NO834780L - Preparat og fremgangsmaate for undersoekelse av fordoeyelsesfunksjoner - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår et preparat og en

fremgangsmåte for undersøkelse av fordøyelsesfunksjoner.

De for tiden oftest anvendte fremgangsmåter for under-søkelse av fordøyelsesfunksjoner og visualisering av for-døyelseskanalen omfatter anvendelsen av røntgentette kon-trastmedier. Imidlertid forårsaker anvendelsen av røntgen-tette medier sammen med røntgenstråler for bestemmelse av magetømraingstid eller intestinal transittid eller for overvåkning av passasjen av materiale gjennom fordøyelseskana-len at pasienten utsettes for høyenergibestråling i mengder som ofte er uønskelige og som dessuten kun gir begrensede opplysninger om fordøyelseskanalens funksjon.

Det røntgentette middel som oftest anvendes for under-søkelse av mage-tarmkanalen, er bariumsulfat, som vanligvis administreres i form av en viskøs suspensjon. For dette formål har bariumsulfat imidlertid flere ulemper. Spesielt er det kjent at bariumsulfat forandrer bevegelsen av materialer gjennom de forskjellige deler av tarmen, hvilket betyr at de resultater som oppnås ved anvendelse av bariumsulfat, neppe kan tas som en indikasjon på fordøyelsessystemets funksjonelle tilstand, hvilket fører til en utilstrekkelig eller til og med feilaktig diagnose, som enn videre medfører uhensiktsmessig behandling.

Det er også kjent å anvende oppløselige jodforbindel-ser med høy radiodensitet, typisk trijoderte substituerte benzenforbindelser, som røntgenkontrastmedier for under-søkelse av fordøyelseskanalen. Imidlertid vil pasienten også med disse midler utsettes for uønskede mengder høy-energibestråling .

Fremgangsmåter som ikke er avhengige av bruken av rønt-gen for bestemmelse av gastrointestinal transittid, anvender inerte forbindelser såsom kjønrøk og kromoksyd. Ved disse fremgangsmåter bestemmes transittiden imidlertid ved at intervallet mellom tidspunktet for en oral dose og tidspunktet for forbindelsens tilsynekomst i fæces bestemmes,

og dette betyr at det ikke oppnås noen visualisering av for-døyelseskanalen og ingen differensiert diagnose av den funksjonelle tilstand hos de forskjellige områder i mage-

tarmkanalen.

Det er kjent fra US-patent nr. 4 115 540 og 4 243 652

at visse y-utsendende radionuklider kan anvendes sammen med visse bærere for dannelse av radiodiagnostiske flerenhets-preparater for undersøkelse av fordøyelseskanalen ved scintigrafi som vanligvis utføres på ikke-inntrengende måte ved hjelp av et hensiktsmessig instrument såsom et ykamera eller en mekanisk scintiscanner etc. Det er også kjent å fremstille enkeltenhets-tabletter som er merket med for eksempel<1>31I eller ^<m>Tc, for undersøkelse av oppførselen hos farmasøy-tiske utformninger i mage-tarmkanalen.

Den foreliggende oppfinnelse utnytter farmasøytiske utformingsteknikker ved tilveiebringelse av preparater og fremgangsmåter for undersøkelse av fordøyelsesfunksjoner, hvilke preparater og fremgangsmåter utgjør forbedringer i forhold til de kjente preparater.

I ett aspekt angår oppfinnelsen et enterisk administrerbart diagnostisk preparat for undersøkelse av fordøyelses-funksjoner, hvilket preparat omfatter en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter et sporstoffbindemiddel hvortil det er knyttet et diagnostisk aksepterbart radioaktivt sporstoff med en halveringstid på høyst 5 dager, som egner seg til detektering av enhetens posisjon i fordøyelsessystemet. Sporstoffbindemidlet utformes med minst én farmasøytisk aksepterbar eksipiens på en slik måte at når preparatet administreres, nedsettes mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet, og på en slik måte at enhetene ikke nedbrytes under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen. Andre aspekter ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et merket diagnostisk perparat, et preparat som er beregnet til å merkes med et sporstoff og en fremgangsmåte for undersøkelse av fordøyel-sesfunksjoner, hvilket er forklart i det følgende.

Preparatet ifølge oppfinnelsen er et flerenhetspreparat, d.v.s. et preparat som administreres i form av en mengde enkeltenheter, vanligvis minst 50 enheter, slik at de for-deles i mage-tarmkanalen på en reproduserbar statistisk måte, i motsetning til den stokastiske oppførsel som er forbundet med enkeltenhetspreparater.

Sporstoffene i de merkede enheter ifølge oppfinnelsen er sporstoffer med en halveringstid på høyst 5 dager. I motsetning til sporstoffer med lengre halveringstid, som anvendes i noen av de kjente preparater, minimerer sporstoffene ifølge den foreliggende oppfinnelse risikoen for stråle-skader etter lengre tid både hos pasienten og hos det personale som er trukket inn i undersøkelsene.

Utformningen med den farmasøytisk akseptable eksipiens gir flere fordeler. For det første minimeres eventuelle problemer som er forbundet med egenskapene ved.det bestemte sporstoffbindemiddel ved at sporstoffbindemidlet utformes med en farmasøytisk akseptabel eksipiens. Således kan f.eks. sporstoffbindemidler som ikke er blitt påvist å være ikke-toksiske, og som derfor ikke er godkjent av helsemyndighetene for direkte kontakt med mage-tarmslimhinnen, ikke desto mindre anvendes i preparatet ifølge oppfinnelsen. Dette er spesielt en fordel siden de fleste sporstoffbindemidler,

som det fremgår av listen nedenfor, i det vesentlige er uopp-løselige forbindelser for hvilke det vanligvis kun skal tas i betraktning lokale toksiske virkninger forårsaket av spor-stof fbindemidlets kontakt med slimhinnen. Som en følge av utformingen av preparatet ifølge oppfinnelsen unngås i det vesentlige en slik kontakt. En ytterligere fordel ved å utforme sporstoffbindemidlet med en farmasøytisk akseptabel eksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet nedsettes, er at dette beskytter mage-tarmslimhinnen fra lokal irritasjon fra sporstoffbindemidlet. En annen fordel er at mengden av sporstoffbindemidlet i preparatet kan varieres og således tilpasses optimalt til det bestemte sporstoff. Et av de viktigste karakteristika ved preparatet ifølge oppfinnelsen er at et antall parametre som er av avgjørende betydning for enhetenes transittoppførsel i mage-tarmkanalen, d.v.s. størrelse, størrelsesfordeling, densitet og overflateegenskaper, ved hjelp av én eller flere farmasøytiske eksipienser kan varieres etter ønske, hvorved det fås preparater som er optimale for det spesielle diagnostiske formål uavhengig av det anvendte sporstoffbindemiddel. I motsetning til bariumsulfat kan preparatet ifølge oppfin-

nelsen således utformes på en slik måte at det verken vil danne et belegg på eller klebe til slimhinnen i fordøyelses-kanalen.

Som det fremgår av det følgende, er et ytterligere fordelaktig trekk ved preparatet ifølge oppfinnelsen at det lett kan utformes på en slik måte at merkingen av preparatet ved kombinasjon av sporstoffbindemidlet med et radioaktivt sporstoff kan utføres på enkel måte, selv av ufag-lært personale, på bruksstedet, hvorved håndtering og transport av det merkede og derfor radioaktive preparat unngås. En hermed forbundet fordel er at mengen av radioaktivitet som administreres med enhetene kan varieres på sykehuset eller i laboratoriet, hvorved optimalisering av radioaktiviteten for den bestemte undersøkelse som det er tale om, gjø-res mulig.

Et ytterligere vesentlig trekk ved preparatet ifølge oppfinnelsen er at utformningen med én eller flere farmasøytiske eksipienser nedsetter radioaktiv utlekking fra enhetene, hvilket ellers ville forringe den scintigrafiske deteksjon. Når preparatet ifølge oppfinnelsen f.eks. anvendes for bestemmelse av magetømming,kan det således sikres en tilstrekkelig lav utlekkingsgrad, hvorved den systematiske feil som ved den kjente anvendelse av sporstoffbindemiddel alene, oppstår på grunn av utlekking av fritt sporstoff, kan reduseres vesentlig eller unngås fullstendig. Herved blir det blant annet mulig å bestemme en sann fastfase-magetømming og ikke en blandet magevæske/fastfase-tømming.

Eksempler på lidelser som har vist seg å kunne diagnostiseres, eller som påtenkes diagnostisert ved hjelp av preparatet ifølge oppfinnelsen, er funksjonelle sykdommer i colon, sykdommer i colon sigmoidum, forstoppelse, Crohn's sykdom, diaré, sykdommer i tolvfingertarmen såsom ulcus i tolvfingertarmen, sykdommer i tynntarmen, intestinal obstruk-sjon, malabsorpsjonssyndromer såsom "blind loop"-syndromet og tropisk sprue, ulcus i spiserøret, funksjonelle sykdommer i spiserøret såsom øsofagus-reflux og øsofagus-stenose, dumping-syndrom, "Giesskannen"-fenometet (en tilsynelatende uskadelig abnormalitet i tolvfingertarmen som karakteriseres ved nedsatt bevegelighet av den nedadgående del av tolvfingertarmen) , magesykdommer såsom pylorusstenose og magesår,

og funksjonelle virkninger av gastrointestinale operasjoner såsom anastomose og forskjellige vagotomier, reseksjoner, ileostomier eller colostomier.

