NO824420L - Fremgangsmaate til fremstilling av n-oksydforbindelser med kardiovaskulaere egenskaper, spesielt antihypertensiv virkning - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye N-oksyd-forbindelser og deres salter og fremgangsmåter til deres fremstilling samt farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse og deres anvendelse.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilsvarer formelen

i hvilken Py betyr en usubstituert eller substituert N-oksydo-pyridylrest, R, betyr hydrogen eller usubstituert eller substituert laverealkyl, en av restene FLjog Ro er laverealkyl, og den andre betyr hydrogen, laverealkyl eller fritt, foretret eller forestret hydroksy;

okso, funksjonelt omdannet karboksy eller fritt eller substituert amino eller imino inneholdende laverealkyl, funksjonelt omdannet karboksy eller fritt eller substituert amino, hvorved en aminogruppe resp. kan være forbundet med en laverealkylrest R^, eller, dersom R2resp. R^står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac 2 danne en 2-oksa-1-okso-laverealkylenrest, hvorved dens karbonylgruppe er forbundet med den 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydropyridinringen, og hver av gruppene Ac^og Ac 2 fremstiller uavhengig av hverandre acylresten av en syre, samt salter av forbindelser med formel I med saltdannende egenskaper.

N-oksydo-pyridyl er N-oksydo-2-pyridyl eller N-oksydo-4-pyridyl, i første rekke N-oksydo-3-pyridyl, hvorved disse rester kan være usubstituert eller substituert med f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, lavere-

alkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller halogen.

En substituert laverealkylrest inneholder som substituenter i første rekke usubstituert eller spesilet mono-eller disubstituert amino, som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller eventuelt med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino, hvorved en slik substituent fortrinnsvis er adskilt av minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet.

Foretret hydroksy som substituent av en laverealkylrest

R2resp. R^er i første rekke laverealkoksy, mens forestret hydroksy spesielt betyr halogen eller laverealkanoyloksy. Funksjonelt omdannet karboksy som tilsvarende substituent av en laverealkylgruppe R2resp. R^er spesielt forestret karboksy, som laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy,

som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl eller N,N-dilavere-alkylkarbamoyl, eller cyan. Substituert amino som substituent til laverealkyl resp. R^er monosubstituert amino, som laverealkylamino, eller fortrinnsvis disubstituert amino, som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller 2-okso-l-imidazolidinyl, substituert og/eller med oksygen, svovel eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller acyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino, mens substituert imino er f.eks. laverealkylimino, hydroksyimino eller O-substituert hydroksyimino, f.eks. laverealkoksy imino. Derved kan en substituert laverealkylrest R2resp. R^inneholde en eller flere, like eller ulike substituenter.

Funksjonelt omdannet karboksy og substituert amino som gruppe R2resp. R^har f.eks. de ovenfor gitte betydninger og er i første rekke laverealkoksykarbonyl eller cyan,

hhv. laverealkylamino, disubstituert amino-laverealkylamino, som dilaverealkylaminolaverealkylamino eller eventuelt

i laverealkyldelen, f.eks. med laverealkyl eller 2-okso-l-imidazolidinyl, substituert og/eller med oksygen, svovel eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller acyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenaminolaverealkylamino, videre dilaverealkylamino, eller, eventuelt i laverealkyldelen, f.eks. med laverealkyl, substituert og/eller med oksygen, svovel eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller acyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino.

En med en laverealkylrest R, forbundet aminogruppe danner med denne sammen en, over nitrogenatomet med ringkarbon- . atomet forbundet 1-aza-laverealkylenrest.

En acylrest Ac^resp. Ac^kan være den tilsvarende rest til en karboksylsyre, spesielt laverealkanoy1, videre usubstituert eller substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, inneholdende benzoyl, eller kan være den tilsvarende rest av en organisk sulfosyre, spesielt laverealkylsulfonyl eller usubstituert eller substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen inneholdende fenylsulfonyl. Acylrester Ac^og Ac~ står dog i første rekke for acylrester av monoester, videre av monoamider av kullsyren, som usubstituert eller substituert, f.eks. fritt eller foretret hydroksy, som laverealkoksy, eller for usubstituert eller substituert amino, som f.eks. ovenfor beskrevet amino, og i første rekke for disubstituert amino, som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealky1-amino, eller eventuelt med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino, eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, substituert fenyl inneholdende laverealkoksykarbonyl, videre N-usubstituert eller N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl, som N-laverealkyl-karbamoyl,N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller eventuelt i laverealkylendelen med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl substituert nitrogen avbrutt N,N-laverealkylen-karbamoyl.

De ovenfor, samt nedenfor anvendte generelle betegnelser har, såfremt ikke annet er særskilt definert, de følgende betydninger: Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende definerte grupper eller forbindelser inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.

Substituerte rester, spesielt tilsvarende fenyl, benzoyl, furoyl- eller tienylrester kan inneholde en eller flere like eller ulike substituenter.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.

Laverealkoksy står i første rekke for metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio eller etyltio. Laverealkylsulfinyl er f.eks. metylsulfinyl eller etylsulfi-nyl. Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl eller etylsulfonyl.

Halogen har fortrinnsvis et atomnummer til 35 og er spesielt klor, videre fluor eller brom, men kan også være jod.

Dilaverealkylamino er f.eks. dimetylamino, N-etyl-N-metylamino eller dietylamino.

Fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl eller 1-eller 2-fenyletyl. Dermed er N-laverealky1-N-fenyllaverealkyl-amino f.eks. N-benzyl-N-metyl-amino eller N-metyl-N-(2-fenyletyl)-amino. Laverealkylenamino inneholder fortrinnsvis 4 til 6 ringkarbon-atomer og er f.eks. pyrrolidino eller piperidino, mens av oksygen avbrutt laverealkylenamino kan være f.eks. morfolino, som 4-morfolino, av svovel avbrutt laverealkylenamino kan være f.eks. tiomorfolino, som 4-tiomorfolino, og med eventuelt, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino kan være f.eks. piperazino eller 4-metylpiperazino.

Laverealkylimino er f.eks. metylimino eller etylimino,

mens laverealkoksyimino f.eks. metoksyimino, etoksyimino eller tert.butyloksyimino.

Aminolaverealkylgrupper er i første rekke 2-disubstituert amino-laverealkyl, som 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl, 2-laverealkyln-aminoetyl, f.eks. 2-pyrrolidino-etyl eller 2-piperidino-etyl, 2-(4-morfolino)-etyl, eller 2-(4-laverealkyl-piperazino)-etyl, f.eks. 2-(4-metyl-piperazino)-etyl.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propionyloksy.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl.

Fenyllaverealkoksykarbonyl er f.eks. benzyloksykarbonyl

eller 2-fenyletoksykarbonyl.

N-laverealkyl-karbamoyl er f.eks. N-metyl-karbamoyl eller N-etylkarbamoyl, mens N,N-dilaverealkyl-karbamoyl er f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietyl-karbamoyl.

Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino eller isopropylamino.

Med 2-okso-l-imidazolidinyl substituert laverealkylenamino er f.eks. 4-(2-okso-l-imidazolidinyl)-piperidino.

Acyl som substituent til nitrogenatomet som avbryter en laverealkylenaminorest, er i første rekke acylresten av en karboksylsyre, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl. Benzoyl, furoyl, f.eks. 2-furoyl, eller tienoyl, f.eks. 2-tienoyl. En tilsvarende azalaverealkylenamino-rest er f.eks. 4-laverealkanoyl-piperazino, 4-benzoyl-piperazino, 4-furoy1-piperazino eller 4-tienoyl-piperazino.

Substituerte laverealkylrester R2resp. R3er i første

rekke tilsvarende substituerte metylrester, f.eks. hydroksymetyl, laverealkoksymetyl, halogenmetyl, laverealkoksykarbo-nylmetyl eller cyanmetyl.

Dilaverealkylaminolaverealkylamino er f.eks. 2-dimetylaminoetyl-amino,- 2-dietylaminoetyl-amino eller 3-dimetylaminopro-pyl-amino, mens tilsvarende av oksygen, svovel eller eventuelt substituert nitrogen avbrutt laverealkylenaminolaverealkylamino er f.eks. 2-pyrrolidinoetyl-amino, 2-piper-idinoetyl-amino, 2-(4-morfolino)-etyl-amino eller 2-(4-metylpiperazino)-etyl-amino.

En 1-azalaverealkylenrest, som kan danne en aminogruppe R2resp. R^sammen med en laverealkylenrest R^, er i første rekke 1-aza-l,3-propylen, videre 1-aza-l,4-butylen,

hvorved i en slik rest er aza-nitrogenatomet forbundet med ringkarbonatomet og forbindingskarbonatomet er forbundet med ringnitrogenatomet til 1,4-dihydropyridinringen.

En av en laverealkylrest R2resp. R^sammen med den nabopl.aserte acylrest Ac^resp. Ac2dannet 2-oksa-l-okso-laverealkylen er i første rekke 2-oksa-l-okso-l,3-propylen, hvorved dens 3-karbonatom er forbundet med 2- resp. 6-ringkarbonatomet og dens karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen.

I en substituert laverealkoksykarbonyl er substituenten vanligvis adskilt med minst 2, fortrinnsvis med 2 eller 3 karbonatomer fra oksygenet, slike rester er f.eks. hydroksylaverealkoksykarbonyl, som 2-hydroksyetoksykarbonyl eller 2,3-dihydroksypropyloksykarbony1, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-metoksy-etoksykarbonyl, dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-dimetylaminoetoksykarbonyl, 2-dietylaminoetoksykarbonyl eller 3-dimetyl-aminopropyloksykarbonyl, laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-pyrrolidinoetoksykarbonyl eller 2-piperidinoetoksykarbonyl, morfolino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-morfolino)-etoksykarbonyl, eller N-laverealkyl-piperazino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-metylpiperazino)-etoksy-karbonyl.

N,N-laverealkylen-karbamoyl er f.eks. pyrrolidinokarbonyl eller piperidinokarbonyl, hvorved tilsvarende rester, i hvilken laverealkylendelen er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, betyr f.eks. 4-morfolino-karbonyl, 4-tiomorfolino-karbonyl, 1-piperazino-karbonyl eller 4-metyl-l-piperazino-karbonyl.

Forbindelser med formel I med saltdannende grupper, spesielt tilsvarende basiske grupper, kan foreligge i form av salter, spesielt som syreaddisjonssalter, i første rekke som tilsvarende farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter er f.eks. halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, videre salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmalinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller iso-nikotinsyre, videre aminosyrer, eller organiske sulfonsyrer, som eventuelt hydroksy inneholdende laverealkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfon-syre eller etan-1,2-disulfonsyre, eller arylsulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre, eller andre sure organiske substans, som ascorbinsyre.

Alt etter arten av substitusjon resp. substituenter kan forbindelsene med formel I foreligge i form av blandinger av racemater, av racemater eller av optisk aktive antipoder.

Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser . med saltdannende egenskaper har verdifulle farmakologiske egenskaper, fremfor alt i det kardiovaskulære området. Således virker slike forbindelser antihypertensiv med unn-tagelse av de, hvori R 2 resp. R 3 står for laverealkyl, og hvori denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danner en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvorved

dens karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydropyridinringen, noe som lar seg påvise eksempelvis på renalhypertoniske rotter i tilslut-ning til den av Byrom og Wilson, J.Physiol. (London), bd. 93, s. 301 (1938), Gerold et al., Heiv. Physiol. Pharmacol.

Acta, bd. 24, s. 58 (1966), og Goldblatt et al., J. Exptl. Med.,bd. 59, s. 347 (1934) beskrevne testinnretning i doser fra ca. 20 mg/kg p.o.

Således fremkaller f.eks. den over 4 dager påfølgende oral administrering av en dagsdose på hver 20 mg/kg 2,6-dimetyl-4-(l-oksydo-2-metyl-2-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester på renalhypertoniske rotter en blodtrykksenkende virkning på 53 mm Hg. Den blodtrykksenkende virkning av de nye forbindelser lar seg likeledes påvise på renalhypertoniske hunder i forsøksinnretningen av Goldblatt et al (loe.eit) ved orale dagsdoser fra ca. 1 mg/ kg, samt på narkotiserte katter ved intravenøs administrering av doser fra ca. 0,01 mg/kg. De nye forbindelser med formel I utmerker seg videre derved at de i motsetning til kjente substanser av samme virkningsretning og lignende struktur som uønskede bivirkninger har en høyest marginal negativ inotrop effekt. En slik lar seg eksempelvis påvise som en, først ved relativ høye konsentrasjoner, omtrent en EC^Qpå over 2Gyumol opptredende, hemming av kontraksjonskraften til det isolerte forkammer av marsvin.

De nye forbindelser utmerker seg derfor i første rekke ved praktisk bortfall av uønskede bivirkninger, som en minsket hjerteydelse, videre ved forholdsvis rask inntredelse av de farmakologiske virkninger, ved kjemisk holdbarhet, god oppløselighet og, i sammenligning med de kardiovaskulære virkninger, ved lave toksiteter.

Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper kan derfor finne anvendelse som f.eks. antihypertensiva og som Coronardilatorer, til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, som høyt blodtrykk, hardspasmer, angina pectoris og deres følger og hjerteinsuffisiens.

Forbindelser med formel I, hvori R^resp. R^ står for laverealkyl, og denne danne danner sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac^en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvorved dens karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydropyridinringen, fremkaller en økning av den mybkardiale kontraktilitet. Denne kan f.eks. påvises in vitro på elektrisk irriterte forkammer av marsvin, hvor disse preparater i konsentra-sjonsområdet fra ca. lGyumol/L øker kontraksjonskraften (generelle angivelser for den anvendte metode: J.V.Levy; Isolated atrial preparations: Methods in Pharmacology, vol. 1, utgiver: H. Schwartz, pp 77-104, Appleton-Century-Crofts, New York, 1971). På grunn av disse virkninger kan slike forbindelser anvendes til behandling av hjerteinsuffisiens. Men de nye forbindelser er også verdifulle mellomprodukter til fremstilling av andre, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Py, R^, Ac1og Ac,, har de under formelen I angitte betydninger, og en av restene R2og R^ er laverealkyl, og den andre betyr hydrogen, laverealkyl eller fritt, foretret eller forestret hydroksy, funksjonelt omdannet karboksy eller fritt eller substituert amino inneholdende laverealkyl, funksjonelt omdannet karboksy eller fritt eller substituert amino, hvorved en aminogruppe R2resp. R^kan være forbundet med en laverealkylrest R^, eller, dersom R2resp. R^ står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac-^ resp. Ac2danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvorved dens karbonylgruppe er forbundet med det 3-resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, samt salter av forbindelser med formel I med saltdannende egenskaper .

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I,

i hvilken Py betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, lavere-alkylsulf onyl og/eller halogen substituert N-oksido-pyridyl, R^er hydrogen, laverealkyl, dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkylenamino-laverealky1, morfolino-laverealkyl, tiomorfolino-laverealkyl, piperazinolaverealkyl eller 4-laverealkyl-piperazino-laverealkyl, en av restene R2og R^ betyr laverealkyl, og den andre står for hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealky1, gem-dilaverealkoksy-laverealkyl, halogenlaverealkyl, oksolavere-alkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, N-laverealkylkarbamoyllaverealkyl, N,N-dilaverealkylkarba-moyl-laverealkyl, cyanlaverealkyl, aminolaverealkyl, laverealky lamino-laverealkyl , dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkylenamino-laverealkyl, morfolinolaverealkyl, tiomorfolinolaverealkyl, piperazinolaverealkyl, 4-laverealky1-piperazino-laverealkyl, laverealkoksy-imino-laverealky1,

hvori laverealkoksy og imino substituerer det samme karbonatom, hydroksyimino-laverealkyl, laverealkoksyiminolavere-alkyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N- lavealkylkarba-moyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino-laverealkylamino, laverealkylenamino-laverealkylamino, morfolino-laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, (2-okso-l-imidazolidinyl) -laverealkylenamino , morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-laverealkyl-piperazino, 4-laverealkanoyl-piperazino, 4-benzoyl-piperazino, 4-furoyl-piperazino eller 4-tienoyl-piperazino, hvorved en aminogruppe R2resp. R^også kan være forbundet med en laverealkylrest R^og kan danne sammen med. denne en 1-aza-laverealkylenrest, hvis nitrogenatom er forbundet med det 2- resp. 6-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, eller, dersom R^resp. R^står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, og hver av restene Ac^og Ac2står uavhengig av hverandre for laverealkanoyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert benzoyl, laverealkylsulfonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksykarbony1, aminolaverealkoksykarbony1, laverealkylaminolaverealkoksy-karbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, morfolinolaverealkoksy-karbonyl, tiomorfolinolaverealkoksykarbony1, piperazinolaverealkoksykarbonyl, 4-laverealkyl-piperazino-laverealkoksykarbonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl eller 4-laverealkyl-piperazinokarbonyl, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, i første rekke syreaddisjonssalter, som farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I,

i hvilken Py betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl og/eller halogen subsituert N-oksido-pyridyl, er hydrogen, laverealkyl, dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkylenamino-laverealkyl, morfolino-laverealkyl, tiomorfolino-laverealkyl, piperazino-lavereal-, kyl eller 4-laverealkyl-piperazinolaverealkyl, og en av restene R2og R^betyr laverealkyl og den andre står for hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealky1, laverealkoksy-laverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, N-laverealkylkarbamoyllaverealkyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyllaverealky1, cyanlaverealkyl, aminolaverealkyl, laverealkylaminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkylenaminolaverealkyl, morfolinolaverealkyl, tiomorfolinolaverealkyl, piperazino-laverealkyl, 4-laverealkyl-piperazino-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino-laverealkylamino, laverealkylenaminolaverealkylamino, morfolino-laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, (2-okso-l-imidazolidinyl)-laverealkylenamino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-laverealkyl-piperazino, 4-laverealkanoy1-piperazino, 4-benzoyl-piperazino, 4-furoyl-piperazino eller 4-tienoyl-piperazino, hvorved en aminogruppe R2resp. R^også kan være forbundet med en laverealkylrest R^og danne sammen med denne en 1-aza-laverealkylenrest, hvis nitrogenatom er forbundet med det 2- resp. 6-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, eller, dersom R2resp. R^står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvis karbonylgruppe

er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, hver av restene Ac1og Ac2står uavhengig av hverandre for laverealkanoyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen subsituert benzoyl, laverealkylsulfonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksy-laverealkoksykarbony1, laverealkoksy-laverealkoksykarbony1, aminolaverealkoksykarbony1, laverealkylaminolaverealkoksy-karbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N-laverealky1-N-fenyllaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, morfolinolavere-alkoksykarbonyl, tiomorfolinolaverealkoksykarbonyl, piperazinolaverealkoksykarbonyl, 4-laverealkyl-piperazinolaverealkoksykarbonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoyl, morfolino-karbonyl, tiomorfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl eller 4-laverealkyl-piperazinokarbonyl, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, i første rekke syreaddisjonssalter som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvori Py betyr usubstituert eller med laverealkyl eller laverealkylsulfinyl substituert N-oks±do-pyridyl, R, er hydrogen, laverealkyl, 2-dilaverealkylamino-laverealkyl, 2-laverealkylenamino-laverealkyl eller 2-(4-morfolino)-laverealkyl, en av restene R2og R^står for laverealkyl og den andre betyr hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, cyanlaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkoksykarbonyl, cyan, amino, (4-morfolino)-laverealkylamino, laverealkylenamino, (2-okso-l-imidazolidinyl)-laverealkylenamino eller 4-(2-furoyl)-piperazino, hvorved en aminogruppe

R2resp. kan være forbundet med en laverealkylrest R1

og danne sammen med denne en 1-aza-laverealkylenrest, hvis azanitrogenatom er forbundet med 2- resp. 6-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, eller, dersom R2resp. R^ står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, og hver av restene Ac^og Ac2står uavhengig av hverandre for laverealkanoyl, laverealkylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksy-karbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, (4-morfolino)-laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealky1-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoy1 eller 4-morfolinokarbonyl, hvorved laverealkyl, laverealkoksy og laverealkanoyl inneholder til og med 4 karbonatomer, laverealkylen inneholdende 4 eller 5 leddkarbonatomer, 1-aza-laverealkylen inneholder 2 eller 3 leddkarbonatomer og 2-oksa-l-okso-laverealkylen inneholder 2 leddkarbonatomer, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, i første rekke syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper.

