NO832146L - Fremgangsmaate ved fremstilling av oxazoleddiksyrederivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye oxazolsyre-derivater som er anvendbare som medisiner.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen oxazoleddiksyrederivater av formelen

hvori R"<*->er en gruppe av formelen et hydrogenatom, et halogenatom eller en trifluormethylgruppe, eller en gruppe av formelen

n er et helt

tall fra 0 til 3; R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R 6 og R 7 er like eller forskjellige og er hver en lavere alkyl, lavere alkenyl, cycloalkyl eller cycloalkenylgruppe eller hvor R 6 og R 7 sammen med det tilstøtende carbonatom danner en cyklisk gruppe.; R 2er en lavere alkylgruppe og R 3 er et hydrogenatom eller en lavere alkyl eller aralkyl-

gruppe eller et salt derav.

Forskning over nye oxazoleddiksyrederivater (I)

viste at denne forbindelse har hypoglycemisk aktivitet, glucosetoleranseforbedrende aktivitet og insulinsensibili-tetsforsterkende aktivitet i pattedyr, og er følgelig av verdi som et anti-diabetisk legemiddel. Foreliggende oppfinnelse er basert på disse forskningsresultater.

I den ovenfor angitte formel (I) er R"*" en gruppe

av formel

hvori R^ er et hydrogenatom, et halogenatom eller en trifluormethylgruppe, eller en gruppe av formelen

hvori n er et helt tall fra 0 til 3; R^ er ethydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R 6 og R 7 er like eller forskjellige og er hver en lavere alkyl, lavere alkenyl, cycloalkyl

6 "7

eller cycloalkenylgruppe, eller R og R' kan sammen med det tilstøtende carbonatom danne en cyklisk gruppe.

Den substituerte styrylgruppe av formel (A) kan ha hvilken som helst av cis- og trans-former men trans-formen er foretrukket. Substituentgruppen R^ i formel (A) kan være tilstede ved en valgfri stilling på benzenringen, og halogenet kan for eksempel være fluor, klor eller brom.

Den lavere alkylgruppe R , R^ og R i formel (B)

er fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som således kan eksemplifiseres ved methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl etc. Cycloalkylgruppen R 6 , R 7 er fortrinnsvis en gruppe med 3-7 carbonatomer slik som cyclopropyl, cyclo-butyl,. cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. De lavere alkenyl og cycloalkenylgrupper RD, R svarer henholdsvis til det lavere alkyl og cycloalkylgrupper som hver inneholder en dobbeltbinding i en valgfri stilling derav. Slike lavere alkenylgrupper innbefatter således de som inneholder 2-6 carbonatomer slik som vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-buteny,3-pentenyl, 3-hexenyl. Cyclo-alkenylgruppene er som inneholder 5-7 carbonatomer slik som 1-cyclopenten-l-yl, 2-cyclopenten-l-yl, 3-cyclopenten-l-yl, 1-cyclohexen-l-yl, 2-cyclohexen-l-yl, 3-cyclohexen-l-yl, 2,4-cyclohexadien-l-yl, 2-cyclohepten-l-yl, 3-cyclohepten-l-yl.

Når R 6 og R 7 sammen med det tilstøtende carbonatom danner en cyklisk gruppe, innbefatter den cykliske gruppe de grupper som dannes når to av de ovenfor angitte alkyl, alkenyl, cycloalkyl og cycloalkenylgrupper kombineres og dehydro-generes ved valgfrie stillinger. Eksempler på disse cykliske grupper er de cycloalkyl- og cycloalkenylgrupper angitt for

6 7

R og R såvel som bicycloalkyl- og bicycloalkenylgrupper.

Bicycloalkylgruppene inneholder fortrinnsvis 7 til 10 carbonatomer slik som bicyclo[3,1,1]heptyl(norpinanyl), bicyclo[2,2,1]heptyl(norbornyl), bicyclo[3,3,1]octyl, bicyclo-[2,2,2]octyl, bicyclo[4,3,0]nonyl, bicyclo[4,4,0]decyl. Bi-cycloalkenylgruppene er slik at de angitte bicycloalkylgrupper har en dobbeltbinding i en valgfri stilling, og eksemplifiseres ved bicyclo[3,3,1]hept-3-en-2-yl(3-norpinin-2-yl)-bicyclo[3,3,l]hept-5-en-2-yl(5-norbonen-2-yl), bicyclo-[3,2,l.]oct-5-en-2-yl, bicyclo [2 , 2 , 2]oct-5-en-2-yl, bicyclo-[4,3,0]non-4-en-2-yl, bicyclo[4,4,0]dec-4-en-2-yl. Cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, bicycloalkenyl kan som substituenter ha 1 - 3 alkylsubstituenter i valgfri stillinger.

Når n _cmH2n~9ruPPen er Hk 0 i formel (B), angir

dette at oxazolringen er direkte bundet til

er lik 1-3 betyr dette at de er bundet til hverandre gjennom en alkylengruppe med 1-3 carbonatomer, og eksempler på alkylengruppen er methylen, methylmethylen, ethylmethylen, ethylen, propylen, trimehylen etc.

For R<1>er en gruppe av formel (B) generelt foretrukket, og en gruppe (B) hvori R^ er et hydrogenatom eller alkyl

6 7

med 1-3 carbonatomer, R og R er sammen med det tilstøtende carbonatom en cycloalkyl eller cycloalkenylgruppe med 3-7 carbonatomer, og: hvor n er lik 0 eller 1 særlig fordelaktig.

2 3

I formel I kan de lavere alkylgrupper R , R være

de samme rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som nevnt

Rfi7 3

for R , R og R . Ar alkyl gruppen R kan være en fenyl-C-L_3-alkyl (f.eks. benzyl, fenylethyl, fenylpropyl). Generelt er R 2 fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, i særdeleshet methyl, og R er fortrinnsvis et hydrogenatom.

Forbindelsene kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter .

Fremgangs må te A

12 3

I de ovenfor angitte formler er R , R og R som ovenfor definert, R er en lavere alkyl eller aralkylgruppe og X er en forlatende gruppe.

Fremgangsmåte B

Istedet for Trinn 3 i Fremgangsmåte A anvendes følgende trinn 7 og 8.

Trinn 7

Trinn 8

hvori R 1 og R 2 er som ovenfor definert.

Fremgangsmåte C

Trinn 9

Trinn 10

Trinn 11 Trinn 12

I de ovenfor angitte formler er R 3 1en lavere alkyl eller aralkylgruppe og alle de andre symboler er som tidligere definert.

I de ovenfor angitte formler er de lavere alkyl-

8 31

og aralkylgrupper R , R lik de som tidligere er angitt for R 3. Den forlatende gruppe X kan for eksempel være et Ihalogen-atora, f.eks. klor, brom, jod, eller en sulfonyloxygruppe slik som f.eks. mesyloxy, tosyloxy, benzensulfonyloxy.

Hver av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter vil

bli beskrevet i detalj i det etterfølgende.

Fremgangsmåte A

Trinn 1

Først omsettes en forbindelse (III) med en carboxylsyre (II) eller et reaktivt derivat derav under dannelse av en forbindelse (IV). Denne acyleringsreaksjon kan utføres på vanlig måte, dvs. direkte kondensasjon av (II) og (III) ved hjelp av dicyclohexylcarbodiimid, eller omsetning av

(III) med et reaktivt derivat av (II) slik som syreanhydrid, syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid), imidazolid eller blandet syreanhydrid (f.eks. anhydrider med monomethyl-

carbonat, monoethylcarbonat, monoisobutylcarbonat etc).

Av disse kjente metoder er den mest hensiktsmessige den hvor det gjøres bruk av et syrehalogenid eller blandet syreanhydrid av (II). Reaksjonen under anvendelse av.et syrehalogenid utføres generelt i et løsningsmiddel (f.eks. kloroform, diklormethan, ethylacetat, tetrahydrofuran, vann og blandinger derav) i nærvær av en base (f.eks. triethylamin, N-methylmorfolin, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen-carbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat) ved en temperatur på -10 til +30° C. Basert på hvert mol av (III) anvendes syrehalogenidet i en mengde av 1 - 1,2 mol. Når et blandet syreanhydrid anvendes, omsettes (II) først med en klor-carbonsyreester (f.eks. methyklklorcarbonat, ethylklorcarbonat, isobutylkloridcarbonat etc.) eller lignende i nærvær av en base (f.eks. triethylamin, N-methylmorfolin etc.) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. kloroform, diklormethan, ethylacetat, tetrahydrofuran etc.) ved -10 til +10° C. Det således fremstilte blandede syreanhydrid omsettes deretter med (III) ved -10 til +30° C. Den foretrukne mengde av blandet syreanhydrid er 1 - 1,2 mol pr. mol (III).

Trinn 2

(IV) cykliseres med et hydratiseringsmiddel dannet fra (V). Dehydratiseringsmidlet for denne reaksjon kan vel-ges fra kjente forbindelser slik som fosforoxyklorid, tionyl-klorid, fosforpentoxyd, polyfosforsyre, polyfosforsyreester, eddiksyreanhydrid, svovelsyre etc. og blandinger derav.