Den foreliggende oppfinnelse muliggjør overvåkning av passasjen av de mat-simulerende enheter gjennom fordøyel-seskanalen og gjør det mulig ikke bare å undersøke transitt-tiden gjennom hele fordøyelseskanalen, men også å undersøke transittiden i enkelte avsnitt av fordøyelseskanalen. Ved å anvende preparatet ifølge oppfinnelsen kan følgende transittider således undersøkes og diagnostiseres, enten hver for seg eller i kombinasjon: Transittid i øsofagus, magetømmingstid, transittid i tynntarmen, herunder de enkelte transittider i duodenum, jejunum og ileum, og transittid i colon, herunder den individuelle transittid i den oppadgående, transverse og nedadgående colon samt i colon sigmoidums krumning eller i rectum.

Den foreliggende oppfinnelse gjør det enn videre mulig

å undersøke blandingen av innholdet i de forskjellige deler av mage-tarmkanalen. For eksempel er det mulig å undersøke bevegelsen av mageinnholdet fra fundus til antrum eller under-søke effektiviteten av blandingen i de forskjellige deler av tynntarmen eller i de forskjellige deler av tykktarmen.

Denne differensiering av undersøkelsen og diagnosen

av transittider i fordøyelseskanalen og blandingseffektivitet muliggjør en meget detaljert og individualisert diagnose av de ovenfor anførte fordøyelseslidelser.

En særlig fordel ved den foreliggende oppfinnelse er at den muliggjør samtidig administrasjon av minst to utformninger som skiller seg fra hverandre i sine fysiske aspekter såsom størrelse, overflatekarakteristika og/eller densitet, idet de forskjellige utformninger merkes med forskjellige sporstoffer. Denne samtidige administrasjon av de forskjellige utformninger gjør det mulig å undersøke oppførselen hos hver utformning for seg uten å måtte ta hensyn til variasjoner i den enkelte pasient, ettersom denne variasjon normalt vil være så uttalt at det ikke kan trekkes noen konklusjoner ved- rørende forskjellene i oppførselen hos de to utformninger. Den samtidige administrasjon er særlig fordelaktig i betraktning av at det er kjent at variasjonen i transittiden gjennom de forskjellige deler av mage-tarmkanalen fra dag til dag er betydelig og varierer under forskjellige betingelser som normalt er vanskelig å kontrollere, såsom den føde som inntas i dagene før undersøkelsen, pasientenes fysiske og mentale aktivitetsnivå og følelsesmessige tilstand.

Enheter

Preparatet ifølge oppfinnelsen vil normalt være ett

som ved administrasjon har en kjent oppførsel med hensyn til passasje gjennom et i kontrollførsøk anvendt dyrs, spesielt et menneskes, fordøyelseskanal. Et bestemt preparats opp-førsel med hensyn til passasje gjennom et i kontrollforsøk anvendt dyrs, spesielt et menneskes, fordøyelseskanal kan bestemmes ved scintigrafi som beskrevet nedenfor.

De enheter som anvendes i det diagnostiske preparat ifølge oppfinnelsen, kan være av forskjellig type. Et eksempel er enheter som omfatter sporstoffbindemidlet overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som er av en type som muliggjør diffusjon av sporstoffet for binding til et sporstoffbindemiddel. Alternativt kan enhetene omfatte kjerner bestående av én eller flere eksipienser og et sporstoffbindemiddel som er kombinert på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt. I den sistnevnte utførelsesform kan sporstoffbindemidlet enten påføres på kjernenes overflate, eventuelt sammen med et klebemiddel, for å sikre at sporstoffbindemidlet fastholdes på kjernene,

i hvilket tilfelle kjernene overtrekkes med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som ovenfor anført, eller kjernene kan i en foretrukket utførelsesform være multikomponentkjerner som i det vesentlige er homogene i tverrsnitt og som inneholder et sporstoffbindemiddel som er granulert sammen med én eller flere granuleringseksipienser på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når

preparatet administreres, er nedsatt, hvilke kjerner eventuelt kan være overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk.

Selv om den eller de granuleringseksipienser som inkorporeres i kjernen sammen med sporstoffbindemidlet, i seg selv kan være tilstrekkelige til å sikre at kun et lite antall av de vanligvis pulverformige partikler av sporstoffbindemidlet faktisk kommer i berøring med slimhinnen, er det vanligvis en fordel, avhengig av typen eller mengden av sporstoffbindemiddel som inkorporeres (især når forholdet mellom sporstoffbindemiddel og de øvrige bestanddeler er høyt), å overtrekke kjernene med et overtrekk som ovenfor anført for ytterligere å nedsette mage-tarmslimhinnens kontakt med et sporstoffbindemiddel som forårsaker lokal irritasjon.

Enheter som omfatter multikomponentkjerner med inkorporert sporstoffbindemiddel, kan ytterligere omfatte et spor-stof fbindemiddel og eventuelt et klebemiddel påført på kjernenes overflate. I dette tilfelle er kjernene nødvendigvis overtrukket som ovenfor anført.

Det fremgår av ovenstående beskrivelse at én av de sær-lige fordeler ved multikomponentkjernene skyldes deres varia-bilitet. Det er således mulig å variere en hvilken som helst av de forskjellige relevante parametre såsom typen og mengden av sporstoffbindemiddel og enhetenes størrelse, overflateegenskaper eller densitet uten samtidig å måtte endre noen annen parameter. Enhetene ifølge den foreliggende oppfinnelse har f.eks. den fordel fremfor de kjente radiodiagnostiske preparater at de kan omfatte flere sporstoffbindemidler i samme enhet, idet hvert sporstoffbindemiddel er beregnet til å knyttes til et forskjellig sporstoff. Slike enheter kan derfor tilpasses et hvilket som helst ønsket diagnostisk formål som krever isotoper med forskjellig halveringstid, eller forskjellige undersøkelser som med de kjente preparater ville måtte utføres suksessivt, hvilket ville kreve gjentatte doser av radioaktive stoffer, idet hver dose ville måtte omfatte en forskjellig isotop, samt en forlenget undersøkelsesperiode, kan utføres samtidig ved å inkorporere forskjellige isotoper i den samme enhet ifølge oppfinnelsen. Dette betyr at produk- sjonen av enheter kan standardiseres, selv om de kan tjene forskjellige diagnostiske formål.

Alternativt eller samtidig hermed kan det være ønskelig

å variere enhetenes størrelse.

Enhetene kan ha en størrelse i området 0,05-5mm, men for de fleste vanlige formål har enhetene en størrelse på mellom 0,3 og 5 mm, fortrinnsvis en størrelse på mellom 0,3 og 2 mm, og et størrelsesområde som ofte vil være foretrukket, er et størrelsesområde i hvilket de enkelte enheter er på mellom 0,5 og 1,3 mm, spesielt mellom 0,7 og 1,0 mm. Enhetene administreres ofte i to størrelsesområder alt etter deres formål , idet enhetene i hvert størrelsesområde merkes med forskjellige isotoper.

Ved hjelp av enhetene ifølge den foreliggende oppfinnelse er det nå blitt mulig å undersøke bevegelsen av partikler av fast føde gjennom mage-tarmkanalen. Dette er i motsetning til de kjente partikler hvis størrelse er for liten til å muliggjøre en slik undersøkelse, eller som lekker.

Størrelsen av en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne typer av enheter kan således varieres, selv om det er lettere å oppnå størrelsesvariasjoner med multikomponentkjernene som følge av den måte de fremstilles på.

I henhold til et spesielt aspekt ved oppfinnelsen kan kjernenes densitet og således tidspunktet for kjernenes tilsynekomst i et for-bestemt avsnitt av tarmen varieres etter ønske (jfr. Bechgaard, H.&Ladefoged, K., "Distribution of Pellets in the Gastrointestinal Tract. The Influence of Transit Time Exerted by the Density or Diameter of Pellets". J. Pharm. Sei. 69, s. 1327-1330).

Enhetene i preparatet kan varieres med hensyn til sin densitet ved at man inkorporerer forskjellige farmasøytiske akseptable eksipienser som er i stand til å gi den angjeldende densitet. For de fleste formål har enhetene en densitet i området 0,5-2,5 g/ml, spesielt 0,9-1,7 g/ml. Eksempler på eksipienser som kan anvendes til å øke kjernenes densitet, er beskrevet i US-patent nr. 4 193 985 og omfatter tunge partikkelformige stoffer såsom bariumsulfat, titanoksyd, sinkoksyder og jernsalter.

Ved variasjoner i densiteten hos enhetene i preparatet ifølge oppfinnelsen er det mulig å få mangfoldigheten av enheter til å oppføre seg markant forskjellig i mage-tarmsystemet. Nåo r enhetene har en densitet på ca. 1,0 g/cm 3, vil enhetene således flyte oppå magevæsken og derved forhindres fra å bli uttømt i flere timer, mens enhetene med en densitet på 1,6 g/cm 3vil synke ned i antrum-delen av magen umiddelbart etter administrasjon, hvoretter enhetene uttømmes meget langsomt.

Når de to typer enheter administreres samtidig, vil de opp-føre seg markant forskjellig, som det fremgår av eksemplene.

