NO833016L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet

Info

Publication number
NO833016L
NO833016L NO833016A NO833016A NO833016L NO 833016 L NO833016 L NO 833016L NO 833016 A NO833016 A NO 833016A NO 833016 A NO833016 A NO 833016A NO 833016 L NO833016 L NO 833016L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
phenyl
formula
Prior art date
Application number
NO833016A
Other languages
English (en)
Inventor
James A Bristol
Ila Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/515,799 external-priority patent/US4503061A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO833016L publication Critical patent/NO833016L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser som er egnet til behandling av hjertesvikt.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse fremstilling
av visse 2(1H)-pyridinon-forbindelser som er egnet til behandling av hjertesvikt hos pattedyr.
Britisk patentansøkning 2.070.606 publisert 9. september 1981, beskriver visse 2(1H)-pyridinon-derivater og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
US-patent 4.313.951 beskriver visse 3-substituerte-6-(lavere alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Oppfinnelsen angår fremstilling av substituerte
2(1H)-pyridinon-forbindelser med den generelle formel
hvor
A) X er
1) H, CH20H, F, Cl, Br, CN,
2) 002^ hvor R1er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller et farmasøytisk godtagbart metall- eller amin-kation, 3) C0NR2R3 hvor R2og R3uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller 4) NR4R5hvor R^og R^uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; B) W og Y er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; C) Z er en hvilken som helst av de følgende grupper 1 til 11
bundet til 3- eller 4-stillingen i fenylringen
hvor A er en direkte binding til fenylringen, (CH2)neller0(CH2)n+1(hvor n er 1 til 4), og Rfi og R? er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; hvor A er som ovenfor angitt; 3) NHRg hvor Rg er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med fra 1 til 6 karbonatomer, (CH0) NH0 hvor n er fra 2 til 6, eller SO_R„ hvor RQ er 2 n 2 2 9 9 alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor A er som ovenfor angitt, og R^q er (a) CH2
(b) oksygen, eller
(c) svovel;
hvor A er som ovenfor angitt, og p er fra 1 til 3;
hvor A er som ovenfor angitt, og R^ og R-^2 er bundet til samme karbonatom i piperidinringen, som kan være karbon-
atom nr. 3 eller 4, og hvor, når R^ er hydrogen, R^2er
a) fenyl,
b) hydroksy eller
c) alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, og
d) når R^ ikke er hydrogen, er R^ og R^2sammen etylendioksy;
hvor B er en direkte binding til fenylringen eller NH, og M er NH, 0 eller S;
hvor B og M er som ovenfor angitt, og R^3og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6
i
karbonatomer, R15CHOH hvor R^5er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor B og M er som ovenfor angitt; hvor B og M er som ovenfor angitt, og R^g er hydrogen, hydroksy, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, -SCH3, -S(0)CH3 eller -S(02)CH3;
hvor B og M er som angitt ovenfor, og R^7er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller RlgCHOH hvor R loQ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer.
En første undergruppe av forbindelsene er forbindelsene
med formel I hvor X er hydrogen, hydroksymetyl, fluor, brom eller cyano, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En annen undergruppe forbindelser er forbindelsene med formel I hvor X er -C02R1 hvor R1er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller et farmasøytisk godtagbart metall-eller amin-kation.
En tredje undergruppe kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor X er -CONR2R3hvor R2og R3uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En fjerde undergruppe er forbindelsen med den generelle formel I hvor X er -NR^R^hvor R^og R5uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En femte.undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er
A er en direkte binding til fenylringen i forbindelsen med formel I, (CH2)neller 0(CH2)n+i (hvor n er 1-4) og Rg og R^er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. En sjette undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er
hvor A er en direkte binding til fenylringen i forbindelse I, (CH2)neller 0(CH2)n+1(hvor n er 1 til 4).
En syvende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er -NHRg hvor Rg er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med fra 1 til 6 karbonatomer, (CH2)nNH2 hvor n er fra 2 til 6, eller S02Rg hvor Rg er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og farmasøytisk godtagbare salter derav<*.>
En åttende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er
hvor A er en direkte binding til fenylringen i forbindelsen med formel I, (CH2)neller °(CH2^n+l(hvor n er 1~4)'R^0er CH2, oksygen eller svovel, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. En niende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er og hvor A er en direkte binding til fenylringen i forbindelsen med formel I, (CH2)neller °(CH2^n+l (hvor n er I-4)'og p er fra 1 til 3, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. En tiende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er og hvor A er en direkte binding til fenylringen i forbindelsen med formel I, (CH2)neller °(CH2^n+l(hvor n er l-4)'og R^ og R^2er bundet til det samme karbonatom i piperidinringen, som kan være karbonatom nummer tre eller fire, og hvor, når R^1er hydrogen, R12er fenyl, hydroksy eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, og når R^ ikke er hydrogen, er R^ og R^2sammen etylendioksy, og farmasøytisk godtagbare salter derav. En ellevte undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er
og hvor B er en direkte binding til fenylringen eller
NH, og M er NH, 0 eller S, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En tolvte undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelser med formel I hvor Z er
og hvor B er en direkte binding til fenylringen eller
NH, og M er NH, 0 eller S, og R^3og R-j^ er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer,
R^CHOH hvor R^5er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En trettende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelser med formel I hvor Z ér
og hvor B er en direkte binding til fenylringen eller NH, og M er NH, 0 eller S, og farmasøytisk godtagbare salter derav. En fjortende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er og hvor B er en direkte binding til fenylringen eller NH, og M er NH, 0 eller S, og R^g er hydrogen, hydroksy, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, -SCH3, -S(0)CH3eller -S(02)CH3, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. En femtende undergruppe av kjemiske forbindelser er forbindelsene med formel I hvor Z er
hvor B er en direkte binding til fenylringen eller
NH, og M er NH, 0 eller S, og R^ er hydrogen, alkyl med fra
1 til 6 karbonatomer, eller R^gCHOH hvor R^g er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene med formel I kan tilberedes til farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å øke den myokardiale kontraktilitet og for behandling av hjertesvikt hos pattedyr som trenger slik behandling, ved at man administrerer en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved flere fremgangsmåter.
Ved en slik fremgangsmåte behandles en forbindelse med formel II
hvor gruppene W, X og Y er som ovenfor angitt, og A er fluor, med en forbindelse med formelen Z-H, hvor Z er som angitt ovenfor.
Denne fremgangsmåte kan utføres ved at forbindelsen med
formel II og forbindelsen Z-H bringes i kontakt med hverandre i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, ved en temperatur fra ca. 200 til 300°C inntil reaksjonen er tilnærmet fullstendig. En periode på ca. 24-36 timer er vanligvis tilstrekkelig. Tilstede-værelse av en katalysator så som kobber/kobber(I)jodid er gunstig.
Utgangsforbindelsene med formel II (hvor W = hydrogen) kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. F.eks. kan et fluorfenyl-2-alkanon (eller fluorfenylacetaldehyd) kondenseres med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal for å danne det tilsvarende 1-(fluorfenyl)-2-(dimetylamino)etenyl-alkanon (alkanal).
Behandling av det således fremstilte alkanon (alkanal) med cyanoacetamid under basiske betingelser vil føre til den tilsvarende substituerte forbindelse med formel II hvor X er CN.
Denne fremgangsmåte kan utføres i alt vesentlig som beskrevet
i britisk patentansøkning 2.070.606, publisert 9. september 1981,
og i US-patent 4.313.951. CN-gruppen i de således fremstilte forbindelser kan omdannes til andre X-grupper når dette ønskes,
ved i og for seg kjente metoder.
Ved en alternativ fremgangsmåte omdannes en forbindelse
med formel III
hvor Y og Z er som ovenfor angitt, til en forbindelse med formel I ved en fremgangsmåte som er tilnærmet lik de som er beskrevet ovenfor, for omdannelse av fluorfenyl-2-alkanon-derivatet (fluorfenylacetaldehyd) til forbindelsen med formel II. Dette betyr at en forbindelse med formel III omsettes med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal eller et substituert N,N-dimetylformamid-dimetylacetal med formel IV
hvor W er som ovenfor angitt, for å danne det tilsvarende 1-(fluorfenyl)-2-(dimetylamino)etenyl-alkanon (eller alkanal). Behandling av det resulterende alkanon eller alkanal med cyanoacetamid under basiske betingelser fører til den tilsvarende substituerte forbindelse med formel I hvor X er cyano.
Cyanogruppen i forbindelsen fremstilt ved denne fremgangsmåte kan omdannes til andre X-grupper (hvor X er som ovenfor angitt) ved i og for seg kjente metoder.
Nytten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som kardiotoniske midler illustreres ved deres effektivitet ved standard farmakologiske prøvemetoder, f.eks. hvor de forårsaker en betydelig økning i den myokardiale kontraktilitet hos en pentobarbital-bedøvet hund med små eller minimale forandringer i hjertetakt og blodtrykk. Disse prøvemetoder er beskrevet i det følgende.
Undersøkelse av in vivo myokardial inotrop aktivitet hos
bedøvet hund
Denne grovundersøkelse omfatter at man bestemmer virkningene avøkende intravenøse doser av prøveforbindelsene på myokardial kontraktilitet (dP/dt maks for venstre ventrikkel-blodtrykk), hjertetakt og aortablodtrykk hos pentobarbital-bedøvet hund.
Metoder
Voksne bastardhunder av begge kjønn bedøves med pentobarbital, 35 mg/kg, IV, og holdes derefter under bedøvelse med kontinuerlig infusjon av pentobarbital, 3,5 mg/kg/time. Et rør føres ned i luftrøret, men dyrene får puste av seg selv. En kanyle innføres i lårvenen for administrering av prøveforbindelsene. En Millar kateterspiss-trykktransduser eller et væskefylt kateter innføres i den oppadgående aorta via lårarterien for å måle aorta-blodtrykket. En Millar kateterspiss-trykktransduser føres inn i venstre hjertekammer via venstre halspulsåre for å måle blodtrykket i venstre hjertekammer. Nålelektroder anbringes subkutant for å registrere et ledning II elektrokardiogram (EKG).
Venstre hjertekammer- og aorta-blodtrykk registreres på en papirstrimmelskriver. Hjertetakt, under anvendelse av et biotachometer utløst av R-bølgen på EKG, og den førstederiverte av blodtrykket i venstre hjertekammer (dP/dt), oppnådd med en differensiator-forsterker koblet til den tilsvarende trykk-" forsterker, registreres også. En periode på minst 30 minutter anvendes for å oppnå kontrolldata før administrering av prøve-forbindelsen.
Avhengig av oppløselighet oppløses forbindelsene i 0,9% saltvann eller i fortynnet HC1 eller NaOH (0,1 eller 1,0 N) og fortynnes til ønsket volum med normalt saltvann. Etanol eller dimetylacetamid kan anvendes som oppløsningsmidler hvis passende fortynninger kan foretas. Passende bæremiddel-kontroller administreres efter behov.
Hver dose av prøveforbindelsen administreres i et volum på 0,1 mg/kg over en periode på 1 minutt.
Når forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse undersøkes ved den ovenfor beskrevne metode med bedøvede hunder ved intravenøs administrering i en mengde på ca. 0,01 til 0,31 mg/kg/minutt, forårsaker de doseavhengige signifikante økninger i hjertekontraktiliteten med bare. lave eller minimale forandringer i hjertetakt og blodtrykk.
Representative resultater fra disse undersøkelser for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er vist i den følgende tabell. De undersøkte forbindelser var av formel I med substituentgruppene W, X, Y og Z som angitt i tabellen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner farmasøytisk godtagbare salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, borsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at den frie baseform bringes i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre på passende måte. De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede, vandige baseoppløsninger anvendes. Fortynnede, vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk-og natriumbikarbonat-oppløsninger er egnet for dette formål. De frie baseformer adskiller seg noe fra de respektive saltformer med hensyn til visse fysikalske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers likeverdige med de respektive frie baseformer for denne oppfinnelses formål.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere
i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former. De solvatiserte former med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende,
er vanligvis likeverdige med de usolvatiserte former.
Alkyl- og acyl- (alkanoyl) gruppene som det her er tale om, omfatter både lineære og forgrenede karbonkjeder med fra 1 til over 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, isopropyl, pentyl, 3-metylpentyl, metanoyl, etanoyl, propanoyl, 2-etylpropanoyl og lignende. Metyl, etyl og etanoyl foretrekkes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder en Z-substituert fenylgruppe hvor substituenten Z kan være i enten 2- , 3- eller 4-stilling i benzenringen. Fortrinnsvis er Z i enten 3- eller 4-stillingen i benzenringen. Særlig foretrekkes at Z er i 4-stilling i benzenringen.
De nye forbindelser kan tilberedes og administreres i en rekke forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Det vil være klart at de følgende doseringsformer kan inneholde som aktiv komponent enten en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav eller en blanding av slike forbindelser og/eller salter.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra de nye forbindelser, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bæremidler være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pastiller og stikkpiller. Et fast bæremiddel kan være ett eller flere stoffer som også virker som fortynningsmidler, smaksstoffer, solubiliserende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, binde-midler eller tablett-sprengmidler, og det kan også være et innkapslende materiale. I pulvere er bæremidlet et findelt,
fast stoff som er blandet med den findelte aktive forbindelse.
I tabletter blandes den aktive forbindelse med et bæremiddel som har de nødvendige bindingsegenskaper i passende mengder og presses til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% av den aktive bestanddel. Egnede faste bæremidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør o.l. Betegnelsen "preparat" skal forstås å omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som bæremiddel slik at man får en kapsel hvor den aktive komponent (med eller uten andre bæremidler) er omgitt av bæremiddel, som således er i kontakt med den aktive komponent. Likeledes kan pastiller fremstilles. Tabletter, pulvere, pastiller og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylen-glykol-oppløsninger for parenteral injeksjon. Flytende preparater kan også tilberedes i oppløsning i vandig polyetylenglykol-oppløsning. Vandige oppløsninger egnet for oral bruk kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette passende farvemidler, smaksstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner som er egnet for oral bruk, kan fremstilles ved dispergering av findelt aktiv forbindelse i vann med et viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, og andre velkjente suspenderingsmidler.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhetsdoseform.
