NO834775L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye cefalosporinderivater og fremgangsmåte for deres fremstilling,særlig polare cefemderivater, som i 3-stillingen til cefemringen er substituert med bestemte kinolinium- og isokinoliniummetyl-rester, og som har en svært god antimikrobiell virkning mot grampositive og gramnegative bakterier og derfor er egnet som legemiddel til behandling av mikrobielle infeksjoner.

Gjenstand for oppfinnelsen er således cefemderivater med

den generelle formel I

og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter, hvor

R"'" er hydrogen eller halogen,

R 2er hydrogen eller metoksy,

R 3 er hydrogen, eventuelt substituert C-^-Cg-alkyl,

eventuelt substituert C-j-Cg-alkenyl, C^-C^-alkinyl C3-C7-cykloalkyl, C^-C^-cykloalkyl-C,-Cfi-alkyl,

C. -C<_,>-c<y>kloalken<y>l<,> gruppen -(CH2)

hvor m eller n hver er 0 eller 1, 4 5 i R ,og R kan være like eller forskjellige _ _ 2 og er hydrogen,aryl, en C^-C4-alkylgruppe, eller danner sammen med karbonatomet^q som de er bundet til, en metylen- eller en C^-C^-cykloalkylidengruppe, idet alkyl og cykloalkyl kan være ytterligere substituert en eller flere ganger? 6 7 7

R er en gruppe -C02R , hvor R er hydrogen, C^-C^-alkyl,

-CH2OC1-C4-alkyl, -Cr^OOC-C^-C^-alkyl, eller betyr en ekvivalent av et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller en organisk aminbase, en nitrilgruppe

eller en karbamoylgruppe -CONI^, som kan være substituert en eller to ganger på nitrogenatomet,

A er et kinolinium- eller en isokinoliniumrest, som

hver også kan være lik eller forskjellig substituert en eller flere ganger méd C^-C^-alkyl, som igjen kan være substituert med C^-C^-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy,

og hvor R 3O-gruppen står i syn-stilling.

Foreliggende oppfinnelse er særlig rettet mot forbindelser

1 2

hvor R , R og A har de ovenfor nevnte betydninger og

R 3 er hydrogen, C^-C^-alkyl, som kan være substituert en

eller flere ganger med halogen, C^-Cg-alkyltio, C-^-Cg-alkyloksy, aryl eller heteroaryl, C^-C^-alkenyl, som kan være substituert en eller flere ganger med halogen, C^-C-^-alkinyl, C^-C^-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-C-L-C6-alkyl, C^-C^-cykloalkenyl,

og hvor gruppen

har den ovenfor nevnte betydning, idet R 3O-gruppen også hos disse foretrukne forbindelsene står i syn-stilling.

Som særlig foretrukne kommer eksempelvis de følgende substituenter i betraktning:

R"*": hydrogen,;fluor, klor, brom, spesielt fluor og klor.;R2: hydrogen,;metoksy.;3 ;R : hydrogen,;C^-C^-alkyl, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, spesielt metyl, etyl; alkyl som er substituert med halogen, f.eks. klor, brom, jod eller fluor, særlig trifluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl; alkyl som er substituert med C^-Cg-alkyltiosufeks. metyltio, etyltio, propyl-tio; alkyl som er substituert med C-^-Cg-alkyloksy, f.eks. metyloksy, etyloksy; alkyl som er substituert med aryl, f.eks. fenyl, tolyl, klorfenyl, særlig benzyl; alkyl som er substituert med heteroaryl, f.eks. 1,3-t±åzol-4-yl, særlig 1,3-tiazol-4-yl-metyl; C2~ C^-alkenyl, som f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, metylallyl,særlig allyl, metylallyl; C2_C4-alkenyl som er substituert med halogen, som f.eks. klor eller brom, særlig 3-klor-propen-2-yl, 2-brom-propen-2-yl, ;2-klor-propen-2-yl; C^-C^-alkinyl, særlig propargyl; ;C^-C^-cykloalkyl, særlig cyklopropyl j. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, spesielt cyklopentyl; ;C^-C^-cykloalkylmetyl, særlig cyklopropylmetyl; ;C.-C^-cykloalkenyl, særlig cyklopentenyl, cykoheksenyl, gruppen ; 4 5 ;hvor R og R kan være ;like eller forskjellige og er hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C^-C4~alkyl, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, særlig metyl, , eller ;hvor R 4 og R 5danner en metylengruppe eller en C3~C7-cykloalkylidengruppe sammen med karbonatomet som de er bundet til, som f.eks. cyklopr<p>pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og hvor cykloalkylidengruppen kan være ;substituert, f. eks. med C-^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl, med halogen, fortrinnsvis fluor og klor, eller også kan være substituert med alkylen med ;3-6 C-atomer; ;m = 0 eller 1;n= 0 eller 1, idet summen av m og n er 1 eller 2. ;Foretrukne eksempler gruppen ; ; er de følgende:;For det tilfelle at n = 0 og m = 1: ; For det tilfelle at m = 0 og n = 1: -CH2~°9"^or ^et tilfelle at n og m = 1: ; 6 7 7 ;R er gruppen -CC^R , hvor R er hydrogen, C^-C4~alkyl, ;som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl sek. butyl, tert. butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, særlig metyl, eller en ekvivalent av et alkalimetall, som f.eks. natrium, kalium, litium, fortrinnsvis natrium og kalium, en ekvivalent av et jordalkalimetall, fortrinnsvis kalsium eller magnesium, ammonium, samt en ekvivalent av en organisk aminbase, som f.eks. trimetylamin, dietylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, arginin, lysin; en nitrilgruppe, en karbamoylgruppe ;som kan være substituert en gang på nitrogenatomet med C^-Cg-alkyl, hydroksy-C^-Cg-alkyl, C^- C^-alkoksykarbonyl, C-^-Cg-alkylkarbonyl, karboksymetyl, C^-Cg-alkyloksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl, C^-Cg-alkylaminokarbonyl, karbamoyl, hydroksy, C^-C^-alkyloksy, eller kan være substituert to ganger på nitrogenatomet med C^-C^-alkyl, ;A: en kinoliniumrest ; som kan være substituert 1 eller flere ganger, fortrinnsvis 1 til 3 ganger, særlig 1 til 2 ganger, med like eller forskjellige substituenter, eksempelvis med C^-C^-alkyl, særlig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, hydroksy -C^-C^-alkyl, særlig hydroksymetyl, C^-C^-alkyloksy-C^-C^-alkyl, særlig metoksymetyl; med C^-C^-alkoksy, eksempelvis etoksy, metoksy; med halogen, som f.eks. fluor, klor, brom, jod; med trifluormetyl eller hydroksy; eller en isokinoliniumrest som kan være substituert på samme måte som kinolinium-resten ovenfor. Foretrukne eksempler på A er f.eks. de følgende: kinolinium, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-metylkinolinium, 3-, 5-, 56-, 7- eller 8-hydroksy-kinolinium, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-metoksy-kinolinium, 3-brom-, 3-klor-, 5-klor-, 5,7-diklor-, 7- trifluormetyl-, 5-klor-8-hydroksy-, 5-klor-7-jod-8- hydroksykinolinium; isokinolinium, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-metyl-isokinolinium, 4-klor-, 4-brom-, 4-hydroksy-, 5-hydroksy-isokinolinium. Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter som er kjennetegnet ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II eller dennes salter eller et reaksjonsdyktig derivat av 12 3 forbindelse II hvor R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger og R g betyr en amino- eller en beskyttet aminogruppe og R 9 betyr en med kinolin, isokinolin eller substituert kinolin eller isokinolin, som svarer til resten A i formel I, utbyttbar gruppe, med kinolin, isokinolin eller et derivat derav og a) avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og 3) om nødvendig overfører det erholdte produktet i et fysiologisk forenelig syreaddisjonssalt, ;eller;b) omsetter en 7-amino-cefemforbindelse med den generelle formel III ; ; eller et syreaddisjonssalt derav, hvori R 2 og A har de ovenfor nevnte betydninger, idet aminogruppen også kan ;i form av et reaksjonsdyktig derivat, med en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-oksiminoeddiksyre med den generelle formel IV, ; 13 8 ;hvor R , R og R har den ovenfor nevnte betydning,;eller med et aktivert derivat av denne forbindelsen og;a) avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og ;om nødvendig overfører det erholdte produktet i et fysiologisk forenelig syreaddisjonssalt. ;Dersom fremstillingen av forbindelsene med den generelle;9 ;formel I skjer ved nukleofil substitusjon av R i forbindelsene med den generelle formel II med kinolin, isokinolin eller et av deres angitte derivater, så kommer som rest R 9særlig i betraktning acyloksyrester av lavere alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer, som f.eks. acetoksy eller propionyloksy, spesielt acetoksy, som eventuelt kan være substituert, som f.eks. kloracetoksy eller acetylacetoksy. Som R 9kommer også ;andre grupper i betraktning som eksempelvis halogen, særlig klor, brom eller jod, eller karbamoyloksy. ;Ifølge oppfinnelsen brukes det ved den nukleofile substitusjonsreaksjonen utgangsforbindelser med den generelle formel II, hvor R 9 står for acetoksy, eller salter derav, som f.eks. et natrium- eller kaliumsålt. Reaksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i vann eller i en blanding av vann og et med vann lett blandbart organisk oppløsnings-middel, som f.eks. aceton, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller etanol. Reaksjonstempera-turen ligger vanligvis i området fra ca. 10 til ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C. Basebestanddelene tilsettes i mengder som ligger mellom omtrent ekvimolare mengder og et overskudd på opptil ca. 15 ganger. Substitusjonen av .resten R lettes ved tilstedeværelse av nøytralsaltioner, fortrinnsvis av jodid- eller tiocyanationer i reaksjons-mediet. Særlig tilsettes det ca. 10 til ca. 80 ekvivalenter kaliumjodid, natriumjodid, kaliumtiocyanat eller natrium-tiocyanat. Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i nærheten av nøytralpunktet, fortrinnsvis ved en pH-verdi i området fra ca. 5 til ca. 8. ;Dersom gruppen R g foreligger som en beskyttet aminogruppe, så egner f.eks. eventuelt substituert alkyl, som eksempelvis tert.-butyl, tert.-amyl, benzyl, p-metoksybenzyl, tritul, benzhydryl, fortrinnsvis trityl; trialkylsilyl, som eksempelvis trimetylsilyl; eventuelt substituert ali-fatisk acyl, som f.eks. formyl, kloracetyl, bromacetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl, fortrinnsvis formyl; ;eller eventuelt substituert alkoksykarbonyl som eksempelvis trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert.-butyloksykarbonyl og benzyloksykarbonyl; eller dimetylaminometylen,seg som amino-beskyttelsesgrupper. ;Beskyttelsesgruppen kan avspaltes på i og for seg kjent måte etter substitusjonsreaksjonen, f.eks. tritylgruppen ved hjelp av en karboksylsyre, som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, eller benzyloksykarbohylgruppen. hydrogenolytisk. ;Reaksjonsproduktet med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved frysetørking av vannfasen, kromatografi eller også ved utfelling som tungtløselig salt, eksempelvis som hydrojodid- eller hydrotiocyanatsalt. ;Den nukleofile substitusjonsreaksjonen på forbindelser med den generelle formel II kan også utføres slik at reaksonen foretas i nærvær av en base som svarer til resten A, som f.eks. kinolin eller isokinolin, og med trimetyljodsilan. Denne varianten av substitusjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved at trimetyljodsilan tilsettes til en blanding av forbindelse II og basen i et egnet oppløsnings-middel. Den kan imidlertid også utføres slik at forbindelsen II først bringes til omsetning med trimetyljodsilan etter ;de nedenunder nevnte reaksjonsbetingelser og deretter tilsettes basen. ;Egnede oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, dikloretan, trikloretan, tetraklormetan, eller laverealkylnitril, som acetonitril eller propionnitril. ;Basen tilsettes minst i støkiometriske mengder og opp til;et 20 ganger overskudd, fortrinnsvis arbeides det med et 5 til 15 ganger stort overskudd. ;Trimetyljodsilan tilsettes likeledes i minst støkiometriske mengder og opp til et 20 ganger stort overskudd, fortrinnsvis i et 5 til 15 ganger stort overskudd. ;Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom -5°C og +100°C, fortrinnsvis mellom 10° og 80°C. Reaksjonsproduktet med formel I kan isoleres på vanlig måte etter hydrolyse av reaksjonsblandingen ved tilsetning av vann eller vandige mineralsyrer, f.eks. fortynnet HC1, HBr, HJ eller H2S04, ;fra den vandige fasen på vanlig måte, f.eks. ved fryse-tørking av vannfasen, kromatografi og lignende. Fortrinnsvis utfelles det polare reaksjonsproduktet fra den vandige oppløsningen i form av et tungtløselig salt, eksempelvis etter tilsetning av KSCN eller KJ som hydrotiocyanat- eller hydrojodidsalt. ;I det tilfellet at R 9står for en karbamoyloksygruppe, gjennomføres substitusjonsreaksjonen analogt. ;Når R 9 står for halogen, spesielt brom eller jod, utføres substitusjonen på en måte som er kjent fra literaturen. ;Dersom forbindelsen II samtidig foreligger i form av et reaksjonsdyktig derivat, kommer eksempelvis silylderivater som dannes ved omsetningen av forbindelsen med den generelle formel II med en silylforbindelse, i betraktning, ;som f.eks. trimetylklorsilan, bis-(trimetylsilyl)acetamid eller bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid. I dette tilfelle foretas omsetningen hensiktsmessig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som metylenklorid eller acetonitril. ;Acyleringen av forbindelsene med den generelle formel III eller av deres addisjonssalter, eksempelvis med saltsyre, bromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre eller en organisk syre, som f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller maleinsyre, gjennomføres med karboksylsyrer med den generelle formel IV eller med et reaksjonsdyktig derivat av en slik syre. I mange tilselle er det dessuten en fordel å beskytte 2-aminogruppen i forbindelsen med den generelle formel IV før omsetningen. Som amino-beskyttelsesgrupper egner seg de ovenfor beskrevne beskyttelsesgruppene for Rg. Beskyttelsesgruppen kan etter acyleringen avspaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. tritylgruppen ved hjelp av en karboksylsyre, som f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre, eller kloracetyl-gruppen ved hjelp av tiokarbamid. Dersom karboksylsyren med den generelle formel IV såvel som dens i aminogruppen beskyttede derivat selv tilsettes som acyleringsmiddel, så arbeides det hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjons-middel, eksempelvis et karbodiimid, som eksempelvis N,N'-dieykloheksylkarbodiimid. ;Aktiveringen av karboksylsyren med den generelle formel IV kan på en særlig gunstig måte inntre ved behandling med bestemte karboksylsyreamider og eksempelvis fosgen, fosfor pentaklorid, tosylklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, slik det er beskrevet i BRD patentskrift 28 04 040. ;Som aktivert derivat av karboksylsyren med den generelle formel IV, egner seg særlig også halogenider, fortrinnsvis klorid, som erholdes på i og for seg kjent måte ved behandling med halogeneringsmidler, som f.eks. fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklorid, under skånsomme reaksjonsbetingelser som er kjent fra literaturen for cefalosporinkjemien. ;Som aktiverte derivater av karboksylsyren med den generelle formel IV egner seg videre anhydrider og blandede anhydrider, azider, aktiverte