NO833856L

NO833856L - Fremgangsmaate til fremstilling av benzodioksolderivater

Info

Publication number: NO833856L
Application number: NO833856A
Authority: NO
Inventors: Ernst Habicht; Paul Zbinden
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1982-10-22
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1984-04-24
Also published as: ES8600271A1; PT77527A; IL70006A0; EP0107623A1; JPS5989676A; FI833820L; FI833820A0; DK485683A; GR78710B; DK485683D0; ES526610A0; FI833820A7; AU2049083A; ZA837777B

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye benzodioksolderivater.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I

hvori betyr pyridyl, fenyl,- 3-halogenfenyl eller fenyl som i 2- og/eller 6-stilling uavhengig av hverandre er (di)substituert med.laverealkyl eller halogen og R2betyr laverealkyl eller halogen. De kan foreligger som racemater eller optiske antipoder eller ved tilsvarende betydning av det variable også som racematblanding. Likeledes er oppfinnelsens gjenstand salter av forbindelser med den generelle formel I med baser samt syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, hvis rest R^har basisk karakter samt fremstillingen av slike salter. Hvis intet annet bemerkes forstås det foregå-

ende og følgende med lavere rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer.

Pyridyl er f.eks. 2- eller 4-pyridyl og spesielt 3-pyridyl.

Halogen som substituent av fenyl i R-^er fluor, jod og spesielt

klor og brom.

Halogen som R2er brom, jod, spesielt fluor eller fremfor alt

klor.

Laverealkyl er f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.

butyl, isobutyl eller tert.butyl og spesielt metyl.

Salter av de nye forbindelser er spesielt salter med baser,

fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med baser. Som slike salter med baser kommer det eksempelvis på tale alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter som natrium-, kalium-, kalsium-.eller magnesiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer som mono-eller dilaverealkylaminer, f.eks. metaylamin. etylamin, dimetyl-amin eller dietylamin, eller mono-, di- eller tri(hydroksyalkyl)-aminer, f.eks. 2-aminoetanol, 2,2'-iminodietanol eller 2,2',2"-nitrilotrietanol eller tri(hydroksyalkyl)-alkylaminer f.eks. 2-amino-2,2-bis(hydroksymetyl)-etanol.

Som syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, hvori har basisk karakter, kommer det eksempelvis på tale slike med egnede uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, videre salpeter-syre, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnede organiske syrer som karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykol-syre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyré, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isonikotin-syre eller organiske sulfonsyrer som eventuelt hydroksyholdige laverealkansulfinsyrer, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre eller etan-1,2-disulfonsyre eller arylsulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre eller ytterligere sure stoffer som ascorbinsyre.

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt diuretisk eller natriuretisk på rotte i dosisområdet fra 10

til 1000 mg/kg pr. os -pep på hund i doser fra 20 mg/kg pr.

os som det kan fastslås ved å samle urin i 3 timer etter administrering (rotte) respektiv pr. time i 5 timer etter administrering (hund) og bestemmelse av urinvolumet og natrium-,

kalium- og klorionene. Herved økes kaliumutskillelsen mindre sterkt enn natriumutskillelsen, da også fremheve den gode tål-barhet.

Videre har forbindelsene med den generelle formel I urikosurisk virkning, slik det f.eks. lar seg påvise ved hjelp av forsøk på Cebus aper (Cebus apelle). Ved disse forsøk studeres forsøks-dyrene intravenøst i pentobarbital-narkose polyfruktosan i Ringer-oppløsning og prøvestoffet injiseres intravenøst som vandig oppløsning i økende doser. Før den første prøvestoff-administrering og etter hver prøvestoffdose samles i løpet av hver tre ti minutters perioder urinen og før første og etter siste samleperiode uttas hver gang arterielt blod. Urinsyre-og polyfruktosan-clearance beregnes fra deres plasma- og urinkonsentrasjon og endelig bestemmes den fraksjonelle urin-syreutskillelse (Fractional excretion of uric acid, FETT_)

UR

som kvotsienten av urinsyre-clearance og glomerulære filtra-sjonsgrader. Forbindelser med den generelle formel I viser i denne prøve virkninger i dosisområdet fra 1 til 10 mg/kg i.v. Tilsvarende kan forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter anvendes som kalsium-skånende diuretika med urikusorisk tilleggsvirkning, f.eks. til behandling av ødemer og hypertensjon.

