NO830236L

NO830236L - Pyrazoloksaziner, -tiaziner, -chinoliner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number: NO830236L
Application number: NO830236A
Authority: NO
Inventors: Mithat Mardin; Rudolf Sundermann; Friedrich Hoffmeister; Wolf-Dieter Busse; Harald Horstmann; Siegfried Raddatz
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-02-06
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1983-08-08
Also published as: ZA83743B; HU190063B; EP0085881A2; DK49283A; PT76147A; GR77960B; US4552874A; ES8402591A1; DE3204126A1; FI830378L; AU1112583A; JPS58146583A; ES519559A0; KR840003641A; IL67826A0; FI830378A0; DK49283D0; FI830378A7; IE830227L; EP0085881A3

Description

Oppfinnelsen vedrører pyrazoloksazin er, -tiaziner, -chinoliner, en fremgangsmåte til deres fremstilling, deres anvendelse som legemiddel, spesielt deres anvendelse som 1ipoksygenasehemmer, legemidler inneholdende disse, og deres fremstill ing.

Det er kjent at de ved enzymet 1ipoksygenase

dannede metaboliter av arachidonsyrerieukotriener og lang-

somt reagerende stoffer av anafylaxis (SRS~A) er delaktig i dannelsen av betennelses og allergiske prosesser, sml. E.J. Goetzl, Immunology .40 709 (1980) og Medical Clinis of North America 6§, 809 (.1981), Samuelsson et al., Trends in Pharmacol, Sei. Mai 1980, 227 og Blood, 58, 658 (1981), Borgeat et. al.,

J. Med. Chem 24, 121 (1.981) og Int. J. Immunopharmac. 2,

281-293, (1980), Austen und Lewis, Nature, 293, 103 ( 1981 ).

Kjente 1ipoksygenasehemmere som nordihydroguaret-syre, 3-amino"1 -(3~trifluormetylfenyl)-pyrazolin, fenidon og 5.8,11,14-eikosatetrainsyre er enten samtidig virksom som cyklooksygenasehemmere eller først ved meget høye konsentrasjoner. Hemmingen av enzymet cyklooksygenase av arachidonsyremeta-bolismen fører til en global prostaglandinsyntesehemming, og til'en stimulering av lipoksygenaseveien, hvilket forårsaker en gastrotoksisitet resp. pro-inflammatoriske og astmatiske virkninger (sml. Yen og Kreutner, Agents and Actions, 10,

2 74. (.1980) og Blackwell und Flower, Prostaglandins 16, 41 7

(1978), og sml. likeledes Brune et al., J. Pharm. Pharmacol. 33, 127 - 128 (.1981 Higgs et al., Eur. J. Pharmacol. 66, \_8.1 - 86;

(1980) og Piper et al., Prostaglandins 19, 371 (1980);. Dessuten'har allerede kjente 1ipooksygenasehemmere som 3- amino~ 1-(m~trifluormetylfenyl) pyrazilin "2 ved systemisk admini-strering (f. eks. oral) toksiske bivirkninger. Det består derfor et behov for oral virksomme forbindelser, som ikke har disse uønskede bivirkninger.

Overraskende hemmer pyrazolderivatene ifølge oppfinnelsen 1ipoksygenase allerede i slike konsentrasjoner hvor cyklooksygenase påvirkes lite.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen stimulerer overraskende også syntesen av prostacyklin i arterielle kar in vitro,-muligvis som følge av deres 1ipoksygenasehemmende egenskap (Gryglewski et al., Prostaglandin 89»685 (1976;). Med hensyn til denne virkning er forbindelsene sterkere virksomme enn den nevnte lipoksygenasehemmer 3-amino-1-(m-trifluormetyl-fenyl )-pyrazol in-2. (Proe. og British Pharmacological Soc. 920 P (1981)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen stimulerer også på kaninaortastrimler prostacyklin-syntesen.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har også en antiflogistisk virkning i Carragenan-induserte ødemmodell, når de administreres systemisk, spesielt oralt, og lokalt, spesielt kutant. De har likeledes antimetastatisk virkning.

De lipoksygenasehemmende pyrazoloderivater ifølge oppfinnelsen er således anvendbare som legemiddel ved behandling av

betennelse og allergiske prosesser og som analgetika og antiallergika. De kan spesielt finne anvendelse som.antiflogistika. antireumatika, antiaterosklerotika, antitrombotika, antiartroika, antiastma-tika, antiallergika, antimetastatika, antihypertensiva og gastroprotektiva.