En spesiell fordel ved preparatet ifølge oppfinnelsen er

at enhetenes overflateegenskaper kan varieres alt etter hvilket farmasøytisk overtrekk som velges. Enn videre kan overflate-egenskapene varieres ved at man inkorporerer overflateaktive midler eller spesifikke bindingssubstrater i overtrekningsstoffet.

Sporstoffbindemidler og sporstoff

I motsetning til de kjente radiodiagnostiske preparater

er det ikke nødvendig at forbindelsen mellom sporstoffbindemidlet og sporstoffet er uoppløselig, ettersom preparatet kan utformes på en slik måte at bestanddelene ikke vil bli avgitt til det omgivende gastrointestinale miljø selv hvis forbindelsen oppløsas inne i" enheten som følge av de øvrige bestanddeler som finnes i enheten, enten i form av et overtrekk eller i form av granuleringseksipienser som i det vesentlige komprime-rer forbindelsen inne i enhetene. Herved nedsettes utlekkingen av det radioaktive sporstoff fra enhetene betydelig. (Imidlertid foretrekkes det vanligvis at sporstoffbindemidlet velges således at dets forbindelse med sporstoffet i enhetene er et fast stoff med en liten grad av diffunderbarhet fra preparatet) . Som nevnt ovenfor er det heller ikke nødvendig at sporstoffbindemidlet er blitt påvist å være et ikke-toksisk stoff, ettersom det ved utforming med eksipienser kan sikres at kun en mindre mengde sporstoffbindemiddel, og fortrinnsvis slett intet, kommer i kontakt med mage-tarmslimhinnen. Det kan således anvendes et bredere spekter av sporstoffbindemidler .

Sporstoffbindemidler som kan anvendes for den foreliggende oppfinnelses formål, velges vanligvis fra gruppen bestående av ionebyttere, herunder ionebytterharpikser og syntetiske harpikser, og hydroksyapatitt, difosfonater, anioniske stivelsesderivater, svovelkolloider, fytatkolloider, pyrofosfater, organiske fosfonater, organotinnkomplekser, makroaggregerte serumalbuminer, metallhydroksydkolloider, pyridoksaler, fosfolipider, dietylentriaminpentaeddik-syre, polyaminpolymerer fremstilt ut fra polystyren og trietylentetramin og rosebengal. Sporstoffbindemidlet er fortrinnsvis en anionisk ionebytterharpiks hvis funksjonelle grupper er sekundære eller tertiære alifatiske aminer eller kvaternære ammoniumgrupper, hvor harpiksens pKa~verdi er større enn 8, eller en kationisk ionebytterharpiks hvis funksjonelle grupper er sulfonsyre- eller karboksylsyregrup-per, idet harpiksens pK cl-verdi er mindre enn 8. Hvis det anvendte sporstoffbindemiddel er en kationisk ionebytterharpiks, kan den f.eks. lades med natriumioner eller foreligge i sur form.

Sporstoffbindemidlene kan finnes i enhetene i preparatet ifølge oppfinnelsen i mengder som ligger innenfor et område på fra så lite som ca. 0,1 vekt% til så meget som ca. 95 vekt%, beregnet på enhetene, avhengig av sporstoffbindemidlets karak-ter, konstruksjonen av enhetene med hensyn til anbringelsen av sporstoffbindemidlet etc. Vanligvis vil sporstoffbindemidlet være tilstede i mengder på ca. 2-60 vekt%, fortrinnsvis 2-20 vekt% såsom 2-10 vekt%, spesielt 5-10 vekt% beregnet på enhetene.

Sporstoffet er fortrinnsvis et stoff med høyt kvanteutbytte av relevant scintigrafisk bestemmelig stråling såsom et kvanteutbytte på minst 25%, fortrinnsvis et kvanteutbytte på over 50%, spesielt et kvanteutbytte på over 80% av den samlede stråling.

Hvis kvanteutbyttet er vesentlig lavere enn ovenfor an-ført, vil den nødvendige dose til pasienten for oppnåelse av en tilstrekkelig scintigrafisk deteksjon innenfor et tilstrekkelig kort tidsrom være så høy at den ikke vil være akseptabel ut fra et dosimetrisk synspunkt (hvilket for korthets skyld i nærværende beskrivelse og krav er omfattet av be-grepet "diagnostisk akseptabel").

For å oppfylle kravet om administrasjon av den minimale nødvendige radioaktive dose for å unngå stråleskade angår den foreliggende oppfinnelse også preparater hvori det er inkorporert sporstoffer som spesifikt er valgt p.g.a. sin relativt korte halveringstid, som likevel er forenlige med de angjeldende diagnostiske formål.

Dosen (D) fra en isotop avhenger på følgende måte av den samlede administrerte aktivitet (A) og isotopens effektive halveringstid i kroppen (Tx/2eff^"(Rocna/^ G°9Harbert, JC, Textbook of Nuclear Medicine: Basic Science, Lea&Febiger, Philadelphia, 1978).

D æ Tl/2eff. x A

Som det fremgår av ovenstående uttrykk, og med den for-utsetning at isotopens biologiske halveringstid (Tx/2bio)kun avhenger av den samlede transittid (tiden fra munn til anus) , bør A og iso h°ldes s^ lave som mulig samtidig. For å få tilstrekkelig gode bilder (tilstrekkelig høye telle-hastigheter) er en viss mengde aktivitet imidlertid nødven-dig. For å undersøke gastriske betingelser vil en isotop med en halveringstid på noen få timer, f.eks. ^"'1"^inIn (T-^^ ls<o><=>1,7 time), vanligvis være tilstrekkelig. Når tarmfunksjonen skal undersøkes, f.eks. transittid i tynntarmen, kan det være nødvendig å anvende en isotop med en noe lengre halveringstid såsom 99mTc (Tn/0. = 6,03 timer), og for å

x/£. iso 129

bestemme den samlede transittid er Cs (T./9. = 32 timer) eller In (T. ,~ . =67 timer) optimal. Det vil imidler-1/2 iso

tid under ingen omstendigheter være nødvendig å anvende en isotop med en halveringstid på mer enn 5 dager. Preparatet ifølge oppfinnelsen skiller seg således fra noen av de kjente radiodiagnostiske preparater som anvender isotoper hvis halveringstid ikke er kortere enn 27 dager (jfr. US-patent nr.

4 107 283), ettersom disse kjente preparater er fremstilt ved fremgangsmåter hvor sporstoffet inkorporeres i preparatet av fabrikanten, mens sporstoffet i preparatet ifølge oppfinnelsen påføres på bruksstedet i det vesentlige umiddelbart før bruk.

Eksempler på diagnostisk akseptable sporstoffer som oppfyller de ovennevnte kriterier, er velkjente i klinisk praksis. Spesifikke eksempler på diagnostisk akseptable sporstoffer er stoffer hvis aktive prinsipp er valgt blant<99m>Tc, 113<m>In,<111>In og<129>Cs. Et eksempel på et sporstoff som som følge av et for lavt kvanteutbytte ikke er diagnostisk akseptabelt, er ^Cr, som har et kvanteutbytte på ca. 8%.

Det er en vesentlig fordel ved oppfinnelsen at enhetene ifølge oppfinnelsen kan utformes på en slik måte at de er i stand til å binde sporstoffet i en slik grad at den radioaktive utlekking fra enhetene er under de verdier som ellers ville ha en tendens til å svekke den scintigrafiske deteksjon. Når preparatet ifølge oppfinnelsen f.eks. anvendes for bestemmelse av magetømning, er således utlekkingen så lav at den systematiske feil som i den kjente anvendelse av bundet sporstoff alene,oppstår som følge av utlekking av fritt sporstoff, signifikant reduseres eller fullstendig unngås. Magetømaings-halveringstiden er vanligvis i størrelsesordenen fra noen få minutter til flere timer, avhengig av om føden er flytende eller fast, og utlekking av radioaktivitet fra enhetene i løpet av dette tidsrom bør være tilstrekkelig lav til at den målte magetømmingstid ikke signifikant reduseres. Dette aspekt

Q Qrri

er særlig kritisk med isotoper som Tc administrert i form av pertechnetat, da det pertechnetat som absorberes fra mage-tarmkanalens lumen, vil bli secernert i magen eller akkumulert i blæren eller skjoldbruskkjertelen.

En særlig fordel ved preparatet ifølge oppfinnelsen er at det kan utformes på en slik måte at utlekkingen er tilstrekkelig lav selv i lengre perioder, hvorved pålitelige undersøkel-ser av tarmsystemet, hvor transitthalveringstider er i størrel-sesordenen flere timer, muliggjøres og selv pålitelige under-søkelser av det coloniske system, hvor transitthalveringstider er i størrelsesordenen over 10 timer. Som det fremgår av de resultater som er anført i utførelseseksemplene, er lave utlekkingsforhold således blitt målt hos preparatene ifølge oppfinnelsen, selv etter meget lang tids nedsenkning i kunstig intestinalvæske. Det fremgår enn videre av de i utførel-seseksemplene anførte resultater at utlekking fra preparatene ifølge oppfinnelsen til og med ikke er detekterbar in vivo. Derfor er preparatene ifølge oppfinnelsen et nytt og pålitelig redskap for scintigrafisk bestemmelse av fordøyelses-kanalens funksjoner.