estere og tioestere, fortrinnsvis med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, metylencyanhydrid, N-hydroksysukcinimid og N-hydroksyftalimid, særlig de samme med 1-hydroksybenzotriazol og 6-klor-l-hydroksybenzotriazol og 2-merkaptobenzitazol. Som blandede anhydrider er særlig egnet slike med lavere alkansyrer, som f.eks. eddiksyre, ;og særlig foretrukket slike med substituerte eddiksyrer,;som f.eks. trikloreddiksyre, pivalinsyre eller cyaneddik-syre. Særlig egnede er imidlertid også de blandede anhydridene med kullsyrehalvestere, som man får eksempelvis ved omsetning av karboksylsyren med formel IV, hvor aminogruppen er beskyttet med klormaursyre-benzylester, -p-nitrobenzylester, ;-iso-butylester, -etylester eller -allylester. De aktiverte derivatene kan omsettes som isolerte stoffer, eller også ;in situ.;Vanligvis inntrer omsetningen av cefemderivatet med den generelle formel III med en karboksylsyre med den generelle formel IV eller et aktivert derivat derav i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Klorert hydrokarbon, som fortrinnsvis metylenklorid og kloroform} eter, som f.eks. dietyleter, fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioksan; keton, som fortrinnsvis aceton og butanon; amid, som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid, eller pyridin, egner seg særlig godt. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende en blanding av de nevnte oppløsningsmidler. Dette er således ofte tilfelle når cefemforbindelsen med den generelle formel III omsettes med et in situ frembragt aktivert derivat av en karboksylsyre med formel IV. ;Omsetningen av cefemforbindelser med formel III med karboksylsyrer med formel IV hhv. deres aktiverte derivater kan inntre i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +80°C, fortrinnsvis mellom -30 og +50°C, imidlertid særlig mellom ca. -20°C og værelsetemperatur. ;Reaksjonsvarigheten avhenger av reaktantene, temperaturen og oppløsningsmidlet, hhv. oppløsningsmiddelblandingen og ligger vanligvis mellom ca. 1/4 og ca. 72 timer. ;Reaksjonen med syrehalogenider kan eventuelt gjennomføres;i nærvær av et syrebindende middel for binding av det frigjorte hydrogenhalogenidet. Som slike egner seg særlig tertiære aminer, som f.eks. trietylamin, dimetylanilin eller pyridin; uorganiske baser, som f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat; alkylenoksyder, som f.eks. propylen-oksyd. Det kan eventuelt også være en fordel med tilstedeværelse av en katalysator, som f.eks. dimetylamino-pyridin. ;Dersom aminogruppen i forbindelsene med den generelle formel III foreligger i form av et reaksjonsdyktig derivat, så kan det dreie seg om et slikt som er kjent fra litteraturen for amideringer. I betraktning kommer således eksempelvis silylderivater som dannes ved omsetningen av forbindelser med den generelle formel III med en silylforbindelse, som f.eks. trimetylklorsilan eller bis-(trimetylsilyl) -acetamid. Dersom omsetningen gjennomføres med forbindelse som er aktivert i aminogruppen, så er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et inert oppløs-ningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. ;Som fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I, skal eksempelvis nevnes slike med saltsyre, bromsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre eller organiske syrer, som f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller maleinsyre. ;Forbindelsene med den generelle formel III kan erholdes på;i og for seg kjent måte, eksempelvis fra 7-aminocefalosporansyre eller fra 7-aminocefalosporansyre hvor aminogruppen er beskyttet, på den samme måte som det tidligere er blitt beskrevet for den nukleofile substitusjonen av R 9. ;Forbindelsene med den generelle formel IV såvel som de kinolin- og isokinolinderivatene som svarer til resten A ;er kjent fra litteraturen, eller lar seg fremstille ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. ;Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter som erholdes ifølge oppfinnelsen, oppviser bemerkelsesverdigegod antibakteriell virkning, såvel mot grampositive som også mot gramnegative bakterielle kimer. ;Også mot penicillinase- og cefalosporinase-dannende bakterier er forbindelsene med formel I uventet godt virksomme. Ettersom de dertil oppviser gunstige toksikologiske og farmakologiske egenskaper, utgjør de verdifulle kjemotera-peutiske midler. ;Oppfinnelsen vedrører følgelig også legemiddelpreparater;til behandling av mikrobielle infeksjoner, som er kjennetegnet ved et innhold av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Produktene ifølge oppfinnelsen kan også komme til anvendelse i kombinasjon med andre virksomme stoffer, eksempelvis fra rekken av penicilliner, cefalosporiner eller aminoglykosider. Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter kan administreres oralt, intramuskulært eller intravenøst. Det kan frem-stilles legemiddelpreparater som inneholder en eller flere av forbindelsene med den generelle formel I som aktiv forbindelse, ved at man blander forbindelsene med formel I med ett eller flere farmakologisk forenelige bærestoffer eller fortynningsmidler, som f.eks. fyllstoffer, emul-gatorer, smøremidler, smaksstoffer, farvestoffer eller bufferstoffer, og bringes over i en egnet galenisk tilberedningsform, som eksempelvis tabletter, drageer, kapsler, eller til en for parenteral anvendelse egnet suspensjon eller oppløsning. ;Som bærer- eller fortynningsmiddel nenes eksempelvis tragant, melkesukker, talkum, Agar-Agar, polyglykol, ;etanol og vann. Bufferstoffer er eksempelvis organiske forbindelser som f.eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin, N-benzyl-fenetylamin, dietylamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, eller uorganiske forbindelser, som f.eks. fosfatbuffer, natriumbikarbonat, natriumkarbonat. For den parenterale anvendelsen kommer fortrinnsvis suspensjoner eller oppløs-ninger i vann med eller uten bufferstoffer i betraktning. Det er også mulig å anvende de aktive forbindelsene som sådanne uten bærer eller fortynningsmiddel i egnet form, eksempelvis i kapsler. ;Egnede doser av forbindelsene med den generelle formel I eller deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter ligger fra ca. 0,4 til 20 