NO823717L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nitroimidazolderivater - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører forbindelser og blandinger anvendelige ved behandlingen av acne.

Sener er en skæmmende og ofte en generende tilstand som rammer visse områder av huden som er rik på talgkjertler, spesielt ansiktet, halsen og ryggen. De inntreffer som of-test i puberteten. Skjønt den nøyaktige årsak til .auriepry ikke forståes fullt ut, resulterer de fra en abnormalitet hos talgkjertlene og blokkering av talghårkanaler på grunr; av en rekke faktorer. Disse omfatter hyperkeratose åv den follikulære kanal, en økning i mengden og forandring i hudfettets sammensetning, og koloniseringen av talgfollik-' lene av bakterier, spesielt Propionibacterium eller Cory-nebaeterium acner. Disse virkninger gir de karakteristiske acne-skader, hovedsakelig hudormer, popeller og pusteller. sammen med betennelse i sin alminnelighet. En rekke tera-peutiske behandlinger for acne er stadig i bruk, og dijsse baseres hovedsakelig på keratolytika som reduserer hypejr-keratiniseringen eller på antibiotika som minimalisere virkningen av bakterieinfeksjonen.

En behandlingsmetode som har tiltrukket seg betydelig j interesse i de senere år er anvendelsen av vitamin A s|yre (retinoic acid) påført topisk til skadene. Viatamin A jsyre har en meget markert keratolytisk virkning på epidermier og en del acne-pasienter drar fordel av dets anvendelse. Den forårsaker avskalling av huden og opphever blokkering

bav etytadelglhig årkiarnraitleansejo. nIsmviidrklenrintgid, , ddra ar vniotaemn inp. aA siesyntree r haikr kljeen fordel av dets anvendelse og kan til og med bli utsatt! for uønskede bivirkninger.-jiii

Det er også blitt foreslått å behandle acne ved oral anti-j-biotisk terapi, spesielt under anvendelse av tetracykli- j ner. Det antas at hvor denne behandling er en suksess,] er det virkningen av antibiotikummet på skadelige- bakterielle matabolitter som er ansvarlig for den gunstige virkning. En annen behandlingsmetode av noen interesse omfatter ito- pisk påføring av etyllaktat til det aktuelle område.' De bakterielle esteraser i talgkanalene hydrolyserer etyllaktatet med frigivelse av melkesyre hvilket undertrykker veksten av bakteriene. Således er bakteriene selv ansvarlig for hydrolysen av etyllaktatet som hindrer deres videre vekst.

Nærværende oppfinnelse fremskaffer nye forbindelser og sammensetninger for anvendelse ved behandling av acne. Propionibacterium-acner tilstede i talgkjertlene i acne er for det meste anearobe, hvilket forklarer hvorfor tetxa-cykliner faktisk ikke ødelegger dem direkte. To midler som er kjent for å være sterkt effektive overfor anaerobe bakterier er nitroimidazolene, metronidazol og mizonida--zol. Imidlertid er disse forbindelser dårlig oppløselige i lipider og kan derfor ikke påføres direkte til huden

• i

i den hensikt at de vil nå frem til det indre av talg!I-kjertlene hvor bakteriene befinner seg. Nærværende oppfinnelse fremskaffer nitroimidazolderivater og sammensetninger som er effektive ved behandlingen av acne.

Oppfinnelsen tilveiebringer, som nye forbindelser anvendelige ved behandlingen av acne, nitroimidazolderivatene med- formelen:i|

hvor nitrogruppen foreligger i 4- eller 5-stilling i imidazolringen.

Disse forbindelser er retinoatene av metronidazol (5-ni-troforbindelsen) og mizonidazol (4-nitroforbindelsen)j. Disse forbindelser er lipid-oppløselige,og,når de påføres topisk til et hudområde befengt med acne, trenger de ;godii inri' i epidermiene . Når forbindelsene når talgkjertlenfe. hydrolyseres de av de tilstedeværende bakterielle estéraser og frigir således både selve nitroimidazolet, som derpå er effektivt overfor disse anaerobe bakterier, og vitamin A syre som utøver sin gunstige keratolytiske virkning på det hyperkeratotiske belegg i talghårkanalene og kerati-net som binder komedonene. Følgelig,, ved forestring av nitroimidazolderivatet med vitamin A syre sikres begges gunstige virkning på det sted hvor de er påkrevet, nemlig i det indre av talghårkanalen.

Alternativt kan ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen, en lignende virkning oppnås ved å påføre huden som er rammet av acne en farmasøytisk sammensetning omfatten-de vitamin A syre eller en lavere alkylester derav, og eJnitroimidazolester med formelen: i '!

hvor R er en alifatisk rest, slik at RCOOH er en alifatisk karboksylsyre med 3 til 10 karbonatomer. Imidlertid skulle R i det vesent-f lige være fri for grupper som ville gjøre esteren uoppløselig i lipider.

Således er grupper som normalt forbindes med vannoppli :øse-! r■ lighet,- f.eks. hydroksyl eller karboksyl, ikke ønsket. Hensiktsmessig er R en rest av en alkankarboksylsyre -med, 3 til 10 karbonatomer, f.eks. propionsyre, smørsyre eller

■valeriansyre.

Når en slik sammensetning påføres huden som er rammet av

acne, gjennomtrenger vitamin A syren talghårkanalene 1 imedi ntroimidazolesteren, og sistnevnte hydrolyseres in situ av de tilstedeværende estéraser. Den ønskete virkning av| vitamin A syre og selve nitroimidazolet er således sikret i det ramteområde. Selvfølgelig, hvis en vitamin A syre-ester anvendes , hydrolyseres ogsa en slik ester i nær-heten åv talgk jer tien med frigivelse av. den ..frie .vitamin

A syre.

Det forannevnte retinoat av nitroimidazol kan fremstilles ved omsetning av metronidazol eller mizonidazol med vitamin A syreklorid, fremstilt in situ, f.eks. ved omsetnin-gen av tionylklorid og vitamin A syre i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en base. F.eks. kan nitroimidazolet reageres med syrekloridet i oppløsning i tetrahy-drofuran, i nærvær av en organisk base oppløselig i reak--sjonsblandingen slik som pyridin. Denne fremgangsmåte il-'lustreres av det følgende eksempel.

EKSEMPEL

Metronidazol- retinoat ( 2- metyl- 5- nitromidazbr- i- e' tanoll-retinoat)

Til en oppløsning av vitamin A syre (5 g) og pyridin (1,1

g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml), ble tionylklori.d (2,1 g) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt ved 0°C.i løpet av 15 minutter under nitrogen og omrøring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert. Filtra-tet ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved 35°C til en oppløsning av 2-metyl-5-nitroimidazol-l-etanol (3 g), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g) og pyridin (1,5 g) i tørt te--trahydrofuran (90 ml). Blandingen ble rørt under tilbake--løpskjøling i 8 timer. En del av tetrahydrofuranet (cja. 60 ml) ble deretter destillert fra, og resten rørt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 8 timer. Reaksjonsblan-dingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet. inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i kloroform (100 ml) , og ojpp-løsningen vasket med 2N svovelsyre (2 x 50 ml), vann (50 ml), 10% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Kloroformoppløsningen ble deretter tørket over natrium-sulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved gjen-tatte væske-væske-ekstraksjoner mellom lette petroleums-fraks joner (k.p. 40-60°C) og 95 % vandig metanol for å gi 2-metyl-5-nitroimidazol-l-etanol-retinoat som en oransje-gul gummi (6 g) som størkner ved kjøling.

Renheten ble vist ved TLC (silikagelplater; etylacetat/ lett petroleum 1:1) å være >99%.

I

N.M.R. spektret vist topper ved 0,9 ppm (gem. dimetyllpro--toner i syrekomponent) , 2,2 ppm. (CH^-C=C- protoner i sy--rekomponent), 6,1 ppm (vinylprotoner i syrekomponent) og 8 ppm (vinylproton i imidazolringen i alkoholkomponeriten). N.M.R. data bekreftet at esteren inneholdt de vesentlig-ste karakteristika for både metronidazol- og vitamin A syre andelene.

Ytterligere identifikasjon av esteren ble bekreftet viedhydrolyse. Under alkaliske betingelser ble vitamin Asyre' erholdt som det eneste organiske oppløselige produkt..Under sure betingelser ble metronidazol erholdt som det eneste identifiserbare produkt i den vandige fase.

Estere av metronidazol og mizonidazol med alifatiske karboksylsyrer med formelen RCOOH (i hvilken R er som for-an definert) kan fremstilles ved veletablerte fremgangs-måter fra metronidazol eller mizonidazol og enten et halo-genid av syren eller den frie syre i seg selv.

Nitroimidazolretinoatene med formel I kan påføres huden som er rammet av acne i en egnet farmasøytisk sammensetning for topisk påføring. I tillegg til den aktive bestand-del, kan slike sammensetninger inneholde hensiktsmessige inerte fortynningsmidler kjent for anvendelse i farmasøy-tiske blandinger for topisk påføring til huden. Sammensetningen må selvfølgelig inneholde tilstrekkelig av retinoatet til å gi den ønskete virkning. En konsentrasjon av fra 0,1 til 5,0 vekt% av sammensetningen er generelt egnet. For å sikre maksimal stabilitet for sammensetningen kan den formuleres i en i det vesentlige vannfri salve-base som inneholder en egnet oljeoppløselig antioksydant, slik som 2 , 6-ditertiært butyl-para-kresol. Alternativjt kan den formuleres som en krem, når retinoatet innarbeides i den oljeaktige fase, mens en vannoppløselig antioksydant slik som askorbinsyre oppløses i den vandige fase. I lavere konsentrasjoner kan den også anvendes som en alkoho-lisk oppløsning eller gel. De forannevnte farmasøytiske sammensetninger som omfatter vitamin A syre eller en jla-verealkylester derav og en nitroimidazolester med fornel II kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av vanlige fortynningsmidler forenelige med de aktive be-standdeler, også inklusive alkoholiske oppløsninger eller geler for lavere konsentrasjoner. Det er normalt hensiktsmessig for slike sammensetninger å inneholde 0,01 til 5,0 vekt% vitamin A syre eller ester derav og 0,1 til 5,0 vekt% nitroimidazolester. De følgende eksempler på egnete formuleringer illustre-rer oppfinnelsen.

De forannevnte sammensetninger er egnete for påføring til huden for å behandle acne. j

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en topisk påfør- bar antibakteriell forbindelse med formel II

   hvor-nitrogrupperi er knyttet til 4- eller 5-stilling i imidazolringen, og hvor R er en rest av en alifatisk syre RCOOH inneholdende 3-10 karbonatomer, eller er en rest.av vitamin A syre, karakterisert ved å omsette et nitro- i imidazol med et syreklorid med formelen R0C1, hvori Rj i har den ovenfor angitte betydning,