidler kan anvendes i tillegg om så ønskes, f.eks. etylacetat, metylisobutyl-keton og fortrinnsvis isopropylacetat. Det vil forstås at for å gi rimelig hastighet og omfang av reaksjonen så bør reagensene og utgangsmaterialene ha minst delvis løselighet i det an-vendte løsningsmiddelsystem.

Egnede kilder for kobbérion inkluderer kilder for kupro-eller kupri-ion. Egnede kilder for kobbérion inkluderer f.eks. kupro- eller kupri-salter av karboksylsyre, f.eks. kupriacetat, kuproacetat, kupriformiat, kupripropionat eller kupriklorid, kuprisulfat eller kuprinitrat.

Når gruppen R representerer hydrogen, er det fordelaktig

å utføre reaksjonen i nærvær av organisk base. Egnede organiske baser inkluderer trietylamin, og fortrinnsvis pyridin.

Utgangsmaterialet for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, dvs. forbindelsen med formel (II) ovenfor, hvor R Bikke er hydrogen, er åpenbart, skjønt ikke angitt i kravene, i US-patentskrift nr. 3 965 093- Det kan fremstilles ved acylering, under konvensjonelle be.tingelser, av forbindelsen (II) hvor R er hydrogen, dvs. en 6-aminoforbindelse med formel (III) eller et salt eller en ester derav: hvor R 3 er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles av et Schiffs base-derivat som beskrevet i US-patentskrift nr. 3 965 093 eller de kan fremstilles ved å omsette en tiooksimforbindelse med formel (IV):

(hvor R^ er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor) med et tri(alkyl)fosfin eller tri(aryl)fosfin, fulgt av behand-ling med en syrekatalysator, f.eks. silikagel. Denne fremgangsmåte er beskrevet i US-patentskrift nr. 4 119 778 og i J.Amer. Chem. Soc, 1977, 99 , 5504.

A

Forbindelsene med formel (I) hvor R ikke er hydrogen,

som fremstilles ved. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har god antibakteriell aktivitet, som åpenbart i GB-patentskrifter nr. 1 538 051 og 1 538 052. Forbindelsene med formel (I) hvor RA er hydrogen, er nyttige som kjemiske mellomprodukter.

Følgende eksempler vil illustrere fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av benzyl-6B-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 6g- amino- 6a- metyltiopenicillanat

Benzyl-68-amino-6a-metyltiopenicillanat (17,6 g, 0,05 mol), 140 ml metanol og 10 ml pyridin ble oppløst i 300 ml isopropylacetat, og løsningen ble oppvarmet til 25°C. Kupriacetat-monohydrat (11,03 g, 0,055 mol) ble tilsatt og løsningen omrørt og holdt på 25°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, "Ceiite" ble tilsatt, og den resulterende oppslemming ble filtrert gjennom en "Ceiite"-pute. "Ceiite"-kaken ble vasket med isopropylacetat (2 x 50 ml), og vaskeløsningen ble kombinert med filtratet. De forenede organiske faser ble vasket med to vann/mettet saltvann-blandinger (300 ml/100 ml) og (100 ml/100 ml). Løsningen ble så vasket med 200 ml av en 1% løsning av natriumsulfid, og den sorte emulsjon som dannet seg, ble filtrert gjennom en "Celite"-pute. "Ceiite"-kaken ble vasket med en isopropylacetat/vann-blanding (150 ml/150 ml), og vaskeløs-ningen ble kombinert med filtratet. 300 ml saltvann ble tilsatt filtratet for å forbedre separeringen, og det organiske skikt ble fjernet og vasket med 0,1% natriumsulfidløsning (2 x 100 ml), vann (2 x 100 ml) og en saltvann/vann-blanding (50 ml/50 ml). Isopropylacetat-løsningen ble tørket over mag-nesiumsiilfat. Løsningen ble filtrert, og magnesiumsulfatkaken ble vasket med isopropylacetat (2 x 50 ml). Vaskeløsningen ble kombinert med filtratet, og den resulterende løsning ble inndampet til en oransjefarvet olje (vannbadtemperatur 35°C).

