NO841437L - Fremgangsmaate for fremstilling av orale doseringsformer av medisinsk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte som gjør det mulig

å fremstille fra 1,4-dihydropyridin-derivater stabile legemiddel-preparater somabsorberes godt fra fordøyelseskanalen. Det best kjente middel av de forbindelser som faller inn under de her om-talte forbindelser, er nifedipin, som er en kalsium-antagonist og virker som et koronar-terapeutisk middel og et anti-hyperten-sivt middel. På grunn av lysfølsomheten og den dårlige oppløse-lighet av nifedipin, er det vanskelig å tilberede gode farmasøy-tiske preparater fra denne. Denne vanskelighet vil klart fremgå av de tallrike patenter og patentansøkninger som angår dette stoff. Blant andre understreker publikasjonen I. Sugimoto et al. Drig Development and Industrial Pharmacy, 6 (62), 137-160 (1980) at nifedipin administrert oralt i fast form absorberes dårlig og at i slike tilfeller kan organismen utnytte den bare i mindre grad.

Det er gjort forