NO833349L - Trisubstituerte diazaderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye substituerte diazaforbindelser, spesielt forbindelser med den generelle formel I

hvori R^og R2uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl og/eller heteroaryl, A betyr en toverdig hydrokarbon-

rest og R^betyr formyl eller acetalisert formyl, deres isomerer og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, farma-søytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse f.eks. som virksomt legemiddel eller til fremstilling av farmasøytiske preparater.

Karbocyklisk aryl er eksempelvis monocyklisk karbocyklisk

aryl som eventuelt substituert fenyl.

Heteroaryl er eksempelvis monocyklisk, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet heteroaryl, idet minst et ringledd betyr et hetero-atom som et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, idet et nitrogenatom også eventuelt kan foreligge i oksydert form. Slike 5-leddede rester er f.eks. pyrrolyl som 2-pyrrolyl,

furyl som 2-furyl, tienyl som 2- eller 3-tienyl.

Som 6-leddet heteroaryl kommer det f.eks. på tale pyridyl,

som 2-, 3- eller 4-pyridyl, 1-oksidopyridy1 som 1-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl og pyrimidyl som T^pyrimidyl.

Som substituenter av karbocyklisk aryl som fenyl resp. heteroaryl som pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, kommer det eksempelvis på tale halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, og/eller acyloksy. Acyloksy er eksempelvis avledet fra en organisk karboksylsyre og betyr f.eks. laverealkanoyloksy.

En hydrokarbonrest A er eksempelvis en toverdig alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest .

Som toverdige alifatiske hydrokarbonrester kommer det eksempelvis på tale laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen eller laverealkenyliden. Toverdige cykloalifatiske hydrokarboner er eksempelvis monocykliske 3- til 8-leddede cykloalkylener eller cykloalkylidener. Cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis slike som som cykloalifatisk rest har en monocyklisk 3- til 8-leddet cykloalifatisk rest og som alifatisk laverealkyliden som cyklo-.alkyl-laverealkyliden.

Med acetalisert formyl er det eksempelvis å forstå med en alifatisk alkohol som laverealkenol, laverealkendiol eller spesielt laverealkanol som laverealkandiol, acetalisert formyl eksempelvis dimetoksy-, metoksy-etoksy-, dietoksy-formyl eller metylendioksy-, etylendioksy-metyl.

I "lavere" organiske rester og forbindelser forstås fortrinnsvis slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer (C-atomer).

De ovenfor og nedenfor anvendte generelle definisjoner har innen rammen av oppfinnelsen i første rekke følgende betydninger : Halogen er f.eks. halogen til og med atomnummer 35 som fluor, klor eller brom, videre jod. Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, videre en pentyl-, heksyl eller heptylrest.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy eller tert-butyloksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl eller tert-butyltio.

Fenyllaverealkoksy er f.eks. fenylmetoksy, fenyletoksy

eller fenylpropyloksy.

Fenyllaverealkyltio er f.eks. benzyl-, fenyletyl- eller fenylpropyltio.

Hydroksylaverealkoksy er f.eks. hydroksyetoksy, hydroksy-propyloksy eller 1,2-dihydroksypropyloksy.

Laverealkoksylaverealkoksy er f.eks. metoksyetoksy, etoksy-etoksy, metoksypropyloksy eller metoksybutyloksy.

Fenyllaverealkoksylaverealkoksy er f.eks. 2-benzyloksyetoksy eller 2-(2-fenyletoksy)-etoksy.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-, sek- eller tert-butyryloksy.

Laverealkylen er f.eks. rettlinjet som metylen, etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen eller forgrenet som 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2-butylen.

Laverealkyliden har et tertiært eller spesielt et kvartært C-atom og er f.eks. etyliden eller 1,1- eller 2,2-propyliden, videre 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2- eller 3 , 3-pentyliden.

Laverealkenylen er f.eks. etenylen, 1,2- eller 1,3-propenylen eller 1,2-, 1,3- eller 1,4-buten-2-ylen.

Laverealkenyliden er f.eks. etenyliden, 1,1-propen-l-yliden, 1,l-propen-2-yliden, videre en butenyliden som 1,1-buten-3-yliden.

Cykloalkylen er f.eks. cyklopropylen, 1,2- eller 1,3-cyklo-butylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-cyklopentylen, videre en cyklo-heksylen.

Cykloalkyliden er f.eks. cyklopropyliden, cyklobutyliden, cyklopentyliden eller cykloheksyliden.

Cykloalkyl-laverealkyliden er f.eks. en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-metylen, -etyliden eller -propyliden, videre en cykloheksyl-butyliden.

Karboksylaverealkoksy er f.eks. karboksymetoksy, 2-karboksy-etoksy, 2-, 3-karboksypropyloksy, l-karboksy-2-propyloksy, 2-, 3- eller 4-karboksy-n-butyloksy, l-karboksy-2-metyl-propyl-3-oksy eller l-karboksy-2-metyl-propyl-2-oksy.

Laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy inneholder hver gang

i laverealkoksydelen uavhengig av hverandre de ovenfor under laverealkoksy oppførte betydninger.

Salter av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter som farmasøy-tisk anvendbare syreaddisjonssalter, eksempelvis salter med uorganiske syrer, som mineralsyre, med sulfaminsyrer, som cykloheksylsulfaminsyre, med organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, eventuelt umettede dikarboksyl-syrer, med ved hjelp av hydroksy og/eller okso substituerte karboksylsyrer eller med sulfonsyre, eksempelvis sulfater eller hydrohalogenider som hydrobromide eller hydroklorider, oksalat, malonat, fumarater eller maleinater, tartratrer, pyruvater eller citrater, sulfonater som metan-, benzen-eller p-toluensulfonater.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk avnendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de, f.eks. ved lokal anvendelse en utpreget antiinflam-matorisk virkning.

Denne egenskap lar seg eksempelvis fastslå etter den av

G. Tonelli, L. Thibault, "Endocrinology", 77, 625 (1965) utviklede metode ved hjelp av hemming av den med krotonolje induserte rotteøreødem ved den normalrotte i dosisområde på ca. 1 til ca. 100 mg/ml. Således ble det eksempelvis for forbindelsen 2- 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl -åcetaldehyd-dimetylacetal i ovennevnte prøve fastslått en EDj-Q-verdi på 18 mg/ml.

De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser med formel

I er derfor egnet som legemiddel, spesielt eksterne (topiske) hudflogistika for behandling av betente dermatoser av enhver genese som ved lette hudirritasjoner, kontaktdermatitis, eksantemer, forbrenninger, samt som slimhudflogistika for behandling av mukosabetennelse, f.eks. i øyne, nese, leppe, munn, genital-, analregionen. Videre kan forbindelsene anvendes som solbeskyttelsesmiddel.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres salter til behandling av betennelser, f.eks. av betente sykdommer av forskjelligste genese, samt til fremstilling av legemidler.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med formel I, hvori på den ene side R, og R 2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl eller hvori på den annen side en av restene R^ og R2 betyr pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl som hver gang er usubstituert eller kan være substituert med halogen, laverealkyl, hdyroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og hver gang betyr A laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R-j betyr formyl eller med en alifatisk alkohol acetalisert formyl, deres isomerer samt de'res salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R^ og R2uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 4 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden,

til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cycloalkyliden som cyklopentyliden eller cyklo-alkyllaverealkyliden med til og med .7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-1,1-etyliden og R^betyr formyl eller med en laverealkanol, laverealkenol, laverealkandiol eller laverealkendiol acetalisert formyl, deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^og R2betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være substituert og/eller hver gang kan være substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang kan være substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atoraer<*>'som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 7 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 4 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-l,1-etyliden og R^betyr med en laverealkanol, laverealkenol, laverealkandiol eller laverealkendiol acetalisert formyl, deres isomerer samt deres salter spesielt farmasøytisk avnendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R^og R2uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden, og R^ betyr formyl eller laverealkoksy-metyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen som dimetoksy-metyl eller laverealkendioksy-metyl med tilbg med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl, deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori en av restene R^og R2betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 3 5 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen -med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 c-atomer-som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden, og R^betyr formyl eller dilaverealkoksymetyl hver gang med

til og med 4 C-atomer i laverealkyldelen som dimetoksymetyl, eller laverealkylendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl, deres isomerer

samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R, og R2uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy sustituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen eller spesielt laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen, som dietoksy-metyl eller laverealkylendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen, som 1,3-dioksolan-2-yl, deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R^og R^betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl, hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen som dietoksy-metyl eller laverealkylendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl, deres isomerer samt deres salter spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke,forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^og R2betyr fenyl eller^-med halogen med atomnummer til og med 3 5 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl' som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som har en kvartærnært C-atom som 2,2-propyliden, idet det kvartære C-atom er bundet direkte til imidazol ringen og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl med til og med 4 C-atomer, hver gang i laverealkyldelen som dietoksy-metyl, deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og R2betyr fenyl og den andre pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som 1-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksymetyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkyl- som dietoksy-metyl, deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte nye forbindelser og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper samt de i eksemplene oppførte topisk appliserbare farmasøy-tiske preparater.

Oppfinnelsen vedrører likeledes fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper samt de i eksemplene oppførte fremstillingsfremgangsmåter.

Forbindelsene med formel I eller deres salter lar seg fremstille på i og for seg kjent måte.

En fremgangsmåtevariant består eksempelvis deri, at fra

en forbindelse med formel

hvori en av restene Y^og Yg betyr hydroksy eller amino og den andre samt Y2betyr hydrogen og Y^ betyr sammen med Y^og Y^- en gruppe med formel • =N- eller hvori Y, sammen med Yg betyr en binding, Y2betyr hdyrogen, Y^betyr hydroksy eller amino og Y^betyr sammen med Y^ en gruppe med formel

-NH- eller hvori Y, sammen med Yg betyr en binding, Y2

betyr sammen med Y^ en ekstra binding og en av restene Y^

og Yj- betyr amino og den andre amino, hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfonyloksy, eller hvori Y-^betyr hydroksy, Y2samt Y^betyr hydrogen, Y^betyr hydroksy eller amino og Y^ betyr sammen med Yg en gruppe med formel =NH eller hvis Y^betyr amino, betyr okso eller imino, eller en tautomer og/eller salt herav, avspaltes under innføring av en eventuelt ekstra binding H-Z og hvis ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerer.

Her betyr Z hydroksy eller amino, Y^resp. Yg, Y^eller

Y^resp. Yj- eller halogen resp. sulfonyloksy Y^ resp. Y^.

Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis med en uorganisk mineralsyre som halogenhydrogensyre eller med en organisk sulfonsyre som laerealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre forestret hydroksy og betyr i første rekke halogen, f.eks. fluor eller brom samt sulfonyloksy, f.eks. metan- eller p-toluensulfonyloksy.

Tautomere av forbindelser med formel II er eksempelvis slike hvori det foreligger partielle enol- resp. enamin-grupper-ing med formel hvori Y-^ sammen med Yg betyr en ekstra binding og Y^betyr hdyroksy resp. amino i form av den tilsvarende tautomere keto- resp. ketiminform, hvori Y, betyr hydrogen og Y,- sammen med Yg betyr okso resp. imino og/eller slike hvori det foreligger partielle enol- resp. enamingruppering med formel

hvori Y2sammen med Y^betyr en binding og Y^betyr hydroksy resp. amino, i form av den tilsvarende tautomere form, hvori Y2betyr hydrogen og Y^sammen med Y^betyr okso resp. imino, idet de nevnte tautomere står i likevekt med hverandre.

Avspaltningen av H-Z fra en forbindelse med formel II, en tautomer og/eller salt herav foregår på vanlig, spesielt på den fra litteraturen for analoge reaksjoner kjente måte, hvis nødvendig under oppvarming som i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 250°C under trykk og/eller i nærvær av et katalytisk middel, fortrinnsvis en syre. Som syrer egner det seg eksempelvis uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, polyfosforsyre eller halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre eller organiske syrer som laverealkankarboksylsyre f.eks. eddiksyre. Derved.arbeider man hvis nødvendig i et inert oppløsningsmiddel eksempelvis et eventuelt halogenert hydrogen som kloroform, klorbenzen, heksan eller toluen, en laverealkanol som metanol eller etanol,

et karboksylsyreamid som laverealkankarboksylsyreamid f.eks. dimetylformamid eller formamid eller en laverealkankarboksyl-

syre som maursyre eller eddiksyre og/eller under inert-

gass som nitrogen.