En særlig fordel ved oppfinnelsen er at den muliggjør

en enkel merkningsmetode på bruksstedet såsom laboratoriet eller sykehuset, hvilken metode vanligvis kun omfatter nedsenking av enhetene i en oppløsning som inneholder en effektiv konsentrasjon av sporstoffet i et tidsrom som er tilstrekkelig til å binde en effektiv mengde av sporstoffet til

sporstoffbindemidlet, f.eks. noen få timer eller ganske enkelt natten over, fjernelse av oppløsningen fra de merkede enheter, f.eks. ved hjelp av en kanyle og sprøyte og fjernelse av overskytende sporstoffoppløsning fra enhetene med vann eller salt-oppløsning. Dette betyr at når det anvendes preparater ifølge oppfinnelsen, kan de systemer for generering av radioaktive

sporstoffer som vanligvis allerede finnes på sykehus eller i laboratorier, anvendes for fremstilling av oppløsningen aV sporstoff, hvorved man unngår transport og minimerer håndtering av det merkede og derfor radioaktive preparat.

Enn videre forårsaker den enkle merkningsmetode at de radioaktive doser som det personale som utfører merkingen, utsettes for, reduseres til et absolutt minimum.

Radioaktiviteten i de merkede enheter vil vanligvis være i området 5-500^,uCi, spesielt ca. 50yUCi pr. administrert dose av enhetene.

Kjerner

I én utførelsesform omfatter hver enhet en kjerne eller et bærermateriale på hvis overflate det er påført sporstoffbindemiddel. Bærermaterialet kan være en farmasøytisk akseptabel naturlig eller syntetisk voks, f.eks. paraffinvoks, eller sukker, i hvilke tilfeller kjernen er en såkalt "non-pareil"-kjerne. I en spesiell utførelsesform fremstilles enhetene ut fra paraffinvoks ved at man bryter paraffinvoksen i små partikler, oppvarmer partiklene for å bløtgjøre overflaten og påfører sporstoffbindemidlet ved pudring.

Disse kjerner kan imidlertid ha en del ulemper, især

med hensyn til størrelses- og densitetsvariasjoner, som i "non-pareil"-kjernene er begrenset av de tilgjengelige stan-dardkjerner.

Derfor er den mest foretrukkede utførelsesform én

hvor en multikomponentkjerne som i det vesentlige er homogen i tversnitt, inneholder sporstoffbindemidlet granulert med én eller flere granuleringseksipienser. I denne type kjerne er mikropartikler av sporstoffbindemidlet blandet med én eller flere eksipienser på en slik måte at det over et tverrsnitt av kjernelegemet finnes den samme type sammen-setning.

Anvendelsen av kjerner som i det vesentlige er homogene

i tverrsnitt, har flere fordeler.

For det første er kjerner som i det vesentlige er homogene i tverrsnitt, lette å fremstille i stor målestokk på reproduserbar måte i f.eks. automatisk utstyr, fordi de bestanddeler som inngår deri vanligvis ganske enkelt blandes i de foreskrevne mengdeforhold, hvilket betyr at variasjoner fra kjerne til kjerne i preparatet, f.eks. konsentrasjonen av sporstoffbindemiddel, kan holdes innenfor snevre grenser.

For det annet kan konsentrasjonen av sporstoffbindemiddel i kjernen, og dermed mengden av sporstoff, varieres innenfor meget brede rammer (fortrinnsvis mellom 2 og 60 vektprosent). For det tredje kan kjernenes størrelse og densitet lett tilpasses etter ønske.

De granuleringseksipienser som anvendes til fremstilling av multikomponentkjernene,.omfatter ett eller flere stoffer valgt blant karbohydrater og derivater derav såsom sukkerarter, f.eks. laktose eller sakkarose, stivelse og stivelsesderivater og mikrokrystallinsk cellulose, smøremidler og fyllstoffer såsom silikater, f.eks. kaolin eller talk, eller kalsiumstearat, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder metylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatin, og densitets- økende stoffer såsom bariumsulfat, titanoksyd, sinkoksyder og jernsalter.

Kjernene fremstilles typisk ved granulering av partikler av sporstoffbindemidlet sammen med eksipienser, herunder fyllmidler såsom karbohydrater og derivater derav såsom stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder metylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatin, såsom ved behandling i en intensivblander (for direkte å oppnå kompaktformede kjerner), eller ved behandling i en planetrører etterfulgt av ekstrudering av blandingen til tråder med en forutbestemt diameter som er tett opptil den ønskede endelige tverrsnittsdimensjon hos kjernene, og behandling av trådene i en marumerizer eller tilsvarende utstyr for å oppnå kompaktformede kjerner.

Når kjernene er kjerner som i det vesentlige er homogene

i tverrsnitt, inkorporeres sporstoffbindemidlet vanligvis i kjernene under den ovenfor beskrevne fremstilling av kjernene. Alternativt eller kombinert hermed kan sporstoffbindemidlet påføres på kjernenes overflate, eventuelt under anvendelse av et klebemiddel såsom hydroksypropylmetylcellulose.

Overtrekk

Når sporstoffbindemidlet er anbrakt slik at det er helt eller delvis blottet, er det nødvendig å forsyne kjernene eller partiklene av sporstoffbindemidlet med et overtrekk som beskytter mage-tarmslimhinnen mot lokal irritasjon forårsaket av sporstoffbindemidlet. Dette er særlig nødvendig når sporstoffbindemidlet er en ionebytterharpiks, hvorav noen ville være lokalirriterende hvis de ble inntatt uten det beskyttende overtrekk. Selv når sporstoffbindemidlet finnes inne i en multikomponentkjerne på en slik måte at kun en mindre mengde derav er blottet, foretrekkes det for de fleste formål at enhetene i preparatet ifølge oppfinnelsen er overtrukket. Overtrekket er et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker og som er av en type som muliggjør diffusjon av sporstoffet for binding med et spor-

stoffbindemiddel.

Den grunnleggende bestanddel i overtrekket er en filmdannende eksipiens som vanligvis velges blant cellulosederivater, akrylpolymerer og -kopolymerer, vinylpolymerer og andre høymolekylære polymerderivater eller syntetiske polymerer såsom etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tverrbundet polymer av sesquifenylsiloksan, polymetylmetakrylat, polykarbonat, polystyren, polyester, kumaron-indenpolymer, polybutadien, vinylklorid/vinylacetat-kopolymer, etylen/vinylacetat-kopolymer og vinylklorid/propylen/vinyl-acetat-kopolymer eller en kombinasjon derav. Foretrukne filmdannende eksipienser er etylcellulose eller et polymerisat av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester, f.eks.

(r)

de såkalte Eudragit^-over trekk.

Overtrekket kan eventuelt omfatte andre farmasøytisk akseptable materialer som forbedrer den filmdannende eksipiens<1>egenskaper, såsom mykgjøringsmidler,anti-adhesiver, diffusjonsfremmende stoffer eller diffusjonshemmende stoffer.

Det foretrekkes ofte å mykgjøre overtrekket med et mykningsmiddel såsom et mykningsmiddel valgt blant f.eks. glyceryltriacetat, acetyltrietylcitrat, acetyltributylcitrat, propylenglykol, polyetylenglykol og ricinusolje. Et overtrekk som har vist seg å fungere godt i praksis, er et overtrekk som omfatter etylcellulose mykgjort med acetyltributylcitrat.

Mengden av overtrekk påført på enhetene er vanligvis i området på mellom ca. 1 og 50 vekt%, beregnet ut fra vekten av de overtrukne enheter, ofte fortrinnsvis i området fra ca. 2 vekt% til ca. 20 vekt%, beregnet ut fra samme grunnlag.

Vanligvis vil tykkere overtrekk nødvendiggjøre en lengre nedsenkningsperiode i merkningsoppløsningen, men vil på den annen side redusere eventuell utlekking i fordøyelseskanalen.

De ved disse fremgangsmåter anvendte teknikker, herunder bindemidlene, smøremidlene, fyllstoffene etc, svarer til de teknikker og eksipienser som anvendes i den vanlige farmasøy-tiske fremstilling av tilsvarende flerenhets-preparater.

Ved et annet aspekt angår oppfinnelsen et diagnostisk preparat som er beregnet til å bli merket med et radioaktivt sporstoff, hvilket preparat omfatter en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter en ionebytterharpiks som utformes med minst én farmasøytisk akseptabel granuleringseksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med ionebytterharpiksen nedsettes når preparatet administreres, at enhetene ikke nedbrytes under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen, og endelig at minst en del av sporstoffbindemidlet er tilgjengelig, ved gjennom-trenging, for en oppløsning som inneholder et sporstoff. Ionebytterharpiksen er tilstede i en mengde på 2-60 vekt%, spesielt 2-20 vekt%, beregnet på enheten. Enhetene er overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med spor-stof fbindemidlet .

I spesielt foretrukkede utførelsesformer for preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder hver enhet et sporstoffbindemiddel som er i stand til å binde minst to forskjellige sporstoffer i preparatet ifølge oppfinnelsen, eller minst to sporstoffbindemidler som hver især er i stand til å binde et forskjellig sporstoff, eller preparatet omfatter to forskjellige typer enheter som hver især inneholder et forskjellig sporstoffbindemiddel som er i stand til å binde et forskjellig sporstoff. Eventuelt kan enhetene ha forskjellige fysiske egenskaper med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse. Disse karakteristika, som kun oppnås ved den foreliggende oppfinnelse, har den fordel at det tilveiebrin-ges preparater som kan anvendes til samtidig undersøkelse av fordøyelsessystemet, hvorved de variasjoner som oppstår i det enkelte individ når to forskjellige typer enheter som er forskjellige med hensyn til disse fysiske karakteristika, sammenlignes som beskrevet detaljert ovenfor, elimineres. Sporstoffene velges fortrinnsvis blant<99m>Tc, ■^3mIn og "'"^■'"In.