Selv om reaksjonsbetingelsene kan variere med de forskjellige typer av dehydratiseringsmiddel, kan reaksjonen generelt utføres i et egnet inert løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen, kloroform, diklormethan etc.) ved 30 - 140° C eller i et overskudd av et dehydratiseringsmiddel hvor det samme middel også virker som et reaksjonsløsningsmiddel, ved lignende temperatur. Mengden av dehydratiseringsmiddel er 1-30 mol pr. mol av (IV) .

Trinn 3

(V) reduseres til (VI). Denne reduksjon kan lett utføres med et reduksjonsmiddel slik som lithiumaluminiumhydrid, natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)-aluminat, etc.

Generelt utføres fortrinnsvis denne reaksjon i et løsnings-middel som ethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, benzen, toluen etc. under anvendelse av 1 til 2 mol av dette reduksjonsmiddel pr. mol av (V) ved en temperatur-fra -10° C til løsningsmidlets kokepunkt.

Trinn 4

(VI) omsettes med et halogeneringsmiddel eller et sulfonyleringsmiddel under dannelse av (VII). Halogeneringsmidlet er fortrinsnvis thionylklorid eller fosfortribromid,

og reaksjonen i dette tilfelle gir (VII) hvor X er klor eller brom. Denne reaksjon utføres i et egnet inert løsningsmiddel

(f.eks. benzen, toluen, xylen, kloroform, diklormethan etc.)

eller under anvendelse av halogeneringsmidlet i et slikt overskudd at det tjener som løsningsmiddel, ved en temperatur i området fra -10 til +80° C. Mengden av halogeneringsmiddel er 1 til 20 mol pr. mol (VI). Foretrukne eksempler på sulfo-nyleringsmidlet innbefatter mesylklorid, tosylklorid, benzen-sulfonylklorid, og reaksjonen gir i slike tilfeller (VII) hvori X er mesyloxy, tosyloxy eller benzensulfonyloxy. Denne reaksjon utføres generelt i et inert løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen, ethylether, ethylacetat, tetrahydrofuran, kloroform, diklormethan) i nærvær av en base (f.eks. triethylamin, N-methylmorfolin) ved en temperatur på -10 til +30° C. Mengden av sulfonyleringsmiddel og base er 1 til 1,2 mol pr. mol av (VI). Forbindelsen (VII) hvori.X er jod, kan fremstilles ved omsetning av 1 mol av den således fremstilte forbindelse (VII) hvor X er klor, brom eller sulfonyl-oxy med 1 - 1,2 mol natriumjodid eller kaliumjodid. Denne reaksjon kan utføres i et løsningsmiddel slik som aceton, methylethylketon, methanol, ethanol etc. ved en temperatur på 20 - 80° C.

Trinn 5

(VII) omsettes med natriumcyanid eller kaliumcyanid under dannelse av (VIII). Denne reaksjon utføres med omsetning av natriumcyanid eller kaliumcyanid til (VII) i et egnet løsningsmiddel. Løsningsmidlet kan for eksempel være methanol, ethanol, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Selv om denne reaksjon generelt utføres i nærhet.av romtemperaturen, kan den utføres ved en egnet forhøyet temperatur. Mengden av natriumcyanid eller kaliumcyanid er 1 - 3 mol pr. mol (VII). Når Y i (VII) er forskjellig fra jod, kan 0,1 til 1 mol natriumjodid eller kaliumjodid tilsettes til reaksjons-systemet for å påskynde reaksjonen.

Trinn 6

Cyanogruppen i (VIII) hydrolyseres og om nødvendig forestres ytterligere under dannelse av (I). Denne hydrolysereaksjon kan lett utføres ved anvendelse av et alkali slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel slik som methanol, ethanol etc. og i nærvær av angitte alkali eller en vandig løsning derav, ved en temperatur nær kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel. Mengden av alkali er 2 - 6 mol og fortrinnsvis 3-4 mol pr. mol (VIII).

Den resulterende carboxylsyre (R^= H -kan omdannes til en ester (R -lavere alkyl eller aralkyl) om nødvendig. Denne forestringsreaksjon kan utføres på kjent måte, for eksempel ved anvendelse av diazomethan, alkohol og syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre etc.) eller thionylklorid og alkohol.

Fremgangsmåte. B

I det tilfelle utbyttet av (VI) som erholdes ved reduksjon av (V) er lavt i Trinn 3 i Fremangsmåte A, er det fordelaktig å fremstille (VI) ved Trinn 8 og Trinn 8 ved Fremgangsmåte B.

Trinn . 7

(V) hydrolyseres til (IX). Denne hydrolysereaksjon kan lett utføres under anvendelse av et alkali slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd i vann, methanol eller ethanol eller en blanding derav. Denne reaksjon utføres generelt ved 20 - 100° C, og mengden av angitte alkali er 1 til 5 mol pr. mol (V).

Trinn 8

I dette trinn behandles (IX) først med thionylklorid under dannelse av et syreklorid av formel hvori R 1 og R 2 er som ovenfor definert, som deretter reduseres til (VI). Denne omsetning av (IX) med thionylklorid utføres generelt under anvéndelse av et overskudd av thionylklorid som løsningsmiddel under tilbakeløpsbetingelser, selv om den kan utføres i et egnet inert løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen, diklormethan, kloroform, etc). Reaksjons-temperaturen er fortrinnsvis kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel. Mengden av thionylklorid er 1 - 20 mol pr. mol av (IX).

Det således erholdte (XIV) renses generelt ikke, men reduseres direkte til (VI). Denne reduksjonsreaksjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av natriumborhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethoxy-ethan etc. ved -10 til +2 0° C. Mengden av natriumborhydrid er 1 - 3 mol pr. mol (XIV).

(III) som er utgangsmaterialet for Fremgangsmåte A og B er enten ehkjent forbindelse eller en forbindelse som lett kan syntetiseres ved kjente metoder [f.eks. S. Gabriel et al.: Chem. Ber. 27, 1141 (1894)]

Fremgangsmåte C

Trinn 9

En aspartinsyre-3-ester (X) acyleres til (XI). Denne acyleringsreaksjon utføres hovedsakelig på samme måte som Trinn I i Fremgangsmåte A, men da utgangsmaterialet (X) inneholder en fri carboxylgruppe, anvendes i tillegg en base for nøytralisering av denne.

Trinn 10

(XI) underkastes Dakin-West reaksjon [f.eks. W. Steglich et al.: Chem. Ber. 102, 883 (1969); G. Hofle et al., Chem. Ber. 105, 1718 (1872), etc] under dannelse av (XIII). For denne reaksjon omsettes (XI) fortrinnsvis med syreanhydrid (XII) i nærvær av en base. Basen er fortrinnsvis pyridin,

triethylamin, N-methylmorfolin eller lignende. Tilsetning av en katalytisk mengde (0,01 til 0,1 molekvivalent) 4-dimethylaminopyridin resulterer i forbedringer når det gjelder reaksjonshastighet og utbytte. Denne reaksjon utføres generelt ved 10 - 100° C under anvendelse av et overskudd av (XII) eller basen som løsningsmiddel. Imidlertid kan reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan etc). Mengden av (XII) er generelt 4-12 mol pr. mol (XI) og mengden av den angitte base er 1 - 10 mol. I denne reaksjon dannes først en forbindelse av formel (XV)

1 31 hvori R og R er som tidligere definert, som et mellomprodukt, og dette mellomprodukt acyleres deretter til (XVI):

hvor R 1, R 2 og R 3' er som tidligere definert. Sannsynligvis på grunn av virkningen av tilstedeværende carboxylsyre i reaksjonsblandingen og/eller på grunn av behandlingen av reaksjonsblandingen med vann finner det deretter sted en spaltning av oxazolonringen og en decarboxyleringsreaksjon under dannelse av (XIII).

Derfor er det generelt unødvendig å isolere (XV) , (XVI) etc. selv om slike isoleringsprosedyrer kan anvendes i visse tilfeller.

Trinn 11

Ved anvendelse av et dehydratiseringsmiddel cykliseres (XIII) under dannelse av (I") som er den ønskede forbindelse (I) hvori R er en lavere alkyl- eller aralkylgruppe. Denne reaksjon kan utføres hovedsakelig under de samme betingelser som Trinn 2 i Fremgangsmåte A.

Trinn 12

(I") hydrolyseres til (I<1>)»dvs. den ønskede forbindelse (I) hvori R"^ er et hydrogenatom. Denne hydrolysereaksjon kan utføres ho vadsakelig under de samme betingelser som Trinn 7 i Fremgangsmåte B, og produktet (I<1>) kan forestres om ønsket på samme måte som Trinn 6 i Fremgangsmåte A.