Vektutbyttet var 20,1 g av 6-metoksy-penicillin med 77,4% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 92,6%.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av benzyl-6$-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 6g- amino- 6a- metyltiopenicillanat- toluen- 4- sulfonsyresalt Benzyl-63_amino-6a-metyltiopenicilianat-toluen-4-sulfonsyresalt (26,25 g, 0,05 mol) ble omrørt med 150 ml isopropyl-. acetat og 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning inntil alt faststoff var oppløst. Denne organiske fase ble separert og vannfasen ekstrahert med isopropylacetat (2 x 50). De organiske faser ble kombinert og vasket med 50 ml vann og 50 ml saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og'magnesiumsulfatkaken ble vasket med 50 ml isopropylacetat.

Den resulterende isopropylacetatløsning som inneholdt benzyl-66-amino-6a-metyltiopenicillanatet ble omsatt i henhold til de betingelser som er gitt i eksempel 1.

Vektutbyttet var 21,7 g av 6-metoksy-penicillin med 68,5% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 88,5%.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl-6g-amino-6ct- (4-metylfenyltio) penicillanat-benzensulfon-syresalt

Benzyl-6B-amino-6a-(4-metylfenyltio)penicillanat-benzen-sulfonsyre (29,3 g, 0,05 mol) ble utsatt for nøytralisering og

ekstraksjon som beskrevet i eksempel 2.

Den resulterende isopropylacetatløsning ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1, med unntagelse av at reaksjonstiden ved 25°C ble forlenget til 80 min.

Vektutbyttet var 19,2 g av 6-metoksypenicillin med 70,8% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 80,9%.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av benzyl-6B-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra

■ benzyl- 6B~ amino- 6a- metyltiopenicillanat og kupriacetat Reaksjonen ble utført som i eksempel 1 med unntagelse av at etylacetat ble anvendt istedenfor isopropylacetat som reak-sjonsløsningsmiddel.

Vektutbyttet var 20,7 g av 6-metoksy-penicillin med 73,9% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 91,0%.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl-68-amino-6a-metyltiopenicillanat og kupriacetat i metanol som det eneste reaksjonsløsningsmiddel

Benzyl-66-amino-6ct-metyltiopenicillanat (17,6 g, 0,05 mol) ble oppløst i en blanding av 440 ml metanol og 10 ml pyridin. Løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 25°C og behandlet med kupriacetat-monohydrat (11,03 g, 0,055 mol) . Løsningen ble om-rørt og holdt på 25°C i 5 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en olje (vannbadtemperatur 35°C). Oljen ble oppslemmet i 300 ml isopropylacetat i 10 min. Oppslemmingen ble avkjølt til 0°C, "Ceiite" ble tilsatt og den resulterende oppslemming ble filtrert gjennom en "Ceiite"-pute. "Ceiite"-kaken ble vasket med isopropylacetat (2 x 50 ml), og den vaskede løsning ble kombinert med filtratet. De forenede organiske faser ble vasket med 2 vann/mettet saltvann-blandinger (300 ml/100 ml) og (100 ml/100 ml), vann (2 x 100 ml) og en saltvann/vann-blanding (50 ml/50 ml). Isopropylacetatløsningen ble tørket over mag-nesiumsulf at . Løsningen ble filtrert, og magnesiumsulfatkaken ble vasket med isopropylacetat (2 x 50 ml). Den vaskede løs-ning ble kombinert med filtratet, og den resulterende løsning ble inndampet til en oransjefarvet olje. (Vannbadtemperatur 35°C).

Vektutbyttet var 21,6 g av 6-metoksypenicillin med 60,9% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 78,3%.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 6g- amino- 6a- metyltiopenicillanat og kuproacetat

Isopropylacetatløsningen av benzyl-6B-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1 med unntagelse av at kuproacetat (95%, 7,1 g, 0,05 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat, og reaksjonstiden ved 25°C ble redusert til 15 min.

■' Vektutbyttet var 20,9 g av 6-metoksypenicillin med 71,1% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 88,5%.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av benzyl-6B-amino-6ct^metoksypenicillanat ut fra benzyl- 6B~ amino- 6a- metyltiopenicillanat og kupriformiat

Isopropylacetatløsningen av benzyl-6B-amino-6ct-metyltiopenicillanat ble omsatt i henhold til dé betingelser som er angitt i eksempel 1 med unntagelse av at kupriformiat-tetrahydrat (12,4 g, 0,055 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat og at reaksjonstiden ved 25°C ble redusert til 30 min.

