NO831678L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater.

Info

Publication number
NO831678L
NO831678L NO831678A NO831678A NO831678L NO 831678 L NO831678 L NO 831678L NO 831678 A NO831678 A NO 831678A NO 831678 A NO831678 A NO 831678A NO 831678 L NO831678 L NO 831678L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
give
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
NO831678A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Michael Bare
James Boniface Campbell
Anthony Frederick Heald
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838301676A external-priority patent/GB8301676D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of NO831678L publication Critical patent/NO831678L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C07C53/21—Acids containing three or more carbon atoms containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Pyrazolopyridin-forbindelser
Foreliggende oppfinnelse omfatter visse laktoner og
laktamer, deres anvendelse som sentral-nervesystem-depressanter, metoder for fremstilling av disse, farmasøytiske blandinger inneholdende dem, og mellomprodukter anvendt i deres fremstilling.
En kjemisk struktur som ligner på laktonene ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig 4-n-butylamino-l-etyl-l,7-dihydro-7-hydroksy-5H-furo[3,4-b]pyrazolo-[4,3-e]pyridin-5-on, er listet opp på
toppen av kolonne 4 i US-patent nr. 4 051 236 som en inhibitor for fosfordiesterase.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er pyrazolo[3,4-b]-pyridin-laktoner og laktamer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er funnet å ha potent anxiolyttisk aktivitet i dyr, med reduserte bivirkning-
er. For eksempel er de mindre sedaterende og viser lavere til-bøyelighet til å potensiere alkohol ved effektive anxiolyttiske doser sammenlignet med kjente anxiolyttiske midler slik som diazepam. Også deler av oppfinnelsen er farmasøytiske blandinger inneholdende en eller fler av forbindelsene til administrasjon til et dyr som behøver en angstreduserende medikasjon, metoder for synteser av forbindelsene såvel som nye mellomprodukter anvendt i syntesene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tricycliske med den
følgende formel (I):
i hvilken
R i er alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller
(substituert aryl)alkyl;
R- er hydrogen eller alkyl;
R 4 er hydrogen, alkyl, hydroksy-substituert alkyl, okso-substituert alkyl, okso-substituert alkyl substituert med
en amino-gruppe, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl,
arylalkyl, (substituert aryl)alkyl, aryl(okso-substituert)
alkyl eller (substituert aryl)okso-substituert alkyl;
D er oksygen eller NR ;
R<6>er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl, (substituert aryl)alkyl eller aryl(okso-substituert)-alkyl;
n er 1 eller 2;
R 7 er hydrogen, alkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl
eller (substituert aryl)'alkyl; og
R Q er hydrogen, alkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller
(substituert aryl)alkyl;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.
R 1 er spesielt en rett eller forgrenet alkylkjede med 1
til 10 karbonatomer, eller spesielt 3 til 7 karbonatomer, det er n-pentyl, 1-, 2- eller 3-metyl-n-butyl, 1- eller 2-etyl-n-butyl, n-heksyl, 1-., 2-, 3- eller 4-metyl-n-pentyl, n-heptyl eller n-oktyl; en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, det er 1 til 6 karbonatomer, uavhengig substituert med. 1 eller 2, fortrinnsvis 1, hydroksygrupper, alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer eller okso, det er keto, grupper slik som 4-hydroksy-n-pentyl eller 4-okso-n-pentyl eller slik en alkylgruppe substituert med i det minste ett halogenatom, fortrinnsvis et fluoratom; en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, mer spesielt 5 til 7 karbonatomer,
det er cykloheksyl; en cykloalkylalkylgruppe med 4 til 12 karbonatomer, det er cyklopro<p>ylety1; en alkenyl eller alkynylgruppe med 3 til 10 karbonatomer, slik som fra 3 til 7 karbonatomer,
det er allyl, n-but-3-enyl eller 2-metyl-prop-2-enyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, det er fenyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, spesielt fenyl, uavhengig substituert av 1 eller fler, spesielt 1 eller 2 halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl eller alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy; arylalkyl med 7 til 12 karbonatomer, det er benzyl; eller (substituert aryl)alkyl med 6 til 10 karbonatomer i arylgruppen, spesielt fenyl, og 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen i hvilken substitusjonen er uavhengig 1 eller fler, spesielt 1 eller 2,
med halogen, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl,.fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl 'eller alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy. Fortrinnsvis er dobbelt eller trippel-bindingen hvis noen slik finnes i r'' ikke på karbonatomet direkte bundet til nitrogenet i pyrazol-ringen. Videre er karbonatomet i R 1 bundet direkte til nitrogenatomet i pyrazol-ringen fortrinnsvis bundet til idet minste ett hydrogenatom,
det er en -CH_-gruppe.
3 Spesielt er R et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet lavere alkylkjede med 1 til 6 karbonatomer, det er metyl.
Spesielt er R 4 hydrogen; en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, mer spesielt 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl og n-butyl; en hydroksy eller okso-substituert alkylgruppe, det er en aldehyd-eller keto-substituert alkylgruppe, med 1 .til 10 karbonatomer, mer spesielt 1 til 6 karbonatomer slik som 3-hydroksy-n-butyl, 4-okso-n-butyl, 3-okso-n-buty1, acetyl, propionyl eller butyryl en okso-substituert alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer substituert med en aminogruppe, spesielt en- okso- inntil -NH til å danne en alkanoyl som er substituert med -NR 17 R 18 hvor R
18
og R uavhengig er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 3 til 10 karbonatomer, det er 3- til 7 karbonatomer slik som allyl, n-but-3-enyl eller 2-metyl-prop-2-enyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, det er fenyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, spesielt fenyl, uavhengig substituert med 1 eller flere substituenter spesielt 1 eller- 2 halogenatomer, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer; arylalkyl med 7 til 12 karbonatomer, det er benzyl; (substituert aryl) alkyl med 6 til 10 karbonatomer i<*>arylgruppen, spesielt, fenyl, og 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen i hvilke substitusjonen er uavhengig 1 eller flere, spesielt 1 eller 2 halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy; aryl(okso-substituert ) alkyl med 7 til 12 karbonatomer slik som benzoyl eller fenylacetyl; eller en (substituert aryl)okso-substituert
alkylgruppe med 6 til 10 karbonatomer i arylgruppen, spesielt fenyl, og 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen i hvilken substitusjon er uavhengig 1 eller flere, spesielt 1 eller 2 halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl, eller alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, som eksempel på
en slik gruppe er paraklorbenzoyl.
D er spesielt oksygen eller NR^.
R^ er spesielt hydrogen; en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, mer spesielt 1 til 6 karbonatomer, det er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, tert-butyl eller n-pentyl; en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 10 karbonatomer, det er 1 til 6 karbonatomer, uavhengig substituert med 1 eller 2, fortrinnsvis 1, hydroksygrupper, alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer eller okso, det er keto, grupper, det er, 2-hydroksy-n-propyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller 4-okso-n-butyl, eller slik en alkylgruppe substituert med idet minste ett halogenatom, det er en fluorgruppe, eksempler er 3,3,3-trifluorpropyl og 2,2,2-tri-fluoretyl; en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, mer spesielt 5 til 7 karbonatomer, det er cykloheksyl; en cykloalkylalkylgruppe med 4 til 10 karbonatomer, det er cyklopropylmetyl; en alkenyl eller alkynylgruppe med 3 ril 10 karbonatomer slik som fra 3 til 6 karbonatomer, det er allyl, n-but-3-enyl, 2-metylprop-2-enyl eller 2-propynyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, det er fenyl eller naftyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, spesielt fenyl, uavhengig substituert med en eller flere, spesielt en eller to, halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, alkanolygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som acetyl, alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, halogenalkylgrupper inneholdende fluor, klor, brom eller iod-atomer og 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyo, nitrogrupper, cyanogrupper, alkoksykarbony1-grupper med 2 til 7 karbonatomer slik som metoksykarbonyl, aminogrupper og mono- og di-alkyl-substituerte aminogrupper med 1
til 12.karbonatomer; arylalkyl med 7 til 10 karbonatomer, det er benzyl eller fenetyl; (substituert aryl)alkyl med 6 til 10 karbonatomer i arylgruppen, spesielt fenyl og 1 til 4 karbon-'
atomer i alkylgruppen i hvilken substitusjonen på arylgruppen er uavhengig en eller fler, spesielt en eller to, halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, alkanoylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som acetyl, alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, halogen-alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som trif luormetyl, nitrogrupper., cyanogrupper, alkoksykarbonyl-grupper med 2 til 7 karbonatomer slik som metoksykarbonyl, aminogrupper og mono- og di-alkyl-substituerte aminogrupper med 1 til 12 karbonatomer; eller aryl(okso-substituert)alkyl med 7 til 12 karbonatomer slik som benzoyl eller fenylacetyl.
7 8
R og R er spesielt hydrogen, rett eller forgrenet lavere alkylkjede, det er 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, det er fenyl; aryl med 6 til 10 karbonatomer, spesielt fenyl, uavhengig substituert med 1 eller fler, fortrinnsvis 1 eller 2 halogenatomer, hydroksygrupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl, eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy; arylalkyl med 7 til 12 karbonatomer, det er benzyl; eller (substituert aryl)alkyl med 6 til 10 karbonatomer i arylgruppen, spesielt fenyl, og 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen i hvilken substitusjonen uavhengig er 1 eller fler, spesielt 1 eller 2 halogenatomer, hydroksy-, grupper, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, fluor-substituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer slik som trifluormetyl, eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy.
Som brukt i den ovenfor angitte beskrivelse av forskjellige R-grupper, betyr ordet "halogen" fluor, klor, brom eller iod-atomer.
De farmasøytisk, akseptable salter av forbindelser med formel (I) er for eksempel fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter slik som mineralsyresalter, hydrogenhalogenider, spesielt hydrogenklorider og hydrogenbromider, sulfater, nitrater og fosfater.
Forbindelser med formel (I) og utgangsmaterialer for disse kan eksistere i optisk isomere former, det er hvor R 7 er alkyl og R g er hydrogen, eller når en alkylgruppe ikke er symmetrisk slik som 1-metyl-n-butyl, og geometrisk isomerer, det er cis og. trans-alkenylgrupper. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle slike optiske og geometriske isomerer som viser ovennevnte biologiske aktivitet.
Spesielt er forbindelser ifølge oppfinnelsen forbindelser med formel (I) i hvilke n er 1, det er med følgende formel (II):
Spesielt betyr R alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl eller arylalkyl; R<4>er hydrogen, alkyl, hydroksy-substituert alkyl, aldehyd-substituert alkyl eller keto-, det er okso-, substituert alkyl; R^ er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller (substituert aryl)alkyl, det er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl,
7 8
aryl eller arylalkyl; og R og R er hydrogen eller alkyl.
En utførelse av oppfinnelsen består i forbindelser med formel (I) i hvilken: R<1>er (3-7C)alkyl eller CF.-(1-5C)alkyl;
3
R er hydrogen
R 4 er hydrogen, eller alkyl eller alkanoyl av ikke mer enn
6 karbonatomer, eller aryl (okso-substituert)alkyl av 7
til 12 karbonatomer;
D er oksygen eller NR^;
R^ er hydrogen, eller alkyl, hydroksyalkyl, CF^-alkyl,
cykloalkylalkyl, alkoksyalkyl, alkenyl eller alkynyl,
hver av ikke mer enn 6 karbonatomer, eller fenyl, halogen-fenyl, (1-3C)alkpksy-fenyl, fenyl-(1-3C)alkyl, halogen-fenyl-(l-3C)alkyl, dihalogenfenyl-(1-3C)alkyl, (1-3C)-alkyl-fenyl-(1-3C)alkyl, (1-3C)alkoksy-fenyl-(1-3C)-alkyl eller trifluormetylfenyl-(1-3C)alkyl;
R7 er hydrogen, (1-3C)alkyl eller fenyl;
R ger hydrogen eller (1-3C)alkyl; og
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-6,7-dihydro-6-(2-metoksyetyl)-1-n-pentylpyrazold[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-5(1H)-on og 4-amino-6,7-dihydro-l-(3-metyl-l-butyl)-6-n-propylpyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-5(1H)-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-6,7-dihydro-l-n-pentyl-6-n-propylpyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]-pyridin-5(1H)-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene, det er mellomproduktene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved analoge veier til de 'som er beskrevet i US-patent 3 755 340 og mer spesielt som følgende, betydningen av de forskjellige substituentene er beskrevet ovenfor for formel (I) hvis ikke noe annet er angitt. En aminopyrazol med følgende formel (III):
blir reagert, ved en temperatur på omtrent 110 til 130 C i nærvær av poly-fosforsyre, med en alkylkarbonylmalonsyre-diester med følgende formel (IV): i hvilken R er alkyl slik som lavere-alkyl, det er etyl, til å gi mellomproduktet med følgende formel (V):
Utgangsmaterialet med formel (III) kan fremstilles som beskrevet i.US-patentene 3 414 580 og 3 755 340 ved ringslutning av et
10 3
aldehyd eller keton-hydrazon med formel R<C>=N-NH-CHR<->CH2CN,
i hvilkenR"^ er en del avR"<*>"annen en karbon som er direkte bundet.til nitrogenatomet, det er hvis R er n-pentyl, er R"^ hydrogen og n-butyl; hvis R^ er iso-propyl, er R"^ to metyl-grupper; og hvis R"'" er cykloheksyl, er R ^ pentylen. Utgangsmaterialet med formel (IV) kan fremstilles ved metoder generelt beskrevet i Organic Synthesis, Coll. Vol. IV side 285-288 (1963). For eksempel kan forbindelser med formel (IV) slik som aceto-malonsyre-dietylester fremstilles ved reaksjon av et alkan-syreklorid, det er acetylklorid, med anionet til en dialkylester av malonsyre. For stor skala-fremstillinger av forbindelsene ifølge forbindelsen kan forbindelser med formel (V) renses ved omdanning til et mineralsyresalt, det er ved å reagere med saltsyre eller svovelsyre i et løsningsmiddel slik som butyl eller etylacetat i hvilket saltet utfelles.
Forbindelsen med formel (V) kan så omdannes til en halogenforbindelse med følgende formel (VI):
i hvilken X er klor eller brom ved reaksjon av (V) med et klor-erings- eller bromerings-middel slik som fosforoksyklorid, det er ved reaksjon i 7 timer med 1 1/2 ekvivalent POCl^i toluen-løsning ved 90°C.
Forbindelsen med formel. (VI) kan reageres med en persyre slik som trifluorpereddiksyre eller m-klorperoksybenzoesyre til å gi det korresponderende N-oksyd med følgende formel (VII): ved en temperatur på omtrent 25 til 100°C, det er omtrent 65°C, i et organisk løsningsmiddel slik som en karboksylsyre, det er eddiksyre. For stor-skala-fremstilling er det passende å bruke m-klor-peroksybenzoesyre i toluen i 5 timer ved omtrent 45°C, e-ter hvilken løsningen blir vasket med en vandig natrium-bisulfitt-løsning fulgt av natriumhydroksyd fulgt av.konsentrering til å gi utgangsmaterialet og N-oksyd-produkt. N-oksyd med formel (VII) blir så reagert med et karboksylsyreanhydrid med formel R^COOCOR'''"'" i hvilken R^"'" uavhengig er alkyl, med 1 til 12 karbonatomer, det er eddiksyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av den korresponderende syre, det er eddiksyre, ved en temperatur på omtrent 25 til 12 0°C, det er reflukstemperatur til syren, under hvilke en Polonovski-type omleiringsreaksjon foregår til å gi karboksylatet med følgende formel (VIII):
i hvilken R er som definert ovenfor.
Laktoner med formel (II) i hvilket D er oksygen kan fremstilles fra karboksylatet med formel (VIII) ved reaksjon i et organisk løsningsmiddel slik som toluen eller etanol ved en temperatur på omtrent 25 til 130°C med et amin med formel H2NR<4>til å gi laktonet med følgende formel (IX):
Den rå blanding av N-oksyd (VII) og utgangsmaterialet (VI) kan overføres gjennom laktonet med formel (IX) uten rensing ;av mellomproduktet, i hvilket tilfellet laktonet (IX) blir renset ved krystallisasjon fra etanol. Spesifikt eksempel på laktoner med formel (IX) som kan fremstilles er følgende: 4-amino-l,7-dihydro-l-n-pentyl-5H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5-on; 4-n-butylamino-l,7-dihydro-l-n-pentyl-5H-furo[3,4-b]pyrazolo-[4,3-e]pyridin-5-on; og
4-amino-l-n-butyl-l,7-dihydro-5H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]-pyridin-5-on.
Laktamer med formel I i hvilke D er NR^ kan fremstilles ved
å reagere laktonet med formel (IX), fortrinnsvis i hvilke idet minste én av R^ og R^ er hydrogen, med et amin med formel H9NR^
i et løsningsmiddel slik som toluen, eller amin med formel P^NR kan virke som sitt eget løsningsmiddel i molart overskudd. Reaksjonen blir utført ved høy temperatur og trykk, det er omtrent 150 til 210°C i et trykk-kar for å forhindre tap av amin med formel r^NR 6, til å gi laktam med følgende- formel (X) med tap av H20:.
•Spesifikke eksempler på laktamer med-formel (X) som kan fremstilles er følgende: 6-allyl-4-amino-6,7-dihydro-l-n-pentylpyrazolo[3,4-b]pyrrolo-[3,4-e]pyridin-5(1H)-on;
4-amino-6 , 7-dihydro-l-n-pentyl-6-n-propylpyrazolo [3 ,.4-b] pyrrolo-[3,4-e]pyridin-5(1H)-on; og
4-amino-6-n-butyl-6,7-dihydro-l-n-pentylpyrazolo[3,4-b]pyrrolo-[3,4-e]pyridin-5(1H)-on.
Salter av forbindelser med formel (I) fremstilles på van-lig måte, det er ved å blande løsninger av den passende syre og forbindelser med formel (I) i dietyleter og samle opp utfellingen.