På samme måte kan preparatet ifølge oppfinnelsen være utformet på en slik måte at enhetene er i stand til å binde minst tre sporstoffer, enten som følge av at hver enhet inne holder flere sporstoffbindemidler eller som følge av at preparatet er en blanding av enheter som hver især er i stand til å binde ett eller flere sporstoffer, idet enhetene eventuelt har forskjellige fysiske karakteristika med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse. Dette aspekt ved oppfinnelsen gir de samme fordeler som nevnt ovenfor, men i dette tilfelle vil det være mulig å sammenligne tre forskjellige typer enheter, f.eks. enheter med tre forskjellige den-siteter, uten å måtte ta hensyn til variasjoner i det enkelte individ. De tre sporstoffer velges blant "<m>Tc, "^^In,

111 In og 129Cs. Årsaken til at nettopp disse sporstoffer velges er at deres kvanteutbytte er høyt (100%), deres halveringstid er relativt kort, og de oppviser energispektrer som kan skjelnes fra hverandre på den anvendte scintigrafiske innretning, f.eks. et ykamera med to eller flere kanaler, ved den rette energianalysatorinnstilling av kanalene eventuelt etterfulgt av matematiske beregninger som korrigerer for overlapping mellom energianalysatorinnstillingen for ett sporstoff og de øvrige sporstoffers energispektre.

Et aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for undersøkelse av fordøyelsesfunksjoner hvilken fremgangsmåte omfatter administrering av en mangfoldighet av enheter med en størrelse på høyst 5 mm til et dyr, spesielt et menneske, og bestemmelse av fordelingen eller posisjonen av enhetene i intervaller ved en bestemmelsesmetode som utnytter den radioaktive emisjon fra enhetene. Hver enhet omfatter et sporstoffbindemiddel til hvilket det er knyttet et diagnostisk akseptabelt radioaktivt sporstoff med en halveringstid på høyst 5 dager, som egner seg til deteksjon av enhetens posisjon i fordøyelsessystemet, idet sporstoffbindemidlet er utformet med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet er nedsatt ved administrering av preparatet og på en slik måte at enhetene ikke nedbrytes, under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen. Bestemmelsen utføres vanligvis ved en scintigrafisk metode såsom ved hjelp av et y-kamera eller en scintillasjonsteller. Ved denne metode er det mulig å utføre individuelle undersøkelser av ett eller flere områder av fordøyelseskanalen. Denne fremgangsmåte har ennvidere den fordel at den er bekvem for sykehus- ellerlaboratorie-personalet som følge av den enkle merkning, og at den er sik-ker, d.v.s. den medfører at personale og pasienter kun utsettes minimalt for stråling, og den forårsaker ikke lokal irritasjon av pasientens mage-tarmkanal som beskrevet ovenfor.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for undersøkelse av fordøyelsesfunksjoner hvilken fremgangsmåte omfatter samtidig eller sekvensiell administrering av minst to typer enheter som er merket med forskjellige diagnostisk akseptable radioaktive sporstoffer, og som har forskjellige fysiske karakteristika med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse, og selektiv bestemmelse av fordelingen eller posisjonen av enheter av hver type. Denne fremgangsmåte gjør det mulig å undersøke innvirkningen fra forskjellige faktorer, f.eks. de fysiske karakteristika ved pellets, på transittiden gjennom mage-tarmkanalen eller blandingen av det luminale innhold i forskjellige deler derav. Slike under-søkelser har hittil vært enten overordentlig kostbare og tidkrevende eller ganske enkelt umulige som følge av variasjoner i det enkelte individ. Ved eliminering av variasjoner i det enkelte individ, som oppnås ved denne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er slike undersøkelser blitt gjort mulig, hvilket vil fremgå av nedenstående eksempler.

På tegningen viser fig. 1 magetømmingsmønsteret for to utformninger som har forskjellig densitet (uutfylte sirkler: densitet 1,0 g/cm 3 , utfylte sirkler: densitet 1,6 g/cm 3), merket med to forskjellige isotoper og administrert samtidig til en frivillig forsøksperson, og fig. 2 viser det gjennomsnittlige magetømmingsmønster'for 7 friske forsøkspersoner (A) sammenlignet med magetømmingen hos en person med "Giesskannen"-fenomenet (B). Muligheten for å diagnostisere "Giesskannen"-fenomenet og i det hele tatt påliteligheten av aktivitets-verdier i området under 20% gjenværende aktivitet er spesielt verdifulle trekk ved den foreliggende oppfinnelse som beskrevet heri.

MATERIALER OG METODER

I eksemplene ble det anvendt følgende materialer:

EKSEMPEL 1

Merking av pellets med høy densitet med Q QjriTc og testing in vitro av utlekking

Fremstilling av kjerner av bariumsulfat med inkorporert sporstoffbindemiddel

Kjerner ble fremstilt ut fra følgende bestanddeler:

En blanding av ovennevnte bestanddeler ble fuktet med iso-propanol og renset vann og blandet inntil blandingen var en smule klumpet.

Den fuktige blanding ble ekstrudert gjennom en 0,75 mm sikt. Det resulterende ekstrudat besto av tråder som ble brutt av i lengder på noen få cm.

De ekstruderte tråder ble knust til små partikler og formet til kompaktformede kjerner i en marumerizer.

Overtrekking av kjerner med diffusjonsovertrekk

En diffusjonsovertrekkingssuspensjon ble fremstilt ut fra følgende bestanddeler:

Kjernene ble overtrukket med 5% av overtrekksmaterialet (beregnet som vektforholdet mellom tørrbestanddelene i over-trekkingssuspensjonen og tørrbestanddelene i kjernene). Overtrekkingen ble utført i et fludisert sjikt. Endelig ble de overtrukne kjerner siktet (siktefraksjon 0,71-1,0 mm).

Påføring av yemitter

<99m>Tc-Pertechnetatoppløsning ble fremstilt ved eluering av en 99 Mo-søyle (Tecegen^(S)), med en 0,9 N natriumkloridoppløsning.

0,6 g pellets ble gjennomvætet i 0,5 ml av eluatet, som hadde en radioaktivitet på ca. 1,25 mCi/ml. Gjennomvætingen ble stanset ved at oppløsningen ble fjernet ved hjelp av en kanyle og sprøyte, hvoretter pelletene ble renset i 1 ml vann.

Testing in vitro

Forskjellige prøver av pellets ble gjennomvætet i forskjellige gjennomvætnings.tidsrom, som det fremgår av Tabell 1. Noen av prøvene ble testet med hensyn til utlekking av det radioaktive stoff ved nedsenking i 5 ml kunstig magevæske,

pH 1,2, og 5 ml kunstig tarmvæske, pH 7,5, mens andre prøver ble oppbevart for senere måling av radioaktiviteten.

Radioaktiviteten hos pellets, gjennomvætningsvæsken, rense-væsken og de kunstige væsker ble målt ved telling i en y-scin tillasjonsteller av "brønn"-typen etter et tilstrekkelig langt tidsrom til at radioaktiviteten var innenfor tellerens måle-område. Basert på målingene ble aktiviteten hos hver av prø-vene på elueringstidspunktet beregnet. Resultatene fremgår av Tabell 1.

Det fremgår av Tabell 1 at det er mulig å danne en forbindelse mellom sporstoffbindemidlet og det radioaktive sporstoff på rimelig kort tid. Selv en merkningsperiode på 1 time og 40 minutter medfører en tilfredsstillende aktivitet av pellets. Det fremgår også at avgivelsen fra pellets i magevæske.og intestinalvæske er relativt lav i betraktning av at selv i et tidsrom på 66 timer i intestinalvæske var mindre enn 10% av radioaktiviteten lekket ut.

EKSEMPEL 2

9 Qm Merking av pellets med lav densitet med kjerne-bundet Tc og testing in vitro av utlekking

Fremstilling av paraffinkjerner med inkorporert sporstoffbindemiddel

Paraffin ble ekstrudert gjennom en 0,5 mm sikt. Det resulterende ekstrudat besto av tråder som ble brutt av i lengder på ca. 10 cm.

De ekstruderte tråder ble blandet med 2,5% Amberlite<®>CG400, beregnet på den samlede vekt av paraffintrådene og Amberlite Samtidig med blandingen ble blandingen pudret med mikrokrystallinsk cellulose for å forhindre adhesjon mellom paraffintrådene. Den resulterende blanding ble ekstrudert fem ganger gjennom en 0,5 mm sikt. Mellom ekstruderin-gene ble trådene pudret med mikrokrystallinsk cellulose.

Trådene ble nedsenket i vann og mekanisk brutt i stykker til små partikler ved hjelp av en rører.

De resulterende kjerner ble overtrukket med et diffusjonsovertrekk på samme måte som beskrevet i Eksempel 1. Mengden av påført overtrekk var 5% tørrstoff beregnet på vekten av de uovertrukne kjerner.

Testing in vitro

De resulterende pellets ble merket med<99m>Tc og testet som beskrevet i Eksempel 1. Aktiviteten hos væskene og pellets ble målt som beskrevet i Eksempel 1. Resultatene fremgår av Tabell 2.