I slik form er preparatet delt opp i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et innpakket preparat hvor pakken inneholder passende preparat-mengder, f.eks. innpakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, pastill eller tablett i seg selv eller den kan være et passende antall av disse former.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet
kan varieres eller reguleres fra 1 mg til 100 mg avhengig av den spesielle anvendelse og styrken av den aktive bestanddel.
Ved terapeutisk bruk som kardiotone midler administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i en begynnelsesdose på ca. 0,001 mg til ca. 1,0 mg pr. kg daglig. Et daglig dose-område fra ca. 0,01 mg til ca. 0,5 mg pr. kg foretrekkes.
Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov,
den sykdom som behandles og den forbindelse som anvendes. Fastleggelse av den passende dosering for en spesiell situasjon
vil være klart for en fagmann. Vanligvis igangsettes behandling med mindre doser som er under den optimale dose av forbindelsen. Derefter økes dosen i små porsjoner inntil den optimale virkning under forholdene oppnås. Av praktiske grunner kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen.
De følgende eksempler skal illustrere fremstilling av de
nye forbindelser.
Eksempel 1
l, 2- dihydro- 5-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 6- metyl- 2- okso-3- pyridinkarbonitril
En blanding av 1,2-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril (5,0 g), imidazol (25 g), kaliumkarbonat (5 g), kobber.(0,5 g) og kobber(I)jodid (0,5 g) oppvarmes ved nøyaktig 200°C i 24 timer og derefter ved 260°C i 8 timer. Efter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med vann og filtreres. Filtratet surgjøres med 6N saltsyre og bunnfallet oppsamles. Dette faste stoff kokes i 1 liter metanol, og den varme blanding filtreres. Filtratet inndampes til et volum på 200 ml og avkjøles for å gi
0,7 g l,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol^l-yl)fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril; sm.p. 300-301°C.
Eksempel 2
1, 2- dihydro- 5-[ A -( lH- imidazol- l- yl) fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril ( alternativ fremgangsmåte)
En blanding av 1-14-[(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-propanon (1,0 g) og N,N-dimetylformamid-dietylacetal (10 ml) i 20 ml acetonitril omrøres natten over. Blandingen konsentreres på
en rotasjonsinndamper, og residuet oppløses i 20 ml N,N-dimetylformamid og behandles med 0,46 g cyanoacetamid og 0,6 g natriummetoksyd. Denne blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, avkjøles og konsentreres på en rotasjonsinndamper. Residuet suspenderes i vann (40 ml), og det faste materiale oppsamles og omkrystalliseres fra 2-propanol for å gi 0,2 g 1,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril; sm.p. 298-300°C.
Eksempel 3
1, 2- dihydro- 5-( 4- fluorfenyl)- 6- metyl- 2- okso- 3- pyridinkarbonitril
En blanding av 4-fluorfenyl-aceton (50 g) og 162,5 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal i 75 ml acetonitril omrøres
i 12 timer, og reaksjonsblandingen konsentreres derefter på en rotasjonsinndamper. Det resulterende faste stoff suspenderes i 100 ml heksan og filtreres for å gi 59,6 g 1-(4-fluorfenyl)-2-(dimetylamino)etenyl-2-propanon.
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-2-(dimetylamino)etenyl-2-propanon (59,6 g), cyanoacetamid (26,7 g) og natriummetoksyd (34,3 g) i 830 ml dimetylformamid oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 2 timer, og reaksjonsblandingen konsentreres derefter på en rotasjonsinndamper. Det gjenværende faste stoff suspenderes i vann (2 liter) og omrøres natten over. Den vandige blanding surgjøres med 12N HC1, fortynnes med vann til et volum på 4 liter og omrøres i 2 timer. Det faste produkt oppsamles, vaskes med vann (500 ml) og derefter med etanol for å gi 55,4 g 1,2-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril.
Eksempel 4
1- [ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 2- propanon
En blanding av 34,5 g 1-[4-lH-imidazol-l-yl)fenyl-karboksaldehyd (fremstilt i henhold til de generelle metoder beskrevet av L.M. Sitkina og A.M. Simonov, Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Latv. SSR, 143 (1966) - Chem. Abstr. 65, 13686 (1966)), 150 ml nitroetan og 8,3 g ammoniumacetat oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 60 timer. Efter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen på en rotasjonsinndamper og tørres til slutt under høyvakuum. Residuet inneholdende l-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-nitropropen som en blanding av stereo-isomerer anvendes uten rensning.