Blant forbindelsene fremstilt ved de ovenfor beskrevne Fremgangsmåter A-C kan forbindelsen hvori gruppen R^" inneholder en alkenyl-, cycloalkenyl- eller bicycloalkenylgruppe, katalytisk reduseres under dannelse av den tilsvarende alkyl-, cycloalkyl- eller bicycloalkyl-Rrgruppe. Slik katalytisk reduksjon kan utføres i et egnet løsningsmiddel (f.eks. methanol, ethanol, ethylacetat etc.) under anvendelse av en katalysator slik som palladium-på-carbon, platinaoxyd etc. ved atmosfæretemperatur og trykk.

Når forbindelsen (I) erholdt på den ovenfor beskrevne måte er en fri carboxylsyre (R 3=H), kan den omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base etter kjente metoder. Saltet kan f.eks. være saltet med natrium, kalium, aluminium eller calsium. Når envidere gruppen R"<*>"inneholder en stereoisomer eller optisk isomer, innbefattes slike iso-merer eller blandinger derav innen oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene (I) og salter derav er nye forbindelser som tidligere ikke er blitt beskrevet i litteraturen og disse forbindelser og salter utviser hypoglycemisk aktivitet, glucosetoleranseforbedrende aktivitet, insulinsensibilitetsaktiverende aktivitet etc. og utviser lav toksisitet og er således av verdi som legemidler for behandling av diabetes. Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som et anti-diabetisk middel, kan dette administreres oralt eller via andre administreringsmåter i form av farmasøytiske preparater inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel, slik som pulvere, granuler, tabletter, kapsler og injeksjonspreparater. Dosen av (I) for diabetiske pasienter avhenger av strengheten av sykdommen og andre faktorer. Den daglige orale dose for voksne pasienter er imidlertid generelt 1 mg til ca. 30 mg pr. kg kroppsvekt og fortrinnsvis fra 2 mg til 20 mg på samme, basis. Den ovenfor angitte mengde administreres fortrinnsvis i 2 til 3 opp-delte doser daglig. Resultatene av farmakologiske tester som viser anvendeligheten av forbindelsene er beskrevet i det følgende. 1. Insulin sensibilitetsaktiverende effekt i mus Biologisk prøving: Insulinsensibilitetstesten ble utført for å under-søke testforbindelsens insulinsensibilitetsaktiverende effekt. Denne undersøkelse ble utført på ICR hannmus med alder 7 til 9 uker som var blitt holdt på CE-2-diett. Hver av ICR-musene (i grupper på 5 dyr) ble oralt gitt 100 mg/kg av testforbindelsen (suspendert i 5 %-ig gummiarabicumløsning) med magesonde og ble fastet over natten (20 timer). Neste morgen ble ytterligere 100 mg/kg dose av samme forbindelse administrert. En kontrollgruppe ble gitt en 5 %-ig løsning gummiarabicum. 30 minutter etter den andre behandling ble 0,1 U/kg insulin (Regular, Novo) intraperitonealt administrert. Ved 0, 60 og 120 minutter etter administrering av insulin ble blod -tatt fra den orbitale venusplexus og blodglucosenivået ble bestemt. Denne glucosebestemmelse ble utført enzymatisk ved glucoseoxidasemetoden. Aktiviteten av testforbindelsen ble uttrykt i prosent nedsettelse av blodglucosenivå i forhold til den ikke behandlede kontrollgruppe.

Resultater:

Resultatene er angitt i Tabell 1.

2. Hypoglycemisk effekt

Prosedyre:

Ved anvendelse av diabetisk KK-A^-mus med nedarvet plage (alder 10 til 13 uker, 5 mus/gruppe) ble effekten av testforbindelsen på glucosenivået av fastet blod undersøkt. Hver KK-A<Y->mus fastet i 18 - 20 timer ble oralt gitt [2- (1-methylcyclohexyl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre (suspendert i 5 %-ig gummiarabicum) via mavesonde og ved 0, 60 og 120 minutter etter behandlingen ble blod tatt fra den orbitale venus plexus og blodglucosenivået ble bestemt. Blodkonsentrasjonen av glucose ble målt ved glucoseoxidasemetoden.

Resultater:

Det fremgår fra Tabell 2 at den blodglucose-nedsettende effekt av forbindelsen i fastede KK-A^-mus var doseavhengig og varte i mer enn 120 minutter.

3. Gluse toleransforbedrende effekt.

Prosedyre:

Den glucose H:oleranseforbedrende effekt av testforbindelsen ble studert i nedarvede fete hannrotter med glucose intoleranse (alder 9-10 uker, 5 dyr/gruppe). Hver fet rotte ble fastet i 20 timer og ble oralt gitt 100 mg/kg 2-(1-methylcyclohexyl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre (suspendert i 5 %-ig gummiarabicum) og 30 minutter etter behandlingen ble 2 g/kg glucose administrert oralt. Ved 0, 30, 60 og 120 minutter etter glucosetilførselen ble blod tatt fra haleveven og blodglucosen og plasmainsulinnivåer ble bestemt. Resultater: Blodglucosenivået var signifikant redusert sammen-lignet med kontrollen. Således var blodglucosekonsentrasjonen ved 0, 30 og 6 0 minutter 78, 75 og 70 % i forhold til kontrollen. På den annen side var det ingen signifikant forskjell

i insulin sekresjonsresponsen mellom gruppene.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.

Eksempel 1

(1) 8,3 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt til éri~l~øs"ni~n"g—av~~5T43" g é~tKyl^2-aminoacetoacetat-hydroklorid og 5,0 g cinnamoylklorid i 90 ml kloroform under isavkjøling og under omrøring. Etter 2 0 minutter ble blandingen vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmid-let ble deretter destillert fra og residuet ble behandlet med isopropylether under dannelse av ethyl-2-cinnamoylaminoaceto-acetat som krystaller, utbytte 6,1 g (73,9 %). Omkrystalli sering fra methanol ga farveløse nåler som smelter ved 113 - 114° C.

Elementæranalyse

Beregnet for C^H-^NO^:

C 65,44 H 6,22 N 5,09 Funnet : C 65,55 H 6,08 N 5,01 (2) En blanding av 5,7 g ethyl-2-cinnamoylamino-acetoacetat og 40 ml fosforoxyklorid ble oppvarmet på et olje-bad ved 100 - 110° C i 30 minutter og fosforoxykloridet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble nøytrali-sert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet ble behandlet med hexan under dannelse av ethyl-5-methyl-^2-styryl-4-oxazolcarboxylat som krystaller; utbytte 4,3 g (80,7 %).

Omkrystallisering fra ethanol ga lysegule prismer som smelter ved 98 - 99° C.

Elementæranalyse beregnet for ci5H^5N03:

C 70,02 H 5,88 N 5,44 Funnet: C 69,81 H 5,79 N 5,37 (3) 2,14 g ethyl-5-methyl-2-styryl-4-oxazolcar-boxylat ble oppløst i en blanding av 10 ml tørr tetrahydrofuran og 15 ml tørr ethylether og løsningen ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,34 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tørr ethylether under isavkjøling og under omrøring. Blandingen ble videre omrørt under isavkjøling i 1 time og 2 ml vann ble porsjonsvis tilsatt for spaltning. Bunnfallet ble filtrert fra og filtratet konsentrert under dannelse av 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-styryloxazol som krystaller; utbytte 1,28 g (71,5 %). Omkrystallisering fra aceton ga farveløse prismer som smelter ved 106 - 107° C. Elementæranalyse beregnet for C^-jH-j^<tTC>^<:>C 72,54 H 6,09 N 6,51

Funnet: C 72,46 H 6,01 N 6,22

(4) 1,0 g 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-styryloxazol ble tilsatt til 3 ml thionylklorid og blandingen fikk stå

ved romtemperatur i 30 minutter. Thionylkloridet ble destil-

lert fra under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og eksJb,r.ah er_ t- nte. d— e. thvl - acetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og isopropylether ble tilsatt til residuet under dannelse av 4-klormethyl-5-methyl-2-styryloxazol som krystaller; utbytte 0,98 g (90,7 %). Omkrystallisering fra ether ga lysegule plater som smelter ved 108 - 109° C. Elementæranalyse beregnet for C^<H->^<C>INO:C 66,81 H 5,18 N 5,99 Funnet: C 67,07 H 5,16 N 6,08 (5) En løsning av 2,33 g 4-klormethyl-5-methyl-2-styryloxazol i 10 ml dimethylsulfoxyd ble dråpevis tilsatt til en løsning av 0,59 g natriumcyanid i dimethylsulfoxyd under omrøring. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og ble deretter fortynnet med isvann under dannelse av 4-cyanomethyl-5-methyl-3-styryloxazol som krystaller; utbytte 2,10 g (93,8 %). Omkrystallisering fra isopropanol ga farveløse prismer som smelter ved 72 - 73° C.

Elementæranalyse: Beregnet for C^4<H>^2<N>2<0:>

C 74,98 H 5,39 N 12,49

Funnet: C 74,82 H 5,18 N 12,27

(6) 1,8 g 4-cyanomethyl-5-methyl-3-styryloxazol

ble tilsatt til en blanding av 25 ml ethanol og 20 ml 2N natriumhydroxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling under omrøring i 3 timer, ble konsentrert til det halve av det opprinnelige volum, ble fortynnet med vann og surgjort med eddiksyre under anvendelse av 5-methyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre; utbytte 1,75 g (89,7 %). Avfarving med aktivert carbon og omkrystallisering fra aceton ga lysebrune nåler som smelter ved 182 - 183° C. Utbytte 1,40 g (71,8.%). Elementæranalyse: Beregnet for C^H-j^NO-j: C 69,12 H 5,39 N 5,76

Funnet: C 69,10 H 5,40 N 5,69

Eksempel 2

(1) Til en suspensjon av 9,1 g o-klorcinnaminsyre

i 200 ml diklormethan ble tilsatt 21 ml triethylamin for å oppnå oppløsning. Under avkjøling med is-natriumklorid og

den nedenfor erholdte løsning, og blandingen ble ytterligere omrørt i 10 minutter. Til den resulterende blandede syre-anhydridløsning ble porsjonsvis tilsatt 9,05 g ethyl-2-amino-acetoacetathydroklorid og blandingen ble omrørt under avkjø-ling i 20 minutter og ved romtemperatur i 40. minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann i denne rekkefølge og ble tørket over vannfritt magnesiuarsulfat.

Løsningsmidlet ble deretter destillert av og residuet ble oppløst i 100 ml toluen. 14 ml fosforoxyklorid ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Løsningsmidlet og fosforoxyklorid ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magne si ums ul f at. Løsningsmidlet ble destillert fira og residuet ble behandlét med isopropylether under dannelse av ethyl-2-(2-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazolcarboxylat som krystaller; utbytte 6,4 g (44,1 %). Omkrystallisering fra ethanol ga gule prismer som smelter ved 99 - 10 0° C.

Elementæranalyse: Beregnet for C-^H^ClNO-j:

C 61,76 H 4,84 N 4,80

Funnet: C 61,58 H 4,6 9 N 4,90

(2) 6,0 g ethyl-2-(2-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazolcarboxylat ble tilsatt til en blanding av 42 ml ethanol og 21 ml 2N natriumhydroxyd og blandingen ble oppvarmet på

et vannbad ved 100° C for å bevirke oppløsning. Nye krystaller (natriumsalt) utfeltes umiddelbart. Disse ble oppløst ved tilsetning av vann og løsningen ble surgjort med eddiksyre under dannelse av 2-(2-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre som krystaller; utbytte 5,2 g (96,3 %). Omkrystallisering fra eddiksyre-vann ga farveløse nåler som smelter ved 223 - 224° C.

Elementæranalyse: Beregnet for C^-jH-^qCINO-j:

C 59,22 H 3,82 N 5,37 Funnet: C 59,05 H 3,74 N 5,14 (3) En blanding av 4,8 g 2-(2-klorstyryl)-5-methyl— 4-oxazolcarboxylsyre og 24 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1 time. Thionylkloridet ble destillert fra og det krystallinske residuum (syreklorid) ble vasket med isopropylether og oppløst i 20 ml dimethoxyethan. Løsningen ble deretter dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,4 g natriumborhydrid i 30 ml dimethoxyethan under isavkjøling og under omrøring. Reaksjonen fikk forløpe under isavkjøling i 30 minutter og reaksjonsblandingen ble justert til pH 2 med 2N saltsyre og kokt under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med isopropylether under dannelse av 2-(2-klorstyryl)-4-hydroxymethyl-5-methyloxazol; utbytte 3,9 g (85,9 %). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse nåler som smelter ved 122 - 123° C.

Elementæranalyse: Beregnet for C^H^C^M^:

C 62,53 H 4,84 N 5,61 Funnet: C 62,49 H 4,64 N 5,75 (4) 3,6 g 2-(2-klorstyryl)-4-hydroxymethyl-5-methyloxazol ble porsjonsvis tilsatt til 18 ml thionylklorid under isavkjøling og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og thionylkloridet ble destillert fra. Til residuet ble tilsatt vandig natriumhydrogencarbonat og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under dannelse av 4-klormethyl-2-(2-klorstyryl)-5-methyloxa-zol som krystaller; utbytte 3,65 g (99,5 %). Omkrystallisering fra ethylether ga farveløse nåler som smelter ved 109 - 110° C.

Elementæranalyse: Beregnet for Cj^Hj^CIjNO:

C 58,23 H 4,14 N 5,22 Funnet: C 58,11 H 4,08 N 5,45 (5) 4-klormethyl-2-(2-klorstyryl)-5-methyloxazol ble omsatt med natriumcyanid på samme måte som i Eksempel 1- (5) under dannelse av 2-(2-klorstyryl)-4-cyanomethyl-5-methyloxazol. Utbytte 96,9 %. Lysegule nåler (omkrystallisert fra ethanol). Sm.p. 89 - 90° C.

Elementæranalyse Beregnet for C^H^Cl^O:

C 65,00 H 4,29 N 10,83 Funnet: C 65,20 H 4,19 N 10,77 (6) 2-(2-klorstyryl)-4-cyanomethyl-5-methyloxazol ble hydrolysert på samme måte som i Eksempel l-(6) under dannelse av 2-(2-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre. Utbytte 93,2 %. Lysebrune nåler (omkrystallisert fra ethylacetat) med sm.p. 148 - 149° C.

Elementæranalyse Beregnet for C-^H^ClNO-j:

C 60,55 H 4,36 N 5,04

Funnet: C 60,34 H 4,27 N 5,06

På samme måte som beskrevet i Eksempel 2 ble de etterfølgende forbindelser (oppført i Eksempel 3-5) erholdt. Når det gjelder mellomprodukter er bare de oppført som ble isolert i form av krystaller.

Eksempel 3

(1) Ethyl-2-(4-klorcinnamoylamino)acetoacetat: utbytte 62,3 %, sm.p. 119 - 120° C (omkrystallisert fra ethanol). (2) Ethyl-2-(4-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazol-carboxylat: Utbytte 79,4 %, sm.p. 105 - 106° C (omkrystallisert fra ethanol). (3) 2-(4-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre: Utbytte 89,8 %, sm.p. 244 - 245° C (omkrystallisert fra aceton). (4) 2-(4-klorstyryl)-4-hydroxymethyl-5-methyloxa-zol: Utbytte 88,4 %f sm.p. 129 - 130° C (omkrystallisert fra ethanol). (5) 4-klormethyl-2-(4-klorstyryl)-5-methyloxazol: Utbytte 92,8 %, sm.p. 121 - 122° C (omkrystallisert fra ethanol). (6) 2-(4-klorstyryl)-4-cyanomethyl-5-methyloxazol: Utbytte 98,4 %, sm.p. 124 - 125° C (omkrystallisert fra ethanol). (7) 2-(4-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre: Utbytte 83,7 %, sm.p. 157 - 158° C (omkrystallisert fra ethylacetat) .

Elementæranalyse beregnet for C^H^dMC^:

C 60,55 H 4,36 N 5,04

Funnet: C 60,61 H 4,63 N 4,99

Eksempel 4

(1) Ethyl-2-(3-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazol-carboxylat, utbytte 51,7 %, sm.p. 116 - 117° C (omkrystallisert fra ethanol). (2) 2-(3-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre, utbytte 98,4 %, sm.p. 213 - 214° C (omkrystallisert fra aceton). (3) 2-(3-klorstyryl)-4-hydroxymethyl-5-methyl-oxazol, utbytte 83,3 %, sm.p. 14 7 - 14 8° C (omkrystallisert fra ethanol). (4) 4-klormethyl-2-(3-klorstyryl)-5-methyloxazol, utbytte 90,7 %, sm.p. 86 - 87° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (5) 2-(3-klorstyryl)-4-cyanomethyl-5-methyloxazol, utbytte 96,9 %, sm.p. 119: - 120° C (omkrystallisert fra ethanol). (6) 2-(3-klorstyryl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, utbytte 93,2 %, sm.p. 214 - 215° C (omkrystallisert fra diklormethan-methanol).

Elementæranalyse beregnet for C^H^CINC^5

C 60,55 H 4,36 N 5,04

Funnet: C 60,56 H 4,31 N 5,09

Eksempel 5

(1) Ethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethylstyryl)-4-oxazolcarboxylat, utbytte 26,5 %, sm.p. 103 - 104° C (omkrystallisert fra ethanol). (2) 5-methyl-2-(3-trifluormethylstyryl)-4-oxazolcarboxylsyre, utbytte 99,4 %, sm.p. 204 - 205° C (omkrystallisert fra eddiksyre-vann). (3) 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethyl-styryl) -oxazol . Utbytte 65,5 %, sm.p. 134 - 135° C (omkrystallisert fra ethanol). (4) 4-klormethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethyl-styryl )-oxazol. Utbytte 88,5 %, sm.p. 99 - 100° C (omkrystallisert fra isopropylether). (5) 4-cyanomethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethyl-styryl )-oxazol. Utbytte 95,9 %, sm.p. 107 - 108° C (omkrystallisert fra ethanol). (6) 5-methyl-2-(3-trifluormethylstyryl)-4-oxazol-eddiksyre. Utbytte 80,3 %, sm.p. 157 - 158° C (omkrystallisert fra ethanol).