g/dag, fortrinnsvis fra 0,5 til 4 g/dag, for et voksent menneske med ca. 60 kg kroppsvekt. ;Det kan gis som enkeltdose eller vanligvis som flere doser, idet enkeltdosene inneholder den virksomme forbindelsen i en mengde på ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis fracca.100 til 500 mg. ;Cefemforbindelser som i 3-stillingen til cefemringen har;en med en nukleofil rest substituert metylgruppe, er alle-rede gjort krav på i DE-OS 27 16 707. Det var imidlertid ikke å forvente at forbindelsene erholdt ifølge oppfinnelsen ville utmerke seg overfor de i DE-OS 27 16 707 erholdte forbindelser ved en uventet overlegenhet med hensyn til sine antibakterielle egenskaper. ;De følgende fremstillingseksemplene for syn-forbindelser som lar seg fremstille ifølge oppfinnelsen, tjener til ytterligere forklaring av oppfinnelsen, men begrenser den imidlertid ikke derved. ;Eksempel 1 ;3-[(2-isokinolinium)metyl)-7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;a) En blanding av 4,55 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre, 66,4 g ;(0,4 mol) kaliumjodid, 0,3 g ascorbinsyre, 12,9 g (0,1 mol) isokinolin, 75 ml vann og 25 ml aceton ble oppvarmet til 66 - 68°C i 4 timer under omrøring. Etter avkjøling ble bunnfallet fortynnet med 600 ml aceton og kromatografert over 400 g silisiumdioksydgel (Merck 0,063 - 0,2 mm). ;Det ble eluert med 1 1 aceton : vann (8:1), 500 ml aceton;: vann (5:1), deretter med aceton : vann (2:1). Tittelforbindelsen ble eluert med aceton : vann (2:1). Etter frysetørking av produktfraksjonen fikk man 2,36 g (45% av det teoretiske) av et farveløst, amorft faststoff. ;IR(KBr): 1765 cm<-1>(lactam-CO).;1H-NMR(CF3C02D);(£ = 3,45 og 3,93 (AB,J = 18HZ, 2H, SCH2); ;4,21 (s,3H,OCH3); 5,25 - 6,50 (m,4H, 3-CH2og 2 laetam-H); 7,41 (s, 1H, tiazol) ; ;7,95 - 8,80 (m,6H, isokinolin-H); 9,79 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). 3) Til en blanding av 4,55 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre og 11 g (0,085 mol) isokinolin i 100 ml metylenklorid ble det tilsatt 14 g (0,07 mol) trimetyljodsilan ved 5°C og blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det tilsatt 80 ml 2n HCl. Fra det utfelte harpiksaktige bunnfallet ble det dekantert av. Bunnfallet ble oppløst i vandig natriumbikarbonatoppløsning og oppløsningen kromatografert slik som ovenfor. ;Etter frysetørkingen av produktfraksjonen fikk man 1,95 g;(37% av det teoretiske) av et farveløst faststoff, som med hensyn til alle egenskaper er identisk med det ovenfor beskrevne. ;Eksempel 2 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;a) ;a) Analogt med eksempel 1) ble 4,55 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalo-sporansyre omsatt med 12,9 g (0,1 mol) kinolin. Etter kromatografering fikk man 1,42 g (27% av det teoretiske) ;av et farveløst faststoff.;IR(KBr): 1765 cm"<1>(lactam-CO);<1>H-NMR(CF3C02D): = 3,40 og 3,80 (AB,J = 19Hz, 2H, SCH2)! ;4,21 (s,3H, 0CH3); 5,30 - 6,50 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H for hver 1 d ved 5.41 og 6,10, J = 5Hz, Cg-hhv. C7~H); ;7.42 (s, 1H, tiazol); 7,95 - 8,65 (m, ;5H, kinolin-H); 8,95 - 9,40 ppm (m,;2H, kinolin-H).;3) Omsetningen ble utført slik som beskrevet i eksempel 13) med 11 g kinolin. ;Utbytte: 2,15 g (41 % av det teoretiske) farveløst faststoff. Forbindelsene er i alle egenskaper identisk med den ovenfor beskrevne. ;b) ;0,4 g (2mmol) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)2-syn-metoksy-iminoeddiksyre ble oppløst i 6 ml N,N'-dimetylformamid. Etter tilsetning av 0,28 g (2,1 mmol) 1-hydroksybenz-triazolhydrat og 0,41 g (2 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, ble det omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur, dicykloheksylurinstoff ble frafiltrert og til filtratet ble det tilsatt en oppløsning av 0,83 g (2mmol) 7-amino-3-[(1-kinolinium)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-dihydroklorid i 8 ml N,N<1->dimetylformamid og 1 ml vann. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsetemperatur, inndampet under vakuum og det gjenværende ble oppløst i 10 ml vann. Litt uoppløst ble frafiltrert og oppløsningen kromatografert på silisiumdioksydgel (Merck, "Lobar"-kolonne C, Trykk ca. 1 bar) med aceton : vann 2: 1. Produktfraksjonen ble inndampet under vakuum og frysetørket. ;Man fikk 0,74 g (70,8%) av tittelforbindelsen i form av et farveløst faststoff. Det er i alle egenskaper identisk med det ovenfor beskrevne. ;De i eksemplene 3-37 beskrevne forbindelser ble erholdt;som amorfe faste stoffer under anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser på analog måte som beskrevet i eksemplene 1 og 2. ;Eksempel 3 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-amino- 5- klortiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;1H-NMR(CF3C02D): £ = 3,44 og 3,91 (AB,J = 18Hz, 2H, SCH2; ;4,21 (s, 3H, 0CH3) ; 5,20-6,48 (m,4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,92 -8,80 ;(m, 6H, isokinolin-H); 9,78 ppm (bs, 1H, isokinolin-H'?. ;Eksempel 4; ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-( 2- amino- 5- klor- tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):§ = 3,39 og 3,80 (AB,J = 19Hz, SCH2, 2H) ; ;4.21 (s, 3H, 0CH3); 5,25-6,55 (m,4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,90-8,60 ;(m, 5H, kinolin-H); 9,00-9,45 ppm;(m, 2H, kinolin-H);Eksempel 5 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-amino-5- bromtiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):£= 3,45 og 3,90 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); ;4.22 (s, 3H, 0CH3); 5,22-6,50 (m, 4H, 3-CH2 -og 2 lactam-H); 7,90-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,76 ppm (bs, 1H, isokinolin-H) ;Eksempel 6 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-amino-5-bromtiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D) :c\=3,40 og 3,82 (AB, J=19Hz, 2H,SCH2):;4,21 (s, 3H, 0CH3); 5,21-6,57 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,85-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 9,05-9,50 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 7 ;3-[(2-isokinolinium)metyl-7-[2-syn-etoksyimino-2-(2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR(CF3C02D): = 1,40 (t, J= 7Hz, 3H, CH2CH3); 3,46 og 3,85 (AB, J=18Hz, 2H, SCH^); 4,50 ;(q, J= 7 Hz, 2H, CH2CH3); 5,20-6,45 ;(m,4H,3-CH2 og 2 lactam-H); 7,42;(s, 1H, tiazol-H); 8,0-8,75 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 8; ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-etoksyimino-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR(CF3C02D): = 1,42 (t, J= 7Hz, 3H, CH2CH3; 3,43 og 3,72 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,51 ;(q, J=7Hz, 2H, CH2CH3)! 