En blanding av 1-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-nitropropenet fremstilt ovenfor, jernpulver (94,7 g) og hydratisert jern(III)-klorid (1,2 g) i 50 ml metanol og 170 ml vann oppvarmes til tilbakeløpstémperatur og behandles dråpevis med 85 ml 12N saltsyre i 4 timer. Efter oppvarmning under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time, avkjøles reaksjonsblandingen og filtreres. Filtratet gjøres basisk med 40% ammoniumhydroksyd-oppløsning,
og hele blandingen ekstraheres grundig med etylacetat. Etyl-acetaten behandles med trekull, tørres (magnesiumsulfat) og konsentreres på en rotasjonsinndamper for å gi en mørkegul olje. Dette materiale kromatograferes på en Waters Prep 500A, under anvendelse av silikagel og eluering med 2% metanol i kloroform. Hovedfraksjonen inneholder 1-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2- propanon.
Eksempel 5
1-[ 4-( 2- nitro- l- propenyl) fenyl]- lH- imidazol
En blanding av 292 g (1,70 mol) 4-(lH-imidazol-l-yl)-benzaldehyd, 153,7 g (1,97 mol) nitroetan (96%) og 15,4 g (0,173 mol)/3-alanin i 1000 ml n-butanol tilbakeløpsbehandles i 9 timer. Reaksjonsblandingen får avkjøles natten over, og det faste stoff oppsamles, vaskes suksessivt med eter og vann og gir 78,7 g mørkegule krystaller, sm.p. 119-120°C. Konsentrering av filtratet til ca. 500 ml og avkjøling ved 0° ga en andre mengde (87,2 g) av produktet, sm.p. 116-118°C.
Avdampning av alt oppløsningsmiddel ga en rød olje som krystalliserte efter henstand noen få dager. Denne fortynnes med n-butanol (200 ml), blandingen avkjøles i kjøleskap, og det faste stoff oppsamles og vaskes som ovenfor hvorved 44,7 g av et mørkegult pulver oppnås, sm.p. 110-117°C. [Fremstilt ifølge de generelle metoder angitt av L.M. Sikkina og A.M. Simonov, Khim. Geterotsikl. Soedin, Akad. Nauk. Latv. SSR, 143 (1966) -
Chem. Abstr. 65, 13686 (1966)].
Eksempel 6- 8
Tilsvarende omsetning av p-fluorbenzaldehyd med 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol), benzimidazol og 4-fenylpiperidin ga 1-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-karboksaldehyd, sm.p. 104-110°C, 1-[4-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl-karboksaldehyd, sm.p. 96,5-98°C og 1-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl]karboksaldehyd, sm.p. 117-119°C.
Eksempel 9- 13
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men
anvende passende substituert benzaldehyd, får man de følgende nitropropener: 1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl]-1H-1,2,4-triazol, sm.p. 141,5-142,5°C; 1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-lH-
benzimidazol;
1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl]-benzimidazol, sm.p. 147-149°C; 1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl]-acetamid;
1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl]-4-fenylpiperidin, sm.p. 148-149°C.
Eksempel 14
1-[ 4-( IH- imidazol- l- yl) fenyl]- 2- propanon
En 5,0 liter 3-halset kolbe u-tstyrt med kjøler,
tilsetningstrakt og mekanisk rører fylles med en blanding av
218,4 g (0,954 mol) 1-[4-(2-nitro-l-propenyl)fenyl-lH-imidazol,
449 g (8,04 mol) jernpulver (325 mesh), 6,4 g FeCl3-6H20,
350 ml metanol og 760 ml vann. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur under omrøring/og 450 ml konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis i løpet av 2,5 timer. Tilbakeløps-behandling fortsettes i 2-3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles
til romtemperatur, 1,9 liter CH2C12tilsettes, og blandingen
omrøres raskt i 1 time. Den filtreres, det uorganiske faste
stoff vaskes tre ganger med 500 ml porsjoner CH2C12 og lagene
separeres. CH2Cl2-laget tørres over MgS04og filtreres derefter gjennom silikagel (600 g, 70-230 mesh) som vaskes med 5 liter CH2C12 og derefter med 13 liter 10% metanol i metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmiddel gir 126,7 g av en brun olje
som krystalliserer ved henstand. Produktet renses via natriumbisulfat-addisjonsprodukt for å gi et produkt med smelte-punkt 71,5-72,5°C.
