NO841084L - 7,8,9,10-tetrahydrotieno (3,2-e) pyrido (4,3-b) indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler som inneholder disse - Google Patents

7,8,9,10-tetrahydrotieno (3,2-e) pyrido (4,3-b) indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler som inneholder disse

Info

Publication number
NO841084L
NO841084L NO841084A NO841084A NO841084L NO 841084 L NO841084 L NO 841084L NO 841084 A NO841084 A NO 841084A NO 841084 A NO841084 A NO 841084A NO 841084 L NO841084 L NO 841084L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
mean
methyl
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
NO841084A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter-Rudolf Seidel
Guenter Schoellnhammer
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of NO841084L publication Critical patent/NO841084L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Gasification And Melting Of Waste (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye substituerte 7,8,9,10-tetrahydrotieno /<->372-§7pyrido / 4,3-b7 indoler, en fremgangsmåte til deres fremstilling, samt legemidler inneholdende disse,
deres anvendelse som legemiddel, spesielt middel som påvirker det sentrale nervesystem.
Noen 7,8,9,10-tetrahydrotieno /~ 3, 2- e/ pyrido /"4, 3- h/- indoler og deres sentralnervøse virkning, spesielt deres antidepressive virkninger, omtales allerede generelt i europeisk søknad 12.347. Virkningen av disse forbindelser er imidlertid ikke alltid helt tilfredsstillende.
Det er nå funnet at de nye substituerte 7,8,9,10-tetrahydrotieno / 3,2-e/ pyrido / 4,3-b7 med den generelle formel I
hvori
R<1>betyr hydrogen eller alkyl, og
R 2 og R 3 betyr hydrogen og et halogen eller to like eller forskjellige halogen,
samt deres syreaddisjonssalter har gode sentralnervøse, spesielt antidepressive egenskaper.
Overraskende viser de nye substituerte 7,8,9,10-tetrahydrotieno-/ 3,2-e/ pyrido /~4,3-b/ indol-derivater med formel I
et bedre sentralnervøst virkningsspektrum, spesielt også bedre terapeutisk nyttbart in vivo-virksomhet enn de fra teknikkens stand kjente og i europeisk patent 12.347 omtalte forbindelser. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I samt deres farmasøytiske anvending er således en berikelse av farmasien.
De ifølge oppfinnelsen substituerte 7,8,9,1O-tetrahydrotieno / 3,2-§7 pyrido / 4,3-b7 indolderivater er generelt definert med formel I. Foretrukket er de forbindelser med formel I hvori
R"<1>" betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl (C,-C.), o
2 3
R og R har betydningen av halogen, for fluor eller klor.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle- formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat hydrazinforbindelser med den generelle formel II
hvori
2 3
R og R har overnevnte betydning,
omsettes med piperidoner med den generelle formel III
hvori
R"*" har overnevnte betydning,
resp. med salter av disse piperidoner med uorganiske eller organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 250°C, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler og de således dannede forbindelser med formel I overføres eventuelt deretter på kjent måte i deres syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser med den generelle formel I, viser overraskende utpreget og fordelaktige virkninger på det sentrale nervesystem. Spesielt skal det nevnes deres anvendelse som antidepressiva.
Fordel ved disse nye forbindelser er at dé ved de med R 2 og
3 2 3
R betegnede substitusjonssteder idet R og R har overnevnte betydning ikke mere kan metaboliseres ved hydroksylering.
Av spesiell betydning og ifølge oppfinnelsen, spesielt foretrukket, er forbindelse med den generelle formel I hvori
R"*" betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl eller t-butyl, og
2 3
R og R i betydningen halogen betyr fluor.
Helt spesielt foretrukket er forbindelse med den genrelle formel I, hvori
R<1>betyr metyl eller etyl,
2
R betyr fluor, og
3
R betyr hydrogen.
En vesentlig bestanddel av oppfinnelsen er likeledes de til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I nød-vendige utgangsforbindelser med formel II og deres fremstilling.
Ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med
den generelle formel I fra hydrazinforbindelse med den generelle formel II og piperidoner med den generelle formel III etter følgende skjema:/CH,
kan alt etter reaksjonsdeltagernes reaktivitet gåes frem etter to forskjellige varianter: Variant (A): Ved de syreufølsomme reaksjonsdeltagere II og III
anvender man deres salter fortrinnsvis hydroklorid-
ene i et egnet fortynningsmiddel.
Variant b) Ved reaksjonsdeltagere II og III som fortrinnsvis omsetter seg i form av deres baser til forbindelse med formel I eller som utmerker seg ved syrefølsomhet, arbeider man fortrinnsvis ved høyere temperaturer i nærvær av høytkokende opp-løsningsmiddel eller -uten oppløsningsmiddel.
Ved begge reaksjonsvarianter er .det fordelaktig å gjennomføre reaksjonen under inertgassatmosfære som f. eks. nitrogen eller argon.
Som oppløsningsmiddel for fremgangsmåtevariant a), egner det seg alle oppløsningsmidler som er vanlig for Fischer-indol-syntesen (sml. E, Enders, Kouben-Weyl bind 10/2 side 346-586 1967, A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyklic Compounds, indol Part 1, side 232-370 1972).
Eksempelvis skal nevnes: Vann, metanol, etanol, propyl-, isopropylalkohol, benzen, toluen, xylen, dioksan, iseddik, propionsyre, polyfosforsyreetylester eller høytkokende hydrokarboner .
Som kondensasjonsmiddel anvendes likeledes de for indolring-slutning vanlige katalysatorer.
Eksempelvis skal nevnes: Sinkklorid, bortrifluorid, bortri-fluorideterat, klorhydrogen, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, polyfosforsyreetylester, maursyre, trifluor-eddiksyre, sure ioneutvekslere som f. eks. "Amberlite" eller en blanding av iseddik-klorhydrogen.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 40°C og 150°C, fortrinnsvis mellom 60°C og 120°C. Reaksjonstidene beveger seg mellom 0,25 timer alt etter reaksjonstemperatur.
Omsetningen gjennomføres normalt ved atmosfærestrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten a) ifølge oppfinnelsen anvender man fortrinnsvis på et mol av hydrazinforbindelsen II piperidon III et overskudd på 0,1 til 0,5 mol.
Hensiktsmessig kan omsetningen også gjennomføres under inert-gass som f. eks. nitrogen eller-argon. Ketoner med den generelle formel III kan i enkelte tilfeller fortrinnsvis også anvendes som tilsvarende ketal, som f. eks. etylenketal eller propylen-ketal.
Opparbeidelsen foregår hensiktsmessig ved inndampning av reak-sjonsoppløsningen, opptak av konsentratet i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, alkalisering med en base, f. eks. NaOH eller NH^og rensning, eventuelt med hjelp av kromato-grafi på kiselgel resp. aluminiumoksyd eller andre egnede ad-sorbenter.
Fremgangsmåtevariant b) gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 150 og 210°C. Anvendelsen av inertgassatmos-
fære er fordelaktig. Som oppløsningsmiddel for denne reak-sjonsvariant skal det eksempelvis nevnes: Tetralin, di-klorbenzen, acetamid, etylenglykol, dietylenglykol, dietylen-glykolmonometyleter, trietylenglykol, glycerol N-metylpyrrolidon, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldibutyl-eter, idet etylenglykolet er spesielt foretrukket.
Forbindelse med den generelle formel I hvori substituenten
R ved nitrogenet betyr hydrogen, lar seg etter kjente metoder deretter overføre i tilsvarende substituerte forbindelser.
En slik etterfølgende substitusjon foregår fortrinnsvis idet
man omsetter på kjent måte med de tilsvarende substituerte halogenider som f. eks. alkylhalogenid, fortrinnsvis métyl-jodid, etylbromid, etyljodid, propylbromid, isopropylklorid, n-butylbromid, spesielt metyljodid, etylbromid eller etyljodid, eller omsetter de tilsvarende substituerte syrehalogenider som f. eks. acetylbromid eller acetylklorid, og deretter på i
og for seg kjent måte reduserer med komplekse metallhydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid.
Acyleringen og alkyleringen av NH-gruppen i tetrahydropyridin-delen av I med R"<*>" for K, kan eventuelt gjennomføres ved tilstrekkelig basisitet av denne gruppe også direkte i nærvær av egnet protonakseptorer som trimetylamin, trietylamin, N-metyl-morfolin, N-metylpiperidin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietyl-anilin, heterocykliske baser, som pyridin, picoliner, kolli-diner, chinolin eller isochinolin.
Omsetningen kan gjennomføres uten oppløsningsmiddel eller også i nærvær av egnete oppløsningsformidlere. Som oppløsnings-formidlere kommer det på tale alle organiske oppløsningsmidler, som er inerte ovenfor de respektive reaksjonsdeltagere, her-til hører fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller tetralin, etere som dietyleter, diiso-propyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldietyleter, nitriler, som acetonitril, propionitril, karboksylsyreamider som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforsyretri-amid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, heterocykliske baser som pyridin, chinolin eller picoliner, videre handelsvanlige tekniske blandinger av disse oppløsningsmidler.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk eller også ved forhøyet trykk, spesielt ved lavtkokende alkylhal.ogenider,
som reaksjonsdeltagere kan forhøyet trykk være nødvendig for omsetningen.