Oppfinnelsen vedrører helt spesielt forbindelser med formel I, hvori Py står for N-oksido-pyridyl, spesielt N-oksido-3-pyridyl, R^betyr spesielt hydrogen, videre laverealkyl, f.eks. metyl, 2-(dilaverealkylamino)-laverealkyl, f.eks. dimetylaminoetyl, 2-dietylaminoetyl eller 3-dimetylamino-propyl, 2-(laverealkylenamino)-laverealkyl, f.eks. 2-pyrrolidino-etyl eller 2-piperidino-etyl, eller 2-(4-morfolino)-laverealkyl, spesielt 2-(4-morfolino)-etyl, en av restene R2og R^ er laverealkyl, spesielt metyl, og den andre betyr laverealkyl, spesielt metyl, hydroksylaverealkyl, spesielt hydroksymetyl, halogenlaverealkyl, spesielt krormetyl, 2-(dilaverealkylamino)-laverealkyl, spesielt 2-(dilaverealkylamino)-etyl, laverealkoksykarbonyl, spesielt etoksykarbonyl, cyan, amino, (4-morfolino)-laverealkylamino, spesielt 2-(4-morfolino)-etylamino, laverealkylenamino, spesielt pyrrolidino, (2-okso-l-imidazolidinyl)-laverealkylenamino, spesielt 4-(2-okso-l-imidazolidinyl)-piperidino eller 4- (2-furoyl) -piperazino, hvorved en aminogruppe FL, resp. R., kan være forbundet med en laverealkylrest R^og sammen med denne danne en 1-azalaverealkylenrest, spesielt 1-aza-l,3-propylen, hvis azanitrogenatom er forbundet med det 2-

resp. 6-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, eller dersom R_ resp. R^står for laverealkyl, spesielt metyl,

kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, spesielt 2-oksa-1- okso-l,3-propylen, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen, og hver av restene Ac^og Ac2betyr uavhengig av hverandre laverealkanoyl, f.eks. acetyl, laverealkylsulfonyl, f.eks. metylsulfonyl eller etylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl eller isobutyloksykarbonyl, 2-laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, spesielt 2-metoksyetoksy-karbonyl, dilaverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, som 2-dimetylaminoetoksykarbonyl, 2- dietylaminoetoksy-karbonyloksy eller 3-dimetylamino-propyloksy-karbonyl eller N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(N-benzyl-N-metylamino)-etoksy-karbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, f.eks. N-metyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, f.eks. N,N-dimetyl-karbamoyl eller 4-morfolino-karbonyl, hvorved laverealkyl, laverealkoksy og laverealkanoyl inneholder til og med 4 karbonatomer, laverealkylen inneholder 4 eller 5 kjedekarbonatomer, 1-aza-laverealkylen inneholder 2 eller 3 kjedekarbonatomer og 2-oksa-l-okso-laverealkylen inneholder 2 kjedekarbonatomer, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, i første rekke

syreaddisjonssalter, som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Py står for N-oksido-pyridyl, i første rekke for N-oksido-3-pyridyl, R betyr hydrogen, videre 2-(4-morfolino)-etyl, en av restene R2og R^er metyl og den andre betyr i første rekke metyl, videre hydroksymetyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl eller isobutyloksykarbonyl, cyan eller amino, og hver av restene Ac^og Ac2 betyr uavhengig fra hverandre laverealkanoyl, spesielt acetyl, eller laverealkylsulfonyl, f.eks. etylsulfonyl, i første rekke dog laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl eller isobutyloksykarbonyl, videre karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoy1, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl, hvorved laverealkyl, laverealkoksy og laverealkanoyl inneholder til og med 4 karbonatomer, eller R2resp. R^som metyl kan sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2danne 2-oksa-l-okso-l,3-propylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydropyridinringen,

eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, i første rekke syreaddisjonssalter, som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene beskrevne spesifikke forbindelser.

Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man f.eks.

a) ringslutter en forbindelse med formel

hvori en av restene X og Y står for gruppen med formelen -NH-R^og den andre betyr hydroksy eller gruppen med formelen -NH-R^, eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, eller b) omsetter en forbindelse med formel Py-CHO (III) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav,med en forbindelse med formelen

eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, eller

c) i en forbindelse med formel

i hvilken en av restene Ac° og Ac^ betyr en i resten Ac^resp. Ac2overførbar rest, og den andre betyr Ac1resp. Ac2eller en i en Ac1resp. Ac2overførbar rest, overfører: rester Ac° og/eller Ac° i en rest Ac.^ og/eller Ac2, eller

d) i en forbindelse med formelen

hvori PyQ står for en usubstituert eller substituert

pyridylrest, oksyderer resten PyQ til den tilsvarende N-oksido-pyridylrest, hvorved dannelsen av forbindelser med formel I, hvori R2resp. R., som laverealkyl danner sammen med den naboplaserte acylrest Ac^resp. Ac2 en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3-resp. 5—ringkarbonatom til 1,4-di-hydropyrimidinringen, av utgangsstoffer med formlene II, IV,

V og VI, hvori R2resp. R^betyr fritt eller forestret hydroksy inneholdende laverealkyl, og Ac^ resp. Ac2, eller Ac° resp. Ac2i-,utgangsstof f er med formel V, betyr en forestret karboksylgruppe, kan skje umiddelbart under reaksjonsbetingelsene til en av fremgangsmåtene a)-d), og hvori i de ovenfor angitte utgangsstoffer med formlene II til VI, såfremt de har saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av deres salter, restene Py, R^, R2, R^, Ac^ og Ac2har de under formel I gitte betydninger, og, dersom ønsket omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, dersom ønsket, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønsket, omdanner en dannet fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper i et salt, og/eller dersom ønsket, adskiller en dannet blanding av isomerer i de enkelte isomerer.

Vanligvis blir de i fremgangsmåtevarianten a) anvendte utgangsstoffer med formel II dannet in situ og ringslutningen kan ifølge fremgangsmåten finne sted under reaksjonsbetingelsene for fremstillingen av utgangsmaterialet. Således kan man få utgangsstoffene med formel II og under reaksjonsbetingelsene vanligvis også de tilsvarende slutt-produkter med formel I, idet man aa) omsetter en forbindelse med formel III eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav med en forbindelse med formel

en forbindelse med formel og en forbindelse med formel R^-Nr^ (IX), eller ab) omsetter en forbindelse med formel III eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, med en forbindelse med formel og en forbindelse med formel VIII, eller ac) omsetter en forbindelse med formel III eller et raksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en forbindelse med formel og en forbindelse med formel VII eller X, eller ad) omsetter en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel og en forbindelse med formel VIII, eller ae) omsetter en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel og en forbindelse med formel VII eller X, eller af) omsetter en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel eller ag) omsetter en forbindelse med formel X med en forbindelse med formel XIII eller formel eller ah) omsetter en forbindelse med formel XI med en forbindelse med formel XII eller med en forbindelse med formel

Derved kan med unntak av forbindelsene med formlene III og IX anvendes forbindelsene med formlene VII, VIII og X til XVI i form av tautomerer eller i form av tautomerblandinger. Utgangsstoffer av de ovenfor angitte formler med saltdannende egenskaper kan også anvendes i form av salter. Videre har i de ovenfor nevnte forbindelser gruppene Py, R^, R2, R3/Ac^og Ac2de i forbindelse med formelen I gitte betydninger.

Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av aldehydet med formel III er blant annet de tilsvarende acetaler, dvs. de tilsvarende di-(foretret hydroksy)-metyl-N-oksido-pyridin-forbindelser, som dilaverealkyl-, f.eks. dimetyl- eller dietylacetale, acylaler, f.eks. de tilsvarende di-acyloksy-metyl- eller di-halogen-metyl-N-oksido-pyridin-forbindelser, som dilaverealkanoylacylaler, f.eks. diacetylacylaler, eller de tilsvarende dihalogen-, f.eks. diklor- eller dibrom-forbindelser, videre addisjonsforbindelser, som slike med et alkalimetall-, f.eks. kaliumhydrogensulfitt.

En forbindelse med formel IX kan også anvendes i form av et middel som avgir denne forbindelse in situ, f.eks. amoniakk i form av et ammoniumsalt, som ammoniumacetat eller ammonium-hydrogenkarbonat, eller i form av en lettmetall-, f.eks. alkalimetallforbindelse, som natriumamid eller litium-N-metylamid.

Ved ringslutningsreaksjonen a), samt kondensasjonsreaksjonene aa) til ah) til fremstilling av de vanligvis in situ dannede utgangsmaterialer for ringslutningsreaksjonen, handler det om varianter av dihydropyridinsyntesen ifølge Hantzsch. Ved varianten aa) blir tilsammen avspaltet tre molekyler vann, ved ytterligere varianter inntrer delvis i steden for vannavspaltningen en addisjonsreaksjon, dvs. vannavspaltningen skjer allerede ved fremstillingen av ett eller av to utgangsstoffer. Ved omsetningen av forbindelser med formel III med forbindelser med formlene XI og X ifølge ac), av forbindelser med formel X med forbindelser med formel XV ifølge ag), eller av forbindelser med formel XI med forbind-eler med formel XVI ifølge ah) avspaltes i tillegg til resp. i steden for vann en forbindelse med formel IX. Dersom det skal fremstilles ifølge varianten aa) forbindelser med formel I, i hvilken R2og R^og/eller Ac^og Ac2hver adskiller seg fra hverandre, kan de produkter dannet som inneholder i 3-og 5-stillinger og/eller i 2- og 6-stillinger de samme substituenter. Ved sammenføring av reaksjonsdeltagerne ved ulike tidspunkter kan dannelsen av slike biprodukter imidlertid minskes, idet man fremmer et bestemt reaksjonsforløp, som forløper _in situ ifølge en annen variant, da ifølge den trinnvise tilsetning av reaksjonskomponentene f.eks. først kan dannes en forbindelse med den generelle formel X eller med formel XI.

Ringslutnings- resp. kondensasjonsreaksjonene ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, dersom nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kondensasjonsmiddel, som et overskudd av en basisk reaksjonskomponent, eller i nærvær av en ytterligere, f.eks. organisk base, som piperidin eller etyl-diisopropyl-amin, eller et metallalkoholat, som alkalimetall-lavere-alkanolat, eller, dersom en forbindelse med formel IX foreligger som et slikt med et lettmetall, f.eks. som natriumamid, utføres reaksjonene i nærvær av sure midler, f.eks. en organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, og/eller et egnet dehydratisering- eller vannopptagende middel, videre vanligvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og ved reaksjonstemperaturer i området fra omtrent værelsetemperatur til ca. 200°C, spesielt ved kokepunkttemperaturen av oppløsningsmidlet. Eventuelt skjer omsetningen i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære, og/eller f.eks. ved anvendelse av et lavtkokende oppløsningsmiddel og/eller et utgangsstoff med formel IX, i et lukket kar under forhøyet trykk.

De i fremgangsmåtevariantene anvendte utgangsstoffer er kjente eller kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter.

Fremgangsmåtevarianten b) gjennomføres på i og for seg

kjent måte. Et derivat av aldehyd med formlen III kan være et av de ovenfor nevnte, f.eks. den tilsvarende dihalogen-metyl-forbindelse. Omsetningen gjennomføres i fravær-, fortrinnsvis dog i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en tilsvarende blanding og/eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, hvorved man arbeider under kjøling, ved værelsetemperatur eller fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde .fra ca. 0° til ca. 200°C, fortrinnsvis ved ca. 40°C til ca. 150°C,

og dersom nødvendig i et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller under en inertgassatmosfære.

Utgangsstoffer med formel IV er eksempelvis tilgjengelig ved omsetning av en 3- (R^-amino) -FLj-akrylsyre med en R-j-karbonyl-eddiksyre eller fortrinnsvis et derivat, som

en laverealkylester, eller man omsetter en blanding av en R2_karbonyl-eddiksyre og en R^-karbonyleddiksyre eller fortrinnsvis et derivat, som en laverealkylester derav,

med et amin med formelen R^-NH2(IX) , hvorved de i disse tilfelle dannede utgangsstoffer kan anvendes in situ, dvs. foreliggende i reaksjonsblandingen for ytterligere omsetning med aldehydet med formelen III.