Eksempel 15- 19
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14, men anvende passende substituerte nitropropener, oppnås følgende propanoner:
1-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2-propanon,
sm.p. 97-98,5°C;
1-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-
propanon, sm.p. 105-108°C;
1-[4-(lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-propanon,
1-[4-(acetamido)fenyl]-2-propanon, sm.p. 118-120°C; 1-[4-(4-fenyl-l-piperidinyl)fenyl]-2-propanon, sm.p. 92-93°C.
Eksempel 20
1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 3-pyridin- karbonitril
En oppløsning av 125,3 g (0,626 mol) 1-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-2-propanon og 134,2 g (1,13 mol, 1,8 ekvivalenter) dimetylformamid-dimetylacetal i 1 liter acetonitril omrøres i 18 timer ved romtemperatur, og den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløp i 1,5 time for å gjøre omsetningen fullstendig. Efter avdampning av oppløsningsmidlet oppløses residuet i 600 ml"CH2Cl2, og oppløsningen filtreres gjennom silikagel (300 g, 230-400 mesh) som derefter vaskes med 3,0 liter CH2C12og så med 3,0 liter 5% metanol i metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmidlet gir 132 g av et mørkt mørkbrunt fast stoff som anvendes direkte uten rensning.
Til en blanding av 132 g (0,514 mol) av N,N-dimetylamino-etenyl-metylketonet ovenfor og 47,5 g (0,565 mol) 2-cyanoacetamid oppløst i 800 ml N,N-dimetylformamid settes under omrøring 6 2,0 g (1,15 mol) natriummetoksyd, og den resulterende reaksjonsblanding oppvarmes til 120° og holdes ved denne temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum på en rotasjonsinndamper. Konsentratet behandles med ca. 600 ml CH^OH og 100 ml eddiksyre, og suspensjonen omrøres i 15-30 minutter. Efter avkjøling på is oppsamles det rust-farvede faste stoff
og vaskes med CH30H fulgt av eter for å gi 65,8 g av produktet, sm.p. 295-296,5°C, dek. 1 g av dette materiale ble omkrystallisert fra 10 ml dimetylformamid for å gi 0,70 g analytisk rent materiale,
sm.p. 306-307°C, dek.
Eksempel 21- 24
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20, men anvende passende substituerte propanoner, oppnås følgende pyridoner: 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-3-pyridin-karbonitril, sm.p. 309-310°C (dek.), l,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-3-pyridin-karbonitril, sm.p. >350°C; 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-[4-lH-benzimidazol-l-yl)-fenyl]-3-pyridin-karbonitril, sm.p. 350-353°C (dek.); N-[4-(5-cyano-l,6-dihydro-2-metyl-6-okso-3-pyridinyl)-fenyl]-acetamid, sm.p. 312-314°C (dek.).
Eksempel 25
1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 3-pyridin- karbonitril- monohydroklorid
Til en suspensjon av 55,8 g 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3-pyridin-karbonitril i 500 ml 10% vandig metanol settes under omrøring konsentrert saltsyre til en pH på 2. Efter avkjøling ved 0°C natten over oppsamles det faste stoffet, vaskes med kald metanol fulgt av eter og tørres i vakuum ved 120° i 2 timer for å gi 62,6 g av monohydrokloridet som et lys beige pulver, sm.p. 322-326°C, dek.
Eksempel 26
4- ( dimetylamino)- 3-[ 4-( 4- fenyl- l- piperidinyl) fenyl]-3-buten-2-on
En blanding av 4,0 g 1-[4-(4-fenyl-l-piperidinyl)fenyl]-2-propanon og 16 ml dimetylformamid-dimetylacetal omrøres ved romtemperatur natten over, fulgt av oppvarmning ved 4 5-60°C i 6 timer. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet utgnis med to 100 ml porsjoner heksan. Det faste stoff filtreres og tørkes for å gi 3,5 g av et oransje pulver, sm.p. 93-100°C. Efter henstand natten over ved 0°C ga filtratet ytterligere 0,7 g av produktet, sm.p. 103,5-105°C. Dette materiale anvendes direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Eksempel 27
1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-[ 4-( 4- fenyl- l- piperidinyl) fenyl] - 3- pyridinkarboksamid
En blanding av 2,6 g 4-(dimetylamino)-3-[4-(4-fenyl-l-piperidinyl) fenyl] -3-buten-2-on, 0,75 g
cyanoacetamid, og 0,8 ml piperidinacetat i 25 ml acetonitril tilbakeløpsbehandies i 24 timer. Det faste stoff oppsamles, vaskes med CH^CN -eter og tørres for å gi 0,80 g av et beige, fast stoff, sm.p. 335-338°C (d).