Oppfinnelsen vedrører helt spesielt forbindelse med den generelle formel I, hvori betyr 3-pyridyl, fenyl, 3-halogenfenyl, spesielt 3-klorfenyl eller fenyl som i 2- og/ eller 6-stilling uavhengig av hverandre er (di)substituert med laverealkyl, spesielt metyl eller halogen, spesielt klor eller brom og R2betyr laverealkyl, spesielt metyl eller etyl eller halogen, spesielt klor eller brom, som salter av slike forbindelser med baser samt syreaddisjonssalter av slike forbindelse med den generelle formel I, hvis rest R-^har basisk karakter.

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres

salter fremstilles på i og for seg kjent måte, idet

a) en forbindelse med den generelle formel II

hvori og R2har den under formel I angitte betydning eller et salt herav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvori Hal betyr halogen eller et salt av en slik forbindelse,

eller

b) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvori A fø betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller acetyl, A betyr hydroksy, og R^og R2har den under formel I angitte betydning, erstattes resten A° med hydrogen eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori R^og R2har den under formel I angitte betydning eller et salt av denne forbindelse, overføres i en forbindelse med den generelle formel VII

hvori A betyr en i karboksygruppen overførbar gruppe og og R2har den under formel I angitte betydning, overføres gruppen Ad til karboksygruppen i fri eller saltform, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I og/eller en som racemat dannet forbindelse med den generelle formel I oppdeles i de optiske antipoder og/eller en dannet forbindelse med den generelle formel I over-føres i et salt med en base eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt eller en dannet forbindelse med den generelle formel I av basisk karakter overføres i et syreaddisjonssalt eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt.

I utgangsstoffene med den generelle formel III er Hal fortrinnsvis klor eller brom, kan imidlertid også være klor eller jod, idet det også kan foreligge to forskjellige halogenatomer. Omsetningen ifølge fremgangsmåte A gjennomføres fortrinnsvis i under reaksjonsbetingelser inerte organiske oppløsningsmidler, eksempelvis i eteraktige som f.eks. dibutyleter, 1,2-dimetoks^-etan, dietylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholaktige som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metoksyetanol eller 2-etoksyetanol, eller amidaktige som f.eks. dimetylformamid eller N,N,N<1>,N",N"-heksametylfosforsyre-triamid, eller i hydrokarboner som f.eks. petroleter, cykloheksan, benzen eller toluen. Omsetningen med frie forbindelser med den generelle formel II som også med fri halogeneddiksyre med den generelle formel III gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske stoffer. Som slike kan det eksempelvis anvendes organiske eller uorganiske derivater av alkali- eller jordalkali-metaller som organiske derivater, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetalloksyder som natrium- eller litiummetoksyd,

-etoksyd, -n-butoksyd eller -tert.-butoksyd respektiv barium-metoksyd eller som uorganiske derivater, f.eks. tilsvarende hydroksyder som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller* karbonater, som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat. Spesielt karbonater kan anvendes i større, f.eks. inntil-fem ganger

overskudd. Ved anvendelse av karbonater kan dessuten også

komme i betraktning ytterligere organiske oppløsningsmidler som laverealkanoner, f.eks. aceton eller 2-butanon som til-

strekkelig inerte.

Som salter av forbindelser med den generelle formel II og

eventuelt anvendte under den generelle formel III fallende dihalogeneddiksyrer egner det seg eksempelvis tilsvarende alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter. Reaksjons-temperaturene ligger eksempelvis me11cm værelsetemperatur og ca. 150°C og fortrinnsvis mellom ca. 70 og 120°C.