Videre kan forbindelser med formel (I) i hvilke R er annet enn hydrogen fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) i hvilken R^ er hydrogen' med et passende middel, det er et alkyleringsmiddel slik som et alkylbromid. Således når R^ er hydrogen i formel (I), kan en forbindelse med formel (I) i hvilken R 6 er et substituert alkylgruppe slik som fenetyl, en alkenylgruppe eller en alkynylgruppe oppnåes ved å fremstille laktamanionet, det er med en sterk base slik som natriumhydrid, og reagere anionet med det korresponderende alkylerings-, alkenyl-erings- eller alkylnylerings-middel, det er et alkylhalogenid. Denne reaksjonen kan utføres når R 4er annen e-n hydrogen for
å oppnå det ønskede monosubstituerte laktam. Når R 4 er hydrogen må reaksjonen overvåkes.nøye for å oppdage disubstituerte materialer, det er når alkylering også forekommer på R 4-posisjon. Hvis en blanding av produkter oppnåes, kan denne separeres ved standard-teknikker, slik som ved høytrykks-væskekromatografi.
Når R 4 er hydrogen og R 6er annet enn hydrogen, kan substitusjon på R 4utføres på lignende måte, det er ved reaksjon med en sterk base slik som natriumhydrid og påfølgende reaksjon med en R<4->halogenforbindelse hvor R 4 er annet enn hydrogen.
I tillegg kan forbindelser med formel (I) i hvilke R 4 er keto-substituert alkyl og ketogruppen er ved på 1-posisjon på alkylgruppen, det er en okso-gruppe til å danne et amid, oppnåes ved å acylere en forbindelse med formel (I) i hvilket R 4 er hydrogen med et anhydrid slik som eddiksyreanhydrid med en katalysator slik som 4-dimetylaminopyridin. Hvis en forbindelse med
4 6
formel (I) i hvilke R og/eller R er hydrogen er ønsket, kan den korresponderende substituerte forbindelse hydrogenolyseres, det er hydrogenolyse av den korresponderende benzylgruppe. I
1 3 4 6 7 8
tillegg hvis R , R , R , R , R og/eller R i formel (I) er en mettet gruppe kan den ønskede forbindelse fremstilles ved reduksjon av den korresponderende umettede forbindelse, det er ved hydrogenering av en alkenylgruppe.
I en annen generell reaksjonsvei til å fremstille forbindelser
7 8 ifølge oppfinnelsen spesielt slike i hvilke R og/eller R er andre enn hydrogen reageres aminopyrazol med formel (III) med 12 12 et dialkylalkoksymetylenmalonat med formel (R 00C)~C=CHOR , 12 i hvilken R uavhengig er alkyl, det er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, for å danne et enamin med følgende formel (XI):
med tap av 1 mol av alkanol ved oppvarmning til forhøyet temperatur, det er over 100°C. Den 6-leddede pyridin-ring dannes så ved å oppvarme forbindelse med formel (XI) forsiktig i et løs-ningsmiddel, det er over omtrent 200°C til å gi forbindelse med følgende formel (XII):
i hvilken X 1 er hydroksy og R 11 er hydrogen; som så omdannes til forbindelsen med formel (XII) hvorX<1>er halogen ogR<13>er hydrogen, ved reaksjon med et halogeneringsmiddel slik som fosforoksyklorid under refluks. Det korresponderende N-oksyd ved pyridin-nitrogenet kan fremstilles ved oksydasjon med et middel slik som hydrogenperoksyd, trifluorpereddiksyre eller m-klor-peroksybenzoesyre ved reaksjon ved omtrent 0 til 110°C. Fra halogen-N-oksyd, er halogengruppen omdannet til en eter N-oksyd ned formel (XIIA): 11 12 i hvilken X er alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, R er alkyl 13 og R er hydrogen, ved reaksjon med passende alkoksyd ved romtemperatur eller noe lavere. Eter-N-oksyd omdannes til for-1 12
bindelsen med formel (XII) i hvilken X er alkoksy, R er
13
alkyl og R er brom eller iod ved reaksjon med et halogeneringsmiddel slik som fosforoksybromid ved temperatur på omtrent 3 0 til 100°C, det er ved reflukstemperatur for løsningsmidlet slik som kloroform, oksygenatomet på N-oksydet fjernes ved reaksjons-betingelsene. Den således dannede halogenforbindelse omdannes til et litiumaddukt ved reaksjon med en alkyl-litiumforbindelse slik som n-butyl-litium ved en temperatur på omtrent -80 til -120°C
1 12 adduktet omfattes av formel (XII) i hvilken X er alkoksy, R
13
er alkyl og R er et litiumatom. Litium-adduktet trengs ikke å isoleres men kan reageres in situ ved lav temperatur med et aldehyd slik som acetaldehyd eller benzaldehyd, eller hvis R 7 og R 8 begge er annet enn hydrogen, med et keton slik som aceton til direkte a o gi forbindelse med struktur (IX) i hvilken HNR 4-gruppen er erstattet med en alkoksygruppe, hvilken forbindelse så reageres med ammoniakk eller en annen I-^NR . 4-forbindelse ved en temperatur på omtrent 25 til 100°C, det er i et løsningsmiddel eller med flytende ammoniakk i en stålbombe ved romtemperatur eller en høyere temperatur hvis løsningsmiddel er brukt, for å danne laktonet med formel (IX), i hvilke R 4er hydrogen. Litium-1 12
adduktet med formel (XII) i hvilket X er alkoksy, R er alkyl
13
og R er et litiumatom kan istedenfor og reageres med et alde^hyd eller keton til å danne en 5-leddet lakton, reageres med et
7 8 "7 8
epoksyd med formel R R C(0)CR R til å danne et 6-leddet lakton, det er ved reaksjon ved omtrent -80 til -120°C i et inert løsnings-middel slik som tetrahydrofuran eller heksan.
En tredje generell reaksjonsvei for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) i hvilken n er 1 eller 2 og spesielt for forbindelser i hvilke D er NR^, dannes en 4-cyano-pyrazol med følgende formel (XIII)
ved å reagere et hydrazin med formel R -NH-NH2 med et alkoksy-metylenmalonnitril med formel (R 14 0)R 3C=C(CN)2 ved omtrent 40 til 80°C i et løsningsmiddel slik som en alkohol, det er etanol. Synteser av slike 4-cyano-pyrazoler er beskrevet i US-patent 3 732 225. 4-cyano-pyrazolen kan så kondenseres med en 2,4-diketo-heterocykel med 5- eller 6-ringatomer med følgende formel (XIV) for å danne et enamin med følgende formel (XV):
13 7 8
i hvilke R , R , D, n, R og R er som angitt ovenfor, hvor det er underforstått at de to R 7 og R 8-gruppene når n er 2 kan være uavhengige selv om fortrinnsvis bare en av to av 4 mulige R 7- og R g-grupper er andre enn hydrogen. Kondensasjonsreaksjonen kan foretas ved omtrent 75 til 150°C ved tap av vann i et løsnings-middel slik som toluen med en enamin-promotor slik som p-toluen-sulfonsyre.
For synteser av et 2,4-diketopyrrolidin eller et 2,4-diketotetrahydrofuran med formel (XIV) i hvilken n er 1, H~,D kondenseres med en a-bromester med formel CH^CH2OCOCR 7 R 8Br ved omtrent 0°C i et løsningsmiddel slik som metylenklorid til å et addukt med formel CH^CH-pOCOCR 7 R 8DH som så reageres med etylmalonylklorid med formel ClCOCH2COOCH2CH^i nærvær av kaliumkarbonat ved omtrent 0°C til å gi et addukt med formel CH3CH2OCQCR<7>R<8->DCOCH^OOCt^CH^ • Det således dannede addukt gjennomgår indre cyklisering i nærvær av av natrium-metoksyd i metanol med toluen som ko-løsningsmiddel ved omtrent 90-110°C til å danne et 2,4-diketopyrrolidin eller et 2,4-diketotetrahydrofuran med formel (XIV) i hvilket n er 1 og en av hydrogenatomene mellom de to okso-gruppene er erstattet av en -COOCH^-gruppe. Fra den
-COOCH-^-substituerte forbindelse kan forbindelser med formel (XIV) i hvilket n er 1 fremstilles ved oppvarmning til refluks i et løsningsmiddel slik som acetonitril for å få til dekarbo-
metoksylering. Syntesen av slike forbindelser også kjent som tetramin og tetronsyrer er også beskrevet av T.P.C. Mulholland et al. i c Journal of the Chemical Society, Perk.in Transactions I sidene 2121-2128 (1972); av G. Lowe et al. i Journal of
the Chemical Society, Perkin Transactions I sidene 2907-2910
(1973); og av V.J. Lee et al. i Journal of the American Chemical Society, Vol. 100 sidene 4225-4239 (1978).
For syntese av 6-leddede heterocykler med formel (XIV) brukes analoge reaksjoner. Således for å fremstille 2,4-diketopiperi-diner med formel (XIV) i hvilke n er 2 cykliseres et malonamid med formel CH3CH2OOC-CH2CO-NR6-(CR7R8)2"COOCH3 ved oppvarmning til refluks i benzen med tilsatt natriummetoksyd fulgt av de-.alkoksykarbonylering ved oppvarmning i acetonitril som beskrevet av S. Toda et al. i Journal of Antibiotics, Vol. XXXIII nr. 2 sidene 17.3-181 (1980). For de korresponderende 2,4-diketopyraner med formel (XIV) i hvilke n=2 og D=0 i reaksjonen av etyl-3-7 R
hydroksypropanoater. med formel CH3CH2OCO(CR R )20H med etylmalonylklorid med formel ClCOCH2COOCH2CH3i nærvær av vandig kaliumkarbonat ved omtrent 0°C et produkt med formel CH3CH2OCO(CR<7>R<8>)2OCOCH2COOCH2CH3. Dette produktet cykliseres
1 nærvær av natriumalkoksyd slik som natrium-metoksyd i metanol med toluen som ko-løsningsmiddel ved omtrent 90-110°C til å gi et 2,4-diketopyran med formel (XIV) i hvilket n=2, D=0 og en av hydrogenatomene mellom de to okso-gruppene er erstattet med en
-COOCH3-gruppe. Påfølgende refluksering i et løsningsmiddel slik som acetonitril gir dekarbometoksylering som igjen gir 2,4-dioksooksaner med formel (XIV) i hvilket n=2 og D=0. 2,4-diketopyran også kjent som 4-hydroksy-5,6-dihydro-2K-pyran-2-on, er beskrevet av K. Miyazaki i Chemical Abstracts, Vol. 82, 134452a
(1975) og Vol. 84, 61517e (1976). Enaminet med formel (XV) krystalliseres så ved reaksjon mellom cyanogruppen og det akti-verte karbonatom som er a til okso-gruppen til å danne en forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er hydrogen. Slik en indre cyklisering kan foregå i nærvær av ZnCl2som reaksjonspromotor ved forhøyet temperatur høyere enn 150°C, det er mellom 150 og 2 5 0°c i et høytkokende løsningsmiddel slik som xylen eller klor-benzen, eller i begynnende nærvær av et løsningsmiddel for å lette overføring av utgangsmaterialet. Bruken av ZnCl2som reaksjonspromotor for å danne et 4-aminopyridin er beskrevet av J.A. Moore et al. i Tetrahedron Letters nr. 20, sidene 1277-1281 (1963).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) i hvilket n er 2, det er 6-leddede laktoner og laktamer kan også fremstilles ved færst å omdanne en hydroksyforbindelse med formel (V) til den korresponderende eter ved reaksjon med et
15 15
alkyliodid med formel R I i hvilket R er alkyl med.1 til 6 karbonatomer i nærvær av kaliumkarbonat ved omtrent 7 0°C i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, aceton eller metyletyl-keton eller ved reaksjon av en halogenforbindelse med formel
15 -
(VI) med et alkoksyd-anion med formel R 0 ved refluks i den korresponderende alkohol. Et 1 itium-addukt av eteren, det er i hvilket hydrogen direkte bundet til karbon bundet til R<7>og R g er erstattet med litium, fremstilles så ved reaksjon med litium-diisopropylamid ved omtrent -78°C i THF. Litium-adduktet kan reageres uten a isoleres, med karbondioksyd, et R 7CHO-7 8 7 8 aldehyd eller et R COR -keton i hvilket R og R er annet enn hydrogen ved en temperatur på omtrent -50 til -80°C til å gi en forbindelse med følgende formel (XVI):
i hvilken R<16>er -COOH hvis C09 var reagenset eller -CR7R8OH 16 hvis et aldehyd eller keton var reagenset. Hvis R er -COOH kan forbindelsen omdannes til alkoholen ved reduksjon med et reduseringsmiddel slik som boran-metylsulfid-kompleks ved en temperatur på 0°C til reflukstemperaturen til THF. Andre reduksjonsmidler passende for selektiv reduksjon av karboksyl-syrer til alkoholer kan brukes. Forbindelsen med formel (XVI) hvor R<16>er -CR<7>R<8>OH kan cykliseres til laktonet ved erstatning av -OR 15-gruppen med en -NH2~gruppe ved reaksjon med flytende NH3i et ståltrykks-kar ved omtrent 100°C. Det således dannede 6-leddede lakton kan omdannes til det korresponderende laktam som beskrevet tidligere ved reaksjon med et amin med formel R6NH2. Selv om de tre generelle syntese-metodene beskrevet ovenfor for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveie-bringer R -gruppen på et tidlig trinn i syntesen, det er bruk av et aldehyd med formel R -CHO eller et hydrazin med formel R^-NH-NI^/er det mulig å tilveiebringe R^"-gruppen på et senere trinn ved omdannelse av forbindelser med formel (VI) til en i hvilken R er H ved reaksjon med N-bromsuksinimid i et løsnings-middel slik som CCl^under refluks. Reaksjonsblandingen blir fortrinnsvis belyst med en høyfjellsol. Forbindelsene^med formel (VI) i hvilket er H kan så reageres med en forbindelse med formel R"<*>"—Br hvor R"^ er annet enn hydrogen, til å danne en forbindelse med formel (VI) med en ny R^"-substituent som vist i de følgende eksempler. Reaksjonen med R"^-Br kan utføres ved omtrent romtemperatur i nærvær av molart overskudd av en base slik som kaliumkarbonat. Forbindelser med formel R"^-Br kan fremstilles som kjent, det er ved fremstilling av R^-OH fra den korresponderende karboksylsyre ved reduksjon med litium-aluminiumhydrid og 1 4 bromering av R -0H med trifenylfosfin og brom. Hvis R er annet enn hydrogen, kan -NHz^-derivatet reageres som be4skrevet ovenfor, det er reaksjon med natriumhydrid fulgt av en R -halogen-forbindelse eller ved reaksjon med et acyleringsmiddel hvor R 4er en 1-oksoalkyl-derivat eller ved nukleofil substitusjon av en 4 o 4 . HNR -gruppe med en annen ved 250 til 300 C med R NH9 med om7-dannelse av laktonet til laktamet hvis idet minste én av R eller R 8 er hydrogen.
I samsvar med et videre trekk ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling
1^4
av forbindelser med formel (I) i hvilket R , R , R , D, n,
6 7 8
R , R og R er som angitt ovenfor med mindre noe annet er angitt, og farmasøytisk akseptable syreaddis.jonssalter derav som består i:
a) i tilfellet hvor D er oksygen og n er 1, cyklisering av en forbindelse med følgende formel (VIII):
i hvilken X er klor eller brom og R og R"^, som kan være like eller forskjellige, er alkyl, ved å reagere det med et amin med
4 o o
formel t^NR Ved en temperatur pa 25 til 130 C:
b) i tilfellet hvor D er oksygen, reagerer en forbindelse med følgende formel (XVII): '
med et amin med formel H„NR4; c) i tilfellet hvor R 4 er hydrogen, indre cyklisering av forbindelse med følgende formel (XV):
ved en temperatur på a50 til 250°C; d) i tilfellet hvor D er NR<6>, reagere en forbindelse med formel (I), i hvilken det er oksygen med et amin med formel H2NR<6>;e) i tilfellet hvor D er NR6 og R6 er annet enn hydrogen, reagere en forbindelse med formel (I) i hvilken D er NH, med en forbindelse med formel R<6->LG i hvilken LG er en leaving-gruppe, i nærvær av en sterk base; f) i tilfellet hvor R<4>er alkanoly, aroly, arylalkanoyl eller (substituert aryl)alkanoyl, acylere en forbindelse med formel (I) i hvilken R4 er hydrogen ved å reagere det med det passende acyl-halogenid eller syreanhydrid; g) i tilfellet hvor D er oksygen og'n er 2, cyklisere en forbindelse med følgende formel (XVI):
15 16 7 8
i hvilken R er alkyl og R er -CR R OH ved å reagere det
med eht ) ami in timlefd elfloet rmehvl oHr 9^ ND R e4r ; oksygen, R 4 er annet enn hydrogen,
7 8
og idet minste én av R og R er annet enn hydrogen, reagere
en forbindelse med formel (I)., i hvilken R 4er hydrogen, med
et amin med formel t^NR 4 i hvilket R 4 er annet enn hydrogen,
ved 250 til.300°C, eller
i) i tilfellet hvor R 4 er annet enn hydrogen, reagere en forbindelse med formel (I), i hvilken R 4 er hydrogen, med en
4 4
forbindelse med formel R -LG i hvilken R er annet enn hydrogen og LG er en leaving-gruppe, i nærvær av en sterk base.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel
(I) er brukbare til å undertrykke sentral-nervesystem-aktivitet i pattedyr, f.eks. i mennekser, ved undertrykking av kramper, avslapping av skjellett-muskler, ved å indusere søvn, og spesielt for behandling av angst.
I samsvar med et videre aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt farmasøytiske formuleringer bestående av idet minste
en forbindelse med formel (I), i hvilken R 1, R 3 , R 4 , D, n, R fi,
7 8
R og R er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og brukes i samsvar med metoder kjent for forbindelsene kartazolat og trakazolat. Spesielt virker de nye forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen som sentral-nervesy stem-depressanter og kan brukes som beroliggende midler eller ataraktisa for fjerning av angst og spenningstilstander,
for eksempel, i mus, katter, rotter, hunder og andre pattedyr slik som menneske på samme måte som klordiazepoksyd..For dette formål kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel (I) eller ikke-toksiske fysiologisk akseptable syre-
addisjonssalter derav administreres oralt eller parenteralt 1 en konvensjonell doseringsform slik som tablett,, pille, kapsel, ved injeksjon eller lignende. Doseringen i mg/kg av kroppsvekt av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i pattedyr vil variere i samsvar med størrelsen på dyret og spesielt med hensyn til vektforholdet mellom hjerne og kropp. Generelt vil et høyere mg/kg doseringsforhold for små dyr slik som hund ha den samme effekt som lavere mg/kg dosering i et voksent menneske. En minimum effektiv dosering av forbindelser med formel (I) vil være minst 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag for pattedyr med maksimum dosering for et lite pattedyr slik som en hund på omtrent 100 mg/kg pr. dag. For mennesker vil en dosering på omtrent 0,1 til 12 mg/kg pr. dag. være effektiv, f.eks. ca. 5 til -600 mg/dag for et gjennomsnittsmenneske. Doseringen kan gis en gang daglig eller i oppdelte doser, f.eks. 2 til 4 doser daglig og slik vil være avhengig av varigheten av maksimumnivå. på■aktiviteten for hver forbindelse. Doseringen kan formuleres konvensjonelt i en oral eller parenteral doseringsform ved å tilsette omtrent 10 til 250 mg pr. enhet dosering av konvensjonelt hjelpestoff, tilsetningsstoff, binde-middel, konserveringsmiddel, stabilisator, smaksstoff eller lignende som forlangt ved akseptert farmasøytisk praksis, f.eks. som beskrevet i US-patent 3 755 34 0.
Blant de tester som ble utført for å demonstrere den anxiolyttiske aktivitet til de foreliggende forbindelser var sjokk-indusert undertrykkelse av drikking (rotter) (SSD)-test, beskrevet i Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 12, sidene 819-821 (1980) som ble utført som følger: Hannrotter i vektområdet 200 til 220 gram ble berøvet vann i 48 timer og berøvet føde i 24 timer før testing. Normalt blir rottene oralt gitt 5 ml/kg av testforbindelsen (basert på mg/kg kroppsvekt). Blindkontroll-gruppen av rotter ble også underlagt oral adminstrasjon. En positiv kontrollgruppe med rotter får administrert oralt en kontrolldose på 18 mg/kg med klordiazepoksyd. Vilkårlig utvelgelse av rottene blir gjort. Rottene ble returnert til sine bur- i 1 time. 60 minutter etter legemiddel-administrasjon, fjernes rotten litt fra buret og bakfoten gnies inn med Signa-elektrodegel laget av Parker Laboratories of Orange, N.J. Når intraperitoneal (i.p.)- administrasjon ble brukt, var protokollen identisk med unntak av at legemidlene ble administrert (5 ml/kg) 30 minutter før testing. Rotten plasseres på gulvet i rommet vendt mot slikke-røret. Dyret tillates i 5 minutter å gjøre tyve slikke-responser og mottar det første sjokk (0,5 mA). Hvis denne respons ikke forekommer fjernes dyret og utelukkes fra testen. Hvis tyve ' slikke-responser oppnås, tillates dyret i tillegg
3 minutter gjennom hvilken tid hvert tyvende slikk er parret med et 0,5 mA sjokk. Denne perioden starter automatisk, telles og fortsettes. Antallet slikk og sjokk blir tegnet ned. Aktivi-teten til forbindelsene blir evaluert ved sammenligning av antall sjokk til gruppen som er gitt testforbindelsen med kontroll-gruppen via studentenes t-test. Generelt er en økning i antall sjokk mottatt sammenlignet med kontroll-gruppen indikativ for anti-konf1 ikt eller anti-angstaktivitet til forbindelsen.
I SSD-testen, viste forbindelsen ifølge foreliggende opp-
1 3
finnelse med formel (II) hvor R er n-pentyl, R er hydrogen,
4 7 ~ 8
R er hydrogen, D er NCH2CH2CH3eller NCH2CH=CH2, og R og R
er hydrogen aktivitet som indikerte' ved en signifikant (P (probability) er mindre enn 0,05, Students' t-test) økning i antall sjokk.
En annen test for anxiolyttisk aktivitet utført på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var [ 3H]flunitrazepam-bindetesten beskrevet i European Journal of Pharmacology, Vol. .78, sidene 315-322 (1982) av B.A. Meiners og A.I. Salama, hvilken test utføres som følger: En lysert mitokondrisk synaptosomal (P2)-fraks jon ble fremstilt fra cerebral korteks av hann Sprague-Dav/ley-rotter med en vekt på 150-250 gram, i samsvar med metoden til Braestrup og Squires i Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., Vol. 74, side 3805 (1977). Fraksjonen ble så vasket to ganger ved sentrifuger ing i 50 nuM tris-HCl pH 7,4 buffer.
Spesifikk flunitrazepam-binding ble målt ved en filtrerings-prøve lik den til Wastek et al. i European Journal of Pharmacology, Vol. 50, side 445 (1978). 2 ml-prøvene inneholdt 0,2 nM t H]flunitrazepam (84 Ci/mmol) og membraner ekvivalente til
10 mg frisk vekt (0,2 mg protein) i 50 mM Tris-HCl pH 7,4 buffer. Legemidler ble tilsatt i 10 yl 95 % etanol som også ble tilsatt kontrollen. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av
2,5 yM klonazepam eller 0,5 yM flunitrazepam. Prøvene ble tillatt å likevektsinnstilles i 90 minutter ved 0°C før de ble'filtrert og renset. Typiske prøver ble utført i triplikat, hver ga omtrentlig 4000 cpm totalt av hvilke 150 cpm skyldtes ikke-spesifikk binding. Beregning av affinitet og maksimum-binding ble utført ved å tilsette forskjellige mengder av ikke-radioaktiv flunitrazepam til 0,2 nM [ 3H]flunitrazepam.
Anxiolyttisk aktivitet indikeres i flunitrazepam-binding-testen ved en forskyving av flunitrazepam slik som vist ved benzodiazepiner eller ved forandring i binding slik som vist ved kartazolat eller trakazolat. I flunitrazepam-bindetesten, viste forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (II) hvor R"'" er n-pentyl, R3, R4, R7 og R8 er hydrogen, og D
er NCr^CH^CH^, og den korresponderende forbindelse hvor D er NCH2CH=CH2, aktivitet som forskyvere av flunitrazepam-binding.
Ingen av forbindelsene med formel (I) som er testet i ovennevnte tester har vist noen tegn på toksisitet. Videre har forbindelsen med formel (I) omtalt i eksempel 5 nedenfor en omtrentlig oral LD^q i rotter på over 800 mg/kg, og når den samme forbindelsen ble administrert oralt til ape på 100 mg/kg forårsaket den ingen død.
Nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen inkluderer slike med formlene (VII), (VIIII), (XIIA), (XVI) og (XVII).
Synteser av forbindelser ifølge oppfinnelsen demonstreres
i de følgende eksempler, grader angis i °C og følgende forkortel-ser brukes: mg (milligram), kg (kilogram), g (gram), psi (pund pr. kvadrat inch trykk), mM (millimol), ml (milliliter), tic (tynnsjiktskromatografi), mm (millimeter), bp (kokepunkt),
NMR (kjernemagnetisk resonans), MS (massespektrum), m/e (masse til ladnings-forhold), DMF (dimetylformamid), THF (tetrahydrofuran), og mp (smeltepunkt). Konvensjonelle kjemiske for-kortelser for elementene, f.eks. C, H, N og G, blir også brukt.
Eksempel 1
a. 5- amino- l- n- pentylpyrazol (formel III), R^"=n-pentyl og
Til en rørt løsning av 40,27 g (0 , 473 mol) av 2-cyanoetylhydrazin i 348 ml toluen ble tilsatt dråpevis løsning av 42,8 g (0,497 mol) av valeraldehyd i 87 ml toluen hvorpå en lett eksoterm reaksjon begynte. Etter røring i 3 timer ved rom temperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert til å gi 80,50 g av mellomprodukt-hydrazonet som en ravgul olje.
Denne oljen ble tilsatt en løsning av natriumbutoksyd, fremstilt ved å løse 2,0 g (87 mg atomer) av natrium i 435 ml butanol, og varmet til refluks i 5 timer. Den resulterende avkjølte løsning ble konsentrert til å gi 89,7 g av en mørk viskøs olje som ble destillert til å gi 31,68 g 5-amino-l-n-pentylpyrazol som en lysgul olje,'kp.=106-112° ved 0,35-0,4 -mm Hg, tic, R f=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e=153.
b. 4- hydroksy- 6- metyl- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5 - karboksylsyre - etylester " (formel (V) , Rl^n-pentyl, R^=H, R=.etyl, R/=H, R«=H)
Til 52 g av en rørt polyfosforsyre ble tilsatt 12,02 g (78,4 mM) av pyrazolet fremstilt i eksempel la og 15,86 g (78,4 mM) av dietylacetylmalonat. Den resulterende blanding ble rørt ved 120°C i 3 timer, tillatt å avkjøle og deretter fortynnet med vann under kraftig røring. Den resulterende blanding ble ekstrahert med fire porsjoner dietyleter som ble kombinert, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 18,2 5 g av produkt-esteren som en ravgul olje som langsomt krystalliserte. Omkrystallisering fra heksan ga produktet som et hvitt fast stoff, smp. =4 9-.51°C, tic, R^=0,4, silikagel, dietyleter:heksan (1:1), MS, m/e=291.
Elementær analyse:
Beregnet for c15H2iN3°3: C'61^84?H'7,27; N, 14,42
Funnet : C, 61,64; H, 7,12; N, 14,56.
Den ravgule råolje-produkt kan renses ved oppløsning i etylacetat og tilsetning av saltsyre til å gi saltkrystaller med smp.=141-143°C eller svovelsyre til å gi saltkrystaller med smp.=151-153°C. c. 4 - klor - 6 - metyl - l - n - pentyl - lH - py - azolo [ 3 , 4 - b ] pyridin - 5 - karboksylsyré - etylester (formel (VI), Rl=n-pentyl,
R<3>=H, X=C1, R=etyl, R7=H, R<8>=H)
En løsning av 1,05 g (3,60 mM) av produktet i eksempel lb og 4,5 ml (49 mM) av fosforoksyklorid ble refluksert i 3,2 timer og deretter konsentrert for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid. Residuet ble fortynnet med vann og den resulterende blanding ekstrahert med dietyleter, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 0,83 g av produktet som en ravgul olje, tic, R^ = 0,8, silikagel, dietyleter : heksan . (1': 1) ; MS m/e=309, 311.
d. 4- klor- 6- metyl- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyre - etylester - 7 - oksyd (formel (VII), R1=n-
pentyl, R^=H, X=C1, R=etyl, R/=H, R8=H)
En løsning av 16,0 g (51,6 mM) av produktet i eksempel lc
og 26,74 g (131,7 mM) av 85 % m-klorperoksybenzoesyre i 260 ml iseddik ble rørt ved 65°C i 3 timer. Løsningen ble så konsentrert og det faste residuum ble behandlet med 300 ml kald heksan og filtrert til forskjellige faste stoffer. Filtratet ble vasket' med mettet vandig natriumkarbonat og vann og deretter tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 16,53 g av en svak gul olje, som ble vist ved silikagel tic i løsningsmiddel-system av heksan:dietyleter (1:1) å bestå av utgangs-pyrazolopyridin (Rf=0,8) og det ønskede N-oksyd (Rf=0,4). Oljen ble kromatografert på en silikagel-kolonne ved å bruke løsningsmiddel-systemet heksan:dietyleter (2:1) som eluent til å separere 5,58 g av utgangs-oyrazolopyridin og 7,93 g av tittel 7-oksyd-forbindelse som en svak gul olje, MS, m/e =325, 327.
e. 6- acetoksymetyl- 4- klor- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VIII), Rl=n-pentyl, r<3>=h, X=C1, R=etyl, Rll=metyl, r7=h, r8=h)
En løsning av 5,0 g (15,3 mM) av 7-oksyd-produktet i eksempel ld i 30 ml eddiksyreanhydrid og 30 ml iseddik ble refluksert i 20 minutter og deretter konsentrert til å gi en. svak gul olje som ble tatt opp i dietyleter og rørt over vandig natriumbikarbonat i 20 minutter. Eterlaget ble separert, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi 5,53 g av tittel 6-acetoksymetyl-forbindelse som en gul olje, tic, R^=0,8, silikagel., dietyleter:heksan (1:1), MS, m/e=367, 369.
f. 4 - amino - l , 7 - dihydro - l - n - pentyl - 5H - furo [ 3 , 4 - b ] pyrazolo [ 4 , 3 - e ]- pyridin - 5 - on (formel (I) , Rl=n-pentyl, R3=H, r4=h, D=0,
n=l, R7=H, R8=H)
En løsning av 3,90 g (10,6 mM) av 6-acetoksymetyl-forbindelsen fremstilt i eksempel le i 25 ml etanol mettet med ammoniakk ble plassert i en rustfritt stål trykk-kar og varmet ved 115-120°C i 12 timer. Den resulterende avkjølte reaksjonsblanding ble helt i 150 ml vann og det resulterende presipitat ble samlet og lufttørket. Omkrystallisering av dette faste stoff fra toluen ga 2,28 g av det ønskede tittel-lakton som lyse nåler, smp.=187-188,5°, tic,
188,5°, tile, R f=0,7, silikagel, metanol:kloroform (7:93),
MS, m/e=260.
Elementær analyse:
Beregnet for C13Hl<gN>402: C, 59,98; H, 6,20; N, 21,53
Funnet: C, 60,20; H, 6,19; N, 21,57.
Eksempel 2
4- n- butylamino- l, 7- dihydro- l- n- pentyl- 5H- furo[ 3, 4- b]-pyrazolo[ 4, 3- e] pyridin- 5- on (formel (I), R<l>=n-pentyl,
R3=h, R4=n-butyl,D=0, n=l, R7=H, r8=h)
En løsning av 1,53 g (4,16 mM) av acetoksymetyl-fo'rbindelsen fremstilt i eksempel le i 10 ml n-butylamin ble rørt ved romtemperatur i 20 timer.og deretter helt i vann. Den resulterende utfelling ble samlet opp og lufttørket til å gi. 1,33 g av et lyst fast stoff som. ble kromatografert over silikagel ved å bruke 4 % metanol i metylenklroid som eluent. Fraksjonene inneholdende det ønskede lakton ble kombinert og konsentrert til å gi 1,03 g av et lyst fast stoff. Omkrystallisering av dette faste stoff fra etylacetat ga 0,83 g av det ønskede lakton som svakt gule krystaller, smp.=127,5-128,5°C, tic, Rf=0,25, silikagel, aceton:heksan (1:9), MS, m/e=316.
Elementær analyse:
Beregnet for■C17H24N402: C, 64,53; H, 7,65; N, 17,71
Funnet: C, 64,37; H, 7,57; N, 17,78
Eksempel 3
a. 5- amino- l- n- butylpyrazol (formel (III), R^=n-butyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel la ved åbruke n-butylaldehyd istedenfor valeraldehyd. Pyrazol-produktet ble oppnådd som en klar olje; kp. 96-98°C ved 0,55 til 0,65 mm kvikksølv, tic, Rf=0,3, silikagel, dietyleter, MS, m/e=139.
b. l- n- butyl- 4- hydroksy- 6- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyrid in- 5-karboksy1syreetylester (formel (V), R<l>=n-butyl, r3=h, R=etyl,R7=H, r8=h)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosesyren
i eksempel lb ved å bruke produktet fra eksempel 3a istedenfor produktet i eksempel la. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en ravgul olje, tic, Rf=0,7, silikagel, metanol:kloroform:trietylamin (3:97:1), MS, m/e=277. c. l- n- butyl- 4- klor- 6- metyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyreetylester (formel (VI), R<l>=n-butyl, R<J>=H,
X=C1, R=etyl, R7=H, R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel lc ved å bruke produktet fremstilt i eksempel 3b istedenfor det fremstilt i eksempel lb; tic, R^=0,7, silikagel, dietyleterrheksan (1:1), MS, m/e=295, 297.
d. l- n- but- l- 4- klor- 6- metyl- 7- oksyd- lH- oyrazolo[ 3, 4- b]-p yridin- 5- karboksylsyreetyles ter (formel (VII) , R-<L>=n-
butyl, R3=h, X=C1, R=etyl, R7=H, r8=h)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren til eksempel ld ved å bruke produktet fra eksempel 3c istedenfor produktet i eksempel lc. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lys gul fast stoff, tic, R^=0,3, silikagel, dietyleter:heksan (1:1), MS, m/e=311, 313.
e. 6- acetoksymetyl- l- n- butyl- 4- klor- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VIII), Rl=n-butyl, R3=H, X=C1, R=etyl, Rll=metyl, R7=H, r8=h)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren til eksempel le ved å bruke produktet fra eksempel 3d istedenfor produktet fra eksempel ld. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lys ravgul olje, tic, R^=0,6, silikagel, dietyleter:heksan (1:1), MS, m/e=353, 355.
f. 4- amino- l- n- butyI- l, 7- dihydro- 5H- furo[ 3, 4- b] pyrazolo[ 4, 3- e]-pyridin- 5- on (formel (I), R<i>=n-butyl, R^=H, R4=h, D=0, n=l, R7=H, R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel lf ved å anvende produktet fra eksempel 3e istedenfor produktet fra eksempel le. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller, smp. 212-213°C, tic, R^=0,5, silikagel, kloroform:metanol (93:7), MS, m/e=246.
Elementær analyse:
Beregnet for C12H14N4C>2: C, 58,53; H, 5,73; N, 22,75
Funnet: C, 58,71; H, 5,74; N, 22,96.
Eksempel 4
6- allyl- 4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3 , 4- b] - pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 -( 1H )- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, R4=h, D=NR6, R6=CH2CH=CH2, n=l, R7=H, r8=h)
En løsning av 0,32 g (1,2 mM) av laktoner fremstilt i eksempel lf i 7 ml 3-aminoprop-l-en ble varmet i en forseglet rustritt stål-kar ved 185-20.0°C i 12 timer og deretter konsentrert til å gi et fast stoff. det faste stoffet ble kromatografert på silikagel ved å bruke et løsningsmiddel-system av etylacetat : heksan (3:2) som eluent til å gi 0,29 g av tittel-laktamet som et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra toluen/heksan ga 0,25 g av allyl-laktamet som hvite krystaller, smp. 136,5-137,5°< tic, R^=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (2:1), MS, m/e=299. Elementær analyse:
Beregnet for cj_5H2iN50: C'64>19?H'7,07; N, 23,40
Funnet: C, 64,26; H, 7,20; N, 23,16.
E ksempel 5
4- amino- 6, 7- dihydro- 1- n- pentyl- 6- n- propylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R^n-pentyl,
R3=H, R4=h,D=NR6, R6.=n-propyl, ,n=l,R<7>=H,R8=H)
Prosedyren fra eksempel 4 ble fulgt med unntak av å bruke 0,84 g (3,2 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf og 7 ml n-propylamin som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i det forseglede rustfrie ståltrykk-kar ved 185-200°C i 12 timer og deretter konsentrert til å gi 1,05 g av et lyst fast stoff. Det faste stoffet ble kromatografert over silikagel ved å bruke løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (3:2) som eluent til å gi 0,78 g av detønskede laktam som et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra toluen/heksan ga 0,75 g av laktamet som hvite krystaller, smp.=146-146,5°C, tile, R^=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (2:1), MS, m/e=301.