Reaksjonstemperaturen kan varieres i et vidt område. Vanligvis arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 2 00°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 40 og 80°C i enkelte tilfeller er værelsestemperatur tilstrekkelig.
Opparbeidelsen foregår da igjen analogt det som er omtalt under fremgangsmåtevariant a).
3-metyl-5-hydrazino-benzotiofener med den generelle formel II som skal anvendes som forprodukter
hvori R 2 og R 3 fortrinnsvis betyr halogen, betyr fluor og/ eller klor er nye, og omfattes likeledes av oppfinnelsen. De lar seg fremstille på generelt vanlig og kjent måte, idet de nye og likeledes av oppfinnelsen omfattede 3-metyl-5-nitrobenzo-tiofener med den generelle formel IV hvori R og R har den med den generelle formel I angitte betydning, reduseres med egnede reduksjonsmidler til de nye likeledes av oppfinnelsen omfattede 5-amino-3-metyl-benzotiofener med den generelle formel V
hvori
R 2 og R 3 har den under formel I angitte betydning,
og omdanner disse etter kjente fremgangsmåter til hydrazinforbindelser (II) (sml. E. Enders i: "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) vol. 10, del 2: Methoden zur Herstellung und Umvandlung von Arylhydraziner und Arylhydrazoner side 177-406 (1967)):
For fremstilling av (V) oppløser man nitroforbindelsen med formel (IV) i et egnet oppløsningsmiddel som eksempelvis metanol, etanol, eller eddiksyreetylester, og hydrogenerer i nærvær av en egnet katalysator som eksempelvis palladium, platina eller Raney-nikkel i hydrogenatmosfære ved temperaturer mellom 20 og 80°C, fortrinnsvis mellom 20 og 40°C, ved normaltrykk eller forhøyet trykk, eller man oppløser nitroforbindelsen IV i egnede oppløsningsmidler eksempelvis i alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller etanol, tilsetter overskytende hydrazinhydrat i et molforhold 1:5, fortrinnsvis 1 et molforhold 1:3 og tilsetter en hydrogeneringskatalysator eksempelvis palladium eller palladiumkull og oppvarmer blandingen i 0,5 til 5 timer ved 30 til 100°C, fortrinnsvis 1 til 2 timer ved 6 5 til 8 0°C (sml. N.B Chapman et al, J. Chem.
Soc. (C) 1968, 518 A. Ricci og N. Cagnoli Ann. Chim. (Roma), 45 172 (1955) CA. 50 , 5564 c (1956)).
Opparbeidelen av reaksjonsblandingen for isolering av utgangs-stoffene II og mellomproduktene IV for fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen foregår på kjent måte.
De halogensubstituerte 3-metyl-5-nitrobenzotiofenderivatene
2 3
med formel IV hvori R og R har overnevnte betydning, er nye. Deres fremstilling foregår etter i og for seg kjente metoder og anskueliggjøres med syntesen av 7-fluor-3-metyl-5-nitrobenzotiofen (IV-1), tilsvarende den generelle formel IV, hvori R 2 betyr F og R 3betyr H, eksempelvis i følgende reaksjons-skjerna:
Vaiant (i) består av to reaksjonstrinn:
1. Diazotering av forbindelsen (¥1) og fremstilling av diazoniumfluorborater, eksempelvis forbindelse (VI-1). Den som Balz-Schiemann-reaksjon kjente metoder til fremstilling av kjernefluorerte aromatiske forbindelser, fører som sådan til teknikkens stand (sml. (a) E. Forche i "Methoden der Organischen Chemie"(Houben Weyl), vol. 5/3 side 213-247 Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1962 (b) H. Suschitzky "Stacy/Tatlow/Sharpe, Advances in Fluorine Chemistry, vol. 4, side 1 og følgende, Butterworths London, 1965, (c) G. Schiemann og B. Cornils,
Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, side 9-17 Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969).
Variant (ii) beror på utveksling av triazengruppen eksempelvis i (VI-2), ved et fluoratom idet man for triazenderivatet som fåes ved diazotering av VI og etterfølgende omsetning av diazoniumforbindelsen med sekundære aminer fortrinnsvis di-metylamin (sml. E, Muller i: "Methoden der Organischen Chemie"
(Houben Weyl) vol.10/2 side 827-835 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1967) lar det innvirke fluss-syre, vannfri fluor-hydrogen eller pyridinhydrofluorid (sml. (a) M.N Rosenfeld og D.A. Widdowson, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 914 (b)
G. Schiemann og B. Cornils, Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, side 8, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969).