Et antall utgangsstoffer med de generelle formler II og II

er kjent og videre fremstillbare analogt til kjente forbind-

elser. Således kan man eksempelvis fremstille utgangsstoffer med den generelle formel II, idet man først kondenserer veratrol som tilsvarende definisjonen for R2kan være sub-

stituert med et fra en karboksylsyre med formel R^-COOH

avledet av acylhalogenid ifølge Friedel-Krafts, f.eks. ved hjelp av aluminiumklorid i 1,2-dikloretan ved værelsetemperatur til tilsvarende keton og i dette saltes de to metoksygrupper på.

i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppvarming med pyridin-hydroklorid eller med 48%-ig bromhydrogensyre i eddiksyre.

For gjennomføring av fremgangsmåte b) oppvarmer man eksempelvis

et utgangsstoff med den generelle formel IV, hvori A Idbetyr karboksy, A er hydroksy og R1og R2har den under formel I an-

gitte betydning i nærvær eller fravær av en katalysator, f.eks. kopperpulver og/eller et oppløsnings- eller fortynningsmiddel som f.eks. o-diklorbenzen eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalin,

inntil den minst tilnærmet ekvimolare mengde karbondioksyd er frigjort. Utgangsstoffer med den generelle formel IV hvori

fø

A betyr karboksy og A betyr hydroksy, fremstilles eksempelvis

ved hydrolyse av tilsvarende forbindelser hvor A er OR^og deri R4laverealkyl og som respektiv istedenfor Ab står laverealkoksykarbonyl eller cyano, i surt eller alkalisk medium,

eksempelvis ved oppvarming med en sterk mineralsyre i vandig eller vandig organisk, f.eks. vandig laverealkanolisk medium, respektiv med den minst dobbeltmolare mengde av et alkali-metallhydroksyd, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd,

f.eks. i en laverealkanol som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller i en laverealkandiol eller monoalkyl-eter, f.eks. etylenglykol, 2-metoksyetanol eller 2-étoksyetanol, idet det til de nevnte oppløsningsmidler eventuelt settes vann i volumforhold mellom oppløsningsmiddel og vann på ca, 10:1

til 1:2. Videre kan det som reaksjonsmedium også anvendes vann til det f.eks. en blanding av vann med vannoppløselig eteraktig oppløsningsmidler som dioksan eller tetrahydrofuran.

Foregår hydrolysen i en vannholdig mineralsyre så kan dekarboksy-leringen ifølge fremgangsmåten slutte seg til dette, dvs. gjennom-føres i samme medium og arbeidsgang.

Vi Utgangsstoffene med den generelle formel IV hvori A betyr laverealkoksykarbonyl eller acetyl, samt de videre ovenfor-nevnte forprodukter til forbindelsen med den generelle formel'

IV med karboksy som rest A , som respektive istedenfor A*3 inneholder laverealkoksykarbonyl respektiv cyano, kan i nærvær av en base fremstilles analogt fremgangsmåte a) ved omsetning av forbindelser med den generelle formel II med geminale dihalogenforbindelser som adskiller seg fra slike med den generelle formel II ved nærvær av laverealkoksykarbonyl,

acetyl eller cyano istedenfor det ved siden av begge halogenatomer befinnende hydrogenatom.