Elemtær analyse:
Beregnet for C16<H>23N50: C, 63,76; H, 7,69; N, 23,24
Funnet: C, 63,77; H, 7,76; N, 23,22.
Hydrokloridsaltet av produktet fra eksempel 5 ble fremstilt, smp.=209-218°C.
Eksempel 6
4- amino- 6- n- butyl- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<!>=n-pentyl,
R3=H,R4=H,D=NR6,Rb=n-fc>utyl, n=l,R7=H,R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksemplene 4 og 5 ved å bruke n-butylamin istedenfor 3-aminoprop-l-en eller n-propylamin. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 116,8-118°C, tic, Rf=0;4, silikagel, etylacetat, MS, m/e=315.
Elementær analyse:
Beregnet for C17H25<N>50: C, 64,73 ; H, 7,99;. N, 22,20
Funnet: C, 64,67; H, 8,13; N, 22,23.
Eksempel 7
4- amino- 6, 7- dihydro- 6- metyl- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-' pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<1>=n-pentyl, r3=h,R4=H,D=NR6, R6=metyl, n=l, R7=H, r8=H)
En løsning av 1,39 g (5,34 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf i 25 ml metylamin ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 170-200°C i 12 timer og deretter konsentrert til å gi et klebrig fast stoff. Det faste stoff ble kromatografert over silikagel med å bruke et løsningsmiddel-system av heksan:aceton (3:2) som eluent til å gi 0,73 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra toluen til å gi 0,40 g av tittel-laktamet som hvite krystaller, smp. 163,8-169,5°C, tic, R^=0,3, silikagel, heksan:aceton (3:2), MS, m/e=273.
Elementær analyse:
Beregnet for C14<H>19<N>5<0:>C, 61,52;H, 7,01; N, 25,62
Funnet: C, 61,70; H, 7,11; N, 25,91.
Eksempel 8
4- amino- 6, 7- dihydro- 6- etyl- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo [ 3, 4- e] pyr id in- 5- ( 1H) - on" (formel (I) , R<1>=h-pentyl, R3=H, R4=H, D=NR6, Rb = etyl, n=l, .r7 = H, R8=H)
Prosedyren fra eksempel 7 ble fulgt med unntak av å bruke 1,2 6 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml etylamin (kondensert av et tørris-kondenser) som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et forseglet rustfritt ståltrykk-kar ved 170-200°C i 12 timer og så konsentrert til å gi et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble kromatografert over silikagel ved å bruke et løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (5:1) som eluent til å gi 1,16 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 1,15 g av tittel-laktamet som et hvitt fast stoff, smp. 157,3-157,9°C, tile, Rf=0,3-0,4, silikagel, etylacetat, MS, m/e=287.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>15<H>21<N>5<0:>C, 62,69; H, 7,37; N, 24,37
Funnet: C, 62,62; H, 7,22; N, 24,71.
Eksempel 9
4- amino- 6, 7- dihydro- 1- n- pentyl- 6- isopropylpyrazolo[ 3, 4- b]- pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NR6,.R6=i-propyl, n=l, RV=H, R8=H)
Prosedyren fra eksempel 7 ble fulgt med unntak av å bruke 1,24 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 11 ml isopropyl-amin som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 188-192°C i 12 timer og deretter konsentrert til å gi 1,76 g av et ravgult fast stoff (teoretisk = 1,43 g) . Det faste stoff ble kromatografert på silikagel ved å bruke et løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (3:2)
som eluent til å gi 0,96 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi tittel-laktamet som 0,84 g hvite krystaller, smp.=151,5-155,0°C, tic, Rj=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (3:2), MS, m/e=301. Elementær analyse:
Beregnet for<C>16H23'n50: C, 63, 76; H, 7,69; N, 23,24
Funnet: C, 63,75; H, 7,59; N, 23,40.
Eksempel 10 4- amino- 6-i sobutyl- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo[ 3, 4^ e] pyridin- 5 ( 1H)- on [formel (I) , R<l>=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NRb, Rb=isobutyl, n=l, R7 = H, r8 = H) Prosedyren i eksempel 7 ble fulgt med unntak av å bruke 1,21 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml isobutyl-amin som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet ved 170-200°C i 24 timer og deretter konsentrert til å gi 1,58 g av et lyst fast stoff (teoretisk = 1,47 g). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 1,16 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble kromatografert på silikagel ved å bruke løsningsmiddel-system av etylacetat/heksan (5:4) som eluent til å gi 0,86 g av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,80 g av tittel-laktamet som et hvitt fast stoff, smp.=142,0-144,1°C; tic, Rf=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e=315. Elementær analyse:
Beregnet for C1?H25<N>5<0:>C, 64,73; H, 7,99; N, 22,20
Funnet: C, 64,56; H, 7,92; N, 22,50.
Eksempel 11
4- amino- 6- benzyl- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo [ 3 , 4- e] pyridin- 5 ( 1H)- on (formel (I) , R-1-=n-pentyl,R<3>=H,R<4>=E,D=NR6, RÉ=benzyl•,n=l,R<7>=H, r8=H) Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren fra eksempel 7 ved å bruke 1,14 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml benzylamin. Produktet ble oppnådd som et lyst farget fast stoff (2,16 g, teoretisk = 1,53 g) etter
Kugelrohr destillasjon for å fjerne overskudd benzylamin. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 1,26 g av et hvitt fast stoff, smp.=139,0-141,5°C, tile, R^=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=349. Elementær analyse:
Beregnet for C^H^<t>^<O:>C, -68,74; K, 6,63; N, 20,04
Funnet: C, 68,56; H, 6,73; N, 19,85
Eksempel 12■
4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6-( 2, 2, 2- trifluoretyl)-pyrazolo[ 3, 4- b] pyrrolo [ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<i>=n-pentyl, R<J>=H, R<4>=H, D=NR6, Rb=2,2,2-trifluor-etyl, n=l, R7=H, r8=h)
En løsning av 1,94 g av laktonet fremstilt i eksempel lf
i 19 ml 2,2,2-trifluoretylamin ble varmet i et rustfritt stålbombe-trykkar ved 220-225°C i 90 timer og deretter konsentrert til å gi et tykt residuum. Residuet ble suspendert i toluen og gjenvunnet til å gi 2,06 g av et lysfarget fast stoff (teoretisk = 2,54 g). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen til å gi tittel-laktamet som et hvitt fast stoff, smp.=144,8-146,3°C, tic, Rf=0,7, silikagel, etylacetat, MS, m/e=341.
Elementær analyse:
Beregnet for C^H^<F>^<O:>C, 52,78;H, 5,32; N, 20,52
Funnet: C, 52,95; H, 5,51; N, 20,39
Eksempel 13
4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6- fenylpyrazolo[ 3, 4- b]- pyrr olo[ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), R1=n-pentyl, R^=H, R4=H, D=NR6, R6=fenyl, n=l, r7=H, r8=H)
En løsning av 2,27 g av laktonet fremstilt i eksempel lf
i 21 ml destillert anilin ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 200-210°C i 15 timer og dere-ter konsentrert (Kugelrohr, 35-45°C, høy-vakuum) til å gi et mørkt ravfarget fast stoff (3,96 g, teoretisk = 2,93 g). Det faste stoffet ble kromatografert på silikagel ved å bruke løsningsmiddel-system heksan:etylacetat (3:2) som eluent til å gi 1,79 g av et lyst fast stoff som besto av to komponenter som indikert ved tic. Det lyse faste stoffet ble kromatografert ved høy-trykks-væskekromatografi på silikagel ved å bruke etylacetat:kloroform (4:1) som eluent til å gi 0,48 g av et lysfarget fast stoff.■ Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen til å gi
0,45 g av et lysfarget fast stoff, smp.=201-203°C, tile, Rf=0,4, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=335.
Elementær analyse:
Beregnet for C19H21<N>5<0:>C,68,04; H, 6,31; N, 20,88
Funnet: C, 68,15'; H, 6,52; N, 21,24.
Eksempel 14
4- amino- 6- cyklopropylmetyl- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5-( 1H)- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, R<4>=H,D=NR6, R<6>=Cyklopropylmety1, n=l,
R7=H, R8=H)
En suspensjon av 1,37 g av laktonet fremstilt i eksempel
lf og '5,7 g cyklopropylmetylamin-hydroklorid i 23 ml trietylamin ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 170-200°C i 12 timer og deretter konsentrert. Residuet ble suspendert i vann og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgSO^,.fUtrert og 'konsentrert til å gi 1,62 g (teoretisk = 1,65) av et lysfarget fast stoff. Det faste stoff ble kromatografert på silikagel ved å bruke løsningsmiddel-systemet etylacetat:heksan (2:1) til å 1,27 g av et lyst rosa fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi tittel-laktamet som 1,17 g av et hvitt fast stoff, smp.=125,5-126,3°C, tile, Rf=0,4, silikagel, etylacetat, MS, m/e=313.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>17<H>23<N>50: C, 65,15; H, 7,40; N, 22,35
Funnet: C, 65, 06; K, 7,30; N-, 2 2 , 58.
Eksempel 15
4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b] pyrrolo-[ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H ) ^ n (formel (lf, Rl=n-pentyl,
R3=H, R4=H, D=NR6, r6=h, n=l, R7=H, r8=h)
En suspensjon av 3,00 g av laktonet fremstilt' i eksempel lf om omtrent 45 ml flytende ammoniakk ble kondensert i en tørr-is felle- og ble varmet i et rustfritt ståltrykkskar ved 160-170°C
i 90 timer og deretter konsentrert til å gi 2,90 g av et lyst fast stoff (teoretisk = 2,98 g). Det lyse faste stoff på 0,44 g av lignende fremstilt produkt ble kombinert og omkrystallisert fraDMF til å gi 2,63 g av tittel-laktamet som gule krystaller, smp.=284-290°c, tile,Rf=0,3, silikagel, kloroform:metanol (93:7) , MS, m/e=259..
Elementær analyse:
Beregnet for C^H^IS^O: C, 60,21; H, 6,61; N, 27,01
Funnet: C, 59,93; H, 6,54; N, 27,16.
Eksempel 16
4- n- butylamino- 6, 7- dihydro- 1- n- pentyl- 6- n- propylpyrazolo-[ 3 , 4- b] pyrrolo [ 3~, 4- e] pyridin- 5 ( 1H) - on (formel (I) , R-l<->=n-pentyl, R3=h, R<4>=n-butyl, D=NR6, R6=n-propyl, n=l, R7=H, r8=h)
Propyl-laktamamin (2,27 g) fremstilt ieksempel 5 ble tilsatt i flere porsjoner til en rørt suspensjon av 1,1 ekvivalenter av natriumhydrid (fra 0,40 g av 50 % NaH i nujol, heksan-vasket) i 78 ml DMF ved romtemperatur. En klar løsning dannet etter 0,5 timer. 1-iodbutan (0,90 ml, 1,1 ekvivalent) ble tilsatt til denne løsning i en enkelt porsjon. Etter 5 timer ved romtemperatur ble DMF fordampet og blandingen helt i P^O, og ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgSO^og konsentrert til å gi 2,77 g (teoretisk = 2,69 g) av en klar gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved å bruke løsningsmiddel-systemet dietyleter:heksan (3:2) som eluent til å gi 2,42 g av en lys gul olje. Oljen ble krystallisert fra heksan ved kjøling i tørris/aceton-bad til å gi 2,03 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp.=44-51°C, tic, R^=0,6, silikagel, etylacetat/heksan (1:1), MS, m/e=3 57.
Elementær analyse:
Beregnet for c20H3i<N>5<O:><C>'67'19'H'8,74; N'19,59
Funnet: C, 67,04; H, 8,64; N, 19,51.
Eksempel 17
6, 7- di- ydro- l- n- pentyl- 4- n- propylamino- 6- n- propylpyrazolo-[ 3 , 4- b] pyrrolo [ 3 , 4- e] pyridin"^ ( 1H) - on ("formel (I) , Rl=n-pentyl, R3=H,R4=n-propyT, D=NR6, Rb=n-propyl, n=l, r7=h, r<8>=h)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med eksempel 16 ved å benytte 1,18 g av laktamet fremstilt i eksempel 5, 0,21 g 50 % natriumhydrid i nujol, og 0,40 ml av 1-iodpropan i 41 ml DMF. Råproduktet ble oppnådd som 1,2 6 g (teoretisk = 1,3 5 g) av en lys gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved å bruke løsningsmiddel-systemet dietyleter:heksan (3:2) til å gi 1,18 g av fargeløs olje. Oljen ble krystallisert fra kald heksan (tørris/aceton-bad) til å gi 0,93 g av tittel-laktamet som hvitt fast stoff, smp.=36-47°C, tile, R^=0,5, silikagel, etylacetat : heksan (1:1), MS, m/e=343.
Elementær analyse:
Beregnet for C19H29<N>5<0:>C, 66,44; H, 8,51; N, 20,39
Funnet: C, 66,18; H, 8,49; N, 20,15.
Eksempel 18
4- acetylamino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6- n- propylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- eTpyridin- 5( 1H)- on (formel (I),R<1>=n-pentyl, R3=H,R4=acetyl, D=NRb,R6=n-propyl, n=l, R7 = H, r8=h)
Propyl-laktamaminet fremstilt ieksempel 5 (-,96 g) ble suspendert i 16 ml tørr toluen. Til denne ble satt 0,19 g, 0,5 ekvivalent, av p-dimetylaminopyridin fulgt av 3,26 g (10 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble refluksert i 4 timer. En annen del (0,19 g, 0,5 ekvivalent) av p-dimetylamino-pyridin ble tilsatt og blandingen refluksert i nok 1,5 timer. Blandingen ble helt i 300 ml vann, behandlet med natriumbikarbonat og ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble tørket over MgSO^, og konsentrert til å gi 1,23 g (teoretisk = 1,10 g) av en ravfarget olje. Oljen ble krystallisert fra toluen:heksan (tørris/åceton-bad) til å gi tittel-laktamet som 0,80 g av et hvitt fast stoff, smp.=67,9-70,0°C,.tic, Rf=0,7, silikagel, dietyleter, MS, m/e=343.
Elementær analyse:
Beregnet for C18H25N5°2: C'62' 95' H'7'34; N, 20,39
Funnet: C, 63,10; H, 7,20; N, 20,86.
Eksempel 19
a. 5- amino- l-( 3- metylbutyl) pyrazol (formel (III), R<1>=CH2"
CH2CH(CH3)2, 'RJ = H)
Prosedyren fra eksempel la ble fulgt ved å anvende 26,14 g (303,5 mM) isovaleraldehyd i 53 ml toluen og 24,56 g (288,6 mM) av cyanoetylhydrazin i 202 ml toluen til å gi 46,7 g av inter-mediat hydrazonet som en ravfarget olje. Dette hydrazon ble så cyklisert til aminopyrazolet ved å anvende prosedyren i eksempel.la ved å bruke 1,1 g (48 mg atomer) av natrium i 265 ml 1-butanol og fortsette reflukseringen i 18 timer. Destillasjon av det rå aminopyrazol ga 20-93 g 5-amino-l-(3-metylbutyl)-pyrazol som en lys gul olje, kp.=98-101°C ved 0,3-0,35 mm Hg, tic, R^=0,5, silikagel, dietyleter, MS, m/e=153. Pyrazol-produktet fra eksempel 19a ble så brakt gjennom prosedyrene fra eksempel lb og lc til å gi 4-klor-6-metyl-l-(3-metyl-n-butyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-etyl-ester.
b. 4- klor- 6- metyl- l-( 3- metyl- n- butyl)- 7- oksyd- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VII), Rl=CH2CH2CH (CH3) 2 , R3=H, X=C1, R=CH2CH3 , R7=H,. R8 = H)
En løsning av 8,0 g (26 mM) av 4-kloretylester-forbindelsen fremstilt ovenfor i 25 ml metylenklorid ble tilsatt en rørt løs-ning av trifluorperoksyeddiksyre i metylenklorid. Temperaturen på blandingen må ikke overskride 30°C. Trifluorperoksyeddiksyre ble fremstilt ved langsomt å tilsette 0,95 ml (39 mM) 90 % hydrogenperoksyd til en rørt løsning av 6,57.ml (46,5 mM) tri-fluoreddiksyreanhydrid i 25 ml metylenklorid ved 0°C, deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av klor-.forbindelse, ble reaksjonen rørt ved romtemperatur i 2 timer
og deretter helt i 300 ml H20. En løsning av 4,9 g natriumsulfitt i 45 ml H20 ble forsiktig tilsatt under røring og blandingen ble sjekket, med hensyn på peroksyd med peroksyd-papir. Fast natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen var basisk. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en brun olje. Oljen ble kromatografert over silikagel ved å bruke et løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (1:3) som eluent til å gi 4,36 g (52 %) av det ønskede N-oksyd som en olje, tic, R^=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
c. 6- acetoksy- 4- klor- 1-( 3- metyl- n- butyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VIII), Rl=CH0CH0CH (CH,) ~, R3 = H, X = Cl, R=CH0CH-., R11=CH-1, R7 = H, R8=H)2 2 3 . 2 3 3
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å tilsette 27 ml eddiksyreanhydrid til en løsning av 4,36 g (13,4 mM) av N-oksyd fremstilt, i eksempel 19b, i 27 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble varmet under refluks i 20 minutter, så konsentrert, behandlet med eter,.og gjort basisk med vandig mettet natriumbikarbonat. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering, og konsentrering ble det oppnådd en gul olje, 3,02 g (61 %), tic, R^=0,5, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4- amino- l, 7- dihydro- l-( 3- metyl- l- butyl)- 5H- furo[ 3, 4- b]- pyrazolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 - on (formel (I), R1=CH?CH:,CH (CH-,) 9 , R3 = H, R4=H, D=0, n=l, R'=H, R8 = H)1
En løsning av 3,02 g (8,21 mM) acetat fremstilt i eksempel 19c i 16 ml absolutt etanol mettet med ammoniakk ble varmet i et forseglet rustfritt stålkar ved 125°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 125 ml H20. Laktonet utfelt ble filtrert, vasket med P^O og tørket under høy-trykk til å gi
et hvitaktig fast stoff. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga 1,16 g (54 %) av tittel-laktonet som hvite krystaller, smp.= 201-202°C, tic, Rf=0,2, silikagel, etylacetat:heksan (1:3). Elementær analyse: Beregnet for<C>13<H>16<N>4<0>2<:>C'59'99'H'6,20; N, 21,52
Funnet: C, 59,84; H, 6,31; N, 21,61.