Det fremgår av Tabell 2 (forsøk 3, 4 og 5) at reproduserbarheten av merkningen ikke er helt tilfredsstillende, hvilket antas å skyldes ansamlinger av merkningsvæske mellom de paraf-finmikroflak som dannes under ekstrusjonene.

EKSEMPEL 3

Merking av pellets med lav densitet med til overflaten bundet<99m>Tc og testing in vitro av utlekking

Fremstilling av kjerner av paraffin med sporstoffbindemiddel påført på overflaten

Paraffintråder ble fremstilt ved ekstrudering av paraffin gjennom en 0,5 mm sikt. Det resulterende ekstrudat består av tråder som brytes av i lengder på ca. 10 cm.

Trådene ble nedsenket i vann og brutt i stykker mekanisk til små partikler ved hjelp av en rører. Vannet ble fjernet, og partiklene ble oppvarmet til ca. 35°C. Derved ble overflaten av partiklene bløtgjort, og det ble tilsatt 10 vekt% Amberlite ^ CG400 ved pudring under omrøring med en pistill. Derved adherte omtrent halvparten av Amberlite ® til overflaten av partiklene.

De resulterende kjerner med Amberlite^ påført på overflaten ble overtrukket med et diffusjonsovertrekk (5% beregnet på kjernenes vekt) på samme måte som beskrevet i Eksempel 1.

Testing in vitro

De resulterende pellets ble merket med<99m>Tc og testet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1. Aktiviteten hos væskene og pellets ble målt som beskrevet i Eksempel 1. Resultatene fremgår av Tabell 3.

Det fremgår av disse data at reproduserbarheten av merkningen er bedre enn i Eksempel 2. Det fremgår også at stabiliteten av merkningen er tilfredsstillende.

EKSEMPEL 4

Merking av pellets med mellom-densitet med<99m>Tc og testing in vitro av utlekking fra hele og knuste pellets Fremstilling av kjerner med en densitet på 1,3 g/cm<3>

Kjerner ble fremstilt ut fra følgende bestanddeler:

Kjernene ble fremstilt og overtrukket med 2,5% overtrek-kingssuspensjon (vekt% beregnet som tørrstoff ut fra vekten av kjernene) som beskrevet i Eksempel 1 (med unntagelse av at det kun ble anvendt vann som fuktemiddel). Til slutt ble kjernene siktet, og siktefraksjonen 1,0-1,19 mm ble valgt.

Testing in vitro av hele og knuste pellets

9 9tti

Tc-Pertechnetatoppløsning ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1. Eluatet ble fortynnet, hvilket ga 0,7yuCi/ml. Fire prøver (hver på 0,60 g) ble merket med 1 ml<99m>Tc-per-technetatoppløsning i 3 timer. Væsken ble fjernet, og de merkede pellets ble renset i 4 ml isoton NaCl-oppløsning.

To av prøvene ble knust i en agatmorter, og de fire prø-ver ble deretter anbrakt i kunstig magevæske (0,1 N HCl-opp-løsning) i 2 1/2 time. Væsken ble fjernet fra pelletene. Aktiviteten hos pellets og væske ble målt i dosekalibratoren for bestemmelse av utlekking fra pelletene. Resultatene fremgår av Tabell 4.

Utforming med effektive granuleringseksipienser medførte således liten utlekking. Det ble ikke konstatert at overtrekket bidro ytterligere til nedsettelse av utlekkingen. Årsaken til dette er sannsynligvis at harpikspartiklene som følge av granuleringen ikke utsettes for den kunstige gastrointestinale væske i noe vesentlig omfang, selv når pelletene er knuste.

EKSEMPEL 5

Testing in vitro av virkningen av overtrekk på utlekking fra yymTc -merkede ionebytterharpikser

Fremstilling av uovertrukne og overtrukne ionebytterharpikser

En diffusjonsovertrekningssuspensjon ble fremstilt ut fra følgende bestanddeler:

To prøver av en ionebytterharpiks (Amberlite CG400) ble overtrukket med henholdsvis 24 og 50% av overtrekksmaterialet (beregnet som vektforholdet mellom tørrstoffinnholdet i over-trekningssuspensjonen og ionebytterharpiksen). Overtrekkingen ble utført i et fluidisert sjikt.

Påføring av y-emitter

9 9m_

Tc-pertechnetatoppløsning ble fremstilt ved eluering av

en 99 Mo-søyle (Tecegen^(<§>)) med en 0,9 N natriumkloridoppløs-ning. 2 x 0,3 g av en uovertrukket og av hver av de to overtrukne prøver av ionebytterharpiks ble gjennomvætet i 1,8 ml av det fortynnede eluat med en radioaktivitet på ca. 0,7 mCi/ml. Merkingen ble innstillet etter 3 timer ved at oppløsningen ble fjernet, hvoretter pelletene ble renset i 4 ml isoton NaCl-oppløsning.

Testing in vitro

Prøvene ble testet med hensyn til utlekking av det radioaktive stoff ved nedsenkning i 5 ml kunstig magevæske, pH 1,0,

i 2 1/2 time.

Væsken ble fjernet fra harpiksene ved hjelp av en kanyle og sprøyte. Radioaktiviteten i harpiksene og væsken ble målt i dosekalibratoren.

Resultatene fremgår av Tabell 5.

Virkningen av overtrekket er således statistisk signifikant på et 5% nivå beregnet ved variansanalyse.

EKSEMPEL 6

Testing in vivo av utlekkingen fra to tilsvarende utformninger med høy densitet

Fremstilling av pellets

To porsjoner kjerner ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 med henholdsvis 2,5% Amberlite<®>CG120 og 2,5% Amberlite® CG400, slik at de inneholdt to forskjellige sporstoffbindemidler som var i stand til å binde to forskjellige isotoper (^""^In og yymTc) . Kjernene ble overtrukket med den samme overtrekningsoppløsning som i Eksempel 1, men under anvendelse av 20 vekt% overtrekkstørrstoff beregnet på vekten av de uovertrukne kjerner. De to porsjoner atskilte seg ikke i sine fysiske karakteristika med hensyn til form, størrelse, densitet og overflate.

En prøve fra hver porsjon (0,80 g) ble merket med hen-

iii 99m

holdsvis 0,22 mCi In og 0,80 mCi Tc i 21 timer som beskrevet i Eksempel 1.

Stabilitet in vivo

De to prøver ble administrert samtidig til en frisk frivillig forsøksperson (som ga sitt samtykke etter å være blitt underrettet om forsøkets innhold). Det ble tatt bilder forfra og bakfra (prøvetid 1 minutt) ved hjelp avY~kamera 1. For-søkspersonen ble anbrakt foran kameraet i stående stilling.

Bildene ble tatt under anvendelse av kameraets "Dual

isotope"-utstyr, hvorved det ble gjort mulig å beregne tellingene fra hver av de to isotoper for seg. Områder av interesse, som omfattet hele magen (herunder an trum), ble tegnet på computeren.

Den geometriske middelverdi (av bildene forfra og bakfra) av tellingene for hver isotop i de interessante områder ble beregnet og korrigert for nedbrytning og bakgrunnsstråling. Den korrigerte aktivitet i magen som funksjon av tid fremgår av Tabell 6.

Dessuten ble det tatt bilder av skjoldbruskkjertelen og blæren, da eventuelt yymTc (i form av TcO^ ), som lekket ut fra pellets, uvegerlig ville bli absorbert i tarmene og akkumulert i disse organer. Det ble ikke detektert noen aktivitet verken i skjoldbruskkjertelen eller i blæren i løpet av under-søkelsen.

Således lekket det ingen aktivitet i detekterbare mengder ut fra de yymTc-merkede pellets, og da de yymTc- og ^"^In-merkede pellets har de samme fysiske karakteristika og således opp-fører seg omtrent ens i mage-tarmkanalen, kan det trekkes den konklusjon at det heller ikke finner sted noen detekterbar utlekking av 11"1'In, siden flytende ^"^In ellers ville ha blitt tømt mye hurtigere fra magen, hvilket ville ha medført en hurtigere tømning av den for nedbrytning og bakgrunnsstråling korrigerte '^''"In-aktivitet fra magen sammenlignet med tømnin-gen av den for nedbrytning og bakgrunnsstråling korrigerte 99inTc-aktivitet.

EKSEMPEL 7

Magetømning av pellets med høy og lav densitet

Preparater

En prøve (0,29 g) av pellets (densitet 1,0 g/cm<3>) fremstilt og merket med<yyrn>Tc som beskrevet i Eksempel 3 og en prøve (0,80 g) av pellets (densitet 1,6 g/cm 3) fremstilt og merket med ^^In som beskrevet i Eksempel 6 ble testet in vivo. De to prøver var med hensyn ti'l fysiske karakteristika kun forskjellige i densitet, ettersom det ble anvendt det samme overtrekksmateriale og den samme størrelse av de enkelte pellets (den samme siJctef raks jon) . Enn videre var den kom-pakte form av de enkelte pellets og antallet pellets i hver prøve ens.

Administrering

Prøvene ble administrert samtidig til en frisk frivillig forsøksperson (som ga sitt samtykke etter å være blitt underrettet om forsøkets innhold)og aktiviteten i magen ble registrert ved hjelp av et y-kamera som beskrevet i Eksempel 6.

Resultater

Resultatene fremgår av fig. 1. Kurve A viser aktiviteten av yymTc i mageområdet, som svarer til pellets med lav densitet. Ingen aktivitet forlater magen i de første 3 timer, fordi pellets med lav densitet har en tendens til å flyte oppå magevæsken (hvilket lett kan ses på y-kamerabildet) .

