NO841021L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater - Google Patents

Abstract

2-2-indenyl-imidazolinderivater med den generelle formel I. hvori. Rx er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, benzyl,. fenetyl eller metoksy, og. Rer et hydrogenatom eller en metylgruppe,. såvel som deres addlsjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.Forbindelsene kan anvendes terapeutisk (som^-antagonister/ antidepressiva). Forbindelsenes fremstilling er beskrevet.i

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater med den generelle formel I

hvori

Ri er et hydrogenatom eller en - C4alkylgruppe, benzyl, fenetyl eller metoksy, og

R2er et hydrogenatom eller en metylgruppe,

såvel som deres farmasøytisk tålbare syreadisjonssalter. Oppfinnelsen erkarakterisert vedat en forbindelse med formel

II

hvori har den ovennevnte betydning og R<*>står for metyl eller etyl, omsettes med et diamin med formel R2NH-CH2CH2NH2;hvori R2har den ovennevnte betydning, i nærvær av trimetylaluminium i henhold til det ovenstående reaksjonsskjema og, ;om ønsket, omdannes en erholdt forbindelse (I) til syreadi-sjonssalt eller omvendt. ;Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.;De forbindelser foretrekkes hvori Ri og R2hver er et hydrogenatom. ;Nærmere detaljer vedrørende fremstillingsmåten er f.eks.;omhandlet i Perkin og Revay, J.Chem.Soc, 65, 228 (1894).;For fremstilling av forbindelsene II hvori Ri er en alkyl-, benzyl-eller fenetyl-gruppe gjennomføres på forhånd en alkylering ved hjelp av en forbindelse med formel RiX hvori X er en nukleofob gruppe som f.eks. jod eller brom, etter ;å ha dannet anionet ved hjelp av en base som f.eks.litium diisopropylamid (LDA) ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna ; ; For fremstilling av derivater med formel (II) hvori Ri er en metoksygruppe kan man anvende 2-hydroksy-2,3-dihydro lH-inden-2-karbokslylsyren og forestre denne på kjent måte med en alkohol R<*>OH eller metylere syren ved hjelp av jodmetan i nærvær av natriumhydrid, i et løsningsmiddel som f.eks. diemetylformamid, ved hjelp av følgende reaksjons-sk j erna.

Den ovennevnte syre kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i C.R.Acad.Sei.Paris 263, 325-9 (1966).

De etterfølgende eksempler illustrerer mere detaljert fremstillingen av forbindelsene og spektra IR og RMN (kjerne-magnetisk ressonans) bekrefter strukturen av de oppnådde forbindelser.

Eksempel 1. 2-2,3dihydro 2-lHindenyl - 415dihydro 1H-imidazol.

I en trehalskolbe innføres under argon 26ml (0,0624 mol) trimetylaluminium som 25% oppløsning i heksan og 50ml toluen. Ved en temperatur mellom 0 og 5°C innføres dråpevis en oppløsning av 3,8g (0,0637 mol) etylendiamin i 20ml toluen. Reaskjonsblandingen får avkjøle seg til vanlig temperatur hvoretter den oppvarmes til 50°C. Ved denne temperatur tilsettes dråpevis 7,05 g (0,04 mol) 2,3-dihydro- 2-1H-inden-metylkarboksylat.

Heksan avdestilleres og blandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperaturen for toluen i 45 min.

Man hydrolyserer under avkjøling med 60ml vann, tilsetter lOOml etylacetat, frafiltrerer det uorganiske produkt, vasker den organiske fase med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Man oppnår et fast stoff som behandles med petroleter. Smeltepunkt: 122 - 123°C.

Man fremstillerfumaratet fra isopropylalkohol ved blanding

av 6,4g (0,0343 mol) av basen og 3,7g (0,0316 mol) fimar-syre. Man inndamper til tørrhet og omkrystalliserer fumaratet fra etanol. Smeltepunkt 202 - 203°C.

Eksempel 2. 2-propyl-2,3-dihydro- 2-lH-indenyl- 4,5-dihydro-lH-imidazol.

a) I en oppløsning av 6,7ml (0,048 mol) diisopropylamin i 50ml tetrahydrofuran innføres ved -78°c og under argon 30ml

(0,048 mol) av en oppløsning av 1,6M buryllitium i heksan.

Man omrører i en time ved -78°C hvoretter man innfører 7,05g (0,040 mol) 2,3-dihydro- 2-lH-metylkarboksylat i oppløsning i 30ml tetrahydrofuran. Omrøring fortsettes ved -78°C i en time og man tilsetter 34g, nemlig 19,5ml (0,2 mol) jodpropan. Man omrører i en time ved -78°C og lar blandingen anta vanlig temperatur, man omrører på nytt i en time hvoretter blandingen uthelles på isblandet vann, ekstraheres med eter, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det blir tilbake en olje som destillerer ved 160 -170°C under omtrent 2600 Pa(20mmHg) og denne renses ved passering igjennom en silikakolonne under eluering med en blanding 60/4 0 av metylenklorid/petroleter.

b) I en kolbe innføres 19,7ml, dvs. 3,36g (0,047 mol) trimetylaluminium (25% i heksan) i oppløsning i 50ml toluen

og deretter innføres meilom<c>0 ag;.5°C under argon dråpevis 3,3ml, dvs. 2,87g (0,048 mol) etylendiamin i oppløsning i 20ml toluen.

Blandingen oppvarmes ved 50°C og man tilsetter dråpevis 6,55g (0,030 mol) av den i det foregående oppnådde olje, oppløst i 20ml toluen

Blandingen oppvarmes for avdestillering av heksan hvoretter den bringes til tilbakeløpstemperaturen for toluen i 45 min.