Eksempel 2 0
4- amino- 6, 7- dihydro- l-( 3- metyl- l- butyl)- 6- n- propylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5-(1H)-on (formel (I) , Rl = CH-CH~CH(CH )R3=h, R4 = h, D=NR6, Rb=n-propyl, n=l, R7 = H, R8=H)-
En løsning av 0,66 g (2,5 mM) av laktonet fremstilt i eksempel 19d i 5,4 ml (66 mM) n-propylamin ble varmet i et forseglet rustfritt stålkar ved 185-200°C i 12 timer, deretter konsentrert til et hvitaktig fast stoff. Omkrystallisering fra toluen/heksan ga 0,57 g (74 %) av propyl-laktamet som hvite krystaller, smp.=155-156°C, tic, Rf=0,2, silikagel, etylacetat: heksan (1:1).
Elementær analyse:
Beregnet for<C>l<gH>23<N>5<0:>C, 63,76;H, 7,69; N, 23,24
Funnet: C, 63,86; H, 7,82; N, 23,69.
Eksempel 21
a. etyl- 3- hydroksy- 4, 4, 4- trifluorbutyrat
En løsning av 19,31 g etyl-trifluoracetoacetat (Fairfield Chemical) i 50 ml etylacetat ble hydrogenert ved 3 atmosfærer
på en Parr-rister over (0,5 g) Pt02 som katalysator. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet destillert, under høy-vakuum til å gi 14,75 g (76 %) av tittelforbindelsen som en lavt-smeltende fast stoff. kp.=47-49°c ved 0,1 mm Hg, smp. (ukorri-gert ) =omtr ent 25°C.
b. etyl- 4, 4, 4- trifluorbutenoat
Til en rørt løsning av 22,0 g (118 mM) av hydroksyester fremstilt i eksempel 21a og 18,4 ml (130 mM) trietylamin i 100 ml eter ved 0°C ble tilsatt 10,1 ml (130 mM) metansulfonyl-klorid. Reaksjonen ble rørt i 1 time ved 0°C, deretter fortynnet med et likt volum pentan og filtrert gjennom celitt. Løsningemidlene ble fjernet ved romtemperatur: ingen varme ble anvendt. Den resterende olje ble løst i eter og kjølt til 0°C. Ved mekanisk røring ble 21,2 ml (142 mM) 1,8-diazabi-cyklo-[5.4.0]undek-7-en tilsatt. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Det gule residuet ble løst ved tilsetning av 1 % vandig HC1 og løsningen ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med 10 % HC1, CuSC>4, og mettet natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og filtrert. De flyktige forbindelser ble fjernet. Tittelesteren ble destillert til å gi 15,8 g (79,7 %) av fargeløs væske, kp.= 115-120°C.
c. 4, 4, 4- trifluorbutyrsyre
En løsning av 20,6 (123 mM) umettet ester fremstilt i eksempel 21b i 10 ml absolutt metanol ble tilsatt en rørt løs-ning av 2,53 g (66,9 mM) natriumborhydrid i 250 ml absolutt etanol ved 0°C. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 1,5 timer. Natriumhydroksyd, 12,3 g (308 mM) ,. i 20 ml H20 ble tilsatt og blandingen ble varmet til 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, tatt opp i r^O, vasket med eter, fulgt av mettet natriumklorid, deretter brakt til en pH på 1 med 10 % HC1 vandig løsning, og ekstrahert i eter. Eter-laget ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Flyktige forbindelser ble fjernet fulgt av destillasjon under høy-vakuum til å gi 14,1 g (82 %) av et lavt-smeltende fast stoff, kp.=45°C ved 0,10 mm Hg, smp. omtrent 25°C.
d. 3, 3, 3- trifluor- n- propylamin
Syren fremstilt i eksempel 21c, 5,0 g (35 mM) og 7,6 g
(35 mM) av difenylfosforylazid bl^ tilsatt en rørt løsning av 5,2 ml (37 mM) trietylamin i 100 ml t-butanol. Reaksjonen ble varmet under refluks i 14 timer, og flyktige forbindelser ble fjernet ved destillasjon. Eter ble tilsatt og de organiske lag ble vasket med 5 % sitronsyre, 50 % saltvann, mettet natriumbikarbonat, og mettet natriumklorid, deretter tørket over
magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlene ble fordampet og den gjenværende olje ble behandlet med 20 ml eterisk HC1, rørt i 2 timer, deretter konsentrert til å gi hvitaktige krystaller. Det ønskede amin ble destillert fra dodecylamin til å gi 1,8 g (46 %) av en fargeløs væske, kp.=65°C.
e. 4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6-( 3, 3, 3- trifluor- n-propyl) pyrazolo [ 3 , 4- b] pyrrolo [ 3 , 4- e] pyridin- 5- ( lH~ on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, R4=H,D=NRb,Rb= CH2CH2CF3, n=l, R7=H,R8=H)
En løsning av 0,46 g (1,8 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf i 2,0 g (18 mM) av 3,3,3-trifluor-n-propylamin fremstilt i eksempel 21d ble varmet i en forseglet rustfritt ståltrykk-kar ved 190°C i 24 timer, deretter konsentrert til et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble kromatografert over silikagel ved å bruke løsningsmiddel-system av etylacetat: heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisering fra toluen/heksan ga 0,39 g (61 %) av tittel-laktamet som hvite krystaller, smp.= 124-125,5°C, tic, Rf=0,2, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
Elementær analyse: ~
Beregnet for Clg<H>20<N>5<F>3<O:>C, 54,08; H, 5,67; N, 19,71
Funnet: C, 53,80; H, 5,66; N, 19,64.
Eksempel 22
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 2- propynyl)- 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyri din- 5TlH)- on (formel (I),R<i>=n-pentyl, R^=H, R<4>=H, D=NRb~ R<b>=CH2CCH, n=l, R7 = H, r8=H)
En 50 % suspensjon av NaH i mineralolje (278 mg, 5,78 mM) ble vasket 3 timer med heksan under N2- Mydestillert THF (50 ml) ble tilsatt via en sprøyte. Laktamet fremstilt i eksempel. 15 (1,5 g, 5,78 mM) ble tilsatt i en porsjon til NaH-blandingen. Reaksjonen . ble rørt ved 45-50°C under H2~utvikling (i omtrent
45 minutter). Løsningen ble kjølt til 30°C og 0,688 g (5,78 mM)
3-brompropyn ble tilsatt dråpevis og reaksjonen ble opprettholdt på 50°C under røring i 2 timer. THF ble fjernet i vakuum og den resulterende faste stoff ble løst i H20 og ekstrahert med eter. De kombinerte eter-lag ble vasket med mettet NaCl-løsning, tørket over Na2S04og fordamet til å gi et gult fast stoff. Dette faste stoff ble kromatografert over silikagel ved å bruke etylacetat : heksan (1:1) som løsningsmiddel-system til å gi 960 mg av propargyl-laktamet. Laktamet ble omkrystallisert fra
toluen/heksan som gule krystaller, smp.=177-178°C, tic, Rf=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=297.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>16<H>19<N>5<0:>C-, 64 , 62 ; H, 6,44; N, 23,55
Funnet: C, 64,78; H, 6,63; N, 23,38.
Eksempel 23
4 - amino - 6 -( 3 - butenyl )- 6 , 7 - dihydro - l - n - pentylpyrazolo [ 3 , 4 - b ]- pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ~( lH ) -" on (Tormel (I) , Rl=n-pentyl, R3 = H, R<4>=H, D=NRb, ■ Rb=CH2CH2CH=CH2, n=l, R7 = H, R8 = H)
En løsning av 1,0 g (3,8 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf i 5,7 g 4-aminobut-l-en ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 190°C i 15 timer. Overskuddsaminet ble fjernet ved destillasjon noe som ga en ravfarget olje tilbake som ble kromatografert på en silikagel-kolonne med etylacetat:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Tittel-laktamet ble oppnådd som et lyst farget fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,62 g av butenyl-laktam som hvitaktig krystaller, smp.= 83-86°C, tic, silikagel, R^=0,33, etylacetat : heksan (1:1), MS, m/e=313.
Elementær analyse:
Beregnet for C17<H>23<N>5<0:>C, 65,15; H, 7,40; N, 22,35
Funnet: . C, 64,70; H, 7,66; N, 22,20.
Eksempel 24
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 4- metoksybenzyl)- 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<i>=n-pentyl, R<3>=H,R4=H,D=NRb, Rb=CH rH.-p-OCH,, n=l, R7 = H,R8=H)
Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g av laktonet fremstilt fra eksempel lf og 12,9 ml 4-metoksybenzyl-amin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble oppvarmet ved 185-200°C i 15 timer i et forseglet rustfritt ståltrykk-kar. Overskuddsaminet ble destillert fra og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 1,0 g av tittel-laktamet som hvitaktig krystaller, smp.=164-166°C, tic, Rf=0,3, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=379. Elementær analyse:
Beregnet for C2]_H25N5°2: C' 66'47'H'6'64; N'18,46
Funnet: C, 66,46; H, 6,85; N, 18,51.
Eksempel 25
4- amino- 6-( 4- klorben zyl)- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (Tormel (I), R<l>=n-pentyl, R3=H, R4=h, D=NR<b>, Rb=CH2C5H4-p-Cl, n=l, R7=H, R8=H) Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g
av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml p-klorbenzylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 185-200°C i 15 timer og deretter konsentrert til å gi et farget fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoffet toluen/heksan ga 0,80 g av tittel-laktamet som hvite krystaller, smp.=171-172°C, tic, R^=0,55, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=383.
Elementær analyse:
Beregnet for C2QH22N50C1: C, 62,57; H, 5,78; N, 18,25
Funnet: C, 62,17; H, 5,90; N, 18,17.
Eksempel 2 6
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 4- metylbenzyl)- 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R1=n-pentyl,R3=H, R4=h,D=NRb, Rb=CH9CVH.-p-CH-. , n=l, R7=h, R8=H)
Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g av laktonet fremstilt fra eksempel lf og 12,6 ml 4-metylbenzyl-amin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet ved 185-200°C i 15 timer i et forseglet rustfritt ståltrykk-kar.-Overskuddsamin ble destillert fra noe som ga et lyst brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,85 -g av tittel-laktamet som hvite krystaller, smp.=161-162°C, tic, Rf=0,39, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=363. Elementær analyse:
Beregnet for C21H25<N>50: C, 69,39; H, 6,93; N, 19,29
Funnet: C, 69,34; H, 6,95; N, 18,73.
Eksempel 27
4- amino- 6-( 3- klorbenzyl)- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H.)- on (formel (I), Rl= n-pentyl, R3=H, R<4>=H, D=NR<b>, R6=CH9C,H.-m-Cl, n=l, R<?>=H, R8=H)
Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml 3-klorbenzylamin ble brukt som .utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet ved 185-200°C i 15 timer i et rustfritt ståltrykk-kar. Overskuddsaminet ble destillert fra noe som ga et lysbrunt fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 1,0 g av tittel-laktamet som hvitaktig krystaller, smp.=142-144°C, tic, Rf=0,35, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=383. Elementær analyse:
Beregnet for C20H22N'5OC1: C, 62,57 ; H, 5,78; N, 18,25
Funnet: C, 62,51; H, 5,99; N, 18,20.
Eksempel 28
4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6-( 3- trifluormetylbensyl)- pyrazolo [ 3 , 4 - b ] pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I) , Rl=n-pentyl, R3=H, R4=h, D=NR6, Rb=CH2CgH4-m-CF3, n=l, R<7>=H7R<8>=H)
En 50 % suspensjon av NaH i mineralolje (370 mg, 7,7 mM) ble vasket to ganger med heksan under N2• Nydestillert THF
(80 ml) ble tilsatt via en sprøyte. Laktamet fremstilt i eksempel 15 (2,0 g, 7,7 mM) ble tilsatt alt på en gang. Blandingen ble varmet ved 45°C i 1 time. 3-trifluormetylbenzylklorid (1,5 g) ble tilsatt på en gang via en sprøyte. Reaksjonen ble refluksert i 2 timer og rørt ved 25°C i 15 timer, deretter, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i H20 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket en gang med H20 og en gang med mettet NaCl-løsning. Etylacetatet ble fjernet noe som ga et gult fast stoff som ble kromatografert på en silikagel-kolonne ved å bruke etylacetat:heksan (1:1) som løsningsmiddel-system. Et gult fast stoff ble oppnådd og omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi tittel-laktamet som gule krystaller, smp.=146-148°C, tic, Rf=0,25, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=417.
Elementær analyse:
Beregnet for C21H22<F>3<N>30: C, 60,42; H, 5,31; N, 16,78
Funnet: C, 60,28; H, 5,50; N, 16,72.
Eksempel 2 9 4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6-( 2- fenyletyl) pyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin-5( 1H)- on (formel (I), Ri=n-pentyl, R<3>=H, R4=H, D=NRb, Rb=CH2CH2C5H5, n=l, R7=H, R8=H)
Prosesyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 13,8 ml fenyletylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet ved 185-200°C i'et rustfritt ståltrykk-kar i 15 timer. Overskuddsaminet ble destillert fra noe som ga et lysbrunt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,99 g av tittel-laktamet som hvitaktig krystaller, smp.=117-119°C, tic, Rf=0,19, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=363.
Elementær analyse:
Beregnet for C^H^ONg. 1/4H20: C, 68,55; H, '6,99; N, 19,03
Funnet: C, 68,65; H, 7,13; "N, 19,04.
Eksempel 3 0
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 2- metoksyetyl)- 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<1>=n-pentyl, R3=H, R4 = H, D=NR6, Rb=CH2CH2OCH3, n=l, R7=H, r8=H) Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,0 g av laktonet fremstilt i eksempel lf og 8,6 ml metoksyetylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet ved 185-200°C i 15 timer i et rustfritt ståltrykk-kar. Overskuddsamin ble destillert fra til å gi et lysbrunt fast sotff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,95 g av tittel-laktamet som hvitaktig krystaller, smp.=130-131°C, tic, 'R^=0,37, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=317.
Elementær analyse:
Beregnet for C^H^N^: C, 60,54; H, 7,30; N, 22,07
Funnet: C, 60,47; H, 7,21; N, 22,14.
Eksempel 31
a. 4- etoksy- 6- metyl- l- n- pentyl- lK- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylsyreetylester
En blanding av 12,0 g (41,2 mM) av hydroksy-forbindelsen fremstilt i eksempel lb, 12,85 g (82,4 mM) etyliodid og 14,95 g (108,2 mM) vannfri kaliumkarbonat i 63 ml DMF ble rørt ved 65-70°C i 7 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å
gi 12,06-g av et lys orange olje som ble destillert i et Kugelrohr-apparat til å gi.11,36 g av produktet som en lys
orange olje, kp.=130-140°C ved 0,1-0,2 mm Hg, tic, Rf=0,4, silikagel, etyleter:heksan (1:1), MS, m/e=319.
Det følgende er en alternativ fremstilling av dette produktet. Til en kald (isbad) rørt løsning av 32,57 g (105,1 mM) av klor-forbindelsen fremstilt i eksempel lc i 75 ml absolutt etanol ble dråpevis tilsatt en etanolisk løsning av natriumetoksyd fremstilt ved å-løse 2,59 g' (112,5 mg atomer) av natrium i 60 ml absolutt etanol. Etter tilsetningen var fullført, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 0,5 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved refluks. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert og residuet fortynnet med etyleter og vann. Eter-laget ble separert fra, vasket en gang med vann, tørket med MgSO^, deretter filtrert og konsentrert til å gi 31,58 g av en gul olje.. Destillasjon av oljen ga 30,37 g av pro duktet som lysgul olje, kp.=130-140°C ved 0,5 mm Hg. tic og MS av dette materiale er identisk til de for materialet fremstilt ovenfor.
b.. 5- karboetoksy- 4- etoksy- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyr id in- 6- yl- eddiksyre (formel (XVI) , Rl=n-penty 1, R~<3>=H, Rl5=CH2CH3, R=CH2CH3, R7=H, R<8>=H,Rl6=COOH)
Til en kald (-78°C) rørt løsning av 0,38 g (3,8 mM) diiso-propylamin i 16 ml vannfri THF under nitrogenatmosfære ble tilsatt 1,74 ml (3,82 mM) 2,20 molar butyl-litium i heksan. Etter å ha blitt rørt ved -78°C i 20 minutter, ble den resulterende kalde løsning av litium-diisopropylamid tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære til en kald (-78°C) rørt løsning av 1,16 g (3,63 mM) av 4-etoksy-forbindelsen fra eksempel 31a. En rød farge kom frem under denne tilsetningen. Etter at tilsetningen var fullført, ble den resulterende dypt røde løsning rørt ved
-78°C i nok 30 minutter og deretter helt i tørris. Etter at tørrisen hadde fordampet, ble den resulterende løsning konsentrert. Residuet ble fortynnet med vann og den resulterende blanding vasket med eter. Det vandige laget ble deretter surgjort forsiktig med 10 % vandig saltsyre hvoretter et hvitt presipitat ble dannet. Dette ble samlet og lufttørket til å
gi 0,82 g av et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoffet- fra toluen/heksan ga 0,67 g av produktet som hvite krystaller, smp.=122,5°C (gassutvikling), MS, m/e=363. Elementær analyse:
Beregnet for C18<H>25<N>3°5<:><C>' 59'49?H>6,93; N, 11,56
Funnet: C, 59,47; H, 6,80; N, 11,45.
c. 4- etoksy- 6-( 2- hydroksyetyl)- l- n- penty1- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-p yridin- 5- karboksylsyreetylester(formel (XVI), R<1>=n-pentyl, R<3>=H, R<i>^CH^CH,, R=CH?CH, R7 = H, R8 = H, R16 = CH20H)
1,70 ml (16,7 mM) boran-metylsulfid-kompleks ble tilsatt under nitrogen-atmosfære til en kald rørt løsning av 4,20 g (11,6 mM) av karboksylsyren fremstilt i eksempel 31b i 45 ml vannfri THF. Gassutvikling foregikk. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 0,25 timer, deretter ved 25°C i 0,5 timer og til slutt ved refluks i 3 timer. Den kjølte reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med omtrent 4 ml metanol og deretter konsentrert til å gi en grønn olje. Denne oljen ble tatt opp i eter og den resulterende løsning ble vasket med vandig natrium-
bikarbonat, tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å
gi 3,54 av en lys grønn olje som ble kromatografert over silikagel ved å bruke aceton:heksan (1,5:8,5) som eluant. Fraksjonene som inneholdt den ønskede hydroksyetylforbindelsen ble kombinert og konsentrert til å gi 2,00 g av det ønskede produkt som svakt gul olje, tic, R^=0,3, silikagel, aceton:heksan (1:4), MS, m/e=349.
d. 4- amino- 7, 8- di- ydro- l- n- pentyl- lH, 5H- pyrano[ 4, 3- b] pyrazolo-[ 4 , 3- e] pyridin- 5- on (formel (I), R<i>.=n-pentyl, r3 = h, r4=h , D=0, n=2, R</>=H, R8=H)
En løsning av 2,0 g (5,7 mM) av hydroksyetyl-forbindelsen fremstilt i eksempel 31c i 20 ml vannfri flytende ammoniakk ble varmet i et forseglet rustfritt ståltrykk-kar ved 100-110°C i 12 timer. Ammoniakken ble deretter tillatt å fordampe og det hvite faste stoff som var igjen ble passert gjennom en kort kolonne av silikagel ved å bruke 2 % metanol i metylenklorid som eluant. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert til å gi 1,82 g av et hvitt.fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra toluen ga 1,26 g av detønskede lakton som hvite flater, smp.=193,5-194,5°C, tic, Rj=0,7, silikagel, kloroform:metanol (93:7), MS, m/e=274. Elementær analyse:
Beregnet for C14<H>18<N>4°2<:><C>' 61/30; H, 6,61; N, 20,43
Funnet: C, 61,22; H, 6,73; N, 20,33.