5,25-6,50 ;(m, 4H, 3-CH2og<->2 lactam-H); 7,45 (s, 1H, tiazol-H); 8,00-8,70 (m, 5H, kinolin-H; 8,97-9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 9 ;3- [ T,2-isokinolinium) metyl] -7- [ 2-synpropyloksyimino-2- (2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR(CF3C02D): = 1,05 (t, J= 6Hz, 3H, CH3); 1,55-2,15 ;(m, 2H, CH2); 3,45-3,88 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2); 4,48 (t, J= 7Hz, N0CH2); ;5,28-6,30 (m, 4H, 3-CH2og 2 laktam-H); ;7,42 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H) . ;Eksempel 10 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-propyloksyimino-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;"""H-NMR (CF3C02D) : S= 1,02 (t, J = 6Hz, 3H, CH3); 1,5-2,2;(m, 2H, CH2); 3,40 og 3,70 (AB, J =;18 Hz, 2H, SCH2); 4,45 (t, J - 6Hz, N0CH2); 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH2 og 2 laktam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); ;7.95- 8,70 (m, 5H, kinolin-H); 8,93-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel . 11 . ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-isopropyloksyimino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D): & = 1,40 og 1,50 (d, J=6Hz, 6H, 2CH3); ;3,45 og 3,88 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2); ;4,75 (m, 1H, CH); 5,20-6,40 (m, 4H, 3-CH2og 2 laktam-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); 8,01-8,85 (m, 6H, isokinolin-H); ;9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 12 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-isopropyloksyimino-2-(2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;1HHNMR(CF3C02D) : (5 = 1,45 og 1,55 (d, J=6Hz, 6H, 2CH3); ;3,43 og 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); ;4,72 (m, 1H, CH); 5,15-6,35 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,41 (S, 1H, tiazol); 7,95-8,62 (m, 5H, kinolin-H); ;8.96- 9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 13 ;3- [.'('2-isokinolinium)metyl] -7- [2-syn-allyloksyimino-2- (2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>HNMR (CF3C02D): 6 = 3,47 og 3,86 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2) ;4,85-6,45 (m, 9H, 5Allyl-H, 3-GH2 og 2 laetam-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); ;8,00-8,85 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, Isokinolin-H). ;Eksempel 14 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-allyloksyimino-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D): & = 3,40 og 3,78 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); ;4,80-6,50 (m, 9H, 5 allyl-H, 3-CH2og 2 lactam-H) 7,41 (s, 1H, tiazol); ;7,98-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 9,00 9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 15 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-metyltiometoksy-imino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):S = 2,28 (s, 3H, SGH3); 3,47 og 3,88 (AB, ;J= 18Hz, 2H, SCH2); 5,15-6,30 ;(m, 6H, CH2S, 3-CH2og 2 lactam-H); ;7,42 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,82 (m, 6H, isokinolin-H); 9,75 ppm (bs, 1H, isokinolin-H) . ;Eksempel 16 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-metyltiometoksyimino-2-(2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;1H-NMR (CF3C02D):^ = 2,25 (s, 3H, SCH3); 3,45 og 3,85 (AB, ;J= 18Hz, 2H, SCH2); 5,10-6,35 (m, 6H, ;CH2S, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,41 (s,;1H, tiazol); 7,95-8,66 (m, 5H, kinolin-H) ; 8,92-9,41 ppm (m, 2H kinolin-H) . ;Eksempel 17 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-etyloksyetoksyimino-2-( 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR(CF3C02D): & = 1,33 (t, J=7Hz, 3H, CH2CH3); 3,42 og 3,83 (AB, J =18Hz, 2H, SCH2); 4,35- 6,32 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2 og 2 lactam-H); 741 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,85 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 18 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-etyloksyetoksyimino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR(CF3C02D): & = 1,35 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH3); 3,45 og 3,80 (AB, J=18Hz, 2H, SCH^T 4,30-6,35 ;(m, 10H, OCH CH2OCH2, 3-CH2 og 2 lactam-H); 7,41 (S,<2>1H, tiazol); 7,95-8,65 ;(m, 5H, kinolin-H); 8,95-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 19 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-cyklopropylmetoksy-imino- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):§ = 1,05-1,7 (m, 5H, cyklopropyl); 3,40 og 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,25 ;(d, j = 7Hz, 2H, N0CH2); 5,25-6,35 (m, 4H, 3-CH2og 2 laktam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,80 (m, 6H, isokinolin-H; ;9,79 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 20 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[ 2-syn-cyklopropylmetoksy-imino-2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;1H-NMR(CF3C02D) : £ = l.)l -1,7 (m, 5H, cyklopropyl); 3,42;og 3,78 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); ;4,26 (d, J=7 Hz, 2H, N0CH2); 5,23-6,32 ;(m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,41;(s, 1H, tiazol); 7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 8,95-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 21 ;3- [(2-isokinolinium)metyl]- 7-[2-syn-cyklopentyl-oksyimino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):6 = 1,4-2,2 (m, 8 cyklopentyl-H); 3,42 og 3,88 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,3 ;(m, 5H, cyklopentyl-H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 22 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-cyklopentyloksyimino-2-(2-aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):å = 1,4-2,2 (m, 8 cyklopentyl-H); 3,40 og 3,75 (AB, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 5,1 (m, 1 cyklopentyl-H); 5,30-6,38 (m, 4H, 3-CH2;og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); ;7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 8,95-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 23 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-(1,3-tiazol-4-yl)metyl-oksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylat ;1H-NMR(CF3C02D): 5 = 3,45 og 3,88 (AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); ;5,25-6,20 (m, 6H, N0CH2, 3-CH2 og 2 lactam-H); 7,35 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,80 (m, 7H, 6 isokinolin-H og 1 tiazol-H); 9,70- 9,85 (m, 2H, hver 1 isokinolin og 1 tiazol-H) ;Eksempel 24 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-karboksymetyl-oksyimino-2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):& = 3,43 og 3,90 (AB, J = 19Hz, 2H,;SCH2); 5,10 (s, 2H, 0CH2)| 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (m, 1H, isokinolin-H) . ;Eksempel 25 ;3- [(l-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-(2-karboksy-2-propen-l-yl-oksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):^i= 3,43 og 3,88 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2) ; ;5,1-6,45 (m, 6H, N0CH2, 3-CH2og 2 laktam-H); 6,55-6,92 (m, 2H, C=CH2); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,93-8,64 (m, 5H, kinolin-H); ;8,92-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 26 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-(2-karboksy-2-propyl-oksy-imino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat """H-NMR (CF3C02D):å = 1,80 (s, 6H, 2xCH3) ; 3,43 og 3,88 (AB, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 5,25-6,30 (m, 4H, 3-CH2;og 2 lactam-H); 7,40 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,60 (m, 5H, kinolin-H); 8,90-9,35 ppm ;(m, 2H, kinolin-H);Eksempel 27 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn(1-karboksy-etyl-oksy-imino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;"""H-NMR (CF3C02D) : 6 = 1,71 (d, J=7Hz, 3H, CH3); 3,45 og 3,90 ;8AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 4,92-6,40 (m, ;5H, CH-CH3, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,96-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H) ;Eksempel 28 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-(1-karboksy-cyklopropyl-oksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D): 5= 1,52-1,95 (m, 4 cyklopropyl-H); 3,46 og 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5,15-6,30 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,80 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 29 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-(1-karboksy-eyklobutyloksy-imino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D): 6 = 2,0-3,2 (m, 6 cyklobutyl-H); 3,45 og 3,92 ;(AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5,25-6,38 ;(m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,60 (m, 5H, kinolin-H); ;8,93-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 30 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-(1-karboksy-cyklopentyloksy-imino) 2-[( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):£ = 1,4-2,4 (m, 8 cyklopentyl-H); 3,45 og 3,90 (AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,15-6,34 ;(m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,90-8,62 (m, 5H, kinolin-H} 8,93-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 31 ;3-[2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksykarbonyl-metyloksy-imino- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;■"■H-NMR (CF3C02D) : 5 = 3,43 og 3,90 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 3,94 (s, 3H, CH3); 5,03 (s, 2H, N0CH2); ;5,20-6,45 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); ;7,42 (S, 1H, tiazol); 7,90-8,75 (m, 6H, isokinolin-H); 9,80 ppm (bs, 1H, isokinolin-H) . ;Eksempel 32 ;3-[1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-cyanometyloksyimino-2-(2-amino-tiazol- 4- yl) acetamido] - cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):8= 3,42 og 3,78 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); ;5,12 (s, 2H, N 0CH2); 5,25-6,38 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,43 (s, 1H, tiazol); 7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 8,93-9,38 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 33 ;3-[(2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-karbamoylmetyl-oksyimino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat<1>H-NMR (CF3C02D):& = 3,42 og 3,92 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); ;4,95-6,35 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,44 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,75 (m, 6H, isokinolin-H); 9,78 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 34 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-karbamoylmetyloksy-imino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (GF3C02D):S= 3,42 og 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); ;4,92-6,40 (m, 6H, N0CH2, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,44 (s, 1H, tiazol); ;7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H); 8,95-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H). ;Eksempel 35 ;3-[(4-metyl-l-kinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksyimino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D) : é> = 3,15 (s, 3H, CH3); 3,40 og 3,80 (AB, J= ;18Hz, 2H, SCH2); 4,23 (s, 3H, 0CH3); ;5,30-6,40 (m, 4H, 3-CH2og 21actam-H;for hver ld ved 5,42 og 6,11; J= 5Hz,;C-6 resp. C-7-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); ;7,80-8,75 (m, 5H, kinolin-H); 9,06 ppm (d, J=6Hz, 1 kinolin-H). ;Eksempel 36 ;3-[(5-hydroksy-2-isokinolinium)metyl]-7-[2-syn-metoksy-imino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido] - cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D):: &<=>3,45 og 3,91 (AB, J =18Hz, 2H, SCH2) ; ;4,21 (s, 3H, 0CH3) 5,25-6,35 (m, 4H, 3-CH2og 2 lactam-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); ;7,95-8,80 (m, 5H, isokinolin-H); 9,78 ppm (bs, 1H, isokinolin-H). ;Eksempel 37 ;3-[(1-kinolinium)metyl]-7-a-metoksy-7-[2-syn-metoksy-imino-2-( 2- aminotiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;<1>H-NMR (CF3C02D) : 5 = 3,30-3,95 (m, 5H, 0CH3 og SCH~2); 4,23 ;(s, 3H, 0CH3); 5,25-6,45 (m, 4H, 3-CH2;og 2 laktam-H); 7,43 (s, 1H,tiazol); ;7,90-8,63 (m, 5H, kinolin-H)* 8,90-9,35

ppm (m, 2H, kinolin-H).

Eksempel 38

7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-difluormetoksyimino-acetamido]-3- isokinoliniummetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremgangsmåte 2, variant b

Oppløsning A:

0,53 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-difluormetoksyimino-eddiksyre, 0,30 g 1-hydroksybenzotriazolhydrat og 0,41 g dicykloheksylkarbodiimid ble suspendert i 25 ml N,N-dimetylformamid (DMF), omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur og dicykloheksylurinstoffet ble frafiltrert.

Oppløsning B:

0,68 g 7-amino-3-jodmetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre ble suspendert i 40 ml DMF og etter tilsetning av Ov65 g isokinolin, ble det omrørt i 4 timer ved værelsetemperatur. Oppløsning A ble under isavkjøling dryppet over i oppløsning B og det ble omrørt over natten ved værelsetemperatur. Opp-løsningen ble inndampet under vakuum, oppløst i litt vann under tilsetning av natriumbikarbonat inntil pH = 6 og kromatografert på silisiumdioksydgel (kolonne "Lobar-B", fremstilt av Merck) med aceton/vann (3:1). -Ved frysetørking av produktfraksjonen fikk man 0,09 g farveløst, amorft faststoff.

1H-NMR (CF3C02D):h =3,40 og 3,90 (AB , J=18Hz, 2H, SCH2);

5,30-6,42 (m, 4H, CH2N® og 2 lactam-H), 6,70 (t, J = 72Hz, 1H, CHF2), 7,45

(s, 1 tiazol-H), 8,0-8,8 (m, 6-isokinolin-H), 9,80 ppm (bs, 1 isokinolin-H).

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 38 ble de nedenunder oppførte forbindelser erholdt som svarer til den generelle formel I med R 2= hydrogen og som Bærer de i tabell

1 3

Il angitte substituenter som restene R , R og A.

Claims (9)

1. Cefemderivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter, hvor R"*" er hydrogen eller halogen, R 2er hydrogen eller metoksy, R 3 er hydrogen, eventuelt substituert C^ -Cg-alkyl, eventuelt substituert C2~ Cg-alkenyl, C2 -Cg-alkinyl, C--C_,-cykloalkyl, C3-C_.-cykloalkyl- C-^ Cg-alkyl, C. -C_,-cykloalkenyl, gruppen (CH2 )n

hvor m eller n hver er 0 eller 1,

4 5 R og R kan være like eller forskjellige og er hydrogen, aryl, en C^ -C^ -alkylgruppe, eller danner sammen med karbonatomet som de er bundet til, en metylen- eller en C^ -C^ -cykloalkylidengruppe, idet alkyl og cykloalkyl kan være ytterligere substituert en eller flere ganger; g 7 7 R er en gruppe -C02 R , hvor R er hydrogen, Cl~ C4~ alky1' -CH2 0~ Ci~ C4~ alkY 1' -CH-OOC-C1 -C4 -alkyl, eller betyr en ekvivalent av et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller en organisk aminbase; en nitrilgruppe eller en karbamoylgruppe -CONH2 , som kan være substituert en- eller to ganger på nitrogenatomet , A er en kinolinium- eller en isokinoliniumrest, som hver kan være substituert enj- eller flere ganger, lik eller forskjellig med C^ -Cg-alkyl, som også kan være substituert, C^ -C^ -alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy, og hvor R O-gruppen står i syn-stilling.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med den generelle formel II

eller salter derav eller et reaksjonsdyktig derivat av 12 3 forbindelse II, hvor R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger og R g betyr en amino- eller en beskyttet aminogruppe og R 9 betyr en med kinolin, isokinolin eller substituert kinolin eller isokinolin, som svarer til resten A i formel I, utbtyttbar gruppe, med kinolin, isokinolin eller et derivat derav, og a) avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og

3) om nødvendig, overfører det erholdte produkt i et fysiologisk forenelig syreaddisjonssalt, ellerb) omsetter en 7-amino-cefemforbindelse med den generelle formel III eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R 2 og A har de ovenfor nevnte betydninger, idet aminogruppen også kan fore-ligge i form av et reaksjonsdyktig derivat, med en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-oksiminoeddiksyre med den generelle-formel IV,

13 8 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat av denne forbindelsen, og a) avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, og om nødvendig, overfører det erholdte produkt i et fysiologisk forenelig syreaddisjonssalt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den nukleofile substitusjonen av substituenten R 9skjer i nærvær av nøytralsaltioner, spesielt av jodid-eller tiocyanationer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den nukleofile substitusjonen av substituenten R 9skjer i nærvær av den base som danner grunnlaget for resten A, og trimetyljodsilan.

5. Farmasøytisk preparat som er virksomt mot bakterielle infeksjoner, karakterisert ved at de inneholder et cefemderivat med den generelle formel I.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater som er virksomme mot bakterielle infeksjoner, k a r a k t e rii sert ved at et cefemderivat med den generelle formel I bringes over i en farmasøytisk egnet administrasjonsform, eventuelt sammen med vanlige farmasøytiske bærestoffer, fortynningsmidler eller bufferstoffer.

7. Anvendelse av cefemderivater med den generelle formel I, til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.

8. Cefemderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at i den generelle formel I står R^ for hydrogen og halogen, R2 for hydrogen, R^ for C-^ C^ -alkyl og A for kinolin eller isokinolin.

9. Cefemderivat ifølge krav 8, karakterisert ved at halogen står for klor og C^ -C^ -alkylgruppen står for metyl eller etyl.