Utgangsstoffer med formel V kan tilsvarende det resp. de

i utgangsstoffene inneholdende rest(er) Ac° og/eller Ac^ være eksempelvis karboksylsyrer (Ac° og/eller Ac° er karbok-syl) , karboksylsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider, som syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider (Ac° og/eller Ac° er halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller brom-karbonyl), videre aktiverte estere, f.eks. cyanmetyl-ester (Ac° og/eller Ac° er cyanmetoksykarbonyl); disse kan, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmiddel, ved behandling med en alkohol, som en usubstituer eller substituert laverealkanol, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. et tilsvarende alkoholat, frie karboksylsyrer også ved omsetning med egnede diazoforbindelser, som usubstituerte eller substituerte diazolaverealkaner, omdannes i forbindelser med formel I, i hvilke Ac^og/eller Ac2er acylresten av en monoester av kullsyren. Slike forbindelser kan likeledes dannes når man som utgangsstoffer anvender salter, spesielt alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av de frie karboksylsyrer og behandler disse med reaksjonsdyktige estere av alkoholer, som usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, som tilsvarende halogenider, f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, som metansulfonsyre- resp. p-toluen-sulfonsyreestere, eller når man hydrolyserer tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende iminolavere-

alkylester, til esterene.

Omsetningen av frie karboksylsyrer med alkoholer, som usubstituerte eller substituerte laverealkanoler skjer fortrinnsvis i nærvær av en sur, vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f.eks. klorhydrogen-, brom-hydrogen-, svovel-, fosfor- eller borsyre, benzensulfon-eller toluensulfonsyre, eller i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat, i et overskudd av den anvendte alkohol og/eller i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under destillativ, f.eks. azeotrop, fjernelse av det ved reaksjonen frigjorte vann. Videre kan man gjennomføre omsetningene også i nærvær av vannbindende kondensasjons-midler, som egnete substituerte karbodiimider, f.eks. N,N<1->dietyl-, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N'-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid i inerte organiske oppløsningsmidler. Blandede anhydrider, spesielt syrehalogenider, omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser, som trietylamin, etyl-diisopropylamin eller pyridin, eller også i nærvær av uorganiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyder eller - karbonater, som natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd resp.- karbonat, med alkoholer eller med alkoholater, f.eks. alkalimetall-laverealkanolater.

Omsetningen av reaksjonsdyktige estere, f.eks. cyanmetyl-eller pentaklorfenylestere, med alkoholer gjennomføres eksempelvis i et overfor reaksjonsdeltakerne inert opp-løsningsmiddel i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur til ca. 60°C.

Hydrolysen av imidoester-, spesielt imidolaverealkylester-utgangsstoffer, skjer eksempelvis ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved man kan hydrolysere f.eks. de ved addisjonen av klorhydrogen til nitriler og omsetning med vannfrie alkoholer, spesielt usubstituert eller substituerte lavere alkanoler, dannede imidoester-salter, f.eks. -hydroklorider, etter tilsetning av vann direkte til de tilsvarende estere. Man kan få den ønskede esterforbindelse med formel I f.eks. av en blanding av nitril, alkohol og svovelsyre med et egnet vanninnhold uten isolering av den in situ dannede imidoester.

Forbindelser med formel I, i hvilken minst en av restene Ac^og Ac2er acylrester av et kullsyremonoamid, kan man

få av forbindelser med formel V, i hvilken Ac^og/eller Ac2står for karboksyIgruppen, syreanhydridgrupper, som halogenkarbonyl, f. eks. klorkarbony1, eller aktiverte estergrupper, som cyanmetoksykarbonyl, idet man omsetter slike utgangsstoffer, eventuelt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel med ammoniakk eller et middel som avgir ammoniakk eller et N-mono- eller N,N-disubstituert amin.

Denne omdannelse av karboksy- og egnede, funksjonelt omdannede reaksjonsdyktige karboksygrupper i tilsvarende karbamoyl-grupper gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ifølge de for dannelsen av estergruppene beskrevne fremgangsmåte .

Forbindelser med formel I, i hvilken minst en av gruppene Ac^og Ac2står for karbamoyl, kan man likeledes får ut-gående fra forbindelser med formel V, i hvilken en av restene Ac^og Ac2er cyan. Slike utgangsstoffer kan overføres hydrolytisk, fortrinnsvis under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av et alkalimetall-, som natrium-hydroksyd og, dersom ønsket, fra hydrogenperoksyd i et vandig-alkoholisk oppløsningsmiddel, som vandig etanol,

i den ønskede forbindelse med formel I med minst en karba-moylgruppe Ac^resp. Ac,,.

Utgangsstoffer med formel V med frie karboksylgruppe Ac° og/eller Ac° kan f.eks. fåes idet man fremstiller den tilsvarende 2-cyanoetylester, hvorved man f.eks. i en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ab) eller ag) anvender en forbindelse med formel X, i hvilken Ac^er en 2-cyanoetoksy-karbonylgruppe, f.eks. kan man omsette en, eventuelt i aminogruppen tilsvarende definisjonen for R^substituert 3-aminokrotonsyre-2-cyanetylester med de øvrige reaksjons-komponenter, og deretter spalte den således dannede 2-cyanoetylester-forbindelse under milde betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig eller vandig-laverealkanolisk l-n. natrium-hydroksyd ved værelsetemperatur, til den frie karboksylsyren. Sistnevnte kan, dersom nødvendig, overføres på i og for

seg kjent måte i de ønskede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater.

De som utgangsstoffer for fremgangsmåtevarianten c) likeledes i betraktning kommende nitrilforbindelser med formel V kan fremstilles f.eks. analogt til en av fremgangsmåtevariantene aa) til ah), idet man anvender utgangsstoffer som i steden for resten Ac^og/eller Ac2inneholder en cyangruppe, som eksempelvis i steden for en forbindelse med formel X anvender 3-aminokrotonnitril eller dens derivater som tilsvarer definisjonene av R^og/eller R,,.

Oksydasjonen av forbindelser med formel VI ifølge fremgangs-måtevariant d) til forbindelser med formel I med en N-oksido-pyridylrest kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med organiske persyrer, som lavere-alkanpersyrer eller arenpersyrer, som eventuelt egnede substituerte perbenzosyrer, f.eks. pereddik- eller 3-klorperbenzosyre, fortrinnsvis ved værelsetemperatur eller ved noe høyereliggende reaksjonstemperatur, eller med vandig hydrogenperoksyd, f.eks. ved temperaturer fra inntil 100°C,

i nærvær eller fravær av laverealkansyrer, f.eks. eddik-syrer. Herved må det, spesielt ved anvendelse av persyre, påsees at ingen overoksydasjon kan inntre på grunn av en for lang reaksjonstid.

Utgangsstoffene med formel VI er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ifølge de ovenfor nevnte fremgangsmåtevarianter a) til c), idet man gjennomfører disse med utgangsstoffer i hvilke resten Py er erstattet av Py .

uo

De ovenfor angitte reaksjoner kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser i fravær eller vanligvis i nærvær av oppløsnings- eller fortynnlngsmidler, alt etter art av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltager ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -10°C til ca. 150°C, under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.

Forbindelser med formel I som fåes ifølge fremgangsmåten, kan på i og for seg kjent måte omdannes i andre forbindelser med formel I.

Således kan man f.eks. i forbindelser med formel I, hvori står for hydrogen, ved behandling med en reaksjonsdyktig ester av et alkohol med formel R-^-OH (XVII) innføre en organisk rest R^og således oppnå forbindelser med formel I, hvori R^er forskjellig fra hydrogen.

Reaksjonsdyktige estere av forbindelser med formel XVII, f.eks. av usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, er slike med sterke, uorganiske eller organiske syrer, herved kommer eksempelvis i betraktning de tilsvarende halogenider, spesielt klorider, bromider eller jodider, videre sulfater, ytterligere laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyre-, benzensulfonsyre- eller p-toluensulfonsyreester. Omsetningen gjennomføres, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 100°C, i nærvær av et egnet basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkalimetall, alkalimetallamid eller -hydrid, eller i nærvær av et alkali-metallaverealkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd, -etoksyd eller tert.-butoksyd, i nærvær eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, ved senket eller for-høyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 100°C, og/eller under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar.

Fortrinnsvis anvender man i slike N-substitusjonsreaksjoner i første rekke forbindelser med formel I, som ikke har hoen hydroksy- og/eller andre aminogrupper som substituenter,

da disse likeledes eventuelt kan tre i reaksjon med den reaksjonsdyktige ester av en alkohol med formel XVII.

Videre kan i forbindelser med formel I som fåes ifølge fremgangsmåten, tilstedeværende substituenter omdannes i andre substituenter.

Således kan man overføre f.eks. forestrede karboksygrupper som tilsvarende gruper Ac-^, Ac2, R2og/eller eller tilsvarende substituenter av rester R2og/eller R^, ved omestring i andre estre. Herved anvender man fortrinnsvis tilsvarende alkoholforbindelser som har et kokepunkt som ligger klart over kokepunktet til alkoholen av den forestrede gruppe i forbindelser med formel I som skal omdannes og gjennomfører reaksjonen f.eks. i et overskudd av hydroksyforbindelsen og/eller i et inert organisk, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som likeledes har et kokepunkt som klart er høyere enn det til alkoholen av den forestrede gruppe, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. et alkalimetall-laverealkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd eller -etoksyd, under oppvarmning og vanligvis ved avdestillering av den frigjorte alkohol.

Forbindelser med formel I med forestrede karboksygrupper, som laverealkoksykarbonylgrupper, spesielt tilsvarende grupper Ac^og/eller Ac2, kan omdannes i slike med tilsvarende karboksamidgrupper, f.eks. ved behandling med ammoniakk, videre med mono- eller disubstituerte aminer, dersom nødvendig, under forhøyet temperatur og/eller i et lukket kar.

Forbindelser med formel I, hvori R2eller danner sammen med den naboplaserte rest Ac^resp. Ac2en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, spesielt en 2-oksa-l-okso-l,3-propylen-rest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3-resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringer, kan ved ammono-lyse eller aminolyse, f.eks. ved behandling med ammoniakk eller et mono- eller disubstituert amin, omdannes i forbindelser med formel I, hvori R2 eller R^står for hydroksylaverealkyl, spesielt hydroksymetyl, og den tilsvarende naboplaserte gruppe Ac^resp. Ac2betyr en amidert karboksylgruppe.