Eksempel 32
4- amino- 7, 8- dihydro- l- n- pentyl- 6- n- propyl- lH- pyrazolo"-[ 3, 4- b]-[ 1, 6] nafthyridin- 5 ( 6H)- on- hydroklorid (formel (I) , Rl=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NRb, Rb=n-propy1, n=2, R7 = H, R8=H)
En løsning av 0,58 g (2,1 mM) av laktonet fremstilt i
eksempel 31d i 15 ml n-propylamin ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 230-250°C i 12 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert til å gi en gul gummi som ble kromatografert over silikagel ved å bruke etylacetat:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert il å gi 0,2 6 g av laktamet som en svakt gul gummi. Dette materiale ble kombinert méd 0,1 g av identisk materiale fra tidligere fremstillinger og løst i 4 ml etanol som ble surgjort med eterisk hydrogenklorid. Den resulterende hvite utfelling ble samlet opp, vasket med kald etanol:etyleter
(2:1) og deretter eter, og lufttørket til å gi 0,28 g av ønsket laktam-produkt som hvite nåler, smp.=262-265°C (langsom de-komponering) , MS av den fri base, m/e=315.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>17H25<N>5<0>.HC1.0.2H20: C, 57,44; H, 7,49; N, 19,70
Funnet: C,- 57,43; H, 7,31; N, 19,66.
Eksempel 3 3
4- amino- 7, 8- dihydro- 6- etyl- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-[ 1 , 6 ] - naf t hyr id in - 5 ( 6H ) - on - hydr oklor id (formel (I) , R^-=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NRb, R6=CH2CH3, n=2 , R7=H, R8=H)
En løsning av 0,70 g (2,6 mM) av laktonet fremstilt i eksempel 31d i 25 ml etylamin ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 230-250°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet løst i 4 ml etanol som så ble surgjort med eterisk hydrogenklorid til å danne et hvott krystallinsk presipitat. Blandingen ble fortynnet med 2 ml eter og filtrert til å separere krystallene. Etter hurtig vasking av krystallene med kald etanol:eter (1:1), ble de lufttørket til å gi 0,21 g av ønsket produkt som hvite krystaller, smp.=243-250°C, MS, m/e=301.
Elementær analyse:
Beregnet for C-, ,HnnNcO. HCl: C, 56 ,88 ; H, 7,16; N, 20,73
16 23 5
Funnet: C, 56,91; H, 7,22; N, 20,44.
Eksempel 34
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 3- metoksypropyl)- 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- cm (formel (I), R<1>=n-. pentyl,R3=H,R4=H, D=NRb, Rb = (' CH2) 3OCH3, n=l, R7=H,R<8>=K) Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,80 g (6,92 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf og 15 ml 3-metoksy-propylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 185-195°C i 12 timer og deretter konsentrert tii å gi en lys brun farget fast stoff. Dette faste stoff ble kromatografert over silikagel ved å bruke 3 % metanol i metylenklorid som elueringsmiddel. Produktet ble oppnådd som et lyst brunt fast stoff som ble omkrystallisert to gamger fra toluen/heksan til å gi 1,45 g hvite krystaller, smp.= 143-144°C, tic, Rf=0,6, silikagel, kloroform:metanol (93:7), MS, m/e=331.
Elementær analyse:
Beregnet for C17<H>25<N>5°2<:><C>' 61' 61'H'7'60?N'21,13
Funnet: C, 61,33; H, 7,62; N, 21,39.
Eksempel 35
4- amino- 6- ( 2- etoksyetyl) - 6 ,, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<i>=n-pentyl, R3=H, R<4>=H, D=NR<b>, Rb =(CH0)o0CHoCH,, n=l, R7 = H,
R8=H)2 2 2 3
Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med unntak av at 1,80 g (6,92 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf og 12 ml 2-etoksy-etylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et rustfritt ståltrykk-kar ved 180-190°C i. 12 timer, deretter avkjølt og helt i vann. Presipitatet ble samlet opp, vasket med vann og lufttørket. Den resulterende klebrige faste stoff ble løst i 20 ml varm toluen, behandlet med non få gram silikagel,. filtrert varm og tillatt å avkjøle. Det resulterende presipitat ble samlet opp, vasket med kald toluen, og lufttørret til å gi 1,45 g av det ønskede produkt som hvite krystaller, smp.=170-171°C, tic, R^=0,6, silikagel, kloroform:metanol (93:7), MS, m/e=331. Elementær analyse:
Beregnet for C17<H>25<N>5°2<:><C>' 61'61'H'7'60?N'21,13
Funnet: C, 61,58; H, 7,41; N, 20,90.
Eksempel 3 6
a. [[( 1- n^ pentyl- 5- pyrazolyl) amino] metylen] malonsyre-dietylester (formel (XI), R<1>=n-pentyl, R3=H,R^<2>=CH2CH3)
En blanding av 24,75 g (161,5 mM) 5-amino-l-n-pentylpyrazol og 34,97 g (161,5 mM) dietyletoksymetylen-malonat ble varmet under N2ved 120°C i 2 timer. Etanolen som ble dannet ble samlet opp i en Dean-Stark-felle. Den rå blanding ble destillert i et Kugelrohr-apparat til å gi 45,46' g av produktet som gul olje, kp.=146-149°C ved 0,05-0,06 mm Hg, tic, Rf=0,7, silikagel, etylacetat : heksan (1:1), MS, m/e=323.
b. 4- hydroksy- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksyl- syreetyl ester (formel (XII), Rl=n-pentyl, R3=H, Xl=OH, Ri2=CH2CH3, R13=H)
Diester-produktet fra eksempel 36a (45,04 g, 139,3 mM) ble løst i 111 ml difenyleter og varmet i 2 timer under N2ved 235-255°C. Difenyleter ble fjernet under vann-vakuum mens blandingen fremdeles var varm. Residuet ble destillert i Kugelrohr til å
gi 37,16 g av produktet som en klar olje som krystalliserte. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan til å gi 18,40 g hvite plater, smp.=67,0-69,8°C, smp. av ikke-omkrystallisert fast stoff = 54-70°C, tic, R^=0,5, silikagel, metylenklorid: metanol (97:3),.MS, m/e=277.
c. 4" klor- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksyl-syreetylester
Hydroksy-produktet fra eksempel 36b (17,26 g, 62,24 mM) ble tatt opp i 78 ml fosforoksyklorid (129 g, 840 mM) og refluksert
1 0,8 timer. Fosforoksyklorid ble fjernet under vann-vakuum
og residuet ble behandlet med kaldt vann deretter med natriumbikarbonat inntil blandingen var basisk. Blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktet tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert og konsentrert til å gi 18,61 g av-produktet som gul olje, tic, Rf=0,8, silikagel, eter:heksan (1:1), MS, m/e=295.
d. 4- klor- 1- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksyl-syreetylester- 7- oksyd
Til en løsning av 16,8 ml (25,0 g, 119 mM) trifluoreddik-syreanhydrid i 66 ml metylenklorid, kjølt i et isvann-bad, ble tilsatt 90 % hydrogenperoksyd (2,7 ml, 3,4 g, 100 mM)" over en 2 minutters periode. Blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter tillatt å varmes til romtemperatur. En løsning av 19,5 g (66,13 mM) av klorforbindelsen fremstilt i eksempel 36c i 66 ml metylenklorid ble tilsatt over en 10 minutters periode mens temperaturen på blandingen ble opprettholdt ved 30-35°C i vann-isbad. Etter å ha blitt holdt i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen helt i 800 ml vann med røring. Blandingen ble behandlet med en løsning av 12,8 g natriumsulfitt i 12 0 ml vann i porsjoner (eksoterm). Fast natriumbikarbonat ble deretter tilsatt i porsjoner under røring inntil blandingen-ble svakt basisk. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid og den organiske fase ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, deretter filtrert og konsentrert til å gi 19,9 g av en rå blanding av produkt og utgangsmateriale som en ravfarget olje som krystalliserte til en lysebrunt fast stoff. Det faste stoffet ble hurtig kromatografert på en silikagel ved å bruke eter:heksan (1:1) som elueringsmiddel til å gi 13,57 g av et hvitaktig fast stoff korresponderende til N-oksydet og 4,25 g av en olje korresponderende til utgangsmaterialet. N-oksydet ble omkrystallisert fra heksan til å gi 12,04 g av hvitt krystallinsk fast stoff, smp.=50,0-52,3°C; tic, Rf=0,3, silikagel, eter:heksan (1:1), MS, m/e=311.
Elementær analyse:
Beregnet for Cl4H18ClN303: C, 53,93; H, 5,82; N, 13,48
Funnet: C, 53,65; H, 5,87; N, 13,42.
e. 4- etoksy- 7- oksyd- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyreetyles ter (formel (XIIA) , R-<L>=n-pentyi, r<3>=h, xh=och2ch3, r-<l>^=ch2ch3, Rl3=H)
En løsning av 8,05 g (25,8 mM) av N-oksyd fremstilt i eksempel 36d i 4 0 ml etanol som hadde vært tørket over 4 Angstrøm molekylær-sikter ble kjølt til 8-12°C og behandlet i 20 minutter ved 8-12°C med ny fremstilt løsning av natriumetoksyd (27,6 mM)
i 13,8 ml etanol. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur over en 3 timers periode, deretter konsentrert til et gult fast stoff som ble suspendert/løst i etylacetat/vann. Etylacetat-løsning ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, 'filtrert og konsentrert til å gi råproduktet som 6,01 g av et lys gul. fast stoff. Det faste stoffet ble hurtig kromatografert på silikagel ved å bruke etylacetat som elueringsmiddel'til å gi 5,17 g av det ønskede produkt som hvitt fast stoff. 1,17 g ble omkrystallisert fra toluen:heksan til å gi 0,75 g av et hvitt fast stoff, smp.=103,5-10,6,0°C; tic, Rf=0,3, silikagel, etylacetat, MS, m/e=3 21.
Elementær analyse:
Beregnet for C16H23N3°4: C, 59,80; H, 7,21; N, 13,08
Funnet: C, 59,68; H, 7,20; N, 13,05.
f. 6- brom- 4- etoksy- l- n- pentyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin-5- karboksylsyreetylester
Til en løsning av 1,14 g (3,55 mM) av N-oksyd fremstilt i eksempel 36e i 1,3 ml kloroform ble satt 3,8 g fast fosforoksybromid ved romtemperatur (oppbrusing). Blandingen ble langsomt varmet til refluks i et oljebad over en periode på 0,5 timer. Etter å blitt refluksert i 1 time ble blandingen tillatt å kjøles til romtemperatur og deretter helt i omtrent 100 ml H20, rørt
i 5 minutter, behandlet med natriumbikarbonat inntil basisk reaksjon og ekstrahert tre ganger med eter. Eterekstraktene
ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 1,43 g av et lyst ravfarget olje. Oljen ble løst i omtrent 5 ml heksan og avkjølt i tørris/aceton til å gi et produkt som 0,88 g hvitaktige krystaller, smp.=42,5-46,5°C, tic, R^=0,4, silikagel., eter:heksan (1:1), MS, m/e=383 .
Elementær analyse:
Beregnet for gH22BrN303: C, 50,01; H, 5,77; N, 10,94
Funnet: C, 50,13; H, 5,76; N, 10,91.
g. 1, 7- dihydro- 4- etoksy- 7- metyl- l- n- pentyl- 5H- furo[ 3, 4- b] -
pyrazolo[ 4, 3- e] pyridin- 5( 1H)- on
En løsning av 1,54 g (4,01 mM) av bromproduktet fra
eksempel 36f i 27 ml tørr THF og 7 ml tørr heksan ble kjølt under en nitrogenatmosfære til.-85 til -90°C (kaldt bad, heksan: aceton:isopropanol (4:1:1)/flytende nitrogen). n-Butyl-1itium i heksan (2,13 ml av en 1,92 molar løsning, 4,09 mM, 1,02 ekvivalenter) ble tilsatt til den kalde løsningen over en 2 minutters periode under kraftig røring. Løsningen ble orange. Etter 5 minutter, ble 0,4 ml (7 mM) acetaldehyd (ny-destillert ved romtemperatur under N2) tilsatt i en porsjon. Løsningen ble tillatt og varmes til 2°C og den deretter behandlet med 1,8 ml vann. Blandingen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 1,35 g av et hvitt fast stoff som ble løst i minimum mengde av toluen, filtrert og behandlet med det samme volumet heksan. Det resulterende hvite faste stoff ble samlet opp ved romtemperatur til å gi 0,82 g av tittelforbindelsen, smp.= 94,0-97,0°C; tic, Rf=0,3, silikagel, eter:heksan (1:1), MS, m/e=303.
Elementær analyse:
Beregnet for c15H2i<N>3°3<:><C>' 63,35;H'6,98; N, 13,85
Funnet: C, 63,09; H, 7,05; N, 13,96.
h. 4- amino- l, 7- dihydro- 7- metyl- l- n- pentyl- 5H- furo[ 3, 4- b]- pyrazolo [ 4 , 3 - e ] pyridin - 5 ■( 1H )- on (formel (I), Ri=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=0, n=l, R/=CH3, R8=H)
0,94 g (3,1 mM) av produktet fra eksempel 36g ble suspendert i omtrent 20 ml flytende ammoniakk (kondensert via tørris-felle) og forseglet i en rustfritt stålbombe. Blandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur i 24 timer og overskudds-ammoniakk ble fordampet og ga 0,85 g av et hvitt fast stoff.
En del (0,65 g) av produktet ble kromatografert på silikagel'ved å bruke etylacetat som elueringsmiddel til å gi 0,59 g av et hvitt fast stoff som ved omkrystallisasjon fra toluen ga 0,55 g av brilliante hvite plater, smp.=214,5-215,0°C; tic, Rf=0,4, silikagel, eter, MS, m/e=274.
Elementær analyse:
Beregnet for C14H18N4°2: C'61,30; H, 6,61;.N, 20,43
Funnet: C, 61,26; H, 6,63; N, 20,57.
Eksempel 37
4- amino- 6, 7- dihydro- 7- metyl- l- n- pentyl- 6- n- propylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on- hydroklorid (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, r4=h, D=NRb, Rb=CH~CH7CH.,, n=l,R7=CH3, R<8>=H)
Laktonet fremstilt i eksempel 36h (0,85 g, 31 mM) ble tatt opp i omtrent 20 ml n-propylamin og varmet i en rustfri stålbombe ved 245-250°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til å gi 1,1 g av et lyst brunt fast stoff. Dét faste stoffet ble kromatografert på silikagel ved
å bruke eter som elueringsmiddel til å gi 0,24 g av en fargeløs olje. Oljen ble tatt opp i 5 ml eter, behandlet med eterisk hydrogenklorid og filtrert til å gi et fast hvitt stoff. Det
faste stoffet ble omkrystallisert fra en minimum mengde av etanol fortynnet med et likt volum av eter til å gi det ønskede produkt hydroklorid som 0,16 g hvitt fast stoff, smp.=189-193°C; tic, Rf= 0,3, prøve løst i etanol med trietylamin tilsatt, silikagel, eter; MS, m/e=315.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>17H25N5<0.>HCl:C, 58,03; H, 7,45; N, 19,90
Funnet: C, 58,11; H, 7,39; N, 19,76.
Eksempel 38
a. 1, 7- dihydro- 7, 7- dimetyl- 4- etoksy- 1- n- pentyl- 5H- furo[ 3, 4- b]-pyrazolo[ 4, 3- e] pyridin- 5( 1H)- on
6-litium-forbindelsen ble fremstilt som indikert i be-gynnelsen av eksempel 36g ved å bruke 1,78 g (4,63 mM) 6-brom-forbindelse fremstilt i eksempel 36f. Til den kalde (-85 til -90°C) anion-løsning ble satt 0,51 ml (0,40 g, 6,9 mM) tørr aceton i en porsjon. Blandingen ble langsomt varmet til -10°C og 1,1 ml, (25 ekvivalenter) vann ble tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 1,60 g av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi det endelige produkt som 1,14 g av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp.= 111,0-11,8°C; tic, Rf=0,3, silikagel, eter:heksan (1:1);. MS, m/e=317.