Pyrazolooksasinene, -tiazinene og -chinolinene ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formel I i dens isomere former Ia og Ib

hvori

X betyr oskygen, svovel, SO, S0„, metylen (CH9),

12

R og R betyr en annellert aryl- eller heteroarylring som eventuelt på sin side kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, .aryloksy, åryltio, alkyltio, karboksy, karbalkcksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, al kyl sulf onyl, hal ogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino, substituerte amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksylalkyl, propylenkarboksyalkyl eller en dioksymetyl engruppering,.:

R 3 og R 4 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,

alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitro" gen, alkenyl eller alkinyl med 2 til 12 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl", alkinyl" og aralkylrester likeledes kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer, heteroaryl, heteroaralkyl, alkylkarbonyl med 1 til 18 C~atomer, heteroaryl" karbonyl og arylkarbonyl med 7 til 11 C~atomer, idet disse rester eventuelt kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, aryl"

amino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy,

cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkyl sulf onyl-, halogenalkyl, halogen" alkoksy, halogen, amino" eller substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl ell'er proylen-karboksyalkyl.

Når det nedenfor tas referanse til den generelle formel I, er det alltid ment begge isomere former ovenforkarakterisertmed Ia og Ib. Foretrukket er pyrazolooksaziner,

-tiaziner og -chinoliner med den generelle formel I, hvori 12 °

R og R betyr en anellert aryl- eller heteroarylring, som på sin side kan være substituert som anført ovenfor,

R^ og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan Være av-

brutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, heteroaralkyl, idet aralkyl -

og heteroaralkylrestene kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel og nitrogen, aryl med 6 til 10 C~atomer,

og heteroaralkyl,

X har overnevnte betydning.

Spesielt foretrukket er forbindelser- ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori

12 o

R og R betyr en anellerte benzo- eller pyridoring, som på sin side kan være substituert som ovenfor,

R" og R er ulike, idet R eller R kan være hydrogen, mens den andre rest betyr alkyl med 1 til 18 C-atomer, aralkyl med-7 til 12 C-atomer, heteroaralkyl, idet alkyl",. aralkyl- og

heteroaralkylrestene kan være avbrutt en eller flere ganger, med oksygen, svovel og nitrogen, og

X betyr oksygen, svovel eller metylen.

Videre omfatter oppfinnelsen nye forbindelser med den generelle formel I, idet det også her er ment hver gang de to isomere former Ia, Ib, samt deres anvendelse også i legemidler, og ved bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis av betennelsesprosesser, spesielt som lipoksygenasehemmer, samt som pros ta cykl in-syn t ese stimulerende stoffer, og som kar-vegg og/eller cytoprotektiva, spesielt som antitrombotikum, antimetastatikum, antiaterosklerotikum, og/eller ulcus-prevent-ivum.

Disse nye forbindelser er forbindelser med den generelle formel I i dens isomere former

hvori

X 1 betyr 2 oksygen, svovel, SO, S0?, metylen (CHp.J,

R og R betyr en anéllert aryl- eller heteroarylring som eventuelt på sin side kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl,

cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, . aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl,

sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkar" boksy, metylenkarboksyalkyl, propylenkarboksyalkyl eller en

dioksymetylengruppering,

R 3 og R L kan være like eller forskjellige, og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være av-

brutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, alkenyl eller alkinyl, med 1 til 12 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl" alkinyl"og aralkylrest en eventuelt kan være avbrutt én eller flere ganger med oksygen, svovel, eller nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer, hetero" aryl, heteroaralkyl, alkylkarbonyl med 1 til 18 C~atomer, heteroarylkarbonyl og arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, idet disse rester eventuelt kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulf onyl,- halogenalkyl, halog enalkoksy, halogen, amino- eller substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksy" alkyl, imidlertid med den begrensning:

R 1 og R 2 danner sammen en benzoring,bg

X oksygen, betyr

R q = hydrogen og/eller metyl, og

R^ = hydrogen og/eller metyl

og for X = svovel, betyr

R = hydrogen og R = p-klorfenyl, eller

3 = 4

R acyl, og R = aryl.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I lar seg fremstille idet oksazinoner, tiazinoner og piperidinoner med den generelle formel II

hvori R 1, R 2 , R 3 og X har overnevnte betydning,•omsettes med dimetylformamid og fosforoksyklorid i form av en Vilsmeier-Haack~reaksjon (sml. Mazharuddin og Thagarajan, Tetrahedron Letters 307, 1?71), og enten omsettes de derved dannede salter med den generelle formel III, eller de derav etter hydrolyse dannede aldehyder Illa hvori R 1, R 2 , R 3 og X har overnevnte betydning med hydraziner med den generelle formel IV

hvori

R 5 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, aralkyl med

7 til 12 C-atomer, heteroaralkyl, idet alkyl-, aralkyl- og heteroaralkylrestene kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, og idet alkyl, f. eks.

kan være substituert med alkoksykarbonyl, aryl med 6 til 10 C-atomer og heteroaryl, idet aryl- og heteroarylrestene kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituentér fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkyla mino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, halogen"alkyl, halogenalkoksy, halogen, amino eller substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl.

Omsetningen av salter med den generelle formel

III med hydrazinene med den generelle formel IV, foregår hen-siktsmessig i polare oppløsnings midler, f. eks. i alkanoler . uten katalysator, eller også i nærvær av organiske baser, som f. eks. trietylamin med temperaturer mellom -'80 og 100°C.

Fortrinnsvis omsetter man Vilsmeier-Haack"salter med den generelle formel III eller de derav dannede aldehyder

Illa med hydrazinene med den generelle formel IV i etanol ved 80 C for a fa forbindels ene ifølge oppfinnelsen (sml. Aki og Nakagawa, Chem. Pharm. Bull. 20, 1325, 1 972 ).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori R-3 ' og P. A. betyr alkylkarbonyl og/eller arylkarbonyl med overnevnte betydning lar seg fremstille idet forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori RJ og/eller R<4>betyr hydrogen, omsettes med acylerings-midlet, f. eks. syrehalogenider eller anhydrider med den generelle formel V, hvori R 5 har den samme betydning som R 3 og R / , med den begrensning at R 5 ikke betyr hydrogen.

De for gjennomføring av oppfinnelsen egnede forbindelser med formel II er kjent, eller lar seg fremstille etter kjente metoder, (sml. her Shah et al, Indian Journal of Chemistry 7, 1 006, (1 9^9; og 1 0, 820 (1972 ;).

De for gjennomføring av oppfinnelsen egnede hydraziner med den generelle formel IV er kjent, eller lar seg fremstille etter kjente metoder.

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er pyrazolo-/ 4, 3-b7 £~^ > kl benzoksazin

7~metyl-pyrazolo/~4-, 3-b7 /~1,^/benzoksazin

7-klor-

5, 7-di kl or- "

6- dimetylsulf onamido-pyrazolo J_ 4, 3~b7 /~1,47benzoksazin 1-metyl- « " « 1-metyl-7-kl or- " " " " 1-hydroksyetyl-9 -metyl- 11 11 " "

9-etyl- " " " »

pyrazolo ]_ 4,, 3 b7 £~ 1» ^"/benzotiazin

7- klor- " " "

7-metyl- " » "

1-f enyl-7-metyl-pyrazolo /~4, 3-b_7 £~ 1, CJben zotiaz in

4-diokso- " « "

pyrazolo_/_~ 4, 3 b7 Z<_>1»A7pyrido /~ 3, 2 bl oksazin

pyrazolo/ 4,3 b7 1»A7naftoksazin

l-metyl-pyrazolo^-4, 3 b_7 kl naftoksazin

1-fenyl- "

Påvisningen av de lipoksygenasehemmende egenskaper av forbindelsen ifølge forbindelsen foregår analogt metoden av Bailey et al., Journal og Biol, Chemistry 255, 5996 (1 980 J

og ifølge Blackwell og Flower, Prostaglandin 16, 417 (1978). Ved denne prøvemetode anvendes metabolismen av radioaktivt markert arachidonsyre på voksne humantrombocyter. Ved denne in vitro-prøve ekstraheres de radioaktive markerte mataboliter fra reaks j onsblandingen og skilles tynnsjiktkromatografisk. Autoradiogrammet vurderes på tynnsjikt-scanner. Ved disse prøvebetingelser adskilles de markerte metaboliter fra den ikke omsatte arachidonsyre, og er deretter vurderbar kvantitativt. Fordelingen av radioaktiviteten på de under metaboliseringen dannede cyklooksygenaseproduktet tromboksan B ? (TXB) og 12 hydroksy-5, 8, 1O-heptadekatriensyre (HHT; resp. lipoksygenase-produktet 12-hydroksy-5,8,11,14-eikosatetraensyre (HETE) under innvirkning av inhibitorene er et mål for hemmingen av enzymet.

Lipoksygenasehemmingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg måle på hemmingen av HETE-syntesen. Det viser seg at syntesen av TXB^og HHT forblir upåvirket, mens arachidonsyreomsetningen avtar. Som det fremgår av følgende tabell bevirker forbindelsen ifølge oppfinnelsen en tydelig hemming av plat elipoksygenase (HETE-synt es e ). (Sml. Tab. 1).

Analogt den ovenfor angitte prøve, lar det seg påvise de lipoksygenasehemmende egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også på leukozyter.

De polymorfkjernede leukozyter fra mennesker og kaniner metaboliserer arachidonsyren til 5-hydroksy-5., 8, 11, 1 4-eikosatetraensyre (5-HETE) og leukotrien B"^(5S, 12R-di-hydroksy6 cis, 8, 1 0~trans-1 4 cis~eikosatetraensyre ). Hemmingen av frigjøringen av 5~HETE og leukotrien B, fra leukozytene er et mål for den lipoksygenasehemmende effekt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, (sml. tabell 1).

Prøven med humanleukczyter gjennomføres ifølge Borgeat og Samuelsson (J. Biol. Ghem. 254-, 2643»1-979 og Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 76, 2148, 197?).»men kaninleukozyter ifølge Walker og Parish (inter. Archs. Allergy appl. Immun. 66, 83, 1.981).

Påvisningen av den prostacyklinrstimulerende virkning foregikk ved bestemmelse av frigjøringen av prosta-cyelin etter en times inkubasjon av kaninaortastrimi er med forbindelsen ifølge oppfinnelsen (analogt ifølge Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) og etterfølgende radioimmunologisk bestemmelse av den stabile prostacyklinmetaboliten.6-keto-PGF'1 (B.M. Peskar et al., FEBS Letters 121, 25, 1 980)

(sml. tabi. 2).

Forbindelsen Ifølge oppfinnelsen er også virksomme in vivo. Denne virkning påvises ved målingen av hemmingen av leukozytmigreringen etter i og for seg kjente metoder,

(sml. Higgs et al., Biochemical Pharamacology 28, .1 959 .(1 979.) og Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1 981 )). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen reduserer også ødemdannelse i Carragenan-be-tennelsesmodellen, (sml. tabell 3) og hemmer metastasering av B-16 melanom (etter Honn et al.,. Science 212, 1270, 1 981 ).

De nye virksomme stoffer kan på kjent måte over-føres i de vanlige formuleringer som tabletter, kaplser, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke" toksiske farmasøytiske egnede bærestoffer eller oppløsnings- ■' midler. Derved skal den terapeutiske virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt# av den samlede blanding, dvs. i mengder s.om er tilstrekkelig til å oppgi det angitte doseringspillerom.

Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av det virksomme stoffer med oppiøsningsmidler og/ eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgerings- midler og/eller dispergeringsmidler idet f. eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynnings midl er kan eventuelt anvendes organisk oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsnings-middel.

Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:

Vann, ikke-toksisk organisk oppløsningsmiddel som parafiner, (f. eks. j ordolj ef raks j oner ), planteoljer, (f. eks. j ordnøtt-/sesamol j e), alkoholer (f. eks. etylalkohol, glycerol), glykoler, (f. eks. propylenglykol, polyetylenglykol), N-alkylpyrrolidoner, faste bærestoffer, som f. eks. naturlig stenmel, (f. eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk., stenmel (f. eks. høydispers kiselsyre, silikater,), sukkere (f. eks. roe-, melke- og druesukker), emulgering.s midl er, som ikke-ionogene anioniske emulgatorer, (f. eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettalkoholetere, alkylsulfo-nater og arylsulf onat er J, dispergeringsmidler, (f. eks.

lignin, sulfitavlut, metyl c ellulos e, stivelse og polyvinyl' pyrrolidon) og glidemiddel, (.f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

Applikasjonen foregikk på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt kutant. I tilfelle oral anvendelse kan tablettene selvsagt for uten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsium-karbonat, og dikals iumf osf at, sammen med forskjellige til-setningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivel ser, gelatiner, o.l. Videre kan det medanvendes glidemiddel, som magnesiumstearat, natriumla.uryl sulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vanlige suspens j oner og/eller eliksirer som er

tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer foruten med de overnevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedrere, eller farvede resp. farvegivende stoffer.