Utgangsforbindelsen VI og deres fortrinn er nye. De kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eksempelvis i reaksjonsrekkefølge trinn A ^ trinn B ^ trinn C trinn D ^ trinn E:
sml. (a) N.B Chapman et al. J. Chem. Soc. (C) 1968, 518
(b) A.P.G. Kieboom, Synthesis 1975, 327 (c) S.R. Alpha, J. Org. Chem. 33, 3136 (1973).
sml. (a) N.B. Chapman et al. J. Chem. Soc. (C) 1968 518 (b)
H. Henecka i: "Methoden der Organischen Chemie"(Houben Weyl) vol. 7/2b side 1338 og følgende Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1976 .
sml. (a) A. Ricci og N. Cagnoli Ann. Chim. (Roma) 45, 172
(1955), C.Q. 50, 5564 c (1956) (b) C. Angelini, Ann. Chim.
(Roma), 47 705, (1957), CA. 52 1136i (1958), (c) S. Middle-ton, Austr. J. Chem. 12 218 (1959).
sml. (a) Organ. Synthesis Collect. vol. III side 82-84
(1955) (b), C. Angelini, Ann. Chim. (Roma) 48, 637 (1958), C. A. 53 5228d (1959).
I formlene for trinnene A til E har R 3 overnevnte fortrinnsvis angitte betydning. I formlene for trinnene A til C betyr
X halogen, spesielt brom, klor eller fluor, fortrinnsvis klor.
Som nye virksomme stoffer skal det i detalj nevnes:
1,9-dimetyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrotieno /~3,2-e/-
pyrido / 4,3-b/indol,
l-metyl-8-etyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrotieno-/~3, 2- e/-pyrido / 4,3-b7 indol,
1,9-dimetyl-5-fluor-7,8,9,10-tetrahydrotieno £ 3,2-e7-pyrido /~4,3-b7 indol,
l-metyl-9-etyl-5-fluor-7,8,9,10-tetrahydrotieno-/~3,2-§7pyrido / 4,3-h>7 indol,
1,9-dimetyl-4,5-difluor-7,8,9, 10-tetrahydrotieno-/~3,:2-e7 pyrido / 4,3-b7 indol,
Farmasøytiske tilberedninger inneholder ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres salter, eller som består av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres salter.
De farmasøytiske tilberedninger kan også foreligge i doserings-enheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler f. eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose. Dos-eringsenhetene kan f. eks. inneholde 1,2,3 eller 4 enkelt-doser eller en halv, en hel eller en fjerdedel av en enkeltdose. Enkeltdosen inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv, eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.
Med ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer
er det å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynnings-midler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes
tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, og oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Tabletter, drageer, kapsler, piller, og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit, kiselsyre, (b) binde-midler for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gela-tiner, polyvinylpyrrolidon (c) fukteholdemiddel, f. eks. glycerol, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat (e), oppløsningsforsinkere, f. eks. para-fin og (f) resorpsjonsakselleratorer, f. eks. kvaternære ammoniumforbindelser (g) fuktemidler f. eks. cetylalkohol, glycerol, monostearat (h), adsorpsjonsmidler, f. eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f. eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under a til i oppførte stoffer. Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige eventuelt opaliseringsmiddelholdige overtrekk og hylser også være sammensatt således at de av-
gir eventuelt forsinket det eller de virksomme stoffer bare eller fortrinnsvis en bestemt del av fordøyelseskanalen, idet det som innleiringsmasse f. eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt foreligge i en eller flere av de overnevnte bærestoffer også i mikrofor-kapslet form.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer f. eks. polyetylenglykoler, fett, f. eks. kakao-fett og høyere estere (f. eks. C-^-alkohol med C^g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer. Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsnings-formidlere, og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonater, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, mais-kimolje, olivenolje, risinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningen og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjonen kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, som flytende fdrtynnings-midler, f."eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspen-deringsmidler, f. eks. etoksylert isostearylalkoholer, poly-oksyetylensorbit- og sorbitanester, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant, eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer som lukt- og smaksforbedrende tilsetninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptusolje, og søtningsmidler f. eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være tilstede i de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt% av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan for uten forbindelsen med formel I og/eller deres salter også inneholde andre farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder,
f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffer eller -stoffene.