Elementær analyse:
Beregnet for C^H^N^: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24
Funnet: C, 64,24; H, 7,33; N, 12,98.
b. 4- amino- l,- ?- dihydro- 7, 7- dimety1- 1- n- pentyl- 5H- furo[ 3, 4- b]-pyrazolo[ 4, 3- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), Rl=n-pentyl,R3=H,R4=H,D=0, n=l, R7=CH3, r8=CH3)
1,42 g (4,47 mM) av etoksy-produktet fra eksempel 38a ble suspendert i omtrent 20 ml flytende ammoniakk (kondensert via tørris-felle) og forseglet i en rustfri stålbombe. Blandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur, i 24 timer. Overskudds-ammoniakk fordampet og;ga et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi produktet som 1,24 g av et hvitt fast stoff, smp.=162,7-164,0°C; tic, Rf=0,5, silikagel, eter, MS ,-. m/e=288 .
Elementær analyse:
Beregnet for c15H2oN4°2: C'62'48?H'6'99?N'19,.43
Funnet: C, 62,36; H, 6,76; N, 19,55.
Eksempel 39
4- n- butylamino- l, 7- dihydro- 7, 7- dimety1- 1- n- pentyl- 5H- furo-[ 3 , 4- b] pyrazolo [ 4 , 3- e'] pyridin- 5 ( 1H) - on (formel (I) , R<i>=n-pentyl, R<3>=H, R<4>=(CH2)3CH3, D=0, n=l, R7=CH3, R8=CH3)
DEt primære amin fremstilt i eksempel 38b (0,70 g, 2,4 mM)
ble varmet i en rustfritt stålbombe med 15 ml (llg, 150 mM) n-buty-amin ved 265-270°C i 30 timer deretter kjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til å gi 1,01 g av en ravfarget olje som senere krystalliserte til et lyst brunt fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen:heksan (1:3) til å gi 0,27 g av ureagert utgangsmateriale som et hvitaktig fast stoff. Filtratet fra begge omkrystallisasjoner ble konsentrert til å gi 0,68 g av en ravfarget olje som ble kromatografert på silikagel ved å bruke heksan:eter (2:1) som elueringsmiddel til å gi 0,42 g av en klar olje. Oljen ble krystallisert fra heksan (tørris/aceton-bad) til å gi 0,32 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp.= 77,5-79,5°C; tic, R^=0,4, silikagel, eter:heksan (1:1), MS, m/e=344.
Elementær analyse:
Beregnet for Cig<H>2<gN>4<0>2<:>C, 66,25; H, 8,19; N, 16,27
Funnet: C, 66,17; H, 7,98; N, 16,18.
Eksempel 40
4 - amino - 6 -( 3 , 4 - diklorbenzyl )- 6 , 7 - dihydro - l - n - pentylpyrazolo -[ 3 , 4 - b ] pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( H )- on (formel (I) , Rl=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NR6, R6=CH2CgH3-m,p-diCl, n=l, R7=H, R8=H)
15 ml av 93 % ren 3,4-diklorbenzylamin (100 mM, 26 ekvi-
va.lenter) ble satt til 1,01 g (3,88 mM) av lakton-produktet
fra eksempel lf og blandingen ble varmet i en rustfritt stålbombe ved 180-185°C i 12 timer deretter avkjølt til romtemperatur. Overskuddet diklorbenzylamin ble destillert fra i en Kugelrohr-apparatur ved 200-110°C, 0,05-0,6 mm Hg, til å gi
3,23 g av et lys brunt fast residuum. Det faste residuum ble omkrystallisert fra minimum-mengde toluen til å gi 0,86 g av ønsket produkt som et hvitaktig fast stoff, smp.=175-179°C;
tic, R^=0,5, silikagel, etylacetat, MS, m/e=417.
Elementær analyse:
Beregnet for C2()H21<C1>2N50: C, 57 ,42 ; H, 5,06; N, 16,74
Funnet: C, 57,17; H, 5,10; N, 17,01
Eksempel 41
a. 1, 7- dihydro- 4- etoksy- l- n- pentyl- 7- fenyl- 5H- furof 3, 4- b]-pyrazolo[ 4, 3- e] pyridin- 5( 1H)- on
6-litium-forbindelsen ble fremstilt som indikert i eksempel 36g ved å bruke 1,32"g (3,43 mM) av 6-brom-forbindelsen fremstilt i eksempel 36f 0,39 ml (0,40 g, 3,8 mM) benzaldehyd ny-destillert fra zinkstøv under N2ble tilsatt i en porsjon til den kalde (-85 til -90°C) anion-løsning. Blandingen ble langsomt, varmet til 0°C og 1,5 ml (25 ekvivalenter) vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert til å gi 0,19 g av et hvitt fast stoff.. Filtratet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert til å gi 1,54 g av en lys gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved å bruke eter:heksan (3:2) som elueringsmiddel til å gi 0,35 g av et hvitt fast stoff, smp.= 141,0-143,3°C. Tic indikerte at det opprinnelige faste stoff fra reaksjonsblandingen var det samme materiale oppnådd fra kromatograferingen; tic, R^=0,3, silikagel, eter:heksan (3:2), MS, m/e=3 65.
b. 4- amino- l, 7- dihydro- l- n- pentyl- 7- fenyl- 5H- furo[ 3, 4- b]- pyrazolo [ 4 , 3 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), Ri=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=0, n=l, R"/=CgH5, R8=H)
4-etoksy-forbindelsen fremstilt i eksempel 41a (0,52 g,
1,4 mM) ble suspendert i omtrent 7 ml flytende ammoniakk (kondensert via tørris-felle) og forseglet i en rustfri stålbombe. Blandingen ble tillatt å stå ved romtémperatur i 24 timer. Overskudd ammoniakk ble fordampet og ga igjen en lys rosa krystallinsk fast forbindelse som ble kromatografert på silikagel ved å bruke eter som elueringsmiddel til å gi 0,40 g
av et hvitt fast stoff. En 0,05 g. porsjon av det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,04 g av et hvitt fast stoff, smp.=190,5-191,2°C; tic, Rf=0,5, silikagel, eter; MS, m/e=336.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>19<H>2Q<N>4<0>2<:>C, 67,84; H, 5,99; N, 16,66
Funnet: C, 67,60; H, 6,00; N, 16,45.
Eksempel 42
6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 4- propionamido- 6- n- propylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on- hydroklorid
(formel (I), R<l>=n-pentyl, R3=H, R4=COCH2CH3, D=NR<6>, r6=CH2CH2CH3, n=l, r7=h,R<8=>H)
En blanding av 0,98 g (3,3 mM) av det primære amin fremstilt i eksempel 5 og 0,40. g (3,3 mM) av p-dimetylaminopyridin i 16 ml tørr toluen ble behandlet med 4,1 ml (4,2 g, 32 mM, 1-0 ekvivalenter) propionsyreanhydrid ved romtemperatur. Løsningen ble refluksert i 5,5 timer, helt i 300 ml H20, gjort basisk med natriumbikarbonat, deretter rørt i 20 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter og de tre eterekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 1,20 g av en klar, gul olje. Oljen ble kromtatografert på silikagel ved å bruke eter:heksan (2:1) som elueringsmiddel til å gi 0,93 g av en klar olje. Oljen ble løst i eter og behandlet med eterisk hydrogenklorid til å gi et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol (5 ml)/eter (15 ml) til å gi 0,93 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff, smp.=115-121°C; tic, R^=0,6, prøve i etanol med trietylamin, silikagel, eter; MS, m/e=357.
Elementær analyse:
Beregnet for C- L gH2 7N502 . HC1: C, 57 , 93; H,'7,16; N, 17,78
Funnet: C, 57,71; H, 7,08; N, 17,99.
Eksempel 43
4- n- butyramido- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6- n- propylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e]pyri din- 5( 1H)— on- hydroklorid
(formel (I), Rl=n-pentylT RJ = H , R4=CO (CH? ) 9CH-, , D=NR6 , r6=CH2CH2CH3, n=l, r7=h,R8=H)
En blanding av 0,95 g (3,1 mM) av det primære amin fremstilt i eksempel 5 og 0,38 g (3,1 mM) p-dimetylaminopyridin i 16 ml tørr toluen.ble behandlet med 5,2 ml (5,0 g, 32 mM) n-butyranhydrid under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen ble refluksert i 8 timer og deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 42. Resultat var 3,37 g av gul væske som ble hurtig kromatografert på silikagel ved å bruke eter som elueringsmiddel til å gi 1,62 g av en gul olje som ble tatt opp i eter og behandlet med eterisk HC1. Det faste stoffet ble samlet opp og lufttørket til å gi 1,18 g av produkt som ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:3) til å gi 0,91 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp.=129-139°C; tic, R^=0,4, silikagel, eter:heksan (1:1); MS, m/e=371. Elementær analyse: Beregnet for C2QH2gN502.HC1: C, 58,88; H, 7,41; N, 17,17
Funnet: C, 58,95; H, 7,58; N, 17,28
Eksempel 44
4 - benzamido - 6 , 7 - dihydro - l - n - pentyl - 6 - n - propylpyrazolo [ 3 , 4 - b ]- pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3 = H, R4 = COCgH-5 , D=NR<b>, R<b>=CH2CH2CH3, n=l, R7 = H,R8=H)
En blanding av 0,96 g (3,2 mM) av primær amin fremstilt i eksempel 5 og 0,3 9 g (3,2 mM) p-dimetylamino-pyridin i 16 ml tørr toluen ble behandlet med 7,22 g (31,9 mM) benzoesyreanhydrid under N2ved romtemperatur. Blandingen ble varmet til refluks i 1,4 timer. Videre ble 0,39 g(3,2 mM) p-dimetylaminopyridin tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i enda 8 timer deretter avkjølt til romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 42 til å gi 3,23 g av et hvitaktig fast stoff inneholdende noe benzoesyreanhydrid. Det faste stoffet ble hurtig kromatografert på silikagel ved å bruke heksan:etylacetat (2:1) som elueringsmiddel til å gi 1,14 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra toluen/heksan til å gi 0,91 g tittelforbindelse som hvite faste plater, smp.=124,8-125,7°C; tic, Rf=0,6, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e=405. Elementær analyse:
Beregnet for<C>^<H>^N^: C, 68,12; H, 6,71; N, 17,27
Funnet: C, 68,07; H, 6,61; N, 17,11
Eksempel 4 5
a . 4, 4, 4- trifluorbutanol
36,0 g (255 mM) karboksylsyre fremstilt i eksempel 21c ble dråpevis satt til en rørt suspensjon av 11,6 g (306 mM) litium-aluminiumhydrid i 300 ml etyleter ved -78°C. Etter, at tilsetningen var fullført ble reaks j onsblandingen tillatt å varmes:, til
romtemperatur og rørt i tillegg i 18 timer. Etter å bli kjølt'til 0°C ble reaksjonsblandingen behandlet med fast natriumsulfat-dekahydrat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoffet ble samlet opp og vasket med eter. Det kombinerte organiske materiale inklusivt filtratet og vaskevannet ble konsentrert til å gi 43,6 g av denønskede alkohol som fargeløs væske.
b. l- brom- 4, 4, 4- trifluorbutan
5,23 ml (102 mM) brom ble tilsatt dråpevis til en rørt løs-ning av 26,7 g (102 mM) trifenylfosfin i 170 ml metylenklorid.
•En utfelling ble dannet. 10,8 (85 mM) av alkoholen fremstilt
i eksempel 45a ble dråpevis tilsatt og den resulterende løsning ble rørt avkjølt ved 0°C. Røringen fortsatte ved 0°C i 2 timer. 0,69 ml metanol ble tilsatt fulgt av 125 ml pentan, hvoretter et presipitat ble dannet. Den resulterende blanding ble refluksert i 30 minutter, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert forsiktig og residuet destillert til å
gi 7,22 g av denønskede brom-forbindelse som fargeløs væske, kp.=55°C ved 100 mm Hg.
c. 4 - klor - 6 - metyl - lH - pyrazolo [ 3 , 4 - b ] pyridin - 5 - karboksylsyre -etylester (formel (VI), Rl=H, R3=H, X=C1, R=CH0CH-,, R7=H, r8 = H)
En blanding av 10,0 g (37,4 mM) 4-klor-l-etyl-6-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyreetylester, fremstilt i samsvar med eksempel lb og lc fra 5-amino-l-etyl-pyrazol istedenfor 5-amino-l-pentylpyrazol, og 7,65 g (43,0 mM) N-bromsuksinimid i 75 ml karbontetraklorid ble opplyst med en høyfjell-sol og rørt under N2under forsiktig refluks i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet konsentrert til å gi et orange residuum som ble løst i 50 ml THF. 35 ml mettet vandig natriumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble kraftig rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakte ble tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi et hvitt fast stoff som ble kromatografert over silikagel ved å bruke løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (1:3) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert til å gi et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon av det faste stoffet fra toluen/heksan ga 4,88 g av ønsket ester som hvite nåler, smp.=156-157,5°C; tic, R^=0,2, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4- klor- 6- roetyl- l-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VI), Rl= (CH2)3CF3, R<3>=K, X=C1, R=CH2CH3, R</>=H, R<8>=H)
En blanding av 12,2 g (50,9 mM) av klorforbindelsen fremstilt i eksempel 45c, 14,1 g (102 mM) pulverisert vannfri kaliumkarbonat og 10,6 g (56,0 mM) av brom-forbindelsen fremstilt i eksempel 45b, i 75 ml DMF ble kraftig rørt i 2,5 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. De kombinerte, eterekstrakter ble tørket med MgSO^, filtrert og konsentrert til å gi en brun olje som ble kromatografert over silikagel ved å bruke et løsningsmiddel-system av etylacetat:heksan (1:3) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble samlet og konsentrert til å gi 14,7 g av tittel-klorforbindelse som et hvitt fast stoff; tic, R^=0,6, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
e. 4- klor- 6- metyl- l-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 7- oksyd- lH- pyrazolo [ 3 , 4 - b ] pyridin - 5 - karboksylsyreetylester (formel (VII), Rl= (CHn) CF-, , R3 = H, X=Cl, R=CH0CR\ ,
R<V>=H, R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel 19b ved å bruke 1-trifluorbutyl-derivatet fremstilt i ovenfor angitte eksempel 45d istedenfor 1-(3-metylbutyl)-derivatet. Oksydet ble.oppnådd som en klar olje; tic, R^- 0, 3, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
f. 6- acetoksymetyl- 4- klor- l-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 1H-pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksylsyreetylester (formel (VIII) , Ri= (CH0) -.CF-, , R3 = H, X=C1, R=CH0CH-, ,
. Rll=CH3, R7=H, R8=H)13 3 23
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
til eksempel 19c ved å bruke 1-trifluorbutyl-forbindelsen fremstilt i ovennevnte eksempel 45e istedenfor 1-(3-metyl-n-butyl)-forbindelsen. Acetoksy-forbindelsen ble oppnådd som en gul olje; tic, Rj=0,5, silikagel, etylacetat:heksan, (1:3).
g. 4- amino- l, 7- dihydro- l-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 5H- furo-[ 3 , 4- b] pyrazolo [ 4 , 3- e] pyridin- 5- on (formel (I) , RJ- =
(C<H>2)3CF3,R3=H,R4=H, D=0, n=l, R7=H,R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel 19d ved å bruke 1-trifluorbutyl-forbindelsen fremstilt i ovennevnte eksempel 45f istedenfor 1-(3-metylbutyl)-forbindelsen. Laktonet ble oppnådd som hvite krystaller, smp.=196-197,5°C; tic,
R^- 0, 2, silikagel, erylacetat:heksan (1:3).
Eksempel 4 6
4- amino- 6, 7- dihydro- l-( 4, 4, 4- trifluor- n- butyl)- 6- n- propyl pyrazolo [ 3 , 4 - b ] pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), Rl= (CH0) -.CF-, , R3 = H, R4 = h7 D=NR6, Rb=CH9CH9CH-, , n=l, R7 = H,
R8 = H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel 20 ved å bruke 1-(4,4,4-trifluorbutyl)-forbindelsen fremstilt i eksempel 45g istedenfor 1-(3-metyl-n-butyl)-forbindelsen. Laktamet ble oppnådd som et hvitt fast. stoff, smp.= 161-162°C; tic, R^=0,2, silikagel, etylacetat:heksan (1:1). Elementær analyse:
Beregnet for C15H18N5F30: c'52/78?H>5,31; N, 20,52
Funnet: C, 52,72; H, 5,31; N, 20,39
Eksempel 47
4- amino- 6-( 4- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on(formel (I), Rl=n-pentyl,R3=H,R4=H,D=NR6,R6=c6H4-p-Cl, n=l, R7 = H,R8=H)
En blanding av 1,0 g (3,84 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf, 4,8 g (3 8 -mM) p-kloranilin og 10 mg, (0,1 mM) pyridin-hydroklorid ble varmet ved 185°C i 18 timer. Overskudds-p-kloranilin ble deretter fjernet ved destillasjon og residuet kromatografert på 300 ml av silikagel ved å bruke etylacetat/- kloroform (1:3) som elueringsmiddel til å gi 0,28 g av detønskede laktam, smp.=184-185°C; MS, m/e=369.
Elementær analyse:
Beregnet for ClgH21N5OCl: C, 61,70; H, 5,45; N, 18,94
Funnet: C, 61,41; H, 5,59; N, 18,68.
Eksempel 48
4- amino- 6-( 3- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo[ 3, 4- b]-pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on(formel (I), Rl=n-pentyl,R3=H,R4=H,D=NR6,Rfa=CgH4-m-Cl, n=l, R7=H,R<8>=H)
En blanding av 1,0 g (3,84 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf, 7,5 g (59 mM) m-kloranilin og 10 mg (0,1 mM) pyridin-hydroklorid ble varmet ved 185°C i 48 timer. Overskudds m-kloranilin ble fjernet ved destillasjon og residuet kromatografert på en 350 ml silikagel ved å bruke etylacetat/kloroform (1:4) som elueringsmiddel til å gi 0,3 g av det ønskede laktam, smp.=178., 5-179°C; MS, m/e=369.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>i<g>H21N5OCl: C, 61,70; H, 5,45; N, 18,94
Funnet: C, 61,87; H, 5,47;' N, 18,88.
Eksempel 4 9
4- amino- 6., 7- dihydro- 6- ( 4- metoksy f enyl) - 1- n- pentylpyrazolo-[ 3, 4- b] pyrrolo[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I) , Rl= n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NR6, Rb = CcH/1-p-OCH-, , n=l, R<7>=H,R8=H)
En blanding av 1,0 g (3,84 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf, 3,71 g (30,2 mM) p-anisidin og 10 mg (0,1 mM) pyridinhydroklorid ble varmet til 185°C i 18 timer. Overskudds p-anisidin ble deretter fjernet.ved destillasjon og residuet kromatografert på silikagel ved å bruke etylacetat/kloroform (1:1) som elueringsmiddel. Det urene laktam ble omkrystallisert fra kloroform til å gi to typer produkter. Hver type ble vasket to ganger med varm eter og deretter kombinert til å gi 0,70 g rent laktam. Produktene fra et antall lignende synteser ble kombinert og omkrystallisert fra kloroform til å gi en analyttisk ren prøve på laktam, smp.=222-223°C; MS, m/e=365.