Elementæranalyse, beregnet for C^5<H>^<2>F3N03:

C 57,88 H 3,89 N 4,50

Funnet: C 57,55 H 3,80 N 4,60

Eksempel 6

(1) 10,0 g natriumhydrogencarbonat ble tilsatt til en blanding av 9,1 g methyl-2-amino-3-cxovalerat-hydroklorid, 50 ml ethylacetat og 4 0 ml vann under isavkjøling og omrøring etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 8,3 g cinnamoylklorid i 10 ml ethylacetat. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 2 timer og ethylacetatlaget ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetat-lagene ble kombinert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og isopropylether ble tilsatt til residuet under dannelse av methyl-2-cinnamoylamino-3-oxovalerat som krystaller; utbytte 8,8 g (63,8 %). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse i nåler som smelter ved 119 - 120° C.

Elementæranalyse, beregnet for C^H^NO^:

C 65,44 H 6,22 N 5,09 Funnet: C 65,54 H 6,09 N 5,13 (2) En blanding av 8,25 g methyl-2-cinnamoylamino-3-oxo-valerat, 5,6 ml fosforoxyklorid og 80 ral toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 40 minutter. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og det oljeaktige residuum ble løst i 30 ml ethanol. Til løsningen ble tilsatt 30 ml 2N natriumhydroxyd og blandingen ble oppvarmet på et vannbad til 9 0° C i 5 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen justert til pH 2 med 2N saltsyre og ble fortynnet med vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 5-ethyl-2-styryl-4-oxazolcarboxylsyre, utbytte 7,12 g

(97,7 %). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse prismer som smelter ved 14 3 - 14 4° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci4Hi3N03:

C 69,12 H 5,39 N 5,76 Funnet: C 69,15 H 5,31 N 5,75 (3) En blanding av 5,57 g 5-ethyl-2-styryl-4-oxazolcarboxylsyre og 17 ml thionylklorid ble kokt under tilbake-løpskjøling og under omrøring i 1 time og thionylkloridet ble fullstendig destillert fra. Residuet ble oppløst i 20 ml dimethoxyethan og løsningen ble dråpevis tilsatt til en blanding av 1,74 g natriumborhydrid og 50 ml dimethoxyethan under avkjøling med is-natriumklorid og under omrøring. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, ble justert til pH 2 med 2N saltsyre og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet ble behandlet med hexan under dannelse av 5-ethyl-4-hydroxymethyl-2-styryloxazol som krystaller; utbytte 4,37 g (83,4 %). Omkrystallisering fra ethylether ga farve-løse prismer som smelter ved 90 - 91° C.

Elementæranalyse, beregnet for C-^^H^^N02:

C 73,34 H 6,59 N 6,11 Funnet: C 73,08 H 6,59 N 6,31 (4) 2,3 g 5-ethyl-4-hydroxymethyl-2-styryloxazol ble porsjonsvis tilsatt til 11,5 ml thionylklorid under is-avkjøling og under omrøring, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Thionylkloridet ble destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmid-let ble destillert fra og residuet ble oppløst i 20 ml dimethylsulfoxyd. 0,58 g natriumcyanid ble tilsatt under isavkjøling og under omrøring og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble fortynnet med isvann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt raagnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra og 25 ml ethanol og 2N natriumhydroxyd ble tilsatt til residuet. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 3 timer, ble fortynnet med vann, vasket med ethylether og surgjort med saltsyre. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet véd filtrering under dannelse av 5-ethyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre; utbytte 1,51 g (58,8 %). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse nåler som smelter ved 164 - 165° Ci

Elementæranalyse, beregnet for C-^H^j-NO^:

C 70,02 H 5,88 N 5,44

Funnet: C 70,32 H 5,83 N 5,46

Ved å gå.frem på samme måte som beskrevet i Eksempel 6 men anvende det tilsvarende 2-amino-3-oxo-fettsyre-methylesterhydroklorid som utgangsforbindelse, ble de følgen-de forbindelser erholdt (Eksempler 7 og 8).

Eksempel 7

(1) Methyl-2-cinnamoylamino-4-methyl-3-oxo-valerat. Utbytte 79,3 %, sm.p. 74 - 75° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (2) 5-isopropyl-2-styryl-4-oxazolcarboxylsyre. Utbytte 99,3 %, sm.p. 141 - 142° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (3) 4-hydroxymethyl-5-isopropyl-2-styryloxazol. Utbytte 84,7 %, sm.p. 91 - 92° C (omkrystallisert fra ethylether) . (4) 5-isopropyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre. Utbytte 65,3 %, sm.p. 155 - 156° C (omkrystallisert fra ethanol).

Eksempel 8

(1) Methyl-2-cinnamoylamino-3-oxononanoat.

Utbytte 90,3 %, sm.p. 85 - 86° C (omkrystallisert fra isopropylether) .

(2) 5-hexyl-2-styryl-4-oxazolcarboxylsyre.

Utbytte 97,4 %, sm.p. 133 - 134° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (3) 5-hexyl-4-hydroxymethyl-2-styryloxazol. Utbytte 63,2 %, sm.p. 44 - 45° q (omkrystallisert fra hexan). (4) 5-hexyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre. Utbytte 70,3 %, sm.p. 107 - 108° C (omkrystallisert f ra''Isopropylether) .

Eksempel 9

(1) En blanding av 9,2 g cyclopentancarboxylsyre og 12 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og thionylkloridet ble destillert fra. Det således erholdte cyclopentancarbonylklorid ble løst i 150 ml kloroform og 14,5 g ethyl-2-aminoacetoacetathydroklorid ble tilsatt. 26,9 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt under isavkjøling og under omrøring og blandingen ble omrørt i 1 time, ble vasket med vann, IN saltsyre og med vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og 150 ml toluen og 22,3 ml fosforoxyklorid ble tilsatt til residuet. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1,5 timer. Løs-ningsmdilet ble destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi under anvendelse av 200 g silicagel [elueringsmiddel: hexan-acetat (9:1)] under dannelse av 11,3 g ethyl-2-cyclopentyl-5-methyl-4-oxazolcarboxylat som en olje. Dette produkt ble oppløst i 50 ml ethanol og 50 ml 2N natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad til 90° C i 5 minutter, ble fortynnet med vann og justert til pH 2 med saltsyre under dannelse av 2-cyclopentyl-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre som krystaller; utbytte 8,2 g (52,9 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse prismer som smelter ved 119 - 120° C.

Elementæranalyse, beregnet for C^qH^N*^5

C 61,53 H 6,71 N 7,17

Funnet: C 61,43 H 6,72 N 7,13 (2) En blanding av 7,0 g 2-cyclopentyl-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre og 14 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 40 minutter. Thionylkloridet ble fullstendig destillert fra og residuet ble oppløst i 70 ml dimethoxyethan. Løsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av 2,7 g natriumborhydrid og 50 ml dimethoxyethan under isavkjøling og under omrøring. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter, ble justert til pH 2 med 2N saltsyre og kokt under .tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra og vandig natriumhydrogencarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ethylether og ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble renset ved kroraatografi under anvendelse av 75 g silicagel [elueringsmiddel: hexan-aceton (7 r 3)J under dannelse av 2-cyclopentyl-4-hydroxymethyl-5-methyloxa-zol som en olje; utbytte 4,0 g (61,5 %).

NMR (CDC13) 6: 1,72 (8H, bred), 2,23 (3H, s), 3,13 (1H, bred), 4,37 (2H, s), 4,88 (1H, bred s) .

(3) 8 ml thionylklorid ble dråpevis tilsatt til 4,0 g 2-cyclopentyl-4-hydroxymethyl-5-methyloxazol under is-avkjøling og under omrøring, og blandingen ble ytterligere omrørt i 10 minutter. Thionylkloridet ble destillert fra og vandig natriumhydrogencarbonat ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med ethylether og ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet løst

i 40 ml dimethylsulfoxyd etterfulgt av tilsetning av 1,3 g natriumcyanid. Blandingen ble omrørt i 5 timer, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og 20 ml ethanol og 20 ml

2N natriumhydroxyd b le tilsatt til residuet. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under omrøring i 3,5 timer, ble fortynnet med vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble justert til pH 2 med saltsyre og ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble

destillert fra og residuet ble behandlet med isopropylether under dannelse av 2-cyclopentyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 1,56 g (33,8 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 83 - 84° C.

Elementæranalyse, beregnet for C^H-^NO^:

C 53,14 H 7,23 N 6,69

Funneti C 63,14 H 7,13 N 6,73

Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 9 og anvende det tilsvarende syreklorid, ble de etterfølgende forbindelser erholdt (Eksempler 10 - 12).