Forbindelsene med formel I og/eller deres salter, samt de farmasøytiske tilberedninger som inneholder et eller flere forbindelser med formel I og/eller- deres salter, anvendes i human-medisinen til hindring, bedring,"og/eller helbredning etter ovenfor oppførte sykdommer.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger
kan fortrinnsvis appliseres oralt, parenteralt, og/eller rek-talt, fortrinnsvis oralt, og parenteralt spesielt oralt og intravenøst.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig å applisere det eller
de virksomme stoffer ved parenteral (i.v. eller i.m.) applikasjonen i mengde fra ca. 0,01 til ca. 10, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 1 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer og ved oral applikasjon i mengder fra ca. 0,05 til ca. 100, fortrinnsvis 0,1 til. 10 mg/ kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkelt-inngivninger for oppnåelse av det ønskede resultat. En enkelt-inngivning inneholder det eller de virksomme stoffer fortrinnsvis i mengder fra ca. 0,01 til ca. 30, spesielt 0,03 til 3 mg/kg legemsvekt.
Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra den nevnte dosering, nemlig i avhengighet av typen og legemsvekt av objektet som skal behandles, og typen og tyngden av sykdommen, typen og tilberedningen og applikasjonen av legemiddelet samt tids- 1 rommet resp. intervallet hvori administreringen foregår. Således kan i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfelle overnevnte virksomme stoffmengde må overskrides. Fast-leggelse av det hver gang nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff, kan lett fastslås av
enhver fagmann på grunn av hans fagviten.
Legemidler kan ved siden av forbindelsen med formel I dessuten inneholde ytterligere virksomme stoffer. Fortrinnsvis skal det nevnes: g-reseptorblokkerere, parasympatikolytika, anxiolytika, neuroleptika, hypnotika og tranquillizer.
For eksempel 1 skal det angis den farmakologiske virkning i fire for å oppfatte psykotrope egenskaper relevant prøve modeller.
1. Amfetamin- potensiering
Antidepressivt virksomme stoffer potensierer amfetamin indu-sert stereotype forhold hos rotter. Den angitte Dr«-verdien er den dose hvor amfetamin induserte forhold forsterkes etter inngivning av 2 mg/kg DL-amfetaminsulfat i.v. rundt 50 %.
Litteratur: J.L. Howard et al, i: Antidepressants: Neurochemical, Bahavioral and Clinical Perspectives, utgitt av S.J. Enna et al, Raven Press, New York, side 107-120, 1981.
DEC. 0,4 mg/kg p.o.
b U
2. Tetrabenazin- antagonismer
Antidepressiva antagoniserer den ved tetrabenazin induserte otosis hos mus. DE^-verdien angir den dose hvor den ved tetrabenazin (20 mg/kg i.p.) induserte ptosis er redusert til 50 %.
Litteratur: J.L.Howard et al, i: Antidepressants Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspecitives, utgitt av S.J. Enna et al, Raven Press, Hew >York, side 107-120, 1981.
DE,- q 5,5 mg/kg p.o.
3. Antiagressiv virkning
Anxiolytika neuroleptika hemmer det ved elektrisk fotsjokk evoserte agressive forhold mellom mus. DEb Cu«-verdien er den dose , ved aggressive forhold reduseres rundt 50 %.
Litteratur: Tedeschi et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 129: 28-34, 1954.
DE5„ 7,7 mg/ g i.p.
4. Unnlatelsesforhold
Rotter unngår å betrå en mørk kasse hvori de på forhånd har fått et elektrisk fotsjokk. Dette unnlatelsesforhold opp-heves etter inngivning av anxiolytika. Den lavest virksomme dose hvor unnlatelsesforholdet reduseres tydelig, er angitt.
Litteratur: Ader et al. Psychon. Sei. 26: 125-128, 1972, Lavest virksomme dose 2,5 mg/kg i.p.
Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler.
l-metyl-9-etyl-4-fluor-7,8,9,O-tetrahydrotieno-/ 3,2-e/- pyrido / 4, 3- b/ indol
0,1 mol 3-metyl-7-fluor-5-hydrazinobenzotiofenhydroklorid og 0,11 mol 1-etylpiperidon oppløses kaldt i 300 ml isopropanol. Oppløsningen bringes til kokning og blandes varmt i løpet av 10 minutter med 100 ml HCl-mettet isopropanol. Etter 1 times koking avkjøles til 0°C, og det dannede krystallisat frasuges.
For rensning blander man råproduktet med 300 ml 10 %-ig natronlut opptas basen i metylenklorid, tørker den organiske fase etter vasking med vann over natriumsulfat. Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet, fåes basen krystallinsk fra isopropyleter.
Utbytte: 75 % av det teoretiske," sm.p. 182-183°C etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester.