Forbindelser med formel I, hvori en %.v restene R2og R^danner sammen med den naboplaserte rest Ac^ resp. Ac2en 2- oksa-l-okso-laverealkylen-, spesielt en 2-oksa-l-okso-1,3-propylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3- resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen,

kan fåes f.eks. ved ringsluttende kondensasjon av en eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksylaverealkylgruppe, f.eks. en p-tosyloksy- eller acetyloksy- eller halogenlavere-alkylgruppe R2og/eller R^med en naboplasert forestret karboksygruppe, f.eks. en laverealkoksykarbonylgruppe Ac^resp. Ac2i en tilsvarende forbindelse med formel I, f.eks. ved forhøyet temperatur, omtrent i et temperaturområde fra ca. 50 til ca. 200°C, spesielt ca. 80 til ca. 180°C.

Disse forbindelser kan imidlertid også fåes direkte under reaksjonsbetingelsene til en av de beskrevne fremgangsmåter

a) til d), spesielt ved forhøyet temperatur, eksempelvis som angitt. Anvender man f.eks. ved reaksjonsvarianten ab)

et utgangsmateriale med formel VII, hvori R^ står for hydroksylaverealky1, f.eks. hydroksymetyl, eller balogenlavere-alkyl, f.eks. klormetyl, og Ac2betyr en forestret karboksygruppe, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl,

gjennomfører man reaksjonen under forhøyet temperatur, omtrent i et område fra ca. 50 til ca. 200°C, spesielt ca. 80 til 180°C, så kan man få direkte forbindelser med formel I, i hvilken R., og Ac2tilsammen danner en 2-oksa-1-okso-laverealkylen-, f.eks. 2-oksa-l-okso-l,3-propylenresten, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3-ringkarbonatom til 1,4-dihydro-pyridinringen.

I en forbindelse med formel I, hvori R2eller R^ er hydroksylaverealky1, f.eks. hydroksymetyl, kan hydroksy ved behandling med et halogeneringsmiddel, som et egnet uorganisk eller organisk syrehalogenid, f.eks. tionylklorid, omdannes,

i halogen, som klor.

En forbindelse med formel I, hvori R2resp. R^betyr halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl, kan man behandle med en egnet cyanforbindelse, som et metall-, f.eks. alkalimetall-cyanid, eller et ammoniumcyanid og således få forbindelser med formel I, hvori R2resp. R^er cyanlaverealkyl, f.eks. cyanmetyl.

I en forbindelse med formel I, hvori R2resp. R^ er cyan

eller cyanlaverealkyl, kan f.eks. ved behandling med en alkohol, som laverealkanol, i nærvær av en syre som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, og av vann omdanne cyan-gruppen i en forestret karboksylgruppe, som laverealkoksykarbonyl.

Videre kan man også få forbindelser med formel I, hvori en

av restene R2og R^står for en 2-aminolaverealkylgruppe, spesielt en 2-N,N-disubstituert amino-etylgruppe, ved at man omsetter ifølge Mannich-metoden en forbindelse med formel I, hvori en av restene R2og R^står for laverealkyl, spesielt metyl, med formaldehyd eller et middel som avgir dette, som paraformaldehyd, og et amin, spesielt et N,N-disubstituert amin.

Videre kan man omdanne forbindelser med formel I, hvori

1*2 resp. R., er laverealkyl, spesielt dilaverealkoksymetyl, f.eks. dimetoksymetyl eller dietoksymetyl, som på samme karbonatom inneholder to laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, i forbindelser med formel I, hvori R2resp. R^betyr laverealkyl, spesielt formyl, som inneholder en okso. Omdannelsen av ketal- resp. acetalgrupperingen i den frie karbonylgruppe kan oppnåes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en syre, spesielt en mineralsyre, f..eks. klorhydrogensyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre.

En forbindelse med formel I, hvori en av gruppene R2resp. R^betyr laverealkyl, spesielt formyl, som inneholder en okso, kan ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et egnet hydreringsreduksjonsmiddel, som et alkalimetall-borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, omdannes i en forbindelse med formel I, hvori R2resp. R^står for hydroksylaverealkyl, spesielt hydroksymetyl. Videre kan man omdanne disse ved behandling med et eventuelt O-substituert hydroksylamin, som laverealkoksyamin, eller et syreaddi-sjonssalt derav, i en forbindelse med formel I, hvori R2resp. R^er laverealkyl som eventuelt inneholder 0-substituert hydroksyimino, spesielt eventuelt O-substituert hydroksyiminometyl.

I en forbindelse med formel I, hvori R2 resp. R^er laverealkyl som eventuelt inneholder O-substituert hydroksyimino, kan denne ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et egnet hydreringsreduksjonsmiddel, som et alkalimetall-borhydrid, f.eks. natriumcyanborhydrid, omdannes i et laverealkyl som eventuelt inneholder N-monosubstituert amino. En forbindelse med formel I med en hydroksyiminolaverealkyl-, spesielt hydroksyiminometylgruppe som R2resp. R^kan ved dehydratisering, f.eks. ved behandling med et uorganisk syrehalogenid, som fosforoksyklorid, eller en karbodiimid-forbindelse, som N,N<1->dicykloheksy1-karbodiimid, omdannes i en forbindelse med formel I, hvori R_ resp. R~er cyan eller cyan-laverealkyl.

Alt etter reaksjonsbetingelser kan forbindelsene med

formel I fåes i fri form eller i form av salter.

Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, eller omdannes i andre salter, f.eks. ved behandling med egnede syrer eller derivater derav. Dannede frie forbindelser med salt-

dannende egenskaper, f.eks. med tilsvarende basiske grupper^kan f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anioneutvekslere omdannes i deres salter.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

med formel I i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med frie forbindelser eller deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

Forbindelsene og deres salter, kan også fåes i form av

deres hydrater, eller inneslutte andre, for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.

Forbindelsene med formel I kan, alt etter fremgangsmåtereak-sjon og/eller art av utgangsstoffer fåes i form av racemater, racematblandinger eller optiske antipoder.

Dannede racematblandinger kan skilles på basis av de fysikalsk-kjemiske ulikheter av bestanddelene på kjent måte i de rene racemater resp. diastereomerer, eksempelvis ved kromato-grafi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Racemater lar seg alltid ifølge kjente metoder i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisasjon av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av egnede mikroorganismer eller ved omsetning av en forbindelse med formel I med saltdannende, f.eks. basiske, egenskaper med et optisk aktivt, saltdannende middel, som en optisk aktiv syre, og oppdeling av den på denne måte dannede blanding av salter, f.eks. på basis av deres ulike oppløseligheter, i diastereomere salter, av disse kan frigjøres antipodene, f.eks. ved behandling med en base.

Optiske antipoder av nøytrale forbindelser med formel I kan-man f.eks. også få ifølge fremgangsmåte c) under anvendelse av en optisk aktiv syre med formel V, hvorved man kan danne disse, f.eks. av den tilsvarende racemiske syre på vanlig måte, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv base, ad-skillelse av de diastereomere salter og frigjøring av den optisk aktive syre, eller kan danne disse under anvendelse av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en optisk aktiv syre.

Videre kan man f.eks. omestere forbindelser med formel I,

som inneholder en forestret karboksygruppe, f.eks. en tilsvarende gruppe Ac^eller Ac2/under anvendelse av en optisk aktiv alkohol ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og adskille den således dannede diastereomerblanding,f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon,

i antipodene.

Fortrinnsvis isolerer man av en diastereomerblanding resp. racemat det mere farmakologisk aktive isomer resp. de mere aktive antipoder.

Oppfinnelsen omfatter likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke som utgangsmateriale anvendes et på et eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller ifølge hvilke et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et derivat, f.eks. salt og/eller racemat resp. antipoder.

Ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis slike utgangsstoffer anvendt, som fører til de ovenfor omtalte verdifulle forbindelser. Nye utgangsstoffer og fremgangsmåter til fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen vedrører også nye mellomprodukter som er fremstillbare ved fremgangsmåten, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I eller av farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, spesielt som farmakologiske, spesielt i det kardiovaskulære området, aktive forbindelser. Herved kan man anvende disse, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av hypertoni på den ene side og på den andre side av kardiovaskulære sykdommer, f.eks. hjerteinsuffiziens. Doseringen av det virksomme stoff som administreres alene eller sammen med det vanlige bære- og hjelpemateriale, avhenger av arten som skal behandles, dens alder og individuelle til-stand, samt av administreringsmåte. De daglige doser av de antihypertensivt virkende forbindelser ligger på patte-dyr med en kroppsvekt på ca. 70 kg, alt etter art av syk-dommen, individuelle tilsatn og alder, fortrinnsvis mellom 5 og 200 mg, mens de daglige enkeltdoser for forbindelsene som øker den myokardiale kontraktilitet, ligger i et område fra ca. 100 - 600 mg.

Oppfinnelsen vedrører dessuten farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I, eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper som virksomt stoff, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Ved de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen dreier det seg om slike for enteral, som peroral eller rektal, dessuten for sublingual, samt for parenteral administrering på varmblodsvesner. Tilsvarende dose-enhetsformer, spesielt for peroral og/eller sublingual administrering, f.eks. drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca. 2,5 til ca. 100 mg, spesielt fra ca. 5 til ca. 25 mg av en forbindelse med formel I

eller et farmasøytisk godtagbart salt av en for saltdannelse egnet tilsvarende forbindelse sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoff, som sukker, f.eks. laktose, sakarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelses-slister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris-

eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylce-lulose og/eller, dersom ønsket, sprengmiddel, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav,

som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke for-tykningsmidler og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner kan forsynes med egnede, eventuelt mavesaft-resistente beleg-ninger, hvorved man anvender blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger, hvilke eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av mavesaft-resistente belegg anvendes oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

Tablettene eller drage-belegningene kan være tilsatt farve-stoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller til karakterisering av ulike virkestoffdoser.

Ytterligere oral anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatiner og et mykningsmiddel, som glycerin eller sorbit. Stikkapslene kan inneholde virksomt stoff i form av et granulat, f.eks. i blandinger med fyllstoffer, som laktose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og inneholde eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, oppløst eller suspendert, hvorved likeledes stabilisatorer kan være tilsatt. Foretrukket er blant annet kapsler som både lett kan bites

i stykker, for blant annet ved tegn på et anfall av angina pectoris å oppnå en rask virkning ved sublingual opptak av det virksomme stoff, og som også kan svelges uten å være bitt i stykker.

Som rektal anvendbare farmasøytiske preparater kommer i betraktning f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, hydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneh-lder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer på tale, f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller hydrokarboner.

Til parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. i form av et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende olje-holdige injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat, eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, hvilke inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse,

idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bære-stof f er, eventuelt granulerer en dannet blanding og for-arbeider blandingen resp. granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til

tabletter eller drage-kjerner.