Eksempel 10

(1) 2-cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolcarboxylsyre; Utbytte 4 0,7 %, sm.p. 173 - 174° C (omkrystallisert fra ethanol -vann) . (2) 2-cyclohexyl-4-hy dro xyme thy1-5-methyloxazol. Utbytte 71,4 %, en olje. (3) 2-cyclohexyl-5-me thy1-4-oxa zoleddiksyre. Utbytte 4 9,8 %, sm.p. 102 - 103° C (omkrystallisert fra isopropylether) .

Elementæranalyse, beregnet for O^H^gNC^

C 64,55 H 7,67 N 6,27

Funnet: C 64,68 H 7,49 N 6,47

Eksempel 11

(1) 5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazolcarboxylsyre: Utbytte 68,0 %, sm.p. 128 - 12 9° C (omkrystallisert fra isopropylether). (2) 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-oxazol. Utbytte 84,5 %, olje. (3) 4-cyanomethyl-5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-oxazol. Utbytte 87,2 %, sm.p. 57 - 58° C (omkrystallisert fra isopropylether). (4) 5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazol-eddiksyre. Utbytte 76,5 %, sm.p. 67 - 68° C (omkrystallisert fra hexan).

Elementæranalyse, beregnet for C-^H^gNO^:

C 65,80 H 8,07 N 5,90

Funnet: C 65,86 H 7,85 N 6,86

Eksempel 12

(1) 5-methyl-2-(l-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-4-oxazolcarboxylsyre. Utbytte 63,8 %, olje. (2) 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-(l-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-oxazol. Utbytte 53,1 %, olje. (3) 5-methyl-2- (l-met\nyl-3-cyclohexen-l-yl) -4-oxazoleddiksyre. Utbytte 67,2 %, sm.p. 144 - 145° C.(omkrystallisert fra ethanol).

Eksempel 13

(1) 2,0 ml ethylklorcarbonat ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2,96 g kanelsyre, 6 0 ml diklormethan og 2,8 ml triethylamin under avkjøling med is-natriumklorid og under omrøring, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 3,67 g L-aspartinsyre-3-methylester-rhydroklorid ble tilsatt og 5,6 ml triethylamin ble ytterligere dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, ble vasket med 2N saltsyre og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Til det således erholdte N-cinnamoyl-L-aspar-tinsyre-3-methylester ble tilsatt 15 ml eddiksyreanhydrid, 15 ml triethylamin og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin og blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble helt over i vann, omrørt i 10 minutter for å bevirke spaltning, og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble behandlet med isopropylether under dannelse av methyl-3-cinnamoylamino-4-oxovalerat som krystaller; utbytte 2,65 g (4 8,1 %). Omkrystallisering fra ethylether ga farveløse nåler som smelter ved 82 - 83° C. Elementæranalyse, beregnet for C^<H>^<N>O^: C 65,44 H 6,88 N 5,09 Funnet: C 65,58 H 6,25 N 4,98 (2) En blanding av 2,2 g methyl-3-cinnamoylamino-4-oxovalerat, 2,2 ml fosforoxyklorid og 24 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ble ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og 8 ml ethanol og 8 ml 2N natriumhydroxyd ble tilsatt til residuet. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble justert til pH 2 med fortynnet saltsyre. Den resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 5-methyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre; utbytte 1,50 g (77,3 %). Omkrystallisering fra ethanol ga lyse brune nåler som smelter ved 182 - 183° C. IR og NMR spektre for dette produkt var i overensstemmelse med de av forbindelsen erholdt i Eksempel 1.

Eksempel 14

Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Eksempel 13 men anvende cyclohexancarboxylsyre isteden for kanelsyre, ble følgende forbindelser erholdt: (1) N-cyclohexylcarbonyl-L-aspartinsyre-3-methyl-ester: Utbytte 68,5 %, sm.p. 79 - 81° C (omkrystallisert fra ethylether). (2) Methyl-3-cyclohexylcarbonylamino-4-oxovalerat: Utbytte 65,1 %, sm.p. 87 - 88° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (3) 2-cyclohexyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre: Utbytte 69,3 %, sm.p. 104 - 105° C (omkrystallisert fra isopropylether. IR og NMR spektre for dette produkt var i overensstemmelse med de for forbindelsen erholdt i Eksempel'10. Eksempel 15 (1) 100,8 ml triethylamin ble tilsatt til en blanding av 36,7 g L-aspartinsyre-3-methyl-ester-hydroklorid og 370 ml diklormethan under avkjøling med is-natriumklorid og under omrøring, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 32,0 g 1-methylcyclohexylcarbonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt under avkjøling i 1 time, ble vasket med fortynnet saltsyre og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble behandlet med hexan under dannelse av N-.(l.-methylcyclohexylcarbonyl)-L-aspartinsyre-fJ-methylester som krystaller; utbytte 48,0 g (88,4 %). En prøve av krystallene ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av farveløse prismer som smelter ved 88 - 89° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci3H21N05:

C 57,55 H 7,80 N 5,16 Funnet: C 57,63 H 7,72 N 5,41 (2) En blanding av 48,0 g N-(1-methylcyclohexyl-carbonyl)-L-aspartinsyre-3-methylester, 106 ml eddiksyreanhydrid, 88 ml pyridin og 1,06 g 4-dimethylaminopyridin ble oppvarmet under omrøring på et vannbad til 90° C i 2 timer. 100 ml vann ble dråpevis tilsatt ved samme temperatur og blandingen ble ytterligere omrørt i 15 minutter. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra og residuet ble behandlet med isopropylether under dannelse av methyl-3-(1-methylcyclo-hexylcarbonylamino)-4-oxovalerat som krystaller; utbytte 45,0 g (94,5 %). En prøve av krystallene ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av farveløse nåler som smelter ved 54 - 55° C.

Elementæranalyse, beregnet for C^4H2 3N04:

C 62,43 H 8,61 N 5,20

Funnet: Cr'62,63 H 8,33 N 5,35

(3) En blanding av 4 5,0 g methyl-3-(1-methylcyclo-carbonylamino)-4-oxovalerat, 250 ml toluen og 50 ml fosforoxyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og-under omrøring i 5 timer. Løsningsmidlet og fosforoxykloridet ble destillert fra og vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble nøytra-lisert med kaliumcarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethylesterlaget ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble ytterligere destillert under redusert trykk under dannelse av methy1-5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazol-eddiksyre som en olje; utbytte 30,5 g (72,6 %).

K.p. 110 - 113° C (0,2 mmHG)

NMR (CDC13) 6: 1,22 (3H, s), 1,42 (8H, bred), 2,12 (2H,

bred), 2,22 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,65

(3H, s).

(4) Til en løsning av 64,3 g methyl-5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazolacetat i 100 ml ethanol ble tilsatt 170 ml 2N natriumhydroxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble fortynnet med vann, justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Mangesiumsulfatet ble filtrert fra og 23 ml morfolin ble tilsatt. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazoleddiksyremorfolinsalt, utbytte 75,0 g. Omkrystallisering fra aceton ga farveløse nåler som smelter ved 10 9 - 110° C. Utbytte 66,0 g. De ovenfor erholdte krystaller ble oppløst i 200 ml vann og løsningen ble justert til pH 2 ved tilsetning av 6N saltsyre under isavkjøling og under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt en stunql under dannelse av 5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 44,9 g (74,0 %). Omkrystallisering fra hexan ga farveløse prismer som smelter ved 67 - 68° C. Utbytte 43,0 g (70,8 %). IR og NMR spektre var i god overensstemmelse med de av forbindelsen erholdt i Eksempel 11. Eksempel 16 (1) 1,6 g 1-methylcyclohexylcarbonylklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2,23 g L-aspartinsyre-3-benzylester, 30 ml diklormethan og 30 ml triethylamin under isavkjøling og under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt under isavkjøling i 1 time, ble vasket med IN saltsyre og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra og det oljeaktige residuum (3,2 g) ble oppløst i 30 ml dimethoxyethan. 4 ml eddiksyreanhydrid, 4,8 ml pyridin og 0,12 g 4-dimethylaminopyridin ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1,5 timer. 2 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Løsnings-midlet ble destillert fra og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat og ethylace.tatlaget ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Residuet (2,0 g) ble renset ved kromatografi på 40 g silicagel [elueringsmiddel: hexan-acetat (9:1)] under dannelse av benzyl-3-(l-methylcyclohexylcarbonylamino)-4-oxovalerat som en olje; utbytte 1,2 g (34,8 %).

NMR (CDCI3) 6: 1,13 (3H, s), 1,38 (8H, bred), 1,90 (2H,

bred), 2,22 (3H, s), 2,90 (2H, m), 4,72

UH, ra), 5,07 (2H, s) , 6,83 (1H, d) , 7,28

(5H, s).

(2) En blanding av 1,2 g benzyl-3-(1-methylcyclo-hexylcarbonylamino)-4-oxovalerat, 20 ml toluen og 2,0 ml fosforoxyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 4 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra og vandig natriumhydrogencarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ethylether og ethyletherlaget ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra og residuet ble renset ved kromatografi på 13 g silicagel [elueringsmiddel: hexan-aceton (9:1)] under dannelse av benzyl-5-methyl-2-(1-methyl-cyclohexyl ) -4-oxazolacetat; utbytte 1,0 g (87,7 %).