Ved fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel

I ifølge fremgangsmåte c) kan omdannelsen av en gruppe A i karboksygruppen foregå på i og for seg kjent måte, spesielt ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium, idet man i første tilfelle også direkte kan få et salt. Utgangsstoffet for hydrolysen er i første rekke en forbindelse med den generelle formel VII, spesielt slike som har en lett hydrolyserbar gruppe som A , f.eks. en lavere alkylester, videre imidlertid også andre funksjonelle derivater av de som sluttstoffer ønskede karboksylsyrer, som f.eks. nitriler og imidoestere, spesielt imidolaverealkylestere av karboksylsyrer som faller under den generelle formel I. Hydrolysen foregår eksempelvis i laverealkanoliske eller vandig-laverealkanoliske alkalihydrok-sydoppløsninger ved værelsetemperatur til ca. 100°C, respektiv reaksjonsmediets koketemperatur. Laverealkylestere som metyl-eller etylestere og andre lett spaltbare estere av karboksylsyrer som faller under den generelle formel I kan hydrolyseres med vann under ennu midlere betingelser, f.eks. i nærvær av kalium- eller natriumkarbonat ved værelsetemperatur eller hvis nødvendig svart forhøyede temperaturer på f.eks. 40°C i vandig organisk medium, f.eks. i et med vann blandbart oppløsnings-middel som f.eks. 1,2-dimetoksyetan. Av de derved i første rekke alkalimetallsaltoppløsninger av karboksylsyrene som faller under den generelle formel I kan man enten ved inndampning og frafiltrering respektiv inndampning og omkrystallisering direkte få det tilsvarende rene alkalisalt eller i første rekke frigjøre karboksylsyren deretter, f.eks. rense ved omkrystallisering og hvis ønsket igjen overføre<1>til et salt med en egnet uorganisk eller organisk base. Funksjonelle derivater av dikarboksylsyrer som faller under den generelle formel I lar seg videre også i surt medium, f.eks. ved oppvarming i en med vann fortynnet, f.eks. 60-70 %-ig svovelsyre eller i laverealkanolisk-vandig saltsyre overføre i den fri karboksylsyre med den generelle formel: I.

De nødvendige funksjonelle derivater av karboksylsyrer som f.eks. nitriler som faller under den generelle formel VII fremstilles f.eks. analogt fremgangsmåte a) eller b).

For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel

VII kan man videre omsette en forbindelse med den generelle formel V med et anhydrid fra en forbindelse med den generelle formel

VI

hvori A har den under formel VII angitte betydning og R2og R^- har den under formel I angitte betydning.

For denne fremgangsmåte anvender man som anhydrider av forbindelser med den generelle formel VI eksempelvis deres halogenider som klorider eller bromider, videre f.eks. deres symmetriske anhydrider. Egnede katalysatorer for omsetningen er f.eks. slike vanlige Friedel-Crafts-kondensasjoner som aluminiumklorid eller tinn(IV)-klorid, videre sinkklorid, videre konsentrert svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller pyrofosforsyre. Dé overnevnte syrer anvendes fortrinnsvis når man som derivat av en karboksylsyre med den generelle formel VI anvender et symmetrisk karboksylsyre-anhydrid. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsnings-middel. Som sådanne kan man eksempelvis anvende halogenhydro-karboner som 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, metylenklorid, o-diklorbenzen, videre f.eks. alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner som heptan eller cykloheksan, nitrohydrokarboner sem nitrometan, nitrocykloheksan eller nitrobenzen og videre under milde betingelser også svovelkarbon. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -20 og +80°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C

og værelsetemperatur.

Utgangsstoffene med den generelle formel V kan på sin side fremstilles analogt fremgangsmåte a) av eventuelt svarende til definisjonen for R2substituert pyrokatekin som f.eks. homopyrokatekin (4-metyl-pyrokatekin) og funksjonelle derivater av dihalogeneddiksyrer med den generelle formel III.

Av de som annen reaksjonskomponent nødvendige funksjonelle derivater av forbindelser med den generelle formel VI er mange kjent og videre anlogt fremstillbare til de kjente.

Dannede saltdannede forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres i salter, f.eks. med tilsvarende baser som f.eks. alkalimetallhydroksyder i salter med baser eller slik av basisk karakter i deres syreaddisjonssalter. Fortrinnsvis fremstilles farmasøytisk godtagbare salter.

Dannede salter kan pp i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre, respektiv med en base, f.eks. en alkali-metallhydroksydoppløsning som natronlut.

Forbindelsene innbefattet deres salter kan også fåres i form av deres hydrater eller deres krystaller kan innslutte det til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

med den generelle formel I i fri form og i form av deres salter med baser, samt slike forbindelser hvis rest R, har basisk karakter i form eller i form av syreaddisjonssalter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser eller deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter respektiv fri forbindelser.

De nye forbindelser kan alt etter antall av asymmetrisenteret samt også etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter fåes i form av racemater eller racematblandinger (diastereomer-blandinger) eller eventuelt også som rene antipoder.

Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk- kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene racemater respektiv diastereomerene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksemeplvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med den generelle formel I med en med den racemiske syre saltdannede optisk aktive base respektiv omsetning av et basisk sluttstoff med den generelle formel I med en optisk aktiv syre og oppdeling av de på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet i de diastereomere hvorav anti-podene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den virksomste av de to antipoder.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller- anvender utgangsstoffet - i form av et salt og/eller racemat respektiv antipoder eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifullt omtalte forbindelser. Nye utgangstoffer av fremgangsmpten til deres fremstilling omfattes likeledes av oppfinnelsen.

Farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene med den generelle formel I som virksomme stoffer.

Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike

til enteral som oral eller rektal samt parenteral administrering på varmblodsdyr. Doseringen.av det virksomme stoff som appliseres alene eller sammen med det vanlige bærer-

og hjelpemateriale avhenger av varmblodstypen, mens alder og

den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten. Den daglige dose beveger seg méllom 0,35 mg/kg for pattedyr og ligger for slike på ca. 70 kg vekt alt etter den individuelle tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 25 og 900 mg, spesielt mellom 50 og 600 mg. Tilsvarende orale doseenhetsformer, f.eks. dragéer eller tabletter eller kapsler inneholder fortrinnsvis 12,5 til 300 mg, spesielt 25 til 200 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen, dvs. en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en til saltdannelse egnet forbindelse med den generelle formel I sammen med farmasøytiske bærestoffer.

De farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulering-, dragerings-, oppløsnings- eller pyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen respektiv granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilset-ning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f.eks. laktose, saccharose, mannit eller sorbit eller cellulosepre-parater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklister og anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller hvis ønsket sprengmiddel som de overnevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav som natriumalginat, hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremiddel, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede eventuelt magesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt innehholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titan, dioksyd. Lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblandinger eller til fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulose-preparater som acetylcellulosenaftalat eller hydroksypropyl-metylcellulosenftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan tilsettes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifi-sering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoff-doser.

Ytterligere orgalt og anvendbare farmasøytiske preparater

er stikkapsler av gelatin som myke, lukkede kapsler av.

gelatin og et mykningsmiddel som glyserol eller sorbitbl. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av

et granulat, f.eks. i blandinger med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer, De myke kapsler er det virksomme stoff blitt suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med suppositoriegrunnmasse.

Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige

eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff, grunnmasse som grunnmassestoffer. kommer det f.eks. på tale flytende glyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktig injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider eller vandig injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositets-økende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De nye forbindelser med formel I og de farmasøytisk godtagbare selter av slike anvendes som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som diuretika med urikosurisk tilleggsvirkning, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater i

en fremgangsmåte til profilaktisk og/eller treapeutisk behandling av den dyriske eller menneskelige kropp, spesielt

til behandling av ødemer og/eller av hypertensjon.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen angis i °C.

Eksempel 1:

Til en oppløsning av 31,2 g (0,15 mol) 5-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyreetylester og 42 g 2-klorbenzoylklorid i 350 ml - 1,2-dikloretan settes porsjonsvis ved 5 - 10°C under omrøring 46,6 g (0,35 mol) aluminiumklorid i løpet av 25 minutter. Derpå omrøres reaksjonsblandingen ennu 9 0 minutter ved 5 - 10°C og 30 minutter ved værelsetemperatur hvorpå alt aluminiumklorid er oppløst. Etter ca. 24 timers henstand ved værelsetemperatur helles reaksjonsblandingen på ca. 2 kg is-vannblanding. Den organiske fase adskilles, vaskes en gang med 2N saltsyre, 2 ganger med vann, en gang med IN natriumbikarbonatcppløsning og ennu to ganger med vann, tørkes deretter over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den som residu dannede 5(2-klorbenzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester frekommer som olje som videre forarbeides direkte. 34 g (0,1 mol) av overnevnte etylester oppløses i 180 ml etanol og ved værelsetemperatur tilsettes 87 ml 2N natronlut, idet det inntrer mørkfargning av svakt oppvarming. Etter 2 timers henstand ved værelsetemperatur av destilleres etanolen i vakuum, residuet blandes med ca. halove volum vann, ekstraheres 2 ganger med eter. Derpå surgjøres den vandige oppløsning med ca. 35 ml 6N saltsyre og den utskilte syre ekstraheres med etylacetat.

Den organiske fase vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes, idet den rå 5-(2-klor-benzoy1)-6-metyl-l,3-benzodioksol-3-karboksylsyre blir tilbake som sandfarget pulver. til rens-ning oppløses den i litt etylacetat, tilsettes samme volum cykloheksan og deretter dannes den varme oppløsnings med blek-jord og filtreres gjennom diatomenjord. Filtratet inndampes for på rotasjonsfordamper,hensettes ved værelsetemperatur og avkjøles endelig til ca. 10°C. Krystallene frafiltreres, vaskes med litt etylacetat-cykloheksan og omkrystalliseres igjen fra etylacetat-cykloheksan. Det således dannede stoff smelter ved 133-135°C.

Eksempel 2:

En blanding av 2 5,9 g (0,0 84 mol) (2-bromfenyl)-(3,4-dihydroksy-6-metylfenyl)-metanon, 68 g kaliumkarbonat, vannfri og 21,3 g (0,0975 mol) dibromeddiksyre omrøres i 150 ml dimetylformamid•

i 5 timer ved 80 o C under nitrogenbeskyttelse. Nå avdestillere*s dimetylformamidet så godt som mulig på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 300 ml vann og innstilles kcngosurt kaldt med fortynnet saltsyre. Den utfellte rå 5-(2-brombenzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre ekstraheres med etylacetat , omkrystalliseres deretter med toluen, smeltepunkt 123-125°C.

Utgangsketonet fremstilles på følgende måte:

a) 20,7 g (0,1 mol) 2-brombenzosyre og 15,2 g (0,1 mol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen overhelles med en oppløsning av 20 g bifosforpentoksyd i 200 ml metansulfonsyre og blandingen oppvarmes under omrøring 30 minutter ved 70°C. Deretter heller man blandingen på isvann og ekstraherer med eter. Eterekstrakt-ene gir etter inndampning (2-bromfenyl)-(3,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-metanom som brunt produkt av honigektig konsistens. b) 3 8,8 g 4-(2-brombenzcyl)-5-metyl-l,2-dimetoksybenzen og 8 0 g pyridin-hydroklorid oppvarmes under omrøring i en megnet-rører to timer ved 180-200°C. Etter avkjøling av den dannede smelte blandes den med 1000 ml IN saltsyre og ekstraheres med eter. Fra de tørkede og inndampede eterekstrakter får man etter omkrystallisering fra toluen (2-bromfenyl)-(3,4-dihydroksy-6-metylfenyl)-metanon som fargeløse krystaller med smeltepunkt 177-178°C.

Eksempel 3:

Analogt eksempel 2 vil man under anvendelseav 13,0 g (0,0435 mol) 4-(2,6-diklorbenzoyl)-5-metyl-l,2-dihydroksy-benzen og 11,0 g (0,504 mol) dibromeddiksyre få 5-(2,6-diklorbenzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller og smeltepunkt 118-122°C.

Utgangsketonet fremstilles som følger:

a) ved omsetning av 9,5 g (0,05 mol) 2,6.diklorbenzosyre og • 7,5 g (0,05 mol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen analogt eksempel 2a) får man (2,6-diklorfenyl)-(3,4-dimetoksy-6-metyl-fenyl)-metanon som fargeløse krystaller av smeltepunkt 101-103°C. b) analogt eksempel 2b) får man fra produktet av a) ved eterspaltning (2,6-diklorfenyl)-(3,4-dihydroksy-6-metylfenyl)-metanon som sandfargede krystaller og smeltepunkt 206-207°C.

Eksempel 4:

Analogt eksempel 2 vil man ved omsetning av 23,8 g (0,09 25

mol) (3,4-dihydroksy-6-metylfenyl)-(2,6-dimetylfenyl)-metanon med 23,4 g (0,107 mol) dibromeddiksyre få 5-(2,6-dimetylbenzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller og smeltepunkt 129-131°C (fra toluen).

Utgangsketonet fremstilles som følger:

a) analogt eksempel 2a) vil man under anvendelse av 2,6-di- metylbenzosyre og 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen få (3,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-(2,6-dimetylfenyl)-metanon som sandfargede krystaller av smeltepunkt 95-97°C.

b) analogt eksempel 2b) vil man ved eterspaltning av 28 g

(0,098 mol) av produktet fra a) få (3,4-dihydroksy-6-metyl-fenyl)-(2,6-dimetylfenyl)-metanon som fargeløse krystaller av smeltepunkt 193-195°C (fra toluen).

Eksempel 5:

Ved omsetning av 20,5 g (0,084 mol) 4-(2-metylbenzoyl)-5-metyl-1,2-dihydroksy-benzen og 21,3-g (0,0977 mol) dibromeddiksyre analogt eksempel 2 og etterfølgende saltdannelse med 2-amino-2,2-bis-(hydroksymetyl)-etanol får man (1,1-bis-(hydroksy-metyl)-2-hydroksyetyl)-ammoniumsalt av 5-(2-metyl-benzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller med smeltepunkt 160-162°C.

Utgangsketonet fremstilles som følger:

a) analogt eksempel 2a) vil man ved omsetning av 13,6 g (0,1 mol) 2-metylbenzosyre med 15,2 g (0,1 mol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen få (3,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-(2-metylfenyl)-metanon som brunt harpiksaktig produkt. b) analogt eksempel 2b) vil man ved eterspaltning fra produktet fra a) få (3 , 4-dihydroksy-6-metylf enyl)-'(2-metylf enyl) -metanon

som sandfargede krystaller med smeltepunkt 149-150°C.

Eksempel 6:

Analogt eksempel 2 vil man ved omsetning av 17,3 g (0,075 mol)

(3,4-dihydroksy-6-metylfenyl)-(3-pyridyl)-metanon med 16,5 g (0.075 mol) dibromeddiksyre få 5-metyl-6-nikotinoyl-rl, 3-benzo-dioksol-2-karboksylsyre som sandfargede krystaller med smeltepunkt 230-232°C (fra dimetylsulfoksyd/vann).

a) Utgangsketonet fremstilles som følger:

61,5 g (0,5 mol) nikotinsyre overhelles med 250 ml tionylklorid og blandingen kokes 2 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres tionylklorid under normaltrykk og til residuet settes 500 ml svovelkarbon.

Under kraftig omrøring tilsetter man i løpet av 15 minutter 250 g aluminiumklorid og omrører blandingen 2 timer ved værelsetemperatur. Det tilsettes i porsjoner i løpet av 30 minutter 62 g (0,5 mol) 4-metyl-l,2-dihydroksy-benzen. Man omrører den tykke suspensjon til det ikke mer unnviker klor-hydrogen og deretter destillerer man av svovelkarbon ved en badtemperatur på 90°C under normaltrykk. Dette residuet ved samme temperatur i en time ved et vakuum på ca. 14 mbar, oppretter deretter, med nitrogen normaltrykk og oppvarmer reaksjonsmassen ennu 8 timer ved 100°C.

Til opparbeidelse avkjøles den harde skumaktige masse, knuses og uttas på vann. Reaksjonsproduktet ekstraheres ved hjelp av etylacetat og etylacetatoppløsningen inndampes, idet det fremkommer (3,4-dihydroksy-6-metyi)-(3-pyridyl)-metanon i sandfargede krystaller, smeltepunkt 220-223°C.