For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.

Vanligvis er det vist seg som fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder på ca. 0,01 til

10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt pr.

dag for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0, 05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. dag.

Allikevel'kan det eventuelt være nødvendig

å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengighet av legemsvekt resp. typen applikasjonsmåte, men også på grunn av typen og deres individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn de overnevnte minstememengder, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkel-tinn" givninger over dagen. Overnevnte anførsler gjelder for applikasjonen såvel i human"og også i veterinærmedisinen, på samme måt e.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler (se også tabell i).

Eksempel 1 (forbindelse nr. 1 fra tabell 1 )

14,9 g (0,1 mol) benzoksazinon oppløses i 50 ml abs. DMF. Ved værels estemperatur lar man det langsomt til-dryppe 18,4' g (0,12 mol) POCl^, og derved øke temperaturen til 80 C. Ett er avsluttet reaksjon utkrystalliserer ved av" kjøling et rødt salt som frasuges og oppløses i alkohol. Til denne oppløsning dryppes langsomt 12 g (0,24 mol) hydrazin"hydrat (s elvoppvarmin g, di metyla min-utvikl ing ). Etter- av" sluttet reaksjon kokes 1/2 time under til.bakeløp, og- deretter fortynnes med vann. Ved avkjøling krystalliserer produktet ut.

Sm.p. 220°C under spaltning (fra fortynnet alkohol), Utbytte: 15 g (87 jf).

Fremstilling av benzoksazinon (formel II,

og Rg = benzo, R^=H).

I en 1-liters erlenmeyerkolbe oppløses 109 g"

(1 mol) o-aminofenol i 500 ml vann med 85 ml kons. saltsyre

og omrøres 5 minutter ved 15 g aktivkull. Etter frasugning av aktivkull må filtratet være vannklart, deretter innstilles med natronlut forsiktig på pH 6 - 7. Det derved utfelte produkt frasuges og vaskes med vann.

Således renser et ennå fuktige o-aminofenol oppløses i 350 ml vann og 310 ml aceton. Til denne oppløs-ning dryppes under omrøring samtidig 113 g (1 molJ ny"destillert kloracetylklorid og en annen dryppetrakt natronlut således at det holdes en pH-verdi på 3 til 4. Etter av" sluttet reaksjon innstilles med natronlut til pH 7, og aceton avdestilleres. Nå innstilles sterkt alkalisk med kons. natronlut ved 7o°C, og kokes 10 minutter under tilbake-'løp. Etter . avkj øling til 30°C innstilles nå med kons. saltsyre på pH 1 og kokes kort.. Etter avkjøling frasuges det utfelte produkt, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 98 g, sm.p. 173°C.

Eksempel 2 (forbindelsen nr. 3»tabell 1)

I 300 ml vannfri dimetylformamid innføres under isavkjøling langsomt 50 g (0,24 mol) PCl^. Ved 20°C til-settes nå hurtig en oppløsning av 48 g (0,22 mol) diklor-benzmorfolon i 100 ml dimetylformamid. Derved øker temperaturen inntil ca. 50°C, deretter etteromrøres 1 time ved 80°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur frasuges de røde krystaller og vaskes med litt dimetylformamid.

Sm.p. 202 C, Utbytte: 46 g (64 % av det teoretiske).

PCl^er ubetinget nødvendig ved denne reaksjon,

da det ellers (f. eks. med POCl^): overføres lactamgruppen ikke fullstendig til lactimklorid.

Til en oppløsning på 15 ml hydraz inhydrat i 70 ml etanol innføres 11,5 g av det ovenfor fremstilte salt, kokes under tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon frasuges de ut" felte lysegule krystaller og tørkes.

Sm.p. 230°C, Utbytte 6, 4 g (76 %}.

.... • i

Eksempel 3 (forbindelse nr. 45»tabell 1).

2- cyklohexylaminofenol~ hydroklorid.

En blanding av 10, 9 g (0,1 mol) 2-aminofenol og 10,4g (0,1 mol ) cyklohexanon i 200 ml etanol hydrogeneres under normale betingelser over 0,2 g Pt02>reaks j onsblandingen blandes med 0,1 mol HC1 i isopropanol, katalysatoren fra-filtreres, filtratet inndampes i vakuum, og residuet utrøres med eter.