Utgangsstoffene med formel II, deres tautomere og/eller salter danens etter i og for seg kjente fremgangsmåter for en overveiende del in situ og omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelser med formel I. Derved kan- avspaltningen av H-Z under direkte cyklisering eller i tilknytning til en forangående cyklisering.

Således kan man i en foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte eksempelvis omsette et acylert ct-aminoketon med formel

eller et salt herav med ammoniakk. Derved arbeider man eksempelvis under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 50°C til ca. 250°C og under inerte betingelser. Utgangsstoffene med formel (Illa) er kjent eller fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra en forbindelse med formel eller et salt herav og omsetter dette med et syrederivat med formel R^-A-COOH (Ille), eksempelvis et tilsvarende anhydrid, som en halogenkarbonylforbindelse. I en ytterligere, spesielt foretrukket variant av den innledningsvis omtalte fremgangsmåte omsetter man en forbindelse med formel hvori Z, betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy eller et salt herav med en forbindelse med formel •

hvori Z2betyr en amidinorest eller ammoniumkarboksylat eller et salt herav eventuelt med ammoniakk.

Omsetningen med et amidin med formel (Ille) foregår vanligvis under oppvarming eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 50°C til ca. 250°C.

Reaksjonen av ammoniumkarboksylatet med formel (Ille) med

en forbindelse med formel (Uld) gjennomføres med et minst 3-molart eller, hvis forbindelsen med formel (Uld) foreligger i saltform, minst 4-molart overskudd av ammoniumsaltet av forbindelsen med formel (Ille), eventuelt under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 50°C til ca. 250°C, fortrinnsvis ved 90°C til 120°C, idet forbindelsen med formel (Ille) samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel. Denne variant kan eksempelvis også modifiseres dithen at man anvender ammoniumsaltet med formel Ille, i forhold til -den reaksjonsdyktige ester Z^i omtrent ekvimolar mengde og i tillegg tilsetter ammoniakk eventuelt i form av et salt av en overfor R^-COOH svakere syre, i overskuddsmengde, fortrinnsvis i 3- til 5-ganger overskudd.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z-^er eksempelvis en fortrinnsvis med sterke uorganiske eller organiske syrer som sterke mineralsyrer f.eks. halogenhydrogensyer som klor-eller bromhydrogensyre eller sterke organiske sulfonsyrer som tilsvarende laverealkan- eller arylsulfonsyrer, f.eks. metan- eller en eventuelt substituert benzensulfonsyre, forestret hydroksygruppe og betyr f.eks. halogen som klor eller brom, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metyl- eller etylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy, f.eks. p-toluen-eller benzensulfonyloksy.

Ammoniumsaltet med formel Ille kan også dannes in situ under reaksjonsbetingelsene eksempelvis idet man i reaksjons-blandingen har den fri syre med formel Ille og blander med flytende eller gassformig ammoniakk. Ved denne utførelses-form kan ammoniakken også tilsettes i form av et salt med en i forhold til R^-A-COOH svakere syre som karbonsyre. Som egnede oppløsningsmidler kommer det f.eks. på tale eventuelt halogenerte hydrokarboner som eventuelt halogenerte alifatiske cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som heksan, cykloheksan, toluen, kloroform eller klorbenzen, alkanoler som propanol, isopropanol, butanoler, pentanoler eller oktanoler, etere som dimetoksyetan, etylenglykolmono-etyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, laverealkankarboksylsyrer som maursyre eller eddiksyre -eller fortrinnsvis syrer med formel Ille, amider som laverealkankarboksylsyre-amider, f.eks. formamider eller dimetylformamid samt lakta-mer, f.eks. N-metylpyrrolidon, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd eller vann.

En foretrukket utførelse av denne variant til fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelse med formel I over forbindelse med formel II består i at man omsetter en forbindelse med formel Uld, hvori Z-^ eksempelvis betyr halogen, som brom, med et ammoniumsalt med formel Ille ved en reak-sjonstemperatur på rundt 100°C. Forbindelsen med formel Ille tilsettes i overskudd eksempelvis i et forhold i forhold til esteren med formel Uld på ca. 4:1 til ca. 6:1 og lar det seg danne in situ, idet man f.eks. omsetter den tilsvarende syre under reaksjonsbetingelsene med flytende ammoniakk.

Utgangsstof f ene med formel Uld er kjent eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.

Således lar de seg eksempelvis oppnå ved esterkondensasjon av forestrede syrer med formel R^-CJ^-COOH resp. R2-CH2-COOH med forestrede syrer med formlene R-^-COOH resp. ■ R2-COOH, fortrinnsvis i nærvær av en base. Det resulter-ende a-metylenketon med formel

.bromeres eksempelvis og således overføres i en forbindelse med formel Uld, resp. et salt, f.eks. hydrohalogenid herav, hvori Z-, betyr brom. Dessuten kan man i en ytterligere foretrukket utførelsesform omsette et oksazol med formel

med ammoniakk over forbindelse med formel II til forbindelse med formel I.

Denne reaksjon gjennomføres eventuelt udner trykk eksempelvis ved 185 ato og/eller oppvarming f.eks. fra-ca. 100°C til ca. 250°C.

Forbindelsene med formel Hig på sin side lar seg fremstille etter i og for seg kjente fremgangsmåter eksempelvis ved omsetning av forbindelser med formel hvori Z^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy med en karboksylsyre med formel R^-A-COOH (Ille), et funksjonelt derivat eller salt herav som et tilsvarende anhydrid, f.eks. et halogenkarbonylderivat, eventuelt over en forbindelse med formel

og med ammoniakk.

Derved dannes hver gang en forbindelse med formel II som ifølge oppfinnelsen viderereagerer spesielt in situ til en forbindelse med formel I.

I en videre foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte kan man eksempelvis omsette diketonet med formel

med et aldehyd med formel R^-A-C-(=0)-H (lill) eller et salt herav, og med et overskudd av ammoniakk under oppvarming. Derved dannes eksempelvis intermediært en forbindelse med formel II, f.eks. en slik, hvori betyr hydroksy, Y~samt Yg betyr hydrogen og Y^betyr sammen med Y^og Y^en gruppe med formel =N-, f.eks.

eller en tautomer form herav som viderereagerer ifølge oppfinnelsen under reaksjonsbetingelsene.

Derved dannes hver gang en forbindelse med formel II som viderereagerer ifølge oppfinnelsen spesielt in situ til en forbindelse med formel I.

Noen av de ovennevnte fremgangsmåtevarianter lar seg gjennom-føre ved anvendelse av milde betingelser således at forbindelsene med formel II resp. deres tautomere og/eller salter kan isoleres.

Forbindelsene med formel I eller salter herav kan man videre fremstille idet man eksempelvis reduserer en forbindelse med formel

eller et salt herav til en forbindelse med formel I og hvis ønsket, overfører den ved fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller til et annet salt.

Reduksjonen foregår etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således behandler man forbindelser med formel IV eller deres salter med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator eller med ditionit, f.eks. natriumditionit eller med et fosforhalogenid, f.eks. fosfortriklorid. Som hydrogenerings-katalysatorer lar det seg eksempelvis anvende elementer fra VIII bigruppe samt derivater herav, som platina, ""palladium eller palladiumklorid som eventuelt er trukket opp på et vanlig bæremateriale som aktivkull eller jordalkali-metallforbindelse, f.eks. bariumkarbonat eller Raney-nikkel.

Reduksjonen lar seg hvis nødvendig, gjennomføre under av-kjøling eller oppvarming eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 150°C i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon f.eks. kloroform, karbontetra-klorid eller klorbenzen eller en eter som dimetoksyetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.

Den ovenfor omtalte fremstillingsfremgangsmåte gjennomføres

i første rekke med slike forbindelser med formel IV, hvori betyr acetalisert formyl.

Utgangsstoffene med formel IV eller deres salter er oppnåelig på i og for seg kjent måte, eksempelvis idet en forbindelse med formel

en tautomer eller et salt herav in situ omsettes med et overskudd av ammoniakk og et aldehyd med formel R^-A-C(=0)-H (lill) ved forhøyet temperatur. Forbindelser med formel I lar seg videre fremstille idet man i en forbindelse med formel

hvori R^' betyr en til R^ overførbar rest, overfører resten R-j1 i en rest R^ og hvis ønsket, overfører den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt eller^et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse eller et annet salt.

Slike grupper R^' er eksempelvis reduktive til resten R^ overførbare grupper som eventuelt funksjonelt modifisert karboksy. Spesielt overføres karboksy, halogenkarbonyl, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl R^' ved reduksjon til formyl R^.

Reduksjonen av de nevnte rester R^' foregår på i og for

seg kjent måte, eksempelvis under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel eventuelt under avkjøling eller oppvarming. Således blir eksempelvis halogenkarbonyl redusert til formyl ved hjelp av hydrogen på edelmetallkatalysatorer som palladium som eventuelt er bundet til bærematerialet som bariumsulfat, mens reduksjonen av karboksy til formyl eksempelvis reduseres ved hjelp av maursyre eller eventuelt komplekse hydrider som litium-aluminiumhydrid eller litium-tri-tert-butoksy- eller litium-trietoksy-aluminat. Likeledes kan laverealkoksykarbonyl resp. karbamoyl ved hjelp av egnede eventuelt komplekse hydrider reduseres reduktivt til formyl.

Videre til R^overførbare grupper er eksempelvis oksydativt til denne overførbare rester som eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl.

Forestret hydroksymetyl er eksempelvis hydroksymetyl forestret med en mineralsyre som halogenhydrogen-, som klorhydrogensyre eller en karboksylsyre som laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller eventuelt substituert benzosyre. Foretret hydroksymetyl er eksempelvis foretret med laverealkanol.

Oksydasjonen av slike grupper R^' foregårpå i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning i et egnet oksydasjons-middel eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel som en lavere-alkylkarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, et keton, f.eks. aceton, en eter f.eks. tetrahydrofuran, et heterocyklisk aromat f. eks. pyridin eller vann eller en blanding herav, hvTs nødvendig under avkjøling eller oppvarming f.eks. fra ca. 0°.til ca. 150°C.- Som oksydasjonsmidler kommer det eksempelvis på tale oksyderende overgangsmetallforbindelser spesielt slike med elementene fra I, VI, VII eller VIII bigruppe.

Som eksempler skal nevnes: sølvforbindelser som sølvnitrat,

-oksyd eller pikolinat, kromforbindelser som kromtrioksyd eller kaliumdikromat, manganforbindelser som tetrabutyl-

ammonium- eller benzyl(trietyl)-ammoniumpermanganat, videre jernforbindelser som kaliumferrat. Spesielt anvendes selek-tive oksydasjonsmidler som pyridiniumklorokromat, et egnet keton som cykloheksanon i nærvær av aluminium-tert-butylat eller når hydroksymetyl er reaksjonsdyktig forestret med p-toluensulfonsrye dimetylsulfoksyd.

Således oksyderes eksempelvis hydroksymetyl R^ ' med bis-tetrabutylammoniumdikromat, mens f.eks. med klorhydrogensyre forestret hydroksymetyl R^ ' oksyderes med 4-d'imetyl-amino-pyridin-N-oksyd til formyl R^.

Videre i R^overførbare grupper R^' er funksjonelt modifi-serte formylgrupper eller med beskyttelsesgrupper beskyttet formyl. Funksjonelt modifisert formyl har som funksjonelt modifisert okso eksempelvis tiokso, eventuelt N-substituert imino, som N-laverealkyl- eller N-fenyl-imino, hydroksy-imino, eventuelt substituert hydrazono, som N-tosyl- eller N,N-dilaverealkyl-hydrazono. Slik funksjonelt modifisert formyl overføres på vanlig måte hydrolytisk hvis nødvendig i nærvær av protonsyre til formyl R^. Med beskyttelsesgrupper beskyttet formyl er eksempelvis med et merkaptan som laverealkandiol eller laverealkylendiol eller med et merkaptan og alkohol som laverealkanol eller laverealkantiol eller merkaptolaverealkanol, acetalisert formyl. Videre kan formyl foreligge som di- eller tetrahydro-1,3-oksazin, som 3,3,5-trimetyl-l,3-oksazin-2-yl, eller som imidazolidin som eventuelt N-mono- eller N,N-disubstituert imidazolidin-2-yl, samt som halvacetal med en alkohol som laverealkanol eller med et merkaptan som laverealkantiol. Tilsvarende beskyttelsesgrupper kan avspaltes oksydativt, hydrolytisk, hvis nødvendig i nærvær av en protonsyre. Spesielt over-føres tilsvarende tioacetaler resp. -halvacetaler oksydativt, eksempelvis under innvirkning av N-bromsuccinimid, kloramin-T, thallium-(III)-nitrit, tungmetallforbindelser, f.eks. kvikksølv(II)oksyd, kopper(II)oksydbarklorid eller overføres elektrokjemisk til formyl, mens fra tilsvarende oksazin- resp. imidazolidinderivater samt halvacetaler frigjøres med laverealkanoler resten formyl hydrolytisk i nærvær av sterke protonsyrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyre eller fosforsyrer, som sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre eller som karboksylsyrer, f.eks. iseddik.

Utgangsstoffene med formel V fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra et diketon med formel.

og videreomsetter dette med ammoniakk og et aldehyd med formel<1->A-C(=0)-H i et inert oppløsningsmiddel og under oppvarming til den in situ dannede forbindelse med formel V uten isolering. Aldehydet med formel R^-A-C(=0)-H (lill) kan i ovenfor omtalte fremstillingsfremgangsmåte for forbindelse med formel II og IV eksempelvis også frigjøres under reaksjonsbetingelsene fra et oksazinderivat med formel

Forbindelsene med formel V lar seg eksempelvis frems£iTle idet man omsetter 2-metyl-2,4-pentandiol med et nitril med formel R^-A-CN i nærvær av svovelsyre. Det derved dannede tilsvarende substituerte dihydro-1,3-oksazin reduseres i en blanding av tetrahydrofuran og etanol ved -45°C og en pH-verdi på ca. 7 under innvirkning av natriumborhydrid til tetrahydro-1,3-oksazinet med formel V.

I de ovennevnte fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formlene II, IV og V kan ammoniakken som overveiende tilsettes i overskudd også anvendes i form av et ammoniakk-avgivende middel, idet frigjøringen foregår ved forhøyet temperatur og eventuelt under trykk. Som ammoniakk-avgivende middel det f.eks. på tale ammonium-salter av laverealkankarboksylsyrer fortrinnsvis ammoniumacetat eller en karboksylsyre med formel R^-A-COOH, videre et egnet laverealkankarboksylsyreamid, spesielt formamid.

En ifølge oppfinnelsen dannet forbindelse kan på vanlig måte overføres i en annen forbindelse med formel I.

Et ifølge fremgangsmåten oppnådd acetal med formel I

(R^' = acetalisert formyl) kan på vanlig måte hydrolyseres hvis nødvendig i nærvær av et egnet hydrolysemiddel til et aldehyd med formel I (R^' = eventuelt hydratisert formyl). Egnede hydrolysemidler er eksempelvis protonsyrer som mineralsyrer f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer som laverealkansyrer, f.eks. eddiksyre eller laverealkyl- resp. arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre. Omvendt kan man overføre til acetaler (I, R^<1>= acetalisert formyl) et ifølge fremgangsmåten oppnådd aldehyd (I, R^'

= formyl) på vanlig måte f.eks. ved omsetning med den tilsvarende alkohol i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel som en mineralsyre eller organisk sulfonsyre, fortrinnsvis under destillativ resp. azeotrop-destillativ fjerning av reaksjonsvannet eller ved omsetning méd en ortokarboksyl-syreester, f.eks. en ortomaursyre-laverealkylester eller med et acetal resp. ketal et f.eks. med benzaldehyddilavere-alkylacetal resp.--laverealkylenacetal resp. et acetofenon-dilaverealkylketal resp. -laverealkylenketal, fortrinnsvis i nærvær av katalytiske mengder av en mineral- eller sulfonsyre, f.eks. av klorhydrogen- eller p-toluensulfonsyre.

Inneholder minst en av substituentene R^, R2og R^som

ekstrasubstituenter hydroksy, så lar denne seg foretre på

i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkom-ponent, f.eks. med en laverealkanol som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre som svovelsyre eller ved hydratiseringsmidler som dicykloheksylkarbodiimid fører til laverealkoksy. Fenoler resp. deres salter lar seg f. eks. i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat ved hjelp av dilaverealkylsulfater, diazolaverealkaner eller alkyl- resp. arylhalogenider seg overføre i tilsvarende laverealkylfenyletere resp. arylfenyletere. Omvendt kan man spalte etrene i alkoholer. Det oppstår f.eks. av alkoksyarylforbindelser aromatiske alkoholer, idet man gjennomfører eterspaltningen ved hjelp av syrer som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyre som bromhydrogensyre eller som Lewissyrer, f.eks. halogenider av elementer fra 3. hovedgruppe som bortribromid eller ved hjelp av baser f.eks. laverealkylaminer, som metylamin.

Videre lar hydroksy seg omdanne til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laerealkankarboksyl-syre som eddiksyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre som en protonsyre som f.eks. klor-, bromhdyrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat eller i nærvær av et vannbindende middel. Omvendt kan forestret hydroksy solvolyseres f.eks. ved hjelp av base-katalyse til hydroksy.

Dannede fri forbindelser med formel I kan på i og fof^seg kjent måte overføres til salter. Hydroksyholdige grupper R^resp. R2omdannes med tilsvarende baser som alkalimetallhydroksyder, i de innledningsvis anførte salter med baser, eller ved behandling med en som nevnt ovenfor, syreaddisjons-saltdannende syreaddisjonssalter.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de fri forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre resp. en base, f.eks. alkali-hydroksyd.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser eller deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. de frie forbindelser.

Forbindelser med formel I kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blandinger av disse.

Forbindelsene med formel I innbefattende deres salter kan også fås i form av deres hydrater eller inneslutte andre til krystallisering anvendte oppløsningsmidler.

Forbindelsene med formel I kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomerer eller som blandinger herav f.eks. alt etter antall asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomerer som antipoder eller som isomerblandinger som racemater, diastereo-isomerblandinger eller racematblandinger, videre som tau-tomerer.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan

på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestand-deler på kjent måte oppdeles i de rene isomerer, diastereomere eller racemater eksempelvis ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den race-miske syre saltdannende optisk aktive base og atskilles av på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjelllige oppløseligheter i de diastereomere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler.

Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender utgangsstoffet i form av et salt eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.

Utgangsstoffene med formlene II, IV og V som spesielt blir utviklet for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse omfattes likeledes av oppfinnelsen.

Ved farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvendbare salter dreier det seg fortrinnsvis om slike til topisk anvendelse på varmblodsdyr, idet det farmakologiske virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige dose av det virksomme stoff avhenger av alderen og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåte. Tilsvarende midler med et konsen-trasjonsområde fra ca. 1 til ca. 10% G/G f.eks. i form av kremer, salver eller oppløsninger kan eksempelvis appli-seres 2-3 ganger daglig.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til"<*>ca.

10% av det virksomme stoff.

Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som er mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fett-syrer f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks og/eller hydrokarboner f.eks. vaseliner (petrolatum) eller parafinolje. Som eulgatorer kommer det på tale overflate-aktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter herav som poly-glyserolfettsyreestere eller polyoksyetylensorbitanfettsyre-estere (Tweens), videre polyoksyetylenfettalkoholeter eller -fettsyreestere eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater f.eks. natrium - laurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som nedsetter uttørkning av .kremene, f.eks. polyalkoholer, som glyserol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc. Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandige faser. Som fettfase kommer i første rekke på tale hydrokarboner f.eks. vaseliner, parafinolje og/eller hård-parafiner som til forbedring av vannbindingsevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoho-ler resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreestere (Spans), f.eks. sorbitan-oleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fukteholdemidler som polyalkoholer, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol samt konserveringsmidler, luktstoffer etc. Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, som parafin, vaselin og/eller flytende parafiner, videre en naturlig eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglyserid eller fortrinnsvis herdede oljer f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller ricinusolje, videre fettsyrepartialester av glyserol f.eks..glyserolmono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte, vannopptaksevnen økende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller sinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Skum administreres f.eks. fra trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan anvendes som drivmiddel. Som oljefase anvender man blant annet hydrokarboner f.eks. parafinolje, fettalkoholer f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man blant annet blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper som polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens) og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitan-fettsyreestere (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveringsmidler etc.

Tinkturer og oppløsninger har for det meste et vandig-etanolisk grunnlag som blant annet er tilsatt polyalkoholer, f.eks. glyserol, glykoler og/eller polyetylenglykol som fuktigholdemidler til nedsettelse av fordampning og tilbake-fettende stoffer som fettsyreestere med laverepolyetylen-glykoler, dvs. i vandig blanding oppløselige, lipofile stoffer som erstatning for fettstoffene som fjernes fra huden med etanol og hvis nødvendig andre hjelpe- og til-setningsmidler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del herav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelsene av det virksomme stoff som oppløsning oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser ved forarbeidelse som suspensjon blandes etter emul-gering med en del av grunnlaget og deretter tilsetter resten

til formuleringen.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvori temperaturen er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1

En blanding av 30,0 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydro-bromid og 50,0 g ammoniumsalt av malonaldehydsyre-dimetyl-acetaler i 180 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogengass i løpet av fire timer ved 100°C. Deretter avkjøles blandingen og inndampes ved 70°C under 11 torr til tørrhet. Residuet blandes med 100 ml vann og 400 ml etylacetat. Ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning innstilles pH på 8,0. Den organiske fase atskilles, vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1- 4, eluert med hver gang 600 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 5-16 eluert med hver gang 600 ml kloroform-metanol (98:2), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørr-het. Residuet, N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-malonaldehyd-syre-dimetylacetal-amid foreligger som gul olje.

Fraksjonene 19-24, eluert med hver gang 600 ml kloroform-metanol (97:3), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres på eter-petroleter.

2- [4-(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimetylacetal smelter ved 142-145°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En blanding av 10;0 g N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-malonalde-hyd-syre-dimetylacetal-amid, 30,0 g ammoniumacetat og 100 ml iseddik kokes to timer under tilbakeløp og helles deretter ved kraftig omrøring i en blanding av 200 g is og 50 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Krystall-grøten ekstraheres to ganger med hver gang 150 ml etylacetat og den organiske fase vaskes nøytralt med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under 11 torr ved 40°C. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-4, eluert med hver gang 500 ml kloroform-metanol (99:1) kassres. Fraksjonene 5-15, eluert med hver gang 500 ml kloroform-metanol (99:2), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter..2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimetylacetal smelter ved 142-145°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: 19,7 g malonaldehyd-syre-dimetylacetal (V.V. Shikina et al. "J. Gen. Chem." U.S.S.R. 25, 723-725 (1955)) oppløses i 300 ml vannfri eter.

I oppløsningen innføres ved 0°C i løpet av en time ammoniakk-gass. Deretter inndampes blandingen under nedsatt trykk til tørrhet. Ammoniumsaltet av malonaldehydsyre-dimetyl-acetalet foreligger som olje.

Eksempel 2

En oppløsning av 5,9 g 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimetylacetal i 120 ml metylenklorid avkjøles til 0-5°C og blandes med 3,5 g m-klorperbenzosyre. Blandingen omrøres 24 timer ved værelsestemperatur. Den

gule oppløsning vaskes deretter to ganger med hver gang 20 ml 2N kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og med 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved 40°C

under nedsatt trykk. Residuet oppløses i litt metanol.

Etter tilsetning av vann krystalliserer 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimetylacetal . ■*••-

Eksempel 3

En suspensjon av 3,29 g 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-natriumsalt i 70 ml vannfri benzen tildryppes under omrøring i løpet av 10 minutter ved 5°C 3,2 ml oksalylklorid. Blandingen omrøres en time ved 5°C og 15 timer ved værelsestemperatur, avkjøles og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet blandes med 70 ml vannfri benzen og inndampes igjen under nedsatt trykk til tørrhet. 2-[4(5)-fenyl-4(5)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreklorid foreligger som olje. Syre-kloridet er ustabilt og omsettes med en gang.

3,4 g nyfremstillet 2-[4(5)-fenyl-8(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreklorid oppløses i 60 ml dietylen-glykoldimetylester. Oppløsningen avkjøles til -75°C og blandes under omrøring og innføring av nitrogengass i løpet av 30 minutter med en suspensjon av 2,54 g litium-tri-tert.-butoksy-aluminiumhydrid. Suspensjonen omrøres etter avslut-tet tildrypping, ennå 30 minutter ved -70°C og en time uten avkjøling, idet den indre temperatur øker til 0°C. Man heller blandingen på 500 ml isvann og filtrerer igjennom et sjikt Hyflo Super Cd. Filtratet innstilles med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning på pH 8,0. Blandingen rystes med 100 ml metylenklorid. Vann-metylenklorid-blandingen filtreres gjennom et sjikt Hyflo Super Cd. Filtratet ekstraheres tre ganger med hver gang 40 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 50

ml vann og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Deretter befris ved 50°C under 0,1 mm for dietylenglykol-dimetyleter. Residuet kromatograferes på en lobar ferdig-søyle (størrelse C, Merck) for lavtrykk-væskekromatografi. Fraksjonene 1-14, eluert med hver gang 10 ml kloroform-isopropanol (95:5) kasseres. Fraksjonene 15-29, eluert med hver gang 10 ml kloroform-isopropanol (85:15) forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residue rt, 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionaldehyd foreligger som olje.

NMR (CDC13): 9,70 (s,CHO), 8,68 (br, H-2 ' ) , 8,34 (dbr, H-6'), 7,85 (dm, H-4<1>), 7,1-7,5 (m,øvrige aromatiske H), 1,60 (s, CH3).

Eksempel 4

På analog måte som i eksempel 1-3 samt tilsvarende den i beskrivelsen påviste måte kan det fås: 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propanol-dimetylacetal, olje, NMR (CDC13): 8,72 (br. H-2'),

8,45 (dbr, H-6'), 7,84 (dm, H-4'), 7,1-7,5 (m, øvrige aromatiske H), 4,61 (d, CH-O), 3,4 (OCH3), 3,51 (dq, CH-CH3), 1,63 (d, C-CH3),

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propanol-dimetylacetal, olje, NMR (CDC13): 8,73 (br, H-2<1>), 8,41 (dbr, H-6'), 7,85 (dm, H-4"), 7,1-7,5 (m, øvrige aromatiske H), 4,60 (s, CH), 3,47 (s, OCH3), 1,65 (CCH3); 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propanol-dimetylacetol, olje,

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propanol-dimetylacetol, olje;

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyf-T,1-metylen-dioksypropan, olje;

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-1,1-etylen-dioksypropan, olje;

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-butyraldehyd, olje;

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd, olje;

NMR (CDC13): 9,70 (s, CHO), 8,71 (br, H-2'), 8,35 (dbr, H-6'), 7,84 (dm, H-4'), 7,1-7,5 (m, øvrige atomatiske H), 4,03 (s, CH2);

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propionalde-hyd, olje, NMR (CDC13): 9,72 (s, CHO), 8,73 (br, H-2'), 8,40 (br, H-6'), 7,85 (dbr, H-4'), 7,1-7,5 (m, øvrige aromatiske H), 3,97 (q, CHCH3), 1,65 (d, CH3); 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd, olje,

2- [4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propionaldehyd, olje;

2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionaldehyd, olje;

2- [4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-butyraldehyd, olje, gående ut fra det tilsvarende natrium-salt av den eventuelle syre over det eventuelle syreklorid.

Eksempel 5

En salve, inneholdende 5% 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3- pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metylpropanol-dimetylacetal, kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Fettstoffene og emulgatorene sammensmeltes. Konserverings-midlet oppløses i vann og oppløsningen innemgulgeres i fettsmelten ved forhøyet temperatur. Etter avkjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten i emulsjonen.

Eksempel 6

En krem inneholdende 10% 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimetylacetal kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Akrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmine-ralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under omrøring tilsettes derpå trietanolamin, hvorved det fås et slim. En blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmitat, silikonolje, sorbitan-monostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75°C og innarbeides under omrøring i det likeledes ca. 75°C oppvarmede slim. Det ved værelsestemperatur avkjølte kremgrunnlag anvendes derpå til fremstilling av et konsen-trat med det virksomme stoff. Konsentratet homogeniseres ved hjelp av gjennomløpshomogenisator og deretter tilsettes porsjonsvis til grunnlaget.

Eksempel 7 -^-r-

En krem, inneholdende 5% 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazolT2-ylI-2-metylpropanol-dimetylacetal kan fås som følger:

Sammensetning:

Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyseridblandingen, stearin-syren og glyserinstearatet sammensmeltes. Den mikrokrystal-linske cellulose dispergeres i en del av vannet. I den resterende vanndel oppløses cetomakrogol og propylenglykol samt slim tilblandes. Fettfasen settes deretter under om-røring til vannfasen og røres kald. Endelig utdrives den virksomme stoff med en del av grunnlaget og innarbeides derpå utdrevne i resten av kremen.

Eksempel 8

En transparent hydrogel, inneholdende 5% 2-[4(5)-fenyl-5(4)- ((4.-pyridyl) -imidazol-2-yl ]-acetaldehyd-dimetylacetal fremstilles som følger:

Sammensetning:

Hydroksypropyl-metylcellulosen svelles i vann. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløs-ning med et svellet cellulosederivat og hvis ønsket, blan-

des med luktstoffer (0,1%).

Eksempel 9

En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metylpropanal-dimetylacetal fremstilles som følger:

Sammensetning:

Akrylsyrepolymerisat og vann dispergeres og nøytraliseres med trietanolamin. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløsning med gelen, idet hvis ønsket, kan det tilsettes luktstoff (0,1 %).

Eksempel 10

En skumspray inneholdende 1% 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metylpropanal-dimetylacetal kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Cetylalkohol, parafinolje, isopropylmyristat, cetomakrogol og sorbitanstearat sammensmeltes. Metyl- og propyl-paraben oppløses i varmt vann. Smeiten og oppløsningen blandes deretter. Det virksomme stoff suspendert i propylenglykol innarbeides i grunnlaget. Deretter tilføres kjemoderm og kompletteres med vann til sluttvekten.

Avfylling:

20 ml av blandingen innfylles i en aluminiumblokkboks. Boksen utstyres med en ventil og drivgassen ifylles under trykk.

Claims (34)

1. Substituerte diazaforbindelser med den generelle formel

hvori og R2 uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl og/eller heteroaryl, A betyr en toverdig hydrokarbonrest og R^ betyr formyl eller acetalisert formyl samt deres isomerer og deres salter.

2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori-på den ene side R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl, eller hvori på den annen side en av restene R^ og R2 betyr pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl som hver kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl som hver kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og hver gang A betyr laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^ betyr formyl éTler med en alifatisk alkohol acetalisert formyl samt deres isomerer samt deres salter.

3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R-^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 4 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buteh-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-1,1-etyliden og betyr formyl eller med en laverealkanol, laverealkenol, laverealkandiol eller laverealkendibl acetalisert formyl samt deres isomerer samt deres salter.

4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R2 betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 7 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 4 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalky.len som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-1,1-etyliden, og R^ betyr formyl eller med en laverealkanol, laverealkenyl, laverealkandiol eller laverealkendiol''acetalisert formyl samt deres isomerer samt deres salter.

5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, sub stituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden, og betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen som dimetoksy-metyl, eller laverealkendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl samt deres isomerer samt deres salter.

6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R^ og R2 betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3-til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksymetyl, hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkyldelen som dimetoksy-metyl eller laverealkylendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl samt deres isomerer samt deres salter.

7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer, som metylen eller spesielt laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^ betyr dilaverealkoksy-metyl hver gang med til og med 4 C-atomer i lavere alkoksydelen som dietoksy-metyl eller laverealkylendioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laverealkylendelen som 1,3-dioksolan-2-yl samt deres isomerer samt deres salter.

8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R2 betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller 1-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen som dietoksymetyl eller laverealkyléndioksy-metyl med til og med 4 C-atomer i laerealkylendelen som 1,3-diokso-lan-2-yl samt deres isomerer samt deres salter.

9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R^ og R2 betyr fenyl eller med halgoen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller 1-oksido-4-pyridyl, A betyr et kvartært C-atomholdig laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden, idet det kvartære C-atom er bundet direkte til imidazolringen og R-j betyr formyl eller dilaverealkoksy-metyl med til og med 4 C-atomer hver gang i laverealkyldelen som dietoksy-metyl samt deres isomerer samt deres salter.

10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R^ og R2 betyr fenyl og den andre pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr formyl eller dilaverealkoksymetyl hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksy som dietoksymetyl samt deres isomerer samt deres salter.

11. 2 - [ 4 ( 5 ) -f enyl-5 ( 4 ).- (3-pyridyl) -imidazol-2 -yl ]-acetaldehyd-dimetylacetal.

12 . 2 - [4-(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl ]-acetaldehyd-dimetylacetyl.

13. 2-[4(5)-fenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl] - propandimetylacetal.

14 . 2 - [4-(5)-feny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-metyl-propanaol-dimetylacetal.

15 . 2-[4(5 l-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propanaldimetylacetal.

16 . 2-[4(5)-feny1-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl ]-2-metyl-propanaldimetylacetal.

17. 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-1,1-metylendioksypropan.

18. 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-ylj-2-metyl-1,1-etylendioksypropan.

19. 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-metyl-propionaldehyd.

20. 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-mety1-butyraldehyd.

21. 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propionaldehyd.

22 . 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd.

23 . 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(l-oksido-3-pyridy1)-imidazol-2-yl]-propionaldehyd, 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyri dyl)-imidazol-2-yl] -2-metyl-propionaldehyd, 2-[4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl] -butyraldehyd.

24. En forbindelse ifølge ett av kravene 11-23 i form av et syreaddisjonssalt.

25. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-24 med virkning som eksternt hudflogistika.

26. Farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølge ett av kravene 1-25.

27. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at fra en forbindelse med formel

hvori en av restene Y-^ og Yg betyr hydroksy eller amino og den andre samt Y2 betyr hydrogen og Y^ betyr sammen med Y^ og Yc- en gruppe med formel =N- eller hvori Y^ sammen med Yg betyr en binding, Y2 betyr hydrogen, Y^ betyr hydroksy eller amino og Y^ betyr sammen med Y^ en grupep med formel -NH- eller hvori Y-^ sammen med Yg betyr en binding, Yej~-betyr sammen med Y^ en ekstra binding eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfonyloksy eller hvori Y-^ betyr hydroksy, Y2 samt Y^ betyr hydrogen, Y^ betyr hydroksy eller amino og Y^ betyr sammen med Yg en gruppe med formel =NH eller, hvis Y^ er amino, betyr okso eller imino eller en tautomer og/eller salt herav, avspaltes under innføring av en eventuelt ekstra binding H-Z idet Z betyr hydroksy eller amino, Y-^ resp.Y g, Y^ ellerY^ resp. Y^ eller halogen resp. sulfonyloksy Y^ resp. Y,- eller en forbindelse med formel

eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel (I), i en forbindelse med formel

hvori R^ ' betyr en til R^ overførbar rest eller i et salt herav overføres R^<1> til R^ og hvis ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelse i en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i den fri forbindelse .eller til et annet salt og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel (I) i de enkelte isomerer.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakt e~'~ r i-sert ved at man går fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt, isomer og/eller racemat resp. antipoder eller danner det under reaksjonsbetingelsene.

29. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at minst en forbindelse ifølge ett av kravene 1-25 blandes med vanlig farmasøytiske hjelpe- og bærestoffer.

30. Forbindelse ifølge ett av kravene 1-25 til tera-peutisk behandling av menneskelig eller dyrisk legeme.

31. Anvendelse av forbindelser ifølge ett av kravene 1-25 i en fremgangsmåte til behandling av betente dermatoser:

32. De i eksemplene 1-4 nevnte nye forbindelser.

33. Fremgangsmåte ifølge eksemplene 1-10 og de deretter oppnådde fremgangsmåteprodukter.

34. De i fremgangsmåten ifølge krav 27, 28 og 32 anvendte nye utgangsstoffer og mellomprodukter.