Eksempel 28
1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-[ 4-( 4- fenyl- l- piperidinyl) fenyl]-3- pyridinkarbonitril
En blanding av 0,9 g (0,00232 mol) 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5- [4-(4-fenyl-l-piperidinyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid, 1,8 g P2°5°^10 m^ ^imetvlformamid ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt til romtemperatur og hellet i 100 ml vann. Oppløsningen ble regulert til pH 6,7 med NH^ og det faste stoff oppsamlet. Efter omkrystallisering to ganger fra MeOH (under anvendelse av trekull-behandling), oppnås 105 mg av et lysebrunt, fast stoff. Ca. 80 mg av dette faste stoff ble omrørt natten over i 5 ml mettet NaHC03(hvortil 2.dråper MeOH var_tilsatt), og det ble derefter oppsamlet, vasket og tørket. 61 mg av et lysebrunt, fast stoff ble oppnådd.
Eksempel 29
5- [ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon
En oppløsning av 1,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril (21,8 g) i 110 ml 85% (vekt/vekt) svovelsyre oppvarmes ved 205°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, helles på
600 ml is, og den resulterende oppløsning reguleres til pH 8
med konsentrert ammoniakk. Bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra dimetylformamid for å gi 10,0 g 5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6-metyl-2(1H)-pyridinon, sm.p. 310-314°C.
Eksempel 30
3-brom-5-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon
En oppløsning av 5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6-metyl-2(1H)-pyridinon (9,9 g) i 120 ml eddiksyre behandles dråpevis med en oppløsning av 2,15 g brom i 16 ml eddiksyre over en periode på 1,5 time, idet reaksjonstemperaturen holdes ved 75-80°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes i ytterligere en time ved 75-80°C, avkjøles til romtemperatur og avkjøles derefter i et isbad. Det gule bunnfall oppsamles, vaskes med eddiksyre, suspenderes i 100 ml vann og nøytraliseres med 50% vandig ammoniakk. Det resulterende kremfarvede faste stoff oppsamles, omkrystalliseres fra dimetylformamid og kromatograferes under anvendelse av silikagel (300 g) og eluering med 10% metanol i diklormetan for å gi 1,15 g 3-brom-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-6-metyl-2(1H)-pyridinon, sm.p. 303,5-305°C (dek.).
Eksempel 31
3- amino- 5-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon
En oppløsning av 1,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6- metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril (5,0 g) i 25 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes på dampbad i 40 minutter, avkjøles til romtemperatur og helles på 150 ml is. Blandingen reguleres til pH 8 med konsentrert ammoniakk. Det faste stoff oppsamles og omkrystalliseres suksessivt fra 10:1 vann/eddiksyre, dimetylformamid og 2-metoksyetanol for å gi 2,06 g 1,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarboksamid, sm.p. 311-315°C (dek.).
En blanding av 1,2-dihydro-5-[4-(lH-imidazol-l-y1)fenyl]-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarboksamidet (1,48 g) fremstilt ovenfor, 1,3 g natriumhydroksyd og 50 ml vann avkjøles på is og behandles dråpevis med 0,385 ml brom i løpet av 10 minutter.
Den resulterende oppløsning oppvarmes på dampbad i 4 5 minutter, avkjøles til romtemperatur og nøytraliseres med 6N saltsyre.
Det faste stoff oppsamles, behandles med 20 ml 1,0N HC1 og filtreres, og filtratet nøytraliseres med konsentrert ammoniakk. Dette faste stoff oppsamles, tørres og kromatograferes under anvendelse av silikagel (35 g) og eluering med 10% metanol i diklormetan for å gi 0,26 g 3-amino-5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-6-metyl-2(1H)-pyridinon, sm.p. 302-304°C (dek.).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor A) X er 1) H, CH2 OH, F, Cl, Br, CN, 2) C02 R1 hvor R1 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller et farmasøytisk godtagbart metall- eller amin-kation, 3) CONR-^R^ hvor R2 og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller 4) NR^ Rj . hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; B) W og Y er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; C) Z er en hvilken som helst av de følgende grupper 1 til 11 bundet til 3- eller 4-stillingen i fenylringen
hvor A er en direkte binding til fenylringen, (CH2 )n eller 0(CH2 )n+1 (hvor n er 1 til 4), og Rg og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor A er som ovenfor angitt; NHRg hvor Rg er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med fra 1 til 6 karbonatomer, (CH2)nNH2 hvor n er fra 2 til 6, eller S02Rg hvor Rg er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor A er som ovenfor angitt, og R^Q er (a) CH2 (b) oksygen, eller (c) svovel;
hvor A er som ovenfor angitt, og p er fra 1 til 3;
hvor A er som ovenfor angitt, og R^ og R-^2 er bundet til samme karbonatom i piperidinringen, som kan være karbonatom nr. 3 eller 4, og hvor, når R^ er hydrogen, R^2 er a) fenyl, b) hydroksy eller c) alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, og d) når R^ ikke er hydrogen, er R^ og R^2 sammen etylendioksy;
hvor B er en direkte binding til fenylringen eller NH, oq M er NH, 0 eller S;
hvor B og M er som ovenfor angitt, og R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 i karbonatomer, R^CHOH hvor R^ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor B og M er som ovenfor angitt;
hvor B og M er som ovenfor angitt, og R^ g er hydrogen, hydroksy, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, -SCH3 , -S(0)CH3 eller-S(02 )CH3 ;
hvor B og M er som angitt ovenfor, og R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller R^ gCHOH hvor R^ g er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; og de farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
hvor W, X og Y er som ovenfor angitt, og A er fluor, omsettes med en forbindelse med formelen ZH hvor Z er som ovenfor angitt, ellerb) en forbindelse med formelen
hvor Z og Y er som ovenfor angitt, omsettes med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal eller et alkyl-substituert N,N-dimetylformamid- dimetylacetal med formelen
hvor W er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, den resulterende forbindelse behandles med cyanoacetamid under basiske betingelser for å tilveiebringe en forbindelse med formel I hvor X er cyano, og eventuelt omdannes derefter cyanogruppen til en annen substi-tuent-gruppe X som definert ovenfor ved vanlige kjemiske metoder.
NO833016A 1982-08-23 1983-08-22 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet NO833016L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41080382A 1982-08-23 1982-08-23
US06/515,799 US4503061A (en) 1983-07-22 1983-07-22 Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833016L true NO833016L (no) 1984-02-24

Family

ID=27021138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833016A NO833016L (no) 1982-08-23 1983-08-22 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0102227B1 (no)
AU (1) AU555834B2 (no)
CA (1) CA1249815A (no)
DE (1) DE3379788D1 (no)
DK (1) DK382883D0 (no)
ES (2) ES525079A0 (no)
FI (1) FI832970A7 (no)
GR (1) GR78672B (no)
IE (1) IE55842B1 (no)
IL (1) IL69407A (no)
NO (1) NO833016L (no)
NZ (1) NZ205342A (no)
PH (1) PH18913A (no)
PT (1) PT77229B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3433953A1 (de) * 1984-09-15 1986-03-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE3677316D1 (de) * 1985-10-17 1991-03-07 Smith Kline French Lab 4(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl-derivate.
US4737511A (en) * 1986-11-03 1988-04-12 Schering A.G. Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891360A4 (en) * 1996-04-03 2002-05-15 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
NZ195564A (en) * 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IL65278A0 (en) * 1981-03-30 1982-05-31 Sterling Drug Inc 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1249815A (en) 1989-02-07
IL69407A (en) 1987-10-20
FI832970A0 (fi) 1983-08-19
AU555834B2 (en) 1986-10-09
GR78672B (no) 1984-09-27
EP0102227B1 (en) 1989-05-03
AU1755083A (en) 1984-03-01
EP0102227A2 (en) 1984-03-07
DE3379788D1 (en) 1989-06-08
IE55842B1 (en) 1991-01-30
ES531663A0 (es) 1985-06-16
IE831840L (en) 1984-02-23
FI832970L (fi) 1984-02-24
ES8505994A1 (es) 1985-06-16
NZ205342A (en) 1986-01-24
ES8502435A1 (es) 1985-01-01
FI832970A7 (fi) 1984-02-24
PT77229A (en) 1983-09-01
PH18913A (en) 1985-11-06
PT77229B (en) 1986-03-18
EP0102227A3 (en) 1985-10-30
DK382883D0 (da) 1983-08-22
IL69407A0 (en) 1983-11-30
ES525079A0 (es) 1985-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sircar et al. Cardiotonic agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 4, 5-dihydro-6-[4-(H-imidazol-1-yl) phenyl]-3 (2H)-pyridazinones: a new class of positive inotropic agents
KR870001167B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
US4602019A (en) Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
EP0102227B1 (en) 2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production
US4503061A (en) Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
EP0071059B1 (de) 6-(5-(Omega-(1-Imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4699914A (en) Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans
CA1215982A (en) 2,4-dihydro-5-¬(substituted)phenyl|-4,4- disubstituted-3h-pyrazol-3-ones
EP0149543A1 (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4968683A (en) 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
FI75819B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat.
US4607037A (en) Cardiotonic 2(1H)-pyridinones
US5108998A (en) Cardiotonic thiadiazine derivatives
JPS6157307B2 (no)
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
JPH0255431B2 (no)
US4701453A (en) Substituted indeno-pyridazinones
US4526982A (en) 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
HU191299B (en) Process for producing 2/1h/-pyridinone derivatives increasing cardiac action
JPS6325583B2 (no)
US4546102A (en) 1-(6,7-Dimethoxyquinazol-4-yl)semicarbazides