Laktat: 0,05 mol base oppløses i 700ml .aceton og blandes med 15 g L (+)-melkesyre. Farveløse krystaller. Utbytte: 95 %
av det teoretiske, sm.p. 203-205°C.
Analogt fremstilles: 1,9-dimetyl-4-fluor-7,8,9,10-tetrahydrotieno / 3,2-e/-pyrido /"4,3-b/ indol,
Utbytte: 45 % av det teoretiske, sm.p. 234-235°C etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester.
Fremstilling av utgangsproduktene
3- metyl- 7- fluor- 5- hydrazinobenzotiofenhydroklorid
0,1 mol 3-metyl-7-fluor-5-aminobenzotiofenhydroklorid suspenderes i 100 ml vann og 100 ml kons. saltsyre, og blandes mellom -5°C og 0°C dråpvis med en oppløsning av 0,11 mol natrium-nitrit i 50 ml vann. Diazoniumsaltoppløsningen inndryppes i 1 til 0°C avkjølt blanding av 0,21 mol SnCl2, 2H20 og 200 ml kons. saltsyre.
Etter oppvarming til værelsestemperatur blandes med 60 ml isopropanol, krystallene frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol .
Utbytte: 88 % av det teoretiske, sm.p. 205-210°C under spaltning.
3- metyl- 7- fluor- 5- aminobenzotiofenhydroklorid
Fremgangsmåte a)
0,01 mol 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen hydrogeneres i 30 0 ml metanol i nærvær av 1 g palladiumkull ved 25°C. Etter katalysatorens frafiltrering, inndamper man filtratet til ca. 100 ml, tilsetter en eter-HCl-oppløsning, frasuger hydrokloridet.
Utbytte: 92 % av det teoretiske, sm.p. 273-275°C under spaltning.
Fremgangsmåte b)'
0,09 mol 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen oppvarmes i 220 ml metanol sammen med 2 g palladiumkull til kokning. Deretter tildryppes 0,35 mol hydrazinhydrat i løpet av 30 minutter.
Etter 2 timers kokning filtreres, filtratet inndampes, residuet oppløses i eter og vaskes med vann. Fra eteroppløsningen felles hydrokloridet.
Utbytte: 97 % av det teoretiske, sm.p. 273-275°C under spaltning.
3- metyl- 7- fluor- 5- nitrobenzotiofen
0,5 mol 1,l-dimetyl-3-(3-metyl-5-nitrobenzotiofen-7-yl)-triazen innføres i 10 ml fluss-syre porsjonsvis. Deretter lukker man apparaturen, påpresser 5 bar nitrogen, og oppvarmer til 100°C. Det dannede nitrogen avspennes kontinuerlig ved 9 bar. Etter reaksjonens slutt (ca. 1 time) avkjøles til værelsestemperatur, resttrykket avspennes og overskytende HF avdestilleres i vakuum.
Residuet innrører man i metylenklorid, vasker med vann og deretter nøytralt med NaHCO^-oppløsning, tørker og inndamper. Rensning foregår ved omkrystallisering fra lettbensin. Utbytte: 60 % av det teoretiske, sm.p. 109-110°C.
1, l- dimetyl- 3-( 3- metyl- 5- nitrobenzotiofen- 7- yl) triazen
0,05 mol 3-metyl-5-nitro-7-aminobenzotiofen oppløses under is-avkjøling i 100 ml konsentrert svovelsyre og diazoteres ved 10°C ved tildrypning av 0,05 mol nitrosylsvovelsyre. Etter 15 minutter helles blandingen på 700 g is, blandes med 0,06 mol deimetylamin (40 % vandig dimetylaminoppløsning), alkaliseres med 20 %-ig natronlut. Deretter utrystes triazen med metylenklorid, den organiske oppløsning vakses med vann og tørkes over Na2S04. Det etter filtrering og avdampning av oppløsnings-midlet dannede krystallinske residu, opptas i litt metylenklorid og kromatograferes på A1»0 (elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan (1:1)). Det etter inndampning av eluatet dannede produkt omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 63 % av det teoretiske, sm.p. 147-148°C.
3- metyl- 5- nitro- 7- aminobenzotiofen
(trinn E)
Til en suspensjon av 0,4 mol 3-metyl-5,7-dinitrobenzotio-
fen i 1.4 00 ml etanol dryppes ved 55-60°C i løpet av 45 minutter 453 ml av en 20 %-ig ammoniumsulfid-oppløsning (1,33 mol (NH^^S) og oppvarmer deretter 15 minutter til kokning. Deretter for-
tynner man med 1400 ml vann, avkjøler til 0°C og frasuger det krystallinske produkt. For rensning oppløser man krystallisatet i metylenklorid og filtrerer over kiselsøyle (elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan (9:11)). Det av de for-enede eluater dannede stoff omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 79 % av det teoretiske, sm.p. 147-148°C.