Elementær analyse:
Beregnet for<C>2()H23N502: C, 65 , 74 ; H, 6,34; N, 19,16
Funnet: C, 65,52; H, 6,48; N, 18,87
Eksempel 50
4- amino- 6-( 2- klorbenzyl)- 6, 7- dihydro- l- n- pentylpyrazolo-"[ 3 , 4- b] pyrrolo [ 3 , 4- e] pyridin- 5 ( 1H)- on (f9rmel (I), Rl=n-pentyl,R<3>.=H,R<4>=H, D=NR<b>, R6=CH2C5H4-o-Cl, n=l, R7=H, R8=H) 2,0 g (7,7 mM) av laktamet fremstilt i eksempel 15 ble satt til en rørt suspensjon av 0,20 g (8,5 mM) natriumhydrid i 60 ml vannfri THF under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble rørt ved 50°C i 1 time, deretter kjølt til romtemperatur. 1,58 g (7,7 mM) 2-klorbenzylklorid ble dråpevis tilsatt blandingen som ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til å
gi et gult fast stoff, som ble kromatografert på silikagel ved å bruke etylacetat:heksan (1:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede materiale ble kombinert og
konsentrert til å gi 1,04 g av materialet som ble omkrystallisert fra t-luen/heksan til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver, smp.=159-160°C; tic, Rf=0,35, silikagel, etylacetat:heksan (1:1),
.MS, m/e=383.
Elementær analyse:
Beregnet for C20H22<N>5OC1: C, 62,57; H, 5,78; N, 18,25
Funnet: C, 62,78; H, 5,96; N, 17,95.
Eksempel 51
4- amino- 6, 7- dihydro- 6-( 2- hydroksypropyl)- 1- n- pentyl pyrazolo [ 3 , 4 - b ] pyrrolo [ 3 , 4 - e ] pyridin - 5 ( 1H )- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=H, R4=H, D=NRb, Rb=CH0CH (OH) CH-. , n=l,
R7=H, r8=H)
Prosedyren fra eksempel 23 ble fulgt med 1,2 g (4,6 mM) av laktonet fremstilt i eksempel lf og 8,9 ml av 2-hydroksypropyl-amin som utgangsmaterialer. Løsningen ble varmet i et forseglet rustfritt stålkar ved 185-200°C i 15 timer og deretter konsentrert til å gi en lys brun-farget fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol/vann til å gi 0,6 g av det ønskede laktam som et beige fast stoff, smp.=193-194°C; tic, Rf=0,15, silikagel, etylacetat, .MS-, m/e=317.
Elementær analyse:
Beregnet for C16H23N5°2: C, 60, 55; H, 7,30; N, 22,-07
Funnet: C, 59,96; H, 7,22; N, 22,02.
Eksempel 52
Dette eksemplet foreslår en alternativ syntese for produktet fra eksempel 5.
a. 5- amino- 4- cyano- l- ( n- pentyl) pyrazol (formel (XIII)
Rl=n-pentyl, R3=H)
En varm løsning av 6,02 g (49,3 mM) etoksymetyien-malon-nitril i 20 ml etanol ble tilsatt via en kanyle til en rørt løs-ning av 6,04 g (59,1 mM) n-pentylhydrazin i 20 ml etanol ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble så varmet til refluks i 30 minutter, deretter kjølt i et kjøleskap i 18 timer. Det hvitaktige krystallinske presipitat ble filtrert til å gi 7,73 g (88 %) tittelforbindelse, smp.=143-144°C; tic, Rf=0,5, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
b. etyl- N-( n- propyl) glycinat
5,53 ml (50 mM) etylbromacetat ble tilsatt dråpevis til en løsning av 20,5 ml (250 mM) n-propylamin i 50 ml CH2C12ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble så varmet til romtemperatur og rørt i 1 time, deretter konsentrert for å.fjerne flyktige forbindelser gjennom en kortveis-destillasjon ved atmosfærisk trykk. Rest-væsken ble tatt opp i eter og vasket med mettet vandig NaHCO^• Lagene ble separert og eter-laget ble vasket en gang med saltvann deretter tørket over vannfri MgS04. Eter ble fjernet for å gi 7,16 g etyl-N-(n-propyl)glycinat som en svak gul væske.
c. etyl- N-( etoksykarbonylacetyl)- N-( n- propyl) glycinat
7,16 g (49,4 mM) etyl-N-(n-propyl)glyeinat og 6,4 ml (50 mM) etylmalonylklorid ble samtidig tilsatt til en iskald løsning av 6,9 g (50 mM) kaliumkarbonat i 15 ml vann overlagt med 50 ml eter. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonen varmet til passende temperatur ved å røre i 1,5 timer. Den vandige fase ble surgjort til pK 4 med konsentrert HC1 og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 15 ml eter og de kombinerte eter-lag vasket med saltvann og tørket over vannfri Na2SC>4 deretter konsentrert til å gi 11,8 g av det ønskede produkt som svakt gul olje.
d. 1-( n- propyl)- 3- karbometoksy- 2, 4- pyrrolidon eller ( metyl-4- hydroksy- l- ( n- propyl) - 2- okso- delta- :i- pyrrolin- 3-
karboksylat
9,8 g (37,9 mM) av produktet i eksempel 52c i 200 ml toluen ble tilsatt dråpevis til en nylig laget løsning av 3 6,5 mM natrium-metoksyd fremstilt ved å løse 0,84 g natrium-metal i 35 ml tørr metanol. Løsningen ble rørt og varmet til 90°C i .5 timer. Blandingen ble kjølt til passende temperatur, 25 ml vann ble tilsatt og lagene separert. Den organiske fase ble ekstrahert med 5 ml vann og de kombinerte vandige lag vasket en gang med eter. De vandige lag ble surgjort til pH 1 med konsentrert HCl deretter ekstrahert med metylenklorid tre ganger, hver gang med 50 ml.
De organiske ekstrakter ble tørket over Na-pSO^ og deretter konsentrert til å gi et gult fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 4,03 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp.=124-128°C.
e. 1- ( n- propyl) - 2 , 4- pyrrolidion (formel (XIV), D=NRb" ,
R6=CH2CH2CH3 , n=l , R'/ = H, R8 = H)
En suspensjon av 0,70 g (3,29 mM) av pyrrolidion-produktet fra eksempel 52d i 150 ml acetonitril ble varmet til refluks i 2 timer. Den resulterende løsning ble konsentrert og den rest-oljen behandlet med eter til å gi 0,283 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff; tic, R^=0,5, silikagel, (1:19) metanol: kloroform.
f. 5-[ N-( n- propyl)- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl] amino- 1-( n- pentyl)-4- cyanopyrazol (formel (XV), R<l>=n-pentyl, R3=h,D=NR6, R6=CH2CH2CH3, n=l,R7=H,R<8>=H)
En blanding av , 0,144 g (1,13 mM) av pyrrolidion-produktet
fra eksempel 52e, 0,21 g (1,20 mM) av pyrazol-produktet fra eksempel 52a, og en liten krystall av para-toluensulfonsyre-
monohydrat i 5 ml toluen ble varmet forsiktig til refluks i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og deretter sekvensielt behandlet med mettet vandig Na^ CO^ og saltvann, deretter tørket over vannfri MgSO^. Filtrering'gjennom en kort plugg av 5 g silikagel med 50 % etylacetat/heksan deretter 5 % metanol/metylenklorid som elueringsmiddel fjernet noe ureagert pyrazol og ga produktet som et hvitt fast stoff; tic, R^=0,35, silikagel, (1:19) metanol:kloroform.
g. 4- amino- 6, 7- dihydro- l- n- pentyl- 6- n- propylpyrazol[ 3 f 4- b]-pyrroi[ 3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (formel (I), R<l>=n-pentyl, R3=H,R4=H,D=NR6, R6=CH2CH2CH3, n=l , R7 = H,R<8>=H)
En løsning av produktet fra eksempel 52f i 3 ml CH2C12ble tilsatt 10 g (73,4 mM) zinkklorid som hadde vært tørket ved 200°C under høy-vakuum i 3 timer. Blandingen ble rørt mekanisk og langsomt varmet til 180°C under en strøm av tørr N2for å fjerne CH2C12. Reaksjonen ble holdt 1 time ved 180°C deretter avkjølt. Vann ble tilsatt, fulgt av blanding av CH2C12og THF. Lagene ble separert og den vandige fase ble gjort basisk til
pH 10 med 20 % vandig NaOH. Tilstrekkelig sitronsyre ble tilsatt til å løse det utfelte Zn(OH)2og løsningen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. De kombinerte organiske lag ble vasket med vandig basisk citrat fulgt av saltvann, deretter tørket over vannfri Na2S04. Løsningsmidlene ble fjernet og det resulterende faste stoff omkrystallisert fra tert-butyl-metyleter/- heksan til å gi 60,4 mg produkt som fine hvote håler, smp.=145,5-146,5°C. Tic og "^H NMR-data viste at produktet var identisk med det som var fremstilt i eksempel 5.
Eksempel 53
a. 5-( delta 4- 2- piperidon- 4- yl) amino- 1-( n- pentyl)- 3- cyano-pyrazol (formel (XV), R<i>=n-pentyl, R3=H,D=NR6, R6=H,
n=2, R7=H, R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren fra eksempel 52f ved å bruke pyrazol-produktet fra eksempel 52a og 4-keto-2-piperidon fremstilt som angitt i S. Toda et al. artikkel, supra, i stedet for 1-(1-propyl)-2,4-pyrrolidon. Tittelenaminet ble oppnådd som hvitaktige krystaller, smp.= 201-202°C; tic, Rf=0,2, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
4 - amino - 7 , 8 - dihydro - l - n - pentyl - lH - pyrazolo [ 3 , 4 - b ] [ 1 , 6 ]- nafthydrin - 5 ( 6H )- on (formel (I), Rl=n-pentyl, R3=G,
R4=H,D=NR6, r6=h, n=2,R7=H,R8=H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i samsvar med prosedyren
i eksempel 52g ved å bruke produktet fra eksempel 53a isteden-
for produktet oppnådd i eksempel 52f, med unntagelse av at enaminet ble tilsatt til ZnCl2i faste porsjoner. Tittel-laktamet ble oppnådd som hvitaktige krystaller, smp.=161-162°C; tic, R^= 0,3, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
Elementær analyse: Beregnet for C14H19<N>5<0:>C'61,52; H., 7,01; N, 25,62
Funnet: C, 61,43; H, 6,94; N, 25,32.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser med følgende formel (I ):
    i hvilken R~^ er alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller (substituert aryl)alkyl; 3 R er hydrogen eller alkyl; R 4 er hydrogen, alkyl, hydroksy-substituert alkyl, okso- substituert alkyl, okso-substituert alkyl substituert med en aminogruppe, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl, (substituert aryl)alkyl, aryl (okso-substituert)-alkyl eller (substituert aryl)okso-substituert alkyl; D er oksygen eller NR ; R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, cyklo alkylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl, (substituert aryl)-alkyl eller aryl(okso-substituert)-alkyl; n er 1 eller 2; R 7 er hydrogen, alkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller (substituert aryl)alkyl; og R g er hydrogen, alkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller (substituert aryl)alkyl; eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) når D er oksygen og n er 1, cykliseres en forbindelse med den følgende formel (VIII):
    i hvilken X er klor eller brom og R■og R <11> , som kan være de samme eller forskjellige, er alkyl, ved å reagere den med et 4 o amin med formel t^NR ved en temperatur på 25 til 130 C;b) når D er oksygen-, omsettes en forbindelse med"følgende formel (XVII):
    med et amin med formelen t^NR 4;c) når R 4er hydrogen, foretas indre cyklisermg av en forbindelse med følgende formel (XV):
    ved en temperatur på 150 til 250°C; d) når D er NR <6> , omsettes en forbindelse med formel (I), i hvilken D er oksygen, med et amin med formel I^NR6; e) når D er NR <6> og R <6> er noe annet enn hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (I), i hvilken D er MH, med en forbindelse med formel R <6-> LG, hvor LG er en leaving-gruppe, i nærvær av en sterk base; f) nar R 4 er alkanoyl, aroyl, arylalkanoyl eller (substituert aryl)alkanoyl, acyleres en forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er hydrogen, ved å omsette den med et passende acylhalogenid eller syreanhydrid; g) når D er oksygen og n er 2, cykliseres en forbindelse med følgende formel (XVI):
    15 16 7 8 i hvilken R er alkyl og R er -CR R OH, ved å reagere det med et amin med formel t^NR 4; 4 h) når D er oksygen, R er noe annet enn hydrogen, og i det minste én av R 7 og R 8er noe annet enn hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (I), i hvilken R 4 er hydrogen, med et amin med formelen H^NR 4 i hvilken R 4er noe annet enn hydrogen ved 250 til 300°C; eller i) nar R 4 er noe annet enn hydrogen, omsettes en forbindelse med formel (I), i hvilken R 4 er hydrogen, med en forbindelse med formel R 4 -LG, hvor R <4> er noe annet enn hydrogen og LG er en leaving-gruppe, i nærvær av en sterk base, og eventuelt fremstilles de farmasøytisk akseptable salter.
NO831678A 1982-05-12 1983-05-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater. NO831678L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213700 1982-05-12
GB838301676A GB8301676D0 (en) 1983-01-21 1983-01-21 Nitrogen containing heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831678L true NO831678L (no) 1983-11-14

Family

ID=26282806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831678A NO831678L (no) 1982-05-12 1983-05-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4511568A (no)
EP (1) EP0094175B1 (no)
KR (1) KR840004750A (no)
AU (1) AU1425983A (no)
DD (1) DD210456A5 (no)
DE (1) DE3367217D1 (no)
DK (1) DK211783A (no)
ES (1) ES522325A0 (no)
FI (1) FI831646L (no)
GB (1) GB8310266D0 (no)
GR (1) GR78856B (no)
IL (1) IL68571A0 (no)
IN (1) IN159825B (no)
NO (1) NO831678L (no)
NZ (1) NZ204203A (no)
PT (1) PT76678B (no)
ZW (1) ZW10983A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8329531D0 (en) * 1983-11-04 1983-12-07 Ici America Inc Pyrazolopyridine cycloalkanones
DE3520390A1 (de) * 1984-07-07 1986-02-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate
GB8421116D0 (en) * 1984-08-20 1984-09-26 Ici America Inc Alkynyl derivatives
GB8425104D0 (en) * 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
DE19944332A1 (de) * 1999-09-16 2001-03-22 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
US20030220646A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-27 Thelen Sarah L. Method and apparatus for reducing femoral fractures
US7465795B2 (en) * 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
ES2391472T3 (es) * 2005-12-20 2012-11-27 Astrazeneca Ab Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis
TW200911760A (en) * 2007-06-19 2009-03-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186062A (en) * 1966-03-14 1970-04-02 American Home Prod Benzonaphthyridine Derivatives
BE787249A (fr) * 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation
US3850940A (en) * 1972-11-24 1974-11-26 Squibb & Sons Inc Intermediate pyrazolopyridine carbonitriles
US4051236A (en) * 1973-02-15 1977-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibition of blood platelet aggregation
US4038281A (en) * 1975-10-16 1977-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones
US4018779A (en) * 1976-03-25 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
US4072681A (en) * 1977-03-02 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,7-Dihydro- and 1,7-dihydro-4H-pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ones
US4329349A (en) * 1979-07-25 1982-05-11 Sandoz, Inc. 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones
US4364948A (en) * 1981-09-28 1982-12-21 Ici Americas Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0094175B1 (en) 1986-10-29
PT76678B (en) 1986-01-14
DD210456A5 (de) 1984-06-13
DE3367217D1 (en) 1986-12-04
ES8502116A1 (es) 1984-12-16
PT76678A (en) 1983-06-01
GR78856B (no) 1984-10-02
NZ204203A (en) 1986-01-24
FI831646A7 (fi) 1983-11-13
EP0094175A1 (en) 1983-11-16
US4645838A (en) 1987-02-24
GB8310266D0 (en) 1983-05-18
AU1425983A (en) 1983-11-17
IN159825B (no) 1987-06-06
IL68571A0 (en) 1983-09-30
KR840004750A (ko) 1984-10-24
ES522325A0 (es) 1984-12-16
US4511568A (en) 1985-04-16
FI831646A0 (fi) 1983-05-11
FI831646L (fi) 1983-11-13
DK211783D0 (da) 1983-05-11
ZW10983A1 (en) 1984-12-05
DK211783A (da) 1983-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4563525A (en) Process for preparing pyrazolopyridine compounds
ES2273369T3 (es) Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
DE69826518T2 (de) Imidazonaphthyridinderivate und ihre verwendung zur induzierung von biosythese von cytokin
JPH06104666B2 (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
TW202200575A (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
JP2004526769A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ピリジルベンズアゼピンカルボキサミドおよびその誘導体
CA2351724A1 (en) 1h-imidazo¬4,5-d|pyridazin-7-ones, 3h-imidazo¬4,5-c|pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands
KR20170003521A (ko) 3 고리성 화합물 및 jak 저해제
EP0094175B1 (en) Pyrazolopyridine compounds
JP2004527537A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ヒドロキシカルボキシアミド及びその誘導体
DE60001138T2 (de) Polycyclische Azaindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NO971687L (no) Diazepinoindoler som forsfodiesterase IV-inhibitorer
US4552883A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridine carboxylic acid esters and their pharmaceutical use
EP1023291B1 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
DE60218646T2 (de) N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten
EP0360621B1 (en) Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
NO853923L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive amid- derivater.
JPS61112076A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
JPH0322390B2 (no)
KR20060092219A (ko) 유도성 ｎｏ-합성효소 억제제로서의 아미노피리딘-유도체
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
US4705793A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents
JP2023539526A (ja) インターフェロン遺伝子刺激因子ｓｔｉｎｇのアゴニスト
CS114291A3 (en) Benzothieno-[2,3-b] pyrazine-2,3-(1h,4h) diones, processes for their preparation and a pharmaceutical comprising them