Utbytte: 16 g (70,3 % av det teoretiske), sm.p. 258-60°C.

Eksempel 4

4- cyklohexyl- benzoksazin / 1, 47 - on- 3.

En suspensjon av 4» 55 g (20 mMol ) 2-cyklohexyl-aminof enol-hydroklorid i 60 ml abs. toluen blandes med 2,77 ml (20 mMol) trietylamin, og deretter med 1,6 ml (20 mMol) kloracetylklorid og oppvarmes i 1 time under tilbakeløp. Sus" pensjonen utrystes med vann, den organiske fase tørkes etter behandling med aktivkull. over Na2S0^og avdestilleres. Den gjenblivende olje opptas i 100 ml etanol, og oppvarmes under tilbakeløp i 1 time etter tilsetning av 3» 1 g kaliumacetat. Det etter fordampning av oppiøsningsmiddlet gjenblivende re-dium, kromatograferes på kiselgel med eddikester/diklormetan (1:4J.

Utbytte: 2,1 g (69 % av det teoretiske), olje.

Eksempel 5

9- cyklohexyl- pyrazolo/ 4, 3- b7 / 1, 4- 7 benzoksazin.

En oppløsning av 55 ml (0,716 mol( DMF i 45 ml etylenklorid blandes ved 0°C med 55 ml (0,598 mol) P0Clq. Man oppvarmer suspensjonen til værelsestemperatur, tilsetter en oppløsning av 53,6 g (0,232 mol) 4-cyklohexylbenzoksazin-]_1,_4<7->on-3, koker 1 time under tilbakeløp og avdestillerer oppløsningsmidlet., Residuet opptas i 600 ml etanol, blandes under 30°C med 83 ml (1,7 mol) hydrazinhydrat og blandingen oppbevares natten over ved værelsestemperatur. Oppløsnings-midlet fordampes, residuet fordeles mellom vann og diklormetan, den organiske fase tørkes over Na2S0^, inndampes og tørkes, og residuet kromatograferes på kiselgel med eddikester/ diklormetan.

Utbytte: 21,2 g (36 % av det teoretiske), sm.p. 134-135°C (fra eter/petroleter).

Eksempel 6 (forbindelser nr, 39, tabell 1)

Etyl-/_ 9-cyklohexyl-pyraz olo/ 4,3-b7 / 1,47b enzoksazin-2-yl-cetat.

En oppløsning av 5,1 g (20 mMol) 8-cyklohexyl-pyrazolo-/ 4»3-b7 / 1>47 benzoksazin i 50 ml abs. THF blandes med 0,96 g natriumhydroksyd (55-60 %- ig olje-dispersjon), og etter avslutning av hydrogenutviklingen dråpevis med 2,44ml (22 mMol) bromeddiksyreetylester i 10 ml abs. THF. Oppløsningsmidlet avdestilleres etter 2 timer, residuet opptas i vann og oppløsningen .ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes, inndampes og residuet kromatograferes på kiselgel med diklormetan.

Utbytte: 3,75 g (55 % av det teoretiske), olje.

Eksempel 7 (forbindelse nr. 4O, tabell 1)

9-cyklohexyl-pyrazolo / 4,3-b7 / 1,47" benzoksazin-2-eddiksyre.

3,6 g (10,6 mMol) av ovenfor omtalte estere, oppløses i 20 ml aceton, og oppløsningen blandes med 10 ml vann og 12 ml 1-normal NaOH, omrøres 30 minutter, fortynnes med vann, og ekstraheres med diklormetan. Den vandige fase surgjøres, og den opptredende utfelling omkrystalliseres fra metanol/vann.

Utbytte: 2,75 g (83 % av det teoretiske), sm.p. 113-120°C.

Eksempel 8 (forbindelse nr. 41, tabell 1)

2-hydroksyetyl-9-metyl-pyrazolo/ 4»3-b7, / 14.7-benzoksazin.

En blanding av 9,36 g (50 mMol) 9-metyl-pyrazolo L 3,4-b7-/ 1,47benzoksazin og 13,2 g (150 mMol) etylenkarbo- nyl omrøres 10 minutter ved 180:-200°C og 20 minutter ved 200-220uC, og blanding en oppdeles ved kromatografi pa kiselgel med eddikester.

Utbytte: 5,5 g (4.7,4 % av det teoretiske), sm.p. 87-88°C.