Vektutbyttet var 19,8 g av 6-metoksypenicillin med 74,2% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 87,5%.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av benzyl-68~amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 6B~ amino- 6a- metyltiopenicillanat og kuprisulfat

Isopropylacetatløsningen av benzyl-6B-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1 med unntagelse av at kuprisulfat-pentahydrat (13,73 g, 0,055 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat og at reaksjonstiden ved 25°C ble forlenget til 50 min. Produktet ble isolert i form av en brun olje.

Vektutbyttet var 16,9 g av 6-metoksypenicillin med 14,6% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 14,7%.

- EKSEMPEL 9

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 68- amino- 6a- metyltiopenicillanat og kuprinitrat

Isopropylacetatløsningen av benzyl-6B-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1 med unntagelse av at kuprinitrat-trihydrat (13,29 g, 0,055 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat og at reaksjonstiden ved. 25°C ble redusert til 5 min. Produktet ble isolert i form av en brun olje.

Vektutbyttet var 17,3 g av 6-metoksypenicillin med 20,9% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 21,5%.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 63~ amino- 6a- metyltiopenicillanat og kupriklorid

Isopropylacetatløsningen av benzyl-68-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1 med unntagelse av at kupriklorid (7,39 g, 0,055 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat, og at reaksjonstiden ved 25°C ble forlenget til 4 timer. Produktet ble isolert i form av et brunaktig, klebrig faststoff.

Vektutbyttet var 16,8 g av 6-metoksypenicillin med 6,3% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 6,3%..

EKSEMPEL 11

Fremstilling av benzyl-68_amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl- 63- amino- 6g- metyltiopenicillanat og kupripropionat

Isopropylacetatløsningen av benzyl-68-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1, med unntagelse av at kupripropionat (11,5 g, 0,055 mol) ble anvendt istedenfor kupriacetat-monohydrat, og at reaksjonstiden ved 25°C ble redusert til 30 min.

Vektutbyttet var 19,2 g av 6-metoksypenicillin med 65,0% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 74,5%.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av benzyl-68-amino-6a-metoksypenicillanat ut fra benzyl-6B-amino-6a-metyltiopenicillanat og kupriacetat uten tilstedeværelse av pyridin

Isopropylacetatløsningen av benzyl-68-amino-6a-metyltiopenicillanat ble omsatt ved de betingelser som er angitt i eksempel 1, med unntagelse av at pyridin ble utelatt fra reaksjonen.

Vektutbyttet var 20,8 g av metoksypenicillin med 76,5% renhet, som hadde et aktivitetsutbytte på 76,5%.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et penam-derivat med formel (I) :

' hvor R er hydrogen eller en gruppe med formel (Ia):

hvor X er -CO^ R <1> eller SOgR <1> ; R er C-^ g-alkyl, aryl eller he-terosyklyl; R er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller esterdannende radikal, og R 2 representerer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (II):

hvor R er hydrogen, en fjernbar amino-blokkerende gruppe eller en gruppe med formel (Ila):

hvor Y er - CO^ R x eller -SO^R x; R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor; R X representerer et esterdannende radikal, RJ y representerer hydrogen, et saltdannende radikal eller en kar- 3 boksyl-blokkerende gruppe, og R representerer en alkyl-, benzyl- eller arylgruppe; med metanol i nærvær av kobberioner; og deretter, om nødvendig, å utføre ett eller flere av følgende trinn: (i) å fjerne eventuell blokkerende gruppe; (ii) å omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er C^ _g-aikyl; en eventuelt substituert 5-leddet heterosyklisk ring som inneholder ett,eller to heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen; fenyl; monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, hydroksyl, C-^ _g-alkoksy, nitro, amino, C^ _g-alkyl, C^ _g-halo-genalkyl, C^ _g-alkylkarbonyloksy eller C^ _g-alkylsulfonylamino; eller di-substituert fenyl hvor substituentene er valgt blant hydroksyl, halogen, metoksy, acetoksy og amino.

3.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er fenyl; monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, hydroksyl, metoksy, nitro, amino, acetoksy eller trifluormetyl; eller di-substituert fenyl hvor substituentene er valgt blant acetoksy, hydroksyl og metoksy.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen.

5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R 3 er C^ _g-alkyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R^ er metyl.

7... Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R <3> er fenyl, eventuelt substituert med C^ _g-alkyl, C-^ _g-alkoksy, halogen eller nitro.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at R 3 er p-metylfenyl.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at kilden for kobbérion er et kupro- eller kuprisalt av en karboksylsyre.

10.. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at kilden for kobbérion er kupro- eller kupriacetat.