De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, begrenser dog ikke dens omfang på noen måte. Temperaturer blir angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

En blanding av 12,4 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 17,3 ml aceteddiksyremetylester, 16 ml absolutt etanol og 8 ml 30%-ig vandig ammoniakk omrøres ved en badtemperatur av 100°C i 2 timer. Etter avkjølingen tildryppes langsomt 100 ml vann og reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk (vannstrålevakuum) . Derved utfelles et bunnfall som, oin-krystallisert fra isopropanol, gir 2,6-dimetyl-4-(1-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dimetyl-esteren som smelter ved 222 - 224°C.

Pyridin-3-karboksyldehyd-l-oksydet blir fremstilt ifølge den

i Z.Chem.,bd. 10, s. 184 (1970) beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 2

En blanding av 18,4 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd,

24 ml absolutt etanol, 38,1 ml aceteddiksyreetylester og

15 ml 30%-ig vandig ammoniakk oppvarmes under 1-3/4 timer ved en badtemperatur av 100°C, deretter avkjøles og tilsettes dråpevis 144 ml vann. Den dannede suspensjon omrøres under omtrent en time ved værelsetemperatur og bunnfallet frafiltreres. Den således dannede 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester smelter etter omkrystallisering fra 240 ml acetonitril ved 191-192°C.

Eksempel 3

En blanding av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd i

120 ml absolutt etanol tilsettes 11 ml aceteddiksyremetylester og 13,7 g 3-amino-krotonsyreetylester og reaksjonsblandingen oppvarmes ved en badtemperatur av 90°C. Man får-etter kort tid en klar oppløsning, etter 3 1/2 -timers oppvarming ved denne temperatur inndampes reaksjonsblandingen under vannstrålevakuum. Det oljeaktige residuum omrøres med 200 ml vann, hvorpå utfelles et krystallinsk produkt. Dette frafiltreres, vaskes med vann, tørkes over fosfor-pentoksyd og omkrystalliseres fra acetonitril. Den således fremstilbare 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-5-karboksylsyre-etylesteren smelter ved 183-185°C.

Eksempel 4

En blanding av 6,15 g pyridin-3-karbokaldehyd-l-oksyd,

8,7 g aceteddiksyreisobutyléster, 6,5 g 3-amino-krotonsyremetylester og 5 g molekylsikt (Union Carbide, 3Å) i 50 ml absolutt etanol oppvarmes 4timer under oppvarming (badtemperatur: 90°C). Etter avkjølingen frafiltreres molekylsikten og filtratet inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Residuumet fordeles mellom 50 ml dietyleter og 50 ml 2-n. saltsyre; Skiktene adskilles etter gjennomrystningen og den organiske fase vaskes to ganger med hver gang 50 ml 2-n. saltsyre. De forenede saltsyreoppløsninger behandles med aktivkull og filtreres, og filtratet tilsettes 20 g kaliumhydrogenkarbonat, deretter ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske ekstrakt tørkes over natriumsulfat og inndampes og residuumet utrøres med 40 ml

kokende acetonitril, deretter filtreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk til tørrhet og residuumet omkrystalliseres ved oppløsning i 60 ml eddiksyreetylester og for-tynning med 30 ml dietyleter. Den således fremstilbare 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreisobutylester-5-karboksylsyremetylester smelter ved 139-144°C. Forbindelsen kromatograferes på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester-heksan-metanol-blanding (10:20:5) som løpemiddel, hvoretter man ved opparbeid-else av de dannede fraksjoner som inneholder den ønskede forbindelse, får forbindelsen i ren form som smelter ved 155 - 156,5°C.

Eksempel 5

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av 24,1 g 2-metyl-pyridin-6-karboksaldehyd-l-okdyd, 40 ml etanol, 50,4 ml aceteddiksyreetylester og 20 ml 25%-ig vandig ammoniakk 2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-6-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren, som etter omkrystallisering av etanol smelter ved 224 - 225°C

(under spaltning).

Det som utgangsmateriale anvendte 2-metyl-pyridin-6-karboks-aldehyd-l-oksyd kan fremstilles analogt den i J.Org. Chem. bd 40, s, 1391 (1975) beskrevne fremgangsmåte, idet man oppvarmer en blanding av 24,6 g 2,6-lutidin-l-oksyd og 26,6 g selendioksyd i 160 ml pyridin under 20 timer ved en badtemperatur av 125°; råproduktet blir videre forarbeidet uten ytterligere rensning.

Eksempel 6

En blanding av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd,

100 ml etanol, 10 g molekylsikt (Union Carbide, 3 Å) og 12,6 ml aceteddiksyreetylester omrøres ved værelsetemperatur 2 timer og tilsettes deretter 24 g 3-[2-(4-morfolino)-etylamino] -krotonsyreety lester i 20 ml etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved en badtemperatur av 90°C i 3 timer under

omrøring, deretter filtreres og filtratet tilsettes 40 ml av en 3-n. oppløsning av klorhydrogen i dietyleter. Man omrører en time, frafiltrerer bunnfallet (dette blir kastet) og behandler filtratet ytterligere med 20 ml av den 3-n. klorhydrogenoppløsning i dietyleter. Det dannede bunnfall frafiltreres og oppløses i vann, oppløsningen tilsettes 10 g kaliumhydrogenkarbonat og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes til tørr-het og det krystalline residuum omkrystalliseres av 1,2-dimetoksy-etan. Den således fremstilbare 2,6-dimetyl-1-[2-(4-morfolino)-etyl]-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester smelter ved 142-144°C.

Eksempel 7

En blanding av 3,3 g 2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester og 1,4 g natrium-acetat i 50 ml metylenklorid tilsettes dråpevis en opp-løsning av 2,1 g 3-klor-perbenzosyre i 40 ml metylenklorid. Man omrører 20 timer ved værelsetemperatur og ekstraherer reaksjonsblandingen med en 2-n. vandig natriumkarbonatopp-løsning og deretter to ganger med en vandig jern-II-sulfat-oppløsning. Den organiske oppløsning tørkes og inndampes under forminsket trykk. Residuumet kromatograferes på

400 g silikagel, hvorved man som flytende fase anvender en 95:5-blanding av kloroform og metanol og forfølger forløpet av kromatogrammet ved hjelp av tynnskiktkromatografi (silikagel; mobil fase: kloroform/metanol 95:5). Eluatet som inneholder hoveddelen av den ønskede forbindelse, inndampes og residuumet krystalliserer fra acetonitril. Man får således 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren som smelter ved 191-193° og er identisk med det ifølge fremgangsmåten til eksempel 2 fremstilbare produkt.

Eksempel 8

En blanding av 22,5 g 1-metylsulfonyl-1-(1-oksido-3-pyridyl-metylen) -aceton , 16,5 g 3-amino-krotonsyremetylester og 45 g' molekylsikt (Union Carbide, 3Å) i 2 50 ml absolutttetanol kokes under 18 timer under tilbakeløp. Den dannede suspensjon filtreres, filterresiduumet vaskes med kloroform og filtratet inndampes under forminsket trykk. Det oljeaktige residuum tørkes ved tilsetning av toluen og fornyet inndampning under forminsket trykk. Residuumet kromatograferes på silikagel som tilsvarer omtrent 50 til 100 ganger større mengde enn residuumet, hvorved man som flytende fase anvender en 9:l-blanding av kloroform og metanol.

Etter utvaskning av utgangsstoffene og fra mellomprodukt elueres det ønskede produkt; de tilsvarende fraksjoner forenes og inndampes og residuumet omkrystalliseres av en blanding av isopropanol og dietyleter. Man får således 2,6-dimetyl-5-metylsulfonyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesteren, som smelter ved 236-238°.

Utgangsmaterialet kan man få som følgende: En blanding av 6,15 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 6,8 g metylsulfonyl-aceton og 1 ml piperidin i 20 ml dimetylformamid og 400 ml absolutt benzen blir oppvarmet under fraskillesle av dannet vann under tilbakeløp og deretter inndampet under forminsket trykk; den siste rest dimetylformamid fjernes ved tilsetning av toluen og fornyet inndampning under forminsket trykk. Residuumet, som inneholder den råe 1-metylsulfonyl-1-(l-oksido-3-pyridyl-metylen)-aceton, anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 9

En blanding av 10,9 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd og 11,4 g 3-amino-krotonsyreetylester, 14,57 g 4-klor-aceteddiksyre-etylester og 10,0 g molekylsikt (Union Carbide,

3 Å) i 50 ml absolutt etanol oppvarmes 15 timer under til-bakeløp. Den dannede suspensjon filtreres, filterresiduumet vaskes med kloroform og filtratet inndampes under forminsket trykk. Ved tilsetning av toluen og fornyet inndampning under formisket trykk tørkes det oljeaktige residuum og kromatograferes på silikagel av en mengde som tilsvarer 50- til 100-ganger mengden av residuumet, hvorved man eluerer med en 9:l-blanding av kloroform og metanol. De ved hjelp av tynnskiktkromatografi påviste enhetlige fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet og residuumet omkrystalliseres fra metanol. Den således fremstilbare 2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-bJpyridin-3-karboksylsyreetylesteren med formel

smelter ved 253-255°C; den dannet under reaksjonsbetingelser av den intermediært dannede 6-klormetyl-2-metyl-4-(1-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester .

Eksempel 10

En blanding av 10,0 g 2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetyl-ester og 100 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol oppvarmes i et lukket rør under 16 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk til tørrhet og residuumet fordeles mellom metylenklorid og en 2-n vandig natriumkarbonatoppløsning. Den organiske fase fraskilles,vaskes med vann, tørkes og inndampes under forminsket trykk. Residuumet kromatograferes på silikagel og elueres med eddiksyreetylester. De ved hjelp av tynn-skiktkromatogram bestemte enhetlige fraksjoner inndampes under forminsket trykk til tørrhet og residuumet omkrystal liseres fra en blanding av isopropanol og petroleter, gir 6-hydroksymetyl-2-metyl-5-metylaminokarbonyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreetylesteren, som smelter ved 197°C.

Eksempel 11

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 22,5 g pyridin-2-karboksaldehyd-l-oksyd, 37 ml aceteddiksyreetylester og 14,5 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 29 ml absolutt etanol 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-2-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren, som etter omkrystallisering av 250 ml acetonitril smelter ved 198-200°C.

Det som utgangsmateriale anvendte pyridin-2-karboksaldehyd-l-oksyd kan fremstilles f.eks. ifølge den i Z.Chem.,bd. 10,

s. 184 (19 70) beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 12

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 12,3 g pyridin-4-karboksaldehyd-l-oksyd, 25,7 ml aceteddiksyreetylester og 10 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 20 ml absolutt etanol 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-4-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren, som etter omkrystallisering av 100 ml isopropanol smelter ved 229-231°C.

Det som utgangsmateriale anvendte pyridin-4-karboksaldehyd-1-oksid kan fremstilles f.eks. ifølge den i Z.Chem., bd. 10, s. 184 (19 70) beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 13

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 28,8 g aceteddiksyre-n-propylester og 10 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 20 ml absolutt etanol 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-di-n-propylesteren, som etter omkrystallisering av 12 5 ml acetonitril smelter ved

190-192°C.

Eksempel 14

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 8,4 g 2-metyl-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 16,5 ml aceteddiksyreetylester og 6,1 ml 30%ig vandig ammoniakk i 34 ml absolutt etanol 2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren, som etter omkrystallisering av 600 ml acetonitril smelter ved 228-230°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 2-metyl-pyridin-3-karboks-. aldehyd-l-oksyd kan fremstilles f.eks. ifølge den i Z.Chem,

bd. 10, s. 184 (1970) beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 15

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 8,4 g 2-klor-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 12,75 ml aceteddiksyreetylester og 5 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 35 ml absolutt etanol 2,6-dimetyl-4-(2-klor-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren, som etter omkrystallisering av 500 ml isopropanol smelter ved 255-256°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 2-klor-pyridin-3-karboks-aldehyd-l-oksyd kan fremstilles f.eks. ifølge den i Z.Chem., bd. 10, s. 18 4 (19 70) beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 16

En blanding av 14,7 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd,

17,3 g aceteddiksyre-isopropylester og 12 g molekylsikt (Union Carbide 3 Å) i 145 ml absolutt etanol omrøres under 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter tilsatte man 19 g 3-amino-krotonsyre-(2-metoksyety1)-ester og oppvarmet 3 timer ved en badtemperatur på 90°C. Den kjølte reaksjonsblanding filtreres, molekylsikten vaskes med etanol og de forenede filtrater inndampes under forminsket trykk, det oljeaktige

residuum krystalliserer etter tilsetning av acetonitril.

Man frafiltrerer råproduktet og omkrystalliserer først av

620 ml eddiksyreetylester under anvendelse av et aktivt kullpreparat og deretter av 110 ml acetonitril. Man får således 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreisopropylester-5-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-esteren, som smelter ved 181-183°C.

Eksempel 17

En blanding av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd,

10 g molekylsikt (Union Carbide, 3 Å) og 24,9 g aceteddiksyre-[2-(N-metyl-N-benzyl-amino)-etyl]-ester i 120 ml absolutt etanol oppvarmes 1 time ved en badtemperatur av 90°C. Man lar avkjøle, tilsetter derpå 11,9 g 3-amino-krotonsyremetylester og oppvarmer på nytt under 3 timer ved en badtemperatur på 90°C. Reaksjonsblandingen av-filtreres ved værelsetemperatur, filterresiduumet (molekylsikt) vaskes med etanol og de forenede filtrater inndampes under forminsket trykk. Man oppløser residuumet i 310 ml eddiksyreetylester, filtrerer fra den mindre mengde av uoppløselig materiale og ekstraherer oppløsningen to ganger med hver gang 100 ml 2-n-saltsyre. Den vandige fase stilles basisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester.

De forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig kaliumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og til slutt med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og inndampning gjenstår et klebrigt residuum som kromatograferes på 1200 g kieselgel 60 (Kornstørrelse 0,063-0,2 mm) under anvendelse av metylenklorid med økende andeler av metanol (1%, 7% og 10%). Fraksjonene som inneholder det ønskede produkt, bestemmes

ved hjelp av tynnskiktkromatografi, forenes og inndampes under forminsket trykk. Residuumet utrøres med 20 ml tert.-butyl-metyleter ved værelsetemperatur, filtreres og omkrystalliseres av 110 ml dimetoksyetan under anvendelse av et aktivkullpreparat. Man får således 2,6-dimetyl-4-(1-

oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyrernetyI-ester-5-karboksylsyre-[2-(N-metyl-N-benzylamino)-etyl]-esteren, som smelter ved 147-149°C.

Eksempel 18

En blanding av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd og 12,9 g 3-amino-krotonsyreetylester, 14,6 g 4-metoksy-aceteddiksyremetylester og 25 g molekylsikt (Union Carbide, 3 Å) i 100 ml absolutt etanol kokes under 19 timer under tilbakeløp. Den dannede suspensjon filtreres, filterresiduumet vaskes med kloroform og filtratet inndampes under forminsket trykk. Etter tilsetning av toluen og fornyet inndampning under forminsket trykk tørkes det oljeaktige residuum og kromatograferes på silikagel som tilsvarer omtrent 50- til 100-ganger mengden av residuum, hvorved man eluerer med en 9:l-blanding av kloroform og metanol.

De ved hjelp av tynnskiktkromatografi bestemte enhetlige fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet, og residuumet omkrystalliseres av en blanding av isopropanol og petroleter. Den således fremstilbare 6-metoksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreetyl-ester-5-karboksylsyremetylester smelter ved 165 - 167°C.

Eksempel 19

En blanding av 12,3 g pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd,

12,8 g amino-eddiksyreetylester og 13,0 g aceteddiksyreetylester i 500 ml absolutt etanol kokes i 11 timer under tilbakeløp og den dannede oppløsning inndampes under forminsket trykk. Etter tilsetning av toluen og fornye inndampning under forminsket trykk tørkes det oljeaktige residuum, deretter oppløses i eddiksyreetylester og opp-løsningen ekstraheres flere ganger med 2-n-saltsyre. De forenede sure ekstrakter stilles basisk med en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter tørkning og inndampning kromatograferes residuumet på silikagel som tilsvarer 50 til 100 ganger mengden av residuumet, hvorved man eluerer med en 9:l-bland-

ing av kloroform og metanol. De ved hjelp av tynnskiktkromatografi bestemte enhetlige fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet, og residuumet omkrystalliseres av en blanding av etanol og dietyleter. Den således fremstillbare 2-amino-6-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester smelter ved 232-234°.

Eksempel 20

Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man

av 4,1 g 2-metyltio-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 6,45 g aceteddiksyreetylester og 2,45 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 4,8 ml 1,2-dimetoksyetan som oppløsningsmiddel 2,6-dimetyl-4- (2-metyltio-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester, som etter omkrystallisering av acetonitril smelter ved 222-224°C.

Eksempel 21

Analogt den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåte får man

av 13,7 g 2-metyl-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 17,4 g aceteddiksyreisobutylester, 13,0 g 3-amino-krotonsyremetylester i 100 ml 1,2-dimetoksyetan som oppløsningsmiddel i en ester-blanding, som man kromatograferer på silikagel med eddiksyreetylester-heksan-metanol (10:20:5) som flytende fase, og eluatene, som inneholder hoveddelen av den ønskede forbindelse forenes og inndampes. Etter omkrystallisering av residuumet av etanol og tørking av krystallene ved 110 C

i høyvakuum får man 2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydroksy-pyridin-3-karboksylsyre-isobutylester-5- karboksylsyremetylester • 1/3 etanol, som smelter ved 220 - 221° under spaltning.

Eksempel 22

En blanding av 4,0 g 2-klor-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3,3 g 3-aminokrotonsyreetylester og 4,12 g 4-klor-aceteddiksyreetylester i 80 ml absolutt etanol kokes under 18 timer under tilbakeløp, reaksjonsblandingen avkjøles og det utfelte produkt avsuges. Filterresiduumet vaskes med mye vann, tørkes og omkrystalliseres deretter av en blanding av kloroform og metanol. Den således fremstilte 2-metyl-4-(l-oksido-2-klor-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester smelter ved 235 til 237°C.

Eksempel 23

Analogt den i Eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte får man

av 6,5 g 2-metylpyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 6,1 g 3-amino-krotonsyreetylester og 7,75 g 4-klor-aceteddiksyreetylester i 100 ml absolutt etanol 2-metyl-4-(1-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b] pyridin-3-karboksylsyreetylesteren, som etter omkrystallisering av en blanding av metanol og metylenklorid smelter ved 278°C.

Eksempel 2 4

Analogt den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte får man

av 3,0 g 2-metylmerkapto-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksid, 2,3 g 3-amino-krotonsyreetylester og 2,9 g 4-klor-aceteddiksyreetylester i 60 ml absolutt etanol 2-metyl-4-(1-oksido-2-metyltio-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo [3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester, som etter omkrystallisering av en blanding av metanol og metylenklorid smelter ved 274 til 278°C.

Eksempel 25

En blanding av 8,9 g 2-metoksy-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 14 ml aceteddiksyreetylester og 6 ml 30%-ig vandig ammoniakk i 14 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres 15 minutter ved 20°C, deretter 3,5 timer ved en badtemperatur av 90°C. Reaksjonsblandingen inndampes deretter i vakuum, residuumet utrøres med 10 ml acetonitril og den tungtoppløselige del avsuges. Filterresiduumet omkrystalliseres først av acetonitril, deretter av 1,2-dimetoksyetan. Den dannede 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-2-metoksy-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyreetylester smelter ved 172 til 174°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 2-metoksy-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksid kan fåes som følgende: 14 g 2-klor-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd [fremstilt ifølge Z. Chem., bd. 10 s. 184 (1970)] tilsettes til en oppløsning av 5,53 g natriummetylat i 88 ml abs. metanol og blandingen oppvarmes 3 timer ved en badtemperatur på 70°C. Herpå inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuumet utrøres med metylenklorid og uoppløst middel avsuges ved hjelp av et filterhjelpemiddel. Filtratet inndampes og residuumet utkokes to ganger med eddiksyreetylester. Ekstraktene filtreres, forenes og inndampes i vakuum. Det dannede røde 2- metoksy-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd blir videre som sådant forarbeidet.

Eksempel 2 6

Analogt den i eksempel 1 beskrevene fremgangsmåte får man av 1,9 g 2-metylsulfinylpyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3,1 ml aceteddiksyreetylester, 1,1 ml 30%-ig vandig ammoniakk og 0,12 g ammoniumklorid i 3,1 ml 1,2-dimetoksyetan 2,6-dimetyl-4-(2-metylsulfinyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyredietylesteren, som etter krystallisasjon av acetonitril smelter ved 220 til 221°C under gassutvikling.

Det som utgangsmaterial anvendte 2-metylsulfinyl-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd og 10 mg 4,4'-tiobis-(6-tert.butyl-3- metyl-fenol) i 10 ml kloroform avkjøles til 0°C og dertil tildryppes en oppløsning av 2,1 g 3-klorperbenzosyre i 20 ml kloroform. Man lar blandingen stå over natten ved 0°C og tilsetter deretter ytterligere 0,2 g 3-klor-perbenzosyre. Etter en time tilsettes til den kolde reaksjonsblanding 1,69 g kaliumkarbonat, omrøres en time uten kjøling og avsuges derpå. Filterresiduumet vaskes med kloroform og de forenede peroksydfrie filtrater inndampes til et volum av ca. 10 ml. Ved dråpevis tilsetning av eter utfelles produktet, det avsuges, vaskes med eter og er 2-metyl-sulf inylpyridin-3-karboksaldehyd-l-oksydet , hvilket som sådant videreforarbeides.

Eksempel 2 7

På analog måte, dvs. som beskrevet i den generelle beskrivelse og illustrert i de ovenfor angitte eksempler, kan man fremstille ved egnet valg av utgangsstoffer og/eller reaksjonsbetingelser følgende forbindelser: 6-hydroksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, med omsetning av pyridin-3-karbokaldehyd-l-oksyd, 3-amino-krotonsyreetylester og 4,4-dimetoksyaceteddiksyreetylester, spaltning av dimetoksymetylgruppen i den således fremstillbare 6-dimetoksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester ved behandling med klorhydrogensyre og reduksjon av formylgruppen i 6-formyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre dietylesteren ved behandling med natriumborhydrid;

6-cyanmetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester ved omsetning av 6-hydroksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester med tionylklorid,

og behandling av den således fremstillbare 6-klormetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester med natriumcyanid;

6-cyan-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester ved omsetning.av 6-formyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester med hydroksylamin-hydroklorid og dehydratisering av den dannede 6-hydroksyiminometyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-

dietylester ved behandling med N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid;

6-etoksykarbonyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved behandling av 6-cyanmetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester med etanol i nærvær av svovelsyre og vann;

6-etoksykarbonylmetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3-amino-krotonsyreetylester og aceton-1,3-dikarboksylsyre-dietylester;

6-(1-pyrrolidino)-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, aceteddiksyreetylester og 2-(N,N-tetrametylenamidino)-eddiksyreetylester;

6-[4-(2-okso-l-imidazolidinyl)-1-piperidino]-2-metyl-4-(1-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, aceteddiksyreetylester og 3-imino-3-[4-(2-okso-l-imidazolidinyl) -1-piperidino]-propionsyreetylester;

6-[4-(2-furoyl)-1-piperazino]-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, aceteddiksyreetylester og 3-imino-3-[4-(2-furoyl)-1-piperazino]-propion-syreetylester ;

6-[2-(4-morfolino)-etyl]-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved behandling av 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester med morfolin og paraformaldehyd;

6-(2-dimetylaminoetyl)-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved behandling av 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester med dimetylamin og paraformaldehyd;

2,6-dimetyl-5-etylsulfonyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-etylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3-amino-krotonsyreetylester og 1-etylsulfonyl-aceton;

5- acetyl-2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3-aminokrotonsyreetylester og acetyl-aceton;

6- hydroksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-2-metyl-l-oksyd, 3-amino-krotonsyreetylester og 4,4-dimetoksyaceteddiksyreetylester, spaltning av dimetoksymetylgruppen i den således fremstillbare 6-dimetoksymetyl-2-mety1-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren ved behandling med klorhydrogensyre, og reduksjon av formylgruppen i 6-formyl-2-metyl-4-(l-oksido-2-mety1-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren ved behandling med natriumborhydrid;

6-cyan-2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester ved omsetning av 6-formyl-2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester med hydroksylamin-hydroklorid og dehydratisering av den dannede 6-hydroksyiminometyl-2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboksylsyre-dietylesteren ved behandling med N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid;

5-metyl-7-(l-oksido-3-pyridyl)-1,2,3,7-tetrahydro-imidazo [1,2-a]pyridin-6,8-dikarboksylsyre-dietylester med formel

ved omsetning av pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 2-(2-imidazolin-2-yl)-eddiksyreetylester og aceteddiksyreetylester;

2-metyl-4-(l-oksido-2-metylsulfinyl-3-pyridyl)-5-okso-l,4, 5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksy1syreetylester ved omsetning av 2-metylsulfinylpyridin-3-karboksaldehyd-1- oksyd, 3-amino-krotonsyreetylester og 4-klor-aceteddiksyreetylester i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. absolutt etanol ved forhøyet temperatur.

2- metyl-4-(l-oksido-2-metylsulfonyl-3-pyridyl)-5-okso-l,4, 5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester ved omsetning av 2-metylsulfonylpyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3-amino-krotonsyre-etylester og 4-klor-aceteddiksyreetylester i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. absolutt etanol ved forhøyet temperatur.

2- metyl-4-(l-oksido-2-metoksy-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester ved omsetning av 2-metoksy-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, 3- aminokrotonsyreetylester og 4-klor-aceteddiksyreetylester i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. absolutt etanol ved forhøyet temperatur.

2,6-dimetyl-4-(2-metylsulfonyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester ved omsetning

av 2-metylsulfonyl-pyridin-3-karboksaldehyd-l-oksyd, aceteddiksyreetylester og vandig ammoniakk i nærvær av ammoniumklorid.

Eksempel 28

Tabletter inneholdende 25 mg 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester kan fremstilles som følgende:

Sammensetning (for 1000 tabletter)

Fremstilling

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre^dietylesteren blir blandet med 60 g maisstivelse og laktosen eltet med en av 10 g maisstivelse og vann fremstilt klister. Den fuktige masse granuleres, tørkes og blandes med krystallinsk cellulose og magnesium-stearatet. Den homogene blanding blir presset til tabletter med 250 mg (med bruddrille); disse har en diameter på 9 mm.

Eksempel 2 9

Kapsler som inneholder 10 mg av den aktive substans, kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Fremstilling:

Den aktive substans blir godt blandet med talkum og kolloidal kieselsyre, blandingen blir drevet gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne blir fylt i porsjoner på hver 11 mg i hårdgelatinkapsler av egnet størrelse.

Eksempel 30

En steril oppløsning av 5,0 g 2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester i 5000 ml destillert vann blir fylt i ampuller på 5 ml som i 5 ml oppløsning inneholder 5 mg virksomt stoff.

Eksempel 31

I steden for de i eksemplene 28 til 30 som virksomme stoffer anvendte forbindelser kan også anvendes følgende forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk -anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske grupper som virksomme stoffer i tabletter, drageer, kapsler, ampulleoppløsninger etc: 2,6-dimetyl-4-(1-oksido-3-pyridy1)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dimety1-ester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksy1syrernetylester-5-karboksylsyreetylester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreisobutylester-5-karboksylsyremetylester;

2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-6-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-l-[2-(4-morfolino)-etyl]-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-5-metylsulfonyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester;

2- metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyre-etylester;

6-hydroksymetyl-2-metyl-5-metylaminokarbonyl-4-(1-oksido-3- pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre-etylester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-2-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3.5- dikarboksylsyre-dietylester;

2.6- dimety1-4-(l-oksido-4-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-di-n-propylester;

2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-4-(2-klor-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreisopropylester-5-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-ester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-5-karboksylsyre-[2-(N-metyl-N-benzy1-amino)-etyl]-ester;

6-metoksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-5-karboksylsyremetylester;

2-amino-6-metyl-4-(l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3.5- dikarboksylsyre-dietylester;

2.6- dimetyl-4-(2-metyltio-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-4-(2-metyl-l-oksido-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyreisobutylester-5-karboksylsyremetylester;

6-hydroksymetyl-2-metyl-4-(l-oksido-2-mety1-3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

6-cyan-2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2-metyl-4-(l-oksido-2-klor-3-pyridinyl)-5-okso-l,4,5,7-tetra-hydro-f uro [3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester;

2-metyl-4-(l-oksido-2-metyl-3-pyridinyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreetylester;

2-metyl-4-(l-oksido-2-metyltio-3-pyridinyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksy1syreetylester,

2-metyl-4-(l-oksido-2-metylsulfiny1-3-pyridinyl)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyre-etylester;

2-metyl-4-(l-oksido-2-metylsulfony1-3-pyridinyl)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydro-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyreety1-ester;

2,6-dimetyl-4-(l-oksido-2-metoksy-3-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester;

2,6-dimetyl-4-(2-metylsulfinyl-l-oksido-3-pyridyll-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester, samt de i eksemplet 27 beskrevne forbindelser med formel I.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

   i hvilken Py betyr en usubstituert eller substituert N-oksido-pyridylrest, R^ betyr hydrogen eller usubstituert eller substituert laverealkyl, en av restene R2 og R^ er laverealkyl, og den andre betyr hydrogen, laverealkyl eller fritt, foretret eller forestret hydroksy; okso funksjonelt omdannet karboksy eller fritt eller substituert amino eller imino inneholdende laverealkyl, funksjonelt omdannet karboksy, eller fritt eller substituert amino, hvorved en aminogruppe R2 resp. R^ kan være forbundet med en laverealkylrest R^ , eller, dersom R2 resp. R^ står for laverealkyl, kan denne sammen med den naboplaserte acylrest Ac^ resp. Ac2 danne en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvorved dens karbonylgruppe er forbundet med det 3-resp. 5-ringkarbonatom til 1,4-dihydropyridinringen, og hver av gruppene Ac^ og Ac2 fremstiller uavhengig av hverandre acylresten av en syre, samt salter av forbindelser med formel I med saltdannende egenskaper, karakterisert ved at mana) ringslutter en forbindelse med formel

   hvori en av restene X og Y står for gruppen med formel -NH-R^ og den andre betyr hydroksy eller gruppen med formel -NH-R^ , eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, eller b) omsetter en forbindelse med formel Py-CHO (III) eller et reaksjonsdyktig,funksjonelt derivat derav med en for- bindelse med formel

   eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, ellerc) i en forbindelse med formel

   i hvilken en av restene Ac° og Ac° betyr en i resten Ac^ resp. Ac2 overførbar rest og den andre betyr Ac^ resp. Ac2 eller en i en Ac^ resp. Ac2 overførbar rest, overfører resen Ac^ og/eller Ac2 i en rest Ac^ og/eller Ac2 , ellerd) i en forbindelse med formel

   hvori Pv ostår for en usubstituert eller substituert pyridylrest, oksyderer resten PyQ til den tilsvarende N-oksido-pyridylrest, hvorved dannelsen av forbindelser med formel I, hvori R2 resp. fremstilles som laverealkyl sammen med den naboplaserte acylrest Ac^ resp. Ac2 i en 2-oksa-l-okso-laverealkylenrest, hvis karbonylgruppe er forbundet med det 3-resp. 5-ringakarbonatom til 1,4-dihydropyrimidinringen, av utgangsstoffer med formlene II, IV, V og VI, hvori R2 resp. R^ betyr fritt eller forestret hydroksy inneholdende laverealkyl, og Ac^ resp. Ac2 , eller Ac° resp. Ac° betyr i utgangsstoffer med formel V, en forestret karboksylgruppe, kan skje umiddelbart under reaksjonsbetingelsene til en av fremgangsmåtene a)-d), og hvorved i de ovenfor angitte utgangsstoffer med formlene II til VI, som såfremt de har saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av deres salter, restene Py, R^ , R2 , R^ , Ac^ og Ac2 har de under formlen I nevnte betydninger, og, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller dersom ønsket, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller , dersom ønsket, omdanner en dannet fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper i et salt og/eller dersom ønsket, adskillér en dannet blanding av isomerer i de enkelte isomerer.