Men når overflaten av magevæsken passerer under magesekkens lille kurvatur, er tømningen hurtig. Kurve B viser<1>11In svarende til pellets med høy densitet. Noe av aktiviteten forlater magen relativt hurtig (som vist i Eksempel 6 er dette ikke utlekking), mens resten av pelletene blir tilbake i antrum i lang tid (hvilket også lett kan ses på y-kamerabildet).

Det konkluderes med at densiteten har en vesentlig virk-ning på tømningsmønsteret. Enn videre viser yrkamerabiIdene tydelig forskjellen og atskillelsen mellom de to typer pellets.

EKSEMPEL 8

Pellets for markering av fast føde

Fremstilling av kjerner med en densitet på 1,3 g/cm<3>

Kjerner ble fremstilt ut fra følgende bestanddeler:

Kjernene ble fremstilt og overtrukket med 5% overtrek-kingssuspensjon (vekt% beregnet som tørrstoff ut fra vekten av kjernene) som beskrevet i Eksempel 1.

Til slutt ble de resulterende pellets siktet, og siktefraksjonen 0,71-1,0 mm ble valgt.

Undersøkelse

En prøve (0,6 g) pellets ble merket og administrert til en forsøksperson (som ga sitt samtykke etter å være blitt underrettet om forsøkets innhold) som beskrevet i Eksempel 5. Etter faste natten over fikk forsøkspersonen et måltid bestående av "Amdrup-biff" (bestående av 150 g oksefilet, 150 g poteter og 15 g smør uten salt og krydder) og 100 ml Mixoba x®, som ble inntatt i løpet av 15 minutter. Deretter ble pellets administrert på en skje, og pasienten fikk dessuten en liten mengde vann. Røking eller spising var ikke tillatt under undersøkelsen.

Pasienten ble bedt om å legge seg ned og snu seg 360°.

Deretter ble pasienten bedt om å stå foran y-kameraet. Det ble tatt bilder forfra hvert 15. minutt i løpet av de første 90 minutter og deretter hvert 30. minutt, inntil det ikke var noen aktivitet tilbake i magen.

Det ble tatt bilder med y-kamera II. Bildene ble tatt

i 1 minutt under anvendelse av kameraets "Dynamic study"-utstyr. Områder av interesse, som omfattet hele magen (her-

under antrum), ble tegnet på computeren. Tellingene ble korrigert for nedbrytning og bakgrunnsstråling. Det ble enn videre tatt røntgenbilder.

Etter noen timer viste y-kamerabiIdene at kun ca. 10%

av pelletene var tilbake i magen, mens røntgenbildene postu-lerte en full mage.

Gastroskopi

Det ble foretatt gastroskopi, og to leger bedømte uavhengig av hverandre omfanget av den resterende fødebolus til å være ca. 50 ml svarende til ca. 10-15% av den administrerte mengde. Samtidig viste gastroskopien at innsiden av magen var belagt med bariumsulfat til tross for at Mixobar<®>er kjent for å være det minst slimhinnebeleggende bariumsul-fatpreparat som finnes. Til slutt ble en pelletfri prøve av bolus aspirert gjennom gastroskopirøret. Radioaktiviteten i den aspirerte prøve ble detektert på dosekalibratoren.

Det var ingen detekterbar aktivitet, selv om dosekalibratorens nederste deteksjonsgrense er så lav som 0,01^uCi og den samlede administrerte dose var 50yuCi.

Konklusjon

De radioaktive pellets ifølge oppfinnelsen synes således

å være langt bedre til markering av fast føde enn bariumsulfat. Det faktum at det ikke finner sted noen detekterbar utlekking in vivo fra pellets ifølge oppfinnelsen viser at disse kan anvendes til pålitelig markering av magetømmingen av de siste 20% av en fastfødebolus.

EKSEMPEL 9

Diagnostisering av "Giesskannen"-fenomenet (sykehistorie)

Undersøkelse

Åtte prøver av de i Eksempel 8 fremstilte pellets ble merket som beskrevet i Eksempel 4 og administrert til 8 fastende forsøkspersoner (som ga sitt samtykke etter å være blitt underrettet om forsøkets innhold) med 150 ml vann.

Det ble tatt bilder og data ble behandlet som beskrevet

i Eksempel 8.

Det gjennomsnittlige tømmingsmønster iakttatt hos 7 av

de 8 personer er vist ved kurve A på fig. 2, mens den siste person hadde det tømmingsmønster som er vist ved kurve B på fig. 2.

Anatomiske røntgenundersøkelser av mage-tarmkanalen hos denne sistnevnte person viste et "Giesskannen"-fenomen.

Konklusjon

Som følge av at pellets ifølge oppfinnelsen er fri for utlekking og deres dermed forbundne utmerkede evne til å fungere som markører også for de siste 20% av en fastføde-bolus er de nyttige som et diagnostisk redskap for diagnostisering av "Giesskannen"-fenomenet.

EKSEMPEL 10

Pre-anastomosediagnose (sykehistorie)

Medisinsk bakgrunn

En pasient som tidligere hadde gjennomgått parietalcelle-vagotomi, klaget over buksmerter og brekning etter måltider. Da tilstanden ble undersøkt ved tradisjonelle diagnostiske teknikker (røntgen og gastroskopi) ble det ikke avslørt noen abnormaliteter. Den innledende diagnose var derfor en mulig retensjon, og det ble derfor påtenkt å foreta anastomose.

Det ble imidlertid først besluttet å diagnostisere hans tilstand ved hjelp av de med sporstoff merkede pellets ifølge oppfinnelsen.

Undersøkelse

En prøve (0,6 g) av de i Eksempel 8 fremstilte pellets

ble merket som beskrevet i Eksempel 4. Pellets ble administrert (med 100 ml vann istedenfor Mixobar<®>), og det ble tatt bilder og data ble behandlet som beskrevet detaljert i Eksempel 8.

Konklusjon

Resultatene viste at pasienten hadde en usedvanlig hurtig magetømming. Ettersom anastomosen ville ha forårsaket en enda hurtigere magetømming, ville anastomose i dette tilfelle sannsynligvis ha fremkalt dumpingsyndromet.

Årsaken til at den hurtigere magetømming ikke var blitt detektert med røntgenteknikker er sannsynligvis at slimhinnen var blitt belagt med Mixobar^, som ble anvendt som kon-trastmiddel i røntgenundersøkelsen.

EKSEMPEL 11

Ulcus i prepylorus (sykehistorie)

Undersøkelse

En pasient med ulcus i prepylorus ble undersøkt for å

se om hans magetømming var påvirket.

En prøve (0,6 g) av de i Eksempel 8 fremstilte pellets ble merket som beskrevet i Eksempel 4. Pelletene ble administrert med 150 ml vann. Det ble tatt bilder som beskrevet detaljert i Eksempel 8. Under magetømmingen var en liten radioaktiv flekk klart synlig på skjermen på det samme sted som der hvor ulcus var blitt lokalisert.

Konklusjon

Dette er et bemerkelsesverdig fenomen som indikerer anven-deligheten av preparatet ifølge oppfinnelsen for bestemmelse av posisjonen for magesår. Sammenlignet med de to andre vesentlige fremgangsmåter som finnes for bestemmelse av posisjonen for magesår, d.v.s. administrering av bariumsulfat og røntgenbestemmelse og gastroskopi, som begge frarådes når pasienten er svak, er anvendelsen av preparatet ifølge oppfinnelsen i høy grad foretrukket.

Claims (38)

1. Enterisk administrerbart diagnostisk preparat for under-søkelse av fordøyelsesfunksjoner, karakterisert ved at det omfatter en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter et sporstoffbindemiddel til hvilket det er knyttet et diagnostisk akseptabelt radioaktivt sporstoff med en halveringstid på høyst 5 dager, som egner seg for deteksjon av enhetens posisjon i fordøyelses-systemet, idet sporstoffbindemidlet er utformet sammen med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt og på en slik måte at enhetene ikke nedbrytes under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at sporstoffbindemidlet er valgt slik at dets forbindelse med sporstoffet i enhetene er et fast stoff med en liten grad av diffunderbarhet fra preparatet.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at enhetene omfatter et sporstoffbindemiddel som er overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som er av en type som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at enhetene omfatter kjerner av én eller flere eksipienser og et sporstoffbindemiddel kombinert på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at hver enhet omfatter en kjerne av et bærermateriale på hvis overflate det er påført et sporstoffbindemiddel og eventuelt et klebemiddel, overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointesti- naie væsker, men som er av en type som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

6. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at hver enhet omfatter en multikomponentkjerne som i det vesentlige er homogen i tverrsnitt, hvilken kjerne inneholder et sporstoffbindemiddel granulert med én eller flere granuleringseksipienser på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at enhetene ytterligere er overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som er av en type som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

8. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at multikomponentkjernene enn videre omfatter et sporstoffbindemiddel og eventuelt et klebemiddel påført på overflaten derav overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som er av en type som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

9. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at enhetene har en størrelse i området mellom 0,05 og 5 mm, spesielt mellom 0,3 og 5 mm, særlig mellom 0,3 og 2 mm, fortrinnsvis mellom 0,5 og 1,3 mm, spesielt mellom 0,7 og 1,0 mm.

10. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at sporstoffet har et høyt kvanteutbytte av detekterbar stråling, spesielt et utbytte på over 25%, fortrinnsvis et utbytte på over 50%, spesielt et utbytte på over 80%.

11. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det aktive prinsipp i sporstoffet er valgt blant <99m>Tc , 113mln , inin og <129> Cs.

12. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at sporstoffbindemidlet er valgt blant ionebyttere, herunder ionebytterharpikser, og hydroksyapatitt, difosfonater, anioniske stivelsesderivater, svovelkolloider, fytatkolloider, pyrofosfater, organiske fosfonater, organotinnkomplekser, makroaggregerte serumalbuminer, metallhydroksydkolloider, pyridoksaler, fosfolipider, dietylen-triaminpentaeddiksyre, polyaminpolymerer fremstilt ut fra polystyren og trietylentetramin, og rose bengal.

13. Preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at sporstoffbindemidlet er en anionisk ionebytterharpiks hvis funksjonelle grupper er sekundære eller tertiære alifatiske aminer eller kvaternære ammoniumgrupper, idet harpiksens pK Cl-verdi er på mer enn 8, eller en kationisk ionebytterharpiks hvis funksjonelle grupper er sulfonsyre- eller karboksylsyre-grupper, idet harpiksens pK -verdi er mindre enn 8.

14. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at hver enhet omfatter enten ett eller flere sporstoffbindemidler.

15. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at bærermaterialet omfatter en farmasøytisk aksepterbar naturlig eller syntetisk voks, f.eks. paraffinvoks, eller en sukker-art.

16. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 6-9, karakterisert ved at granuleringseksipiensen omfatter ett eller flere stoffer valgt blant karbohydrater og derivater derav såsom sukkerarter, f.eks. laktose eller sakkarose, stivelse og stivelsesderivater og mikrokrystallinsk cellulose, smøremidler og fyllstoffer såsom silikater, f.eks. kaolin eller talk, eller kalsiumstearat, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder metylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatin, og densitetsøkende stoffer såsom bariumsulfat, titanoksyd, sinkoksyder og jernsalter.

17. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 3, 5, 7, 8 og 9, karakterisert ved at den filmdannende overtrekkseksipiens er valgt blant cellulosederivater, akrylpolymerer og -kopolymerer, vinylpolymerer og andre hø ymole-kylære polymerderivater eller syntetiske polymerer såsom etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tverrbundet polymer av sesquifenylsiloksan, polymetylmetakrylat, polykarbonat, polystyren, polyester, kumaron-indenpolymer, polybutadien, vinylklorid/vinylacetat-kopolymer, etylen/vinylacetat-kopolymer og vinylklorid/propylen/vinylacetat-kopolymer eller en kombinasjon derav.

18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at den filmdannende eksipiens er etylcellulose eller et polymerisat av akrylsyreetylester og metakrylsyremetylester.

19. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at overtrekket omfatter den filmdannende eksipiens og eventuelt andre farmasøytisk akseptable materialer som forbedrer den filmdannende eksipiens <1> egenskaper såsom mykningsmid- ler,. anti-adhesiver, diffusjonsfremmende stoffer eller dif-fus jonshemmende stoffer.

20. Preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at det omfatter et mykningsmiddel valgt blant glyceryltriacetat, acetyltrietylcitrat, acetyltributylcitrat, propylenglykol, polyetylenglykol og ricinusolje.

21. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at sporstoffbindemidlet finnes i en mengde på ca. 0,1-95 vekt%, spesielt ca. 2-60 vekt%, fortrinnsvis ca. 2-20 vekt%, beregnet på enhetene.

22. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at enhetene har en densitet i området 0,5-2,5 g/cm 3 , spesielt 0,9-1,7 g/cm 3, fortrinnsvis 1,2-1,4 g/cm .

23. Fremgangsmåte for fremstilling av et diagnostisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter et sporstoffbindemiddel og minst én farmasøy-tisk akseptabel eksipiens som er kombinert på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt, at enhetene ikke nedbrytes under passasjen gjennom mage-tarmkanalen, og videre at i det minste en del av sporstoffbindemidlet er tilgjengelig ved gjennomtrengning for en oppløsning som inneholder et radioaktivt sporstoff, nedsenkes i en oppløsning som inneholder en effektiv konsentrasjon av et radioaktivt sporstoff i et tidsrom som er tilstrekkelig til å binde en effektiv mengde av sporstoffet til sporstoffbindemidlet, oppløsningen fjernes fra de merkede enheter og overskytende sporstoffoppløsning bortrenses fra enhetenes overflate.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at hver enhet omfatter en multikomponentkjerne som i det vesentlige er homogen i tverrsnitt og som inneholder et sporstoffbindemiddel granulert med én eller flere granuleringseksipienser på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 23 eller 24, karakterisert ved at enhetene er enheter som er overtrukket med et farmasøytisk aksepterbart overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

26. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 23-25, karakterisert ved at sporstoffet har et høyt kvanteutbytte av detekterbar stråling, spesielt et utbytte på over 25%, fortrinnsvis et utbytte på over 50%, særlig et utbytte på over 80%.

27. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 23-26, karakterisert ved at sporstoffet er et spor stoff med en halveringstid på høyst 5 dager, spesielt et sporstoff hvis aktive prinsipp er valgt blant <99m> Tc, <113rn> In, <li:L> In og Cs.

28. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 23-27, karakterisert ved at nedsenkingen av enhetene i sporstoffoppløsningen foretas i det vesentlige umiddelbart før bruk.

29. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 23-28, karakterisert ved at merkingen utføres på en slik måte at enhetenes radioaktivitet er på mellom 5 og 500^ ,uCi, spesielt ca. 50yuCi, pr. administrert dose av enhetene.

30. Diagnostisk preparat som er beregnet til å bli merket med et radioaktivt sporstoff, karakterisert ved at det omfatter en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter en ionebytterharpiks som er utformet med minst én farmasøytisk akseptabel granuleringseksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med ionebytterharpiksen ved administrering av preparatet er nedsatt, at enhetene ikke nedbrytes under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen, og videre at i det minste en del av sporstoffbindemidlet er tilgjengelig ved gjennomtrengning for en oppløsning som inneholder et sporstoff, idet ionebytterharpiksen er tilstede i en mengde på 2-60 vekt%, spesielt 2-20 vekt%, beregnet på enheten, og enhetene er overtrukket med et farmasøytisk akseptabelt overtrekk som i det vesentlige er uoppløselig i gastrointestinale væsker, men som tillater diffusjon av sporstoffet for binding med sporstoffbindemidlet.

31. Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at hver enhet inneholder enten ett sporstoffbindemiddel som er i stand til å binde minst to forskjellige sporstoffer, eller minst to sporstoffbindemidler som hvert især er i stand til å binde et forskjellig sporstoff, eller at to forskjellige typer enheter er tilstede som hver især inneholder et sporstoffbindemiddel som er i stand til å binde et forskjellig sporstoff, idet de mangfoldige enheter eventuelt har forskjellige fysiske egenskaper med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse.

32. Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved at de to sporstoffer er valgt blant 99mTc, <11> 3mIn og <1:L1> In.

33. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 30-32, karakterisert ved at det omfatter enheter som er i stand til å binde minst tre sporstoffer enten som følge av at hver enhet inneholder flere sporstoffbindemidler eller som følge av at preparatet er en blanding av enheter som hver især er i stand til å binde ett eller flere sporstoffer, idet enhetene eventuelt har forskjellige fysiske egenskaper med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse.

34. Preparat ifølge krav 33, karakterisert ved at de tre sporstoffer er valgt blant <99m> Tc, <113m> In, <11:L>I n og

129 x *Cs.

35. Preparat ifølge krav 34, karakterisert ved at enhetene har en størrelse i området mellom 0,05 og 5 mm, spesielt mellom 0,3 og 5 mm, særlig mellom 0,3 og 2 mm, fortrinnsvis mellom 0,5 og 1,3 mm, spesielt mellom 0,7 og 1,0 mm.

36. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 30-35, karakterisert ved at hver enhet omfatter en multikomponentkjerne som i det vesentlige er homogen i tverrsnitt og som inneholder et sporstoffbindemiddel granulert med én eller flere granuleringseksipienser.

37. Fremgangsmåte for undersøkelse av f ordøyelsesf unks joner, f7 karakterisert ved at en mengde enheter med en størrelse på høyst 5 mm, idet hver enhet omfatter et sporstoffbindemiddel til hvilket det er knyttet et diagnostisk akseptabelt radioaktivt sporstoff med en halveringstid på høyst 5 dager, som egner seg til deteksjon av enhetens posisjon i fordøyelsessystemet, idet sporstoffbindemidlet er utformet med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens på en slik måte at mage-tarmslimhinnens kontakt med sporstoffbindemidlet når preparatet administreres, er nedsatt, og på en slik måte at enhetene ikke nedbrytes under sin passasje gjennom mage-tarmkanalen, administreres til et dyr, spesielt et menneske, og enhetenes fordeling eller posisjon bestemmes i intervaller ved en bestemmelsesmetode som utnytter den radioaktive emisjon fra enhetene.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 37, karakterisert ved at minst to typer enheter som er merket med forskjellige diagnostisk akseptable radioaktive sporstoffer og som har forskjellige fysiske karakteristika med hensyn til densitet, overflate og/eller størrelse, administreres samtidig eller sekvensielt, og fordelingen eller posisjonen av enheter av hver type bestemmes selektivt.