Blandingen avkjøles og tilsettes dråpevis 45ml vann. Man tilsetter etylacetat, frafilterer faststoffet, fraskiller den organiske fase og vasker denne med vann, tørker den over med magnesiumsulfat og inndaper.

Resten, behandlet med petroleter, filtreres og tørkes og smelter ved 141 - 142°C.

Man fremstiller fumaratet i en oppløsning av fumarsyre i isopropylalkohol og det utfelte salt omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 186 - 187°C.

Eksempel 3. 2-2,3-dihydro-2-lH-indenyl-l-metyl-4,5-dihydro-lH-imidazol.

I en kolbe innføres 16,4ml dvs. 2,81g (0,039 mol) trimetylaluminium (25%i heksan) i oppløsning i 50ml toluen og deretter innføres dråpevis mellom 0 og 5°C under argon 3,51 ml, det vil si 2,95 g (0,040 mol) N-metyl etylendiamin i oppløsning i 50 ml toluen.

Blandingen oppvarmes ved 50°C og man tilsetter dråpevis 4,4

g (0,025 mol) 2,3-dihydro-2-lH-inden-metylkarboksylat.

Blandingen oppvarmes for avdestillering av heksan hvoretter den bringes til tilbakaløpstemperaturen for toluen i 45 min.

Blandingen avkjøles og tilsettes dråpevis 3 7,5 ml vann.

Fremstillingen avsluttes som i det foregående eksempel og

man oppnår fumaratet med smeltepunkt 171-172°C.

Eksempel 4. 2-2-metoksy-2,3-dihydro-2-lH-indenyl-4,5-dihydro-lH-imidazole. a) Man for estere 40,5 g (0,227 mol) 2-hydroksy-2,3-dihydro-2-lH-inden-karboksylsyre i naerhver 32,5 g (0,273 mol) tionyl-klorid i oppløsning i et overskudd av etanol i løpet av 8 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Den oppnådde etylerte smelter ved;90-91°C. b) I en erlenmeyerkolbe under arbon innføres 2,1 g (0,044 mol) 50% natiriumhydrid på forhånd vasket med pentan, 50 ml

tetrahydrofuran og 5 ml dimentylformamid.

Man tilsetter dråpevis 8,25 g (0,04 mol) av den hydroksy-lerte ester fremstilt i det foregående og dette frembringer en frigivelse av hydrogen.

Etter en timen omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 12,5 ml, det vil si 28,4 g (0,2 mol) jodmetan og man omrører ytterligere i fire timer ved vanlig temperatur.

Deretter uthelles blandingen i vann surgjort med saltsyre

og ekstraheres med metylenklorid, ekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det blir tilbake en olje som renses ved passering gjennom zilika under anvendelse av metylenklorid som ellueringsmiddel. c) I en reaktor innføres 40 ml toluen og 20,7 ml (0,0495 mol) trimetylaluminium 1,6M i oppløsning i heksan.

Man tilsettes dråpevis 3,04 g (0,0506 mol) etylendiamin oppløst i 20 ml toluen under opprettholdelse av temperaturen mellom 0 og 5°C.

Blandingen får vende tilbake til vanlig temperatur og oppvarmes deretter til 50°C og man tilsetter dråpevis 7 g (0,0317 mol) av den i det foregående oppnådde olje i opp-løsning i 30 ml tetrahydrofuran.

Man oppvarmes for avdestillering av heksan hvoretter blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen for toluen i 45 min.

Blandingen avkjøles, hydrolyseres med 45 ml vann og tilsettes etylacetat.

Den organiske fase isoleres, vaskes, tørkes og inndampes.

Man isolerer resten og fremstiller fumaratet fra isopropylalkohol. Smeltepunkt 129-130°C.

Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysikalske egenskaper for et antall forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble under-kastet farmakologiske forsøk som indikerte deres anvendelse som o^2~antagonister.

For dette ble forbindelsene studert ved hjelp av testen med potensial og selektivitet for antagonister med hensyn til ot2-reseptorer in vitro.

Bestemmelsen av verdien pA£vedrørende inhibitorvirkningen av klonidin som er en velkjent ot2~agonist, foregikk med vas deferens i rotter stimulert med en frekvens på 0,1 Hz i nærvær av 30 nM prazisine og l^uM kokain, ved hjelp av metoden beskrevet av G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42 (1977) 123-130).

Verdiene for pA£for forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen går fra 6,0 til 8,3.

Forbindelsenes akutte giftighet ble likeledés studert i mus ved intraperitoneal tilførsel og letale doser L-D^q gikk fra 10 til 60 mg/kg.

Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes for behandling av depresjoner (enten alene eller i assosiasjon med et produkt som inhiberer de nevronale inter-septorer) behandling av hypotensjon og behandling av kost-operativ paralytisk ileum.

Farmasøytiske preparater kan tildannes i passende former for oral, rektal eller parenteral tilførsel, f.eks. i form av kapsler, tabletter, granuler, geler eller flytende oppløs-ninger, virkbare ekstrakter eller suspensjoner og innehold-ende passende tilsetningsmidler.

Total dose kan være fra 1 til 30 mg/kg p.o.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinforbindelser med den generelle formel 1

   hvori R^ er et hydrogenatom eller en C1 -C4 alkylgruppe, mentyl, fenétyl eller metoKsy, og R2 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

   hvori R^ har en ovennevnte betydning og R' står for metyl eller etyl, omsettes med et diamin med formel R2 NHCH2 CH2 NH2 hvori R2 har den ovennevnte betydning, i nærvær av trimetylaluminium, ved hjelp av det ovenstående reaksjonsskjema og, om ønsket, omdannes er erholdt forbindelse I til syre-addisjonssalt eller omvendt.