3- metyl- 5 , 7- dinitrobenzotiof en ..
(trinn D)
En oppløsning av 0,8 mol (2-acetyl-4,6-dinitrofenyltio)eddiksyre i 1 liter propinsyre, oppvarmes til avslutning av CC^-utvikling (ca. 4 timer) til kokning.
Deretter avdestillerer man propionsyre, opptar med krystallinsk residu i metylenklorid og filtrerer oppløsningen over et A^O^-sjikt. Det etter inndampning av filtratet dannede produkt, utkokes i isopropanol, frafiltreres og tørkes.
Utbytte: 68 % av det teoretiske, sm.p. 174-175°C.
( 2- acetyl- 4, 6- dinitrofenyltio) eddiksyre
(trinn C)
0,85 mol 2-klor-3,5-dinitroacetofenon og 1,7 mol natriumhydro-genkarbonat suspenderes i en blanding av 650 ml isopropanol og 250 ml vann. I løpet av 10 minutter tildrypper man"0,95 mol merkaptoeddiksyre og omrører 2 timer ved 25°C til slutt 30 min. ved 45°C. Deretter tilsetter man 1,8 1 isvann og 140 ml kons. saltsyre og frasuger krystallisatet. Det tørkede
produkt omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 95 % av det teoretiske, sm.p. 136-137°C,
2- klor- 3 ,- 5- dinitroacetof enon
(trinn B)
En oppløsning av 1,1 mol (2-klor-3,5-dinitrobenzoyl)-malonsyredietylester i 500 ml propionsyre oppvarmes etter tilsetning av 6 ml kons. svovelsyre i 3 timer til kokning. Deretter avdestillerer man propionsyre og blander residuet med 1,5 1 isvann. Det krystallinske reaksjonsprodukt frasuges, vaskes med vann og tørkes. Man oppløser produktet i metylenklorid og filtrerer over et 6 cm tykt Al203~sjikt. Filtratet inndampes etter tilsetning av 1 liter isopropanol, krystallisatet som utskiller seg frasuges og tørkes.
Utbytte: 74 % av det teoretiske, sm.p. 109-110°C.
( 2- klor- 3, 5- dinitrobenzoyl) malonsyredietylester
(trinn A)
Til en oppløsning av 1,7 mol etoksymagnesiummalonsyredietyl-ester 1 550 ml abs. toluen, drypper man ved værelsestemperatur oppløsningen av 1,14 mol 2-klor-4,5-dinitrobenzosyreklorid (fremstillet av 2-klor-3,5-dinitrobenzosyre ved 30-timers koking i S0C12) i 1,8 liter abs. toluen, etteromrøres i 30 minutter og tilsetter deretter til blandingen 1 kg is samt 150 ml 2N svovelsyre. Den organiske fase adskilles, vaskes nøytralt med vann og inndampes. Etter tilsetning av 2 liter petroleter (kokeområde 40-60°C) foregår krystallisering.
Utbytte: 95 % av det teoretiske, sm.p. 71-72°C.

Claims (7)

  1. Patentkrav 1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7,8,9,10-tetrahydrotieno /_ 3, 2- e/ pyrido / 4,3-b/ indoler med den generelle formel I
    hvori R''" betyr hydrogen eller alkyl, og R 2 og R 3betyr et hydrogenatom eller et halogen, eller betyr to like eller forskjellige halogener, samt deres syreaddisjonssalter karakterisert ved at hydrazinforbindelse med den generelle formel II
    hvori 2 3 R og R betyr et hydrogen og et halogen eller to like eller forskjellige halogener omsettes med piperidoner med den generelle formel III
    hvori R1 betyr hydrogen eller alkyl, resp. med salter av disse piperidoner med syrer i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 2 0 og 2 5 0°C.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) ved syreufølsomme reaksjonsdeltagere (II og III) anvendes salter, fortrinnsvis hydroklorider i et egnet fortynningsmiddel, eller b) ved syrefølsomme reaksjonsdeltagere (II og III) eller som fortrinnsvis i form av deres baser, lar seg omsette til forbindelser med den generelle formel I, arbeides ved høyere temperaturer uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av høyt-kokende oppløsningsmiddel. 3.
  3. 3-metyl-5-hydrazino-benzotiofener med den generelle formel II
    hvori R 2 og R 3betyr et hydrogen og et halogen eller to like eller forskjellige halogener.
  4. 4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel II ifølge krav III, karakterisert ved at 3-metyl-5-nitro-benzotiofen med den gene- relle formel IV
    hvori R 2 og R 3 betyr et hydrogen og et halogen eller betyr to like eller forskjellige halogener, reduseres til 3-metyl-5-aminobenzotiofener med den generelle formel V
    og disse overføres på kjent måte til forbindelsen med formel II.
  5. 5. 3-metyl-5-nitro-benzotiofener med den generelle formel IV
    hvori R 2 og R 3 betyr et hydrogen og et halogen eller betyr to like eller forskjellige halogener.
  6. 6. 3-metyl-5-aminobenzotiofen med den generelle formel V
    hvori 2 3 R og R betyr et hydrogen, og et halogen, eller betyr to like eller forskjellige halogener.
  7. 7. Forbindelse med den generelle formel VI
NO841084A 1983-03-29 1984-03-20 7,8,9,10-tetrahydrotieno (3,2-e) pyrido (4,3-b) indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler som inneholder disse NO841084L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833311342 DE3311342A1 (de) 1983-03-29 1983-03-29 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841084L true NO841084L (no) 1984-10-01

Family

ID=6194946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841084A NO841084L (no) 1983-03-29 1984-03-20 7,8,9,10-tetrahydrotieno (3,2-e) pyrido (4,3-b) indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler som inneholder disse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4816461A (no)
EP (1) EP0120439B1 (no)
JP (1) JPS59184184A (no)
KR (1) KR840008366A (no)
AT (1) ATE24912T1 (no)
AU (1) AU558462B2 (no)
DD (1) DD222592A5 (no)
DE (2) DE3311342A1 (no)
DK (1) DK147384A (no)
ES (1) ES8504812A1 (no)
FI (1) FI841221A7 (no)
GR (1) GR81878B (no)
HU (1) HU189102B (no)
IL (1) IL71345A (no)
NO (1) NO841084L (no)
PT (1) PT78326B (no)
YU (1) YU55084A (no)
ZA (1) ZA842293B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311342A1 (de) * 1983-03-29 1984-10-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CA2101750A1 (en) * 1991-02-14 1992-08-15 Lutz Hegemann Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the preparation of a medicine for the treatment of skin disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2854014A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Troponwerke Gmbh & Co Kg 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3311342A1 (de) * 1983-03-29 1984-10-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL71345A (en) 1987-11-30
HUT34198A (en) 1985-02-28
HU189102B (en) 1986-06-30
ZA842293B (en) 1984-10-31
DE3311342A1 (de) 1984-10-04
ES530806A0 (es) 1985-05-01
KR840008366A (ko) 1984-12-14
US4816461A (en) 1989-03-28
AU558462B2 (en) 1987-01-29
FI841221A0 (fi) 1984-03-27
ES8504812A1 (es) 1985-05-01
DD222592A5 (de) 1985-05-22
YU55084A (en) 1986-10-31
AU2623484A (en) 1984-10-04
ATE24912T1 (de) 1987-01-15
DK147384D0 (da) 1984-02-29
EP0120439B1 (de) 1987-01-14
PT78326A (en) 1984-04-01
JPS59184184A (ja) 1984-10-19
DE3462037D1 (en) 1987-02-19
DK147384A (da) 1984-09-30
FI841221L (fi) 1984-09-30
FI841221A7 (fi) 1984-09-30
GR81878B (no) 1984-12-12
EP0120439A1 (de) 1984-10-03
PT78326B (en) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0080012B1 (en) 6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine, its acid addition salts and its use as an intermediate
DD161210A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-substituierter beta-carboline
CA2110574A1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists
WO1997042183A1 (en) Benzofuryl derivatives and their use
NO119798B (no)
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1000063B1 (fr) DERIVES DE 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
NO180049B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner
NO162860B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo-(pyrano og tiopyrano)-pyridiner.
DE3780015T2 (de) Kondensierte heterocyclische tetrahydroaminochinolinole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3700407A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NO163736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater.
JPH09509179A (ja) ２−ヘテロアリール−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン類及びＨＩＶ感染の予防又は処置におけるそれらの使用
NO841084L (no) 7,8,9,10-tetrahydrotieno (3,2-e) pyrido (4,3-b) indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler som inneholder disse
KR880001719B1 (ko) 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법
DE2817661A1 (de) Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NO173277B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater
US4235903A (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
CA1327572C (en) Imidazodiazepine derivatives
HU193937B (en) Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance
US4423232A (en) Tricyclic isoindole derivatives
NO761525L (no)