NMR (CDCI3) 6: 1,23 (3H, s), 1,43 (8H, b), 2,å0 (2H, b),

2,20 (3H, s)f3,50 (2H, s), 5,10 (2H, s),

7,23 (5H, s). (3) 1,0 g benzyl-5-methyl-2-(1-raethylcyclohexyl)-4-oxacol'acetat ble oppløst i 3 ml ethanol og 3 ml 2N natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad ved 90° C i 5 minutter, ble fortynnet med vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble justert til pH 2 med saltsyre og ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 5-methyl-2-(1-methylcyclo-hexyl )-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 0,41 g (56,9 %). Sm.p. 66 - 67° C. IR og NMR spektre for dette produkt var i god overensstemmelse med de for forbindelsen erholdt i Eksempel 15.

Eksempel' 17

(1) En blanding av 2,8 g l-methyl-3-cyclohexen-carbonylsyre og 5 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløps-

kjøling og under omrøring i 1 time hvoretter thionylkloridet ble destillert fra under dannelse av l-methyl-3-cyclohexen-1-ylcarbonylklorid som en olje. Denne olje ble oppløst i 10 ml diklormethan og løsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av 3,67 g L-aspartinsyre-3-methylesterhydroklorid, 50 ml diklormethan og 10 ml triethylamin under avkjøling med is-natriumklorid. Den resulterende blanding ble omrøtt under avkjøling i 1 time, ble vasket med IN saltsyre og vann og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av N-(l-methyl-3-cyclchexen-l-ylcarbonyl.)-L-aspartinsyre-3-methylester som en olje; utbytte 5,2 g (96,3 %}. NMR (CDC13) 6: 1,20 (3H, s), 1,4 - 2,5 (6H, m), 2,0 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,8 - 5,0 (1H, m), 5,6 (2H, bred s), 6,9 (1H, d, J=8), 11,28 (1H, s). (2) En blanding av 5,1 g N-(l-methyl-3-cyclohexen-1-ylcarbonyl)-L-aspartinsyre-3-methylester, 20 ml eddiksyreanhydrid, 20 ml triethylamin og 0,3 g 4-dimethylaminopyridin ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ved 90° C i 1 time, og helt over i 150 ml vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet ble renset ved kromatografi på 80 g silicagel [elueringsmiddel: benzen-acetat (10:1)] under dannelse av 3-(1-methyl-3-cyclohexen-l-yl-carbonylamino)-4-oxovalerat som en olje; utbytte 3,9 g (76,5 %).

NMR (CDC13) <5: 1,26 (3H, s), 1,5 - 2,5 (6H, m), 2,18 (3H, s),

2,8 - 3,0 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,5 - 4,9

(1H, m), 5,63 (2H, bred s), 6,93 (1H, d, J=8)

(3) En blanding av 3,4 g methyl-3-(l-methyl-3-cyclohexen-l-ylcarbonylamino)-4-oxovalerat, 50 ml toluen og 3,5 ml fosforoxyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og løsningsmidlet ble destillert fra. Vandig natriumhydrogencarbonat ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetetlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og det oljeaktige residuum ble ytterligere destil-

lert under redusert trykk under dannelse av methyl-5-methyl-2-(l-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-4-oxazolacetat som en olje; utbytte 2,5 g (78,1 %). K.p. 120 - 123° C (0,3 mmHg). NMR (CDC13) 6: 1,29 (3H, s), 1,5 - 2,5 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,65 (3H, s), 5,62 (2H, bred s). (4) Til en løsning av 4,8 g methyl-5-methyl-2- (1-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-4-oxazolacetat i 15 ml ethanol ble tilsatt 15 ml 2N kaliumhydroxyd. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble surgjort med saltsyre, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under dannelse av 5-methyl-2-(l-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-4-oxazoleddiksyre som krystaller; urbytte 3,75 g (82,6 %). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse prismer som smelter ved 144 - 145° C. IR og NMR spektre for dette produkt er i god overensstemmelse med de for forbindelsene erholdt i Eksempel 12.

Eksempel 18

(1) 3,0 ml ethylklorcarbonat ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4,26 g cycloheptancarboxylsyre, 90 ml diklormethan og 4,2 ml triethylamin og avkjøling med is-natriumklorid og under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter og 5,5 g L-aspartinsyre-3-methyles-ter-hydroklorid ble' tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 8,4 ml triethylamin. Blandingen ble omrørt under avkjø-ling i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter, ble deretter vasket med fortynnet saltsyre og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og 24 ml eddiksyreanhydrid, 24 ml triethylamin og 0,36 g 4-dimethylaminopyridin ble tilsatt til residuet. Blandingen ble omrørt i 4 timer, ble fortynnet med vann, omrørt i 20 minutter og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble behandlet med isopropylether under dannelse av methyl-3-cycloheptylcarbonylamino-4-oxovalerat som krystaller; utbytte 6,1 g (75,6 %). En prøve av krystallene ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av farveløse nåler som smelter ved 64 - 65° C.

Elementæranalyse, beregnet for C^^ H22^ °/[ Z

C 62,43 H 8,61 N 5,20

Funnet: C 62,59 H 8,63 N 5,17

(2) En blanding av 7,0 g methyl-3-cycloheptylcarbo-nyl-amino-4-oxovalerat, 70 ml toluen og 7,3 ml fosforoxyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og vandig natriumhydrogencarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat og ethylacetåtlaget ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble oppløst i 50 ml ethanol etterfulgt av tilsetning av 26 ml 2N natriumhydroxyd. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter, ble fortynnet med vann, justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble behandlet med hexan under dannelse av 2-cycloheptyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 5,0 g (81,0 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 84 - 85° C. Elementæranalyse, beregnet for C^H^gNO^: C 65,80 H 8,07 N 5,90

Funnet: C 66,03 H 8,17 N 5,90

Eksempel 19

(1) En blanding av 5,14 g N-cyclohexylcarbonyl-L-aspartinsyre-P-methylester som erholdt i Eksempel 14-(1), 16 ml propionsyreanhydrid, 16 ml triethylamin og 0,24 ml 4-dimethylaminopyridin ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble fortynnet med vann, omrørt i 30 minutter og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann, vandig natriumhydrogencarbonat og vann ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og det krystallinske residuum ble oppsamlet ved filtrering og vasket med hexan under dannelse av methyl-3-cyclohexylcarbo-nyl-amino-4-oxohexanoat; utbytte 3,1 g (57,6 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 99 - 100° C.

Elementæranalyse, beregnet for c^^ 23^ 4:

C 62,43 H 8,61 N 5,20 Funnet: C 62,97 H 9,06 N 4,98 (2) Ved å gå frem på samme måte som i Eksempel 18-(2) og anvende 2,6 9 g methyl-3-cyclohexylcarbonylamino-4-oxohexanoat ble det erholdt 2-cyclohexyl-5-ethyl-4-oxazol-eddiksyre. Utbytte 2,2 g (92,8 %). Omkrystallisering fra hexan ga farveløse plater som smelter ved 101 - 102° C. Elementæranalalyse, beregnet for C-^H^gNO-j: C 65,80 H 8,07 N 5,90

Funnet: C 65,90 H 8,01 N 5,76

Eksempel 20

(1) En blanding av 4,1 g N-cyclohexylcarbonyl-L-aspartinsyre-3-methylester som erholdt i Eksempel 14-(1), 13 ml smørsyreanhydrid, 13 ml triethylamin og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 19- (1) under dannelse av methyl-3-cyclohexylcarbo-nylamino-4-oxoheptanoat som krystaller?utbytte 2,4 g (53,2 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 82 - 83° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci5H25N04:

C 63,58 H 8,89 N 4,94 Funnet: C 64,35 H 9,29 N 4,78 (2) Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Eksempel 18-(2) og anvende 2,35 g methyl-3-cyclohexylcarbonyl-amino-4-oxoheptanoat, ble det erholdt 2-cyclohexyl-5-propyl-4-oxazoleddiksyre. Utbytte 2,0 g (96,2 %). Omkrystallisering fra hexan ga farveløse nåler som smelter ved 110 - 111°C. Elementæranalyse, beregnet for ci4H2iN03: C 66,91 H 8,42 N 5,57

Funnet: C 67,07 H 8,35 N 5,59

Eksempel 21

På samme måte som beskrevet i Eksempel 18 ble føl-gende forbindelser erholdt: (1) Methyl-3-cyclohexylacetylamino-4-oxovalerat: Utbytte 63,7 %, sm.p. 75 - 76° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (2) 2-cyclohexylmethyl-5-metnyl-4-oxazoleddiksyre:

Elementæranalyse, beregnet for C^4H33N04:

C 62,43 H 8,61 N 5,20 Funnet: C 62,97 H 9,06 N 4, 98 (2) Ved å gå frem på samme måte som i Eksempel 18-(2) og anvende 2,69 g methyl-3-cyclohexylcarbonylamino-4-oxohexanoat ble det erholdt 2-cyclohexyl-5-ethyl-4-oxazol-eddiksyre. Utbytte 2,2 g (92,8 %). Omkrystallisering fra hexan ga farveløse plater som smelter ved 101 - 102° C. Elementæranalalyse, beregnet for C^H^gNO^: C 65,80 H 8,07 N 5,90

Funnet: C 65,90 H 8,01 N 5,76

Eksempel 20

(1) En blanding av 4,1 g N-cyclohexylcarbonyl-L-aspartinsyre-&-methylester som erholdt i Eksempel 14-(1), 13 ml smørsyreanhydrid, 13 ml triethylamin og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 19-(1) under dannelse av methyl-3-cyclohexylcarbo-nylamino-4-oxoheptanoat som krystaller; utbytte 2,4 g (53,2 Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 82 - 83° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci5H25N04:

C 63,58 H 8,89 N 4,94 Funnet: C 64,35 H 9,29 N 4 , 78 (2) Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i Eksempel 18-(2) og anvende 2,35 g methyl-3-cyclohexylcarbonyl-amino-4-oxoheptanoat, ble det erholdt 2-cyclohexyl-5-propyl-4-oxazoleddiksyre. Utbytte 2,0 g (96,2 %). Omkrystallisering fra hexan ga farveløse nåler som smelter ved 110 - 111°C. Elementæranalyse, beregnet for C14H21N03: C 66,91 H 8,42 N 5,57

Funnet: C 67,07 H 8,35 N 5,59

Eksempel 21

På samme måte som beskrevet i Eksempel 18 ble føl-gende forbindelser erholdt: (1) Methyl-3-cyclohexylacetylamino-4-oxovalerat: Utbytte 63,7 %, sm.p. 75 - 76° C (omkrystallisert fra isopropylether) . (2) 2-cyclohexylmethyl-5-metnyl-4-oxazoleddiksyre: triethylamin. 0,6 g 4-dimethylaminopyridin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og på et vannbad ved 80 - 90° C i 30 minutter, ble helt over i 100 ml vann og blé omrørt i 30 minutter og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann, natriumhydrogencarbonat og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble renset ved kromatografi på 120 g silicagel [elueringsmiddel: hexan-aceton (7:3)] under dannelse av methyl-3-(endo-5-norbornen-2-yl)-carbonylamino-4-oxovalerat som en olje; utbytte 8,0 g (60,6 %). (2) En blanding av 8,0 g methyl-3-(endo-5-norbor-nen-2-yl)-carbonylamino-4-oxovalerat, 80 ml toluen og 8,4 ml fosforoxyklorid ble omrørt i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble nøytralisert med vandig natriumhydrogencarbonat og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetåtlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet renset med silicagelkromatografi [elueringsmiddel hexan-ethylether (1:1)] under dannelse av methyl-5-2-(endo-5-norbornen-2-yl)-4-oxazolacetat som en olje; utbytte 3,6 g. NMR (CDCI3) 6: 1,43 (4H, m), 2,10 (1H, m), 2,18 (3H, s),

2,92 (1H, bred), 3,27 (1H, b), 3,38 (2H, s), 3,65 (3H, s), 5,83 (1H, q), 6,13 (1H, q).

Den ovenfor erholdte olje ble oppløst i 15 ml ethanol og 15 ml 2N natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 0 minutter, ble deretter justert til pH 2 med saltsyre, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 5-methyl-2-(endo-5-nor-bornen-2-yl)-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 2,5 g (35,7 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse nåler som smelter ved 112 - 113° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci3Hi5N03:

C 66,94 H 6,48 N 6,00

Funnet: C 66,89 H 6,47 N 5,82

Eksempel 25

Til en løsning av 1,0 g 5-methyl-2-(endo-5-norbor-nen-2-yl)-4-oxazoleddiksyre i 15 ml ethylacetat ble tilsatt 0,2 g 10 %-ig palladium-på-carbon (50 % våt) og blandingen ble hydrogenert ved vanlig trykk. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble -konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av 5-methyl-2-(endo-2-norbornyl)-4-oxazoleddiksyre som farveløse nåler; utbytte 0,75 g, sm.p. 108 - 109° C.

Elementæranalyse, beregnet for ci3Hi7N03:

C 66,36 H 7,29 N 5,95

Funnet: C 65,97 H 7,06 N 5,64

Eksempel 2 6

(1) . På samme måte som beskrevet i Eksempel 24-(1) ble L-aspartinsyre-3-methylester omsatt med pivaloylklorid etterfulgt av omsetning i en blanding av eddiksyreanhydrid, triethylamin og 4-dimethylaminopyridin under dannelse av methyl-4-oxo-3-pivaloylaminovalerat som.krystaller. Utbytte 27,5 %f sm.p. 68 - 6 9° C (omkrystallisert fra isopropylether). (2) Methyl-4-oxo-3-pivaloylaminovalerat ble opp-løst i 15 ml eddiksyreanhydrid og 1,2 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis tilsatt under omrøring. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 20 minutter og ble oppvarmet til 80° C i 5 minutter. Eddiksyreanhydridet ble destillett fra under redusert trykk og residuet ble helt over i 50 ml isvann. Blandingen ble nøytralisert med kaliumcarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og 2,5 g av det oljeaktige residuum ble omrørt i en blanding av 13 ml ethanol og 13 ml 2N natriumhydroxyd ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmid-let ble destillert fra og residuet ble behandlet med hexan under dannelse av 2-tert.-butyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre som krystaller; utbytte 1,50 g (60,2 %). Omkrystallisering fra isopropylether ga farveløse prismer som smelter ved 121 - 122° C.

Elementæranalyse, beregnet for cjqhi5N03:

C 60,90 H 7,67 N 7,10

Funnet: C 60,72 H 7,71 N 7,12

Formuleringseksempel

For anvendelse som terapeutiske midler for diabetes kan forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen anvendes i de etter-følgende formuleringer:

A. Tabletter

Hele mengdene av (1) og (2) og 17 g av maisstivel-sen ble blandet og kombinert med en pasta fremstilt fra 7 g maisstivelse.Blandingen ble granulert og 5 g maisstivelse og den angitte mengde av (4) ble ytterlitere tilsatt. Denne sammensetning ble presset på en tabletteringsmaskin under dannelse av 10 00 tabletter med diameter 7 mm og som hver inneholdt 30 mg av (1).

B. Kapsler

Alle bestanddelene ble blandet og fylt i 1000 gelatinkapsler nr. 3 under dannelse av kapsler som inneholdt 30 mg av (1).

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formelen:

hvori R <1> er (A) en gruppe av formelen

hvori R 4 er hydrogen, halogen eller trifluormethyl, eller (B) en gruppe av formelen

5 hvori n er 0 eller et helt tall fra 1 til 3; R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer;" R 6 og R <7> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en cycloalkenylgruppe med 5-7 carbonatomer; R6 og R^ kan sammen med det tilstøtende carbonatom betegner en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer; en cycloalkenylgruppe med 5-7 carbonatomer, en bicycloalkylgruppe med 7-10 carbonatomer eller en bicycloalkenylgruppe med 7-10 carbonatomer; R 2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer og R"^ er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en aralkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres, etterfulgt, om ønsket, av forestring.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:

hvori R^ er (A) en gruppe av formel

hvori R 4 er hydrogen, halogen eller trifluormethyl, eller (B) en gruppe av formelen

hvori n er 0 eller et helt tall fra 1- 3', R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 6 7 carbonatomer, R og R er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller en cycloalkenylgruppe med 5-7 carbonatomer; R 6 og R 7 kan sammen med det tilstøtende carbonatom betegne en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer; en cycloalkenyl gruppe med 5-7 carbonatomer, en bicycloalkylgruppe med 7-10 carbonatomer eller en bicycloalkenylgruppe med 7-10 carbonatomer; R 2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 - 6. carbonatomer og R 3 er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en aralkylgruppe, eller et farmasøytisk askeptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen

12 31 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger og R er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en aralkylgruppe, omsettes med et dehydratiseringsmiddel etterfulgt, om ønsket, av hydrolyse og/eller reduksjon.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte generelle formel hvori

har trans-konfifurasjon.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte generelle formel hvori R1 er en gruppe av formelen

hvori R^ er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 6 7

1-3 carbonatomer, R og R er sammen med det tilstøtende carbonatom en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller cycloalkenylgruppe med 3-7 carbonatomer, og n er 0 eller 1.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5-methyl-2-styryl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-cyclopentyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav, 2-cyclohexyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-4-oxazoleddiksyre, eller em methyl- eller bensylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5-methyl-2-(l-methyl-3-cyclohexen-l-yl)-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-cycloheptyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav. 2-cyclohexyl-5-ethyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-cyclohexyl-5-propyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-cyclohexylmethyl-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, eller 2-(3-cyclohexen-l-yl)-5-methyl-4-oxazoleddiksyre, eller- et farmasøytisk akseptabelt salt derav.