Eksempel 9 (forbindelse nr. 44, tabell 1)

2-acetyl-9-metyl-pyrazolo/_ 4,3-b_7 / 1,47-benzoksazin.

Til en suspensjon av 1,8 g natriumhydrid (55-60 % oljedispersjon) i 10 ml abs. THF dryppes en oppløsning av 7,5 g (40 mMol) 9-metyl-pyrazolo-_/ 4>3-b7 / 1 ,47benzoksazin i 50 ml abs. THF. Etter avslutning av hydrogenutviklingen settes det dråpvis til reaksjonsblandingen 3»14 ml acetyl-klorid, og blandingen kokes 3 timer under tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet fjernes, residuet opptas med vann og produktet ekstraheres ved pH 7 med diklormetan. Den organiske fase inndampes, og residuet kromatograferes på kiselgel med eddikester/diklormetan (1:1).

Utbytte: 5,4 g (59 % av det teoretiske), sm.p. 170-171°C.

Analogt disse eksempler eller herav ved anvendelse av litteraturkjente syntesefremgangsmåter fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen fra tabell 1.

Claims

1. Forbindelser med den generelle formel I i deres isomere former

hvori X betyr oksygen, svovel, SO, S09 , metylen (CH9 ), *1 2 R__ og^^^^J^tyj^js^anelle rt aryl- eller heteroarylring , som eventuelt på sin side kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylan-karboksy, metylenkarboksyalkyl,propylenkarboksyalkyl, eller en dioksymetylengruppering, R 3 og R k kan være like eller forskjellige, og bety hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel eller nitrogen, alkenyl - eller alkinyl med 2 til 12 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-alkinyl- og aralkylrester likeledes kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel eller nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer, heteroaryl, heteroalkyl, alkylkarbonyl med 1 til 18 C-atomer, heteroarylkarbonyl og arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, idet disse rester eventuelt kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkyl sul" f onyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino-, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksyl, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl, for anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.

2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R 1 og R 2 betyr en anellert aryl- eller heteroarylring som på sin side kan være substituert som angitt i krav 1 , R og R kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, heteroalkyl, idet aralkyl- og heteroaralkylrestene kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel og nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer og heteroalkyl, og X betyr oksygen, svovel, SO, SO^ , til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.

3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori

1 2 R og R betyr en anellert benso- eller pyridoring som på sin side kan være substituert som anført i krav 1 ,

3 4 3 4 R og RH er forskjellige idet R eller R <4> kan være hydrogen mens den andre rest beytr alkyl med 1 til 18 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, heteroaralkyl, idet alkyl-, aralkyl-og heteroaralkylrestene kan være flere ganger avbrutt med oksygen, svovel og nitrogen, og X betyr oksygen, svovel og metylen for anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.

4» Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel II

hvori R 1, R 2 , R 3 og X har den i krav 1 angitte betydning, omsettes med .dimetylformamid og fosforoksyklorid, og de derved dannede salter omsettes ved temperaturer mellom -80°C og 100°C med hydraziner med den generelle formel hvori

R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, heteroaralkyl, idet alkyl-, aralkyl- og heteroaralkylrester kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel og nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer, og heteroaryl, idet aryl- og heteroarylrestene kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino eller substituert amino, aulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl ved temperaturer mellom -80°C og 100°C.

5. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, ved bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis betennelsesprosesser, spesielt som lipoksygenasehemmer, analgetika og antiallergika.

6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.

7. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 i eller som legemiddel.

8. Forbindelser med den generelle formel I i deres isomere former,

hvori X betyr oksygen, svovel, SO, S09 , metylen (CH9 ),

"12 R og R betyr en anellert aryl- eller heteroarylring som eventuelt på sin side kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino,.aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl,

3 4 R ^ og R"- kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, alkenyl eller alkinyl med 2 til 12 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-alkinyl- og aralkylrestene eventuelt kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, aryl med 6 til 10 C-atomer, heteroaryl,• heteroaralkyl alkylkarbonyl med 1 til 18 Cr atomer, heteroarylkarbonyl og arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, idet rester eventuelt kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogen, amino eller substituert amino, hydroksy, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl, imidlertid med den begrensning:

1 2 R og R danner sammen en benzoring, og for X = oksygen betyr R = hydrogen og/eller metyl, og R^ = hydrogen og/eller metyl, og for X = svovel betyr

3 5 R = hydrogen og R = p-klorfenyl eller R 3 = acyl, og R L = aryl.