Eksempel 7:

Ved omsetning av 26,3 g (0,885 mol) (2-brom-4,5-dihydroksy-fenyl)-fenylmetanon og 38,6 g (0,177 mol) dibromeddiksyre analogt eksempel 2 og etterfølgende saltdannelse med natronlut får man natronsaltet av 5-benzoyl-6-brom-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller som smelter under spaltning over 150°C.

Utgangsketonet fremstilles som følger:

a) ved omsetning av benzosyre med l-brom-3,4-dimetoksybenzen analogt eksempel 2a) får man (2-brom-4,5-dimetoksyfenyl)-

fenylmetanon med smeltepunkt 71-72°C.

b) analogt eksempel 2b) får man produktet fra a) med eterspaltning (2-brom-4,5-dihydroksyfenyl)-fenylmetanon

som brun olje.

Eksempel 8:

Analogt til eksempel 2 vil man av (2-klor-4,5-dihydroksyfenyl)-(3-klorfenyl)-metanon og dibromeddiksyre få 5-(3-klorbenzoyl)-6-klor-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre, Rf (kiselgel) = 0,80 (system: toluen/dioksan/iseddik/maursyre 10:6:1:1). Den etylester smiter ved 98-98,5°C.

Eksempel 9:

Analogt eksempel 2 vil man av (2-etyl-4,5-dihydroksyfenyl)-fenylmetanon og dibromeddiksyre få 5-etyl-6-benzoyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som analogt eksempel 7 overføres i natriumsalt som smelter ved 213-217°C og inneholder 1/3 mol krystallvann.

Eksempel 10:

For å fremstille 1000 kapsler med hver gang 100 mg virksomt stoffinnhold blander man 100 g 5-(2-klorbenzoyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre med 173,0 g laktose, fukter blandingen jevnt med en vandig oppløsning av 2,0 g gelatin og granulerer den gjennom en egnet sikt (f.eks. sikt III ifølge Ph.Heiv.V.). Granulatet blander man med 10,0 g tørket mais-stivelse og 15,0 g talkum og fyller det jevnt i 1000 hård-gelatinkapsler av størrelse 1.

Istedenfor den overnevnte kan man også anvende en annen

av de i de foregående eksempler omtale forbindelser som virksomt stoff.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzodioksolderivater med den generelle formel I

hvori betyr pyridyl, fenyl, 3-halogenfenyl eller fenyl som i 2- og/eller 6-stilling uavhengig av hverandre er (di)-substituert med laverealkyl eller halogen og R^ betyr laverealkyl eller halogen og salter herav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

hvori R1 og R2 har den under formel I angitte betydning eller et salt herav omsettes med forbindelsen med den generelle formel III

hvori Hal betyr halogen, eller et salt av en slik forbindelse, ellerb) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvori Ab betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller acetyl, hvor A betyr hydroksy og Rj _ og R2 har den under formel I an. gitte betydning erstattes resten Ab med hydrogen eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^ og R2 har den under formel I angitte betydning eller et salt av denne forbindelse, blir i en for- bindelse med den generelle formel VII

hvori A betyr en til karboksylgruppen overførbar gruppe, og R1 og R2 har den under formel I angitte betydning, gruppen A^ overført i karboksygruppen i fri eller saltform, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller en som racemat dannet forbindelse med den generelle formel I spaltes i de optiske antipoder og/eller en dannet forbindelse med den generelle formel I overføres i et salt med en base eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt eller en dannet forbindelse med den generelle formel I av basisk karakter, over-føres i et syreaddisjonssalt eller en slik forbindelse fri-gjøres fra et dannet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 hvori betyr 3-pyridyl, fenyl, 3-halogenfenyl, spesielt 3-klorfenyl eller fenyl som i 2- og/eller 6-stilling uavhengig av hverandre er (di)substituert med laverealkyl, spesielt metyl eller halogen, spesielt klor eller brom og R2 betyr laverealkyl, spesielt metyl eller etyl eller halogen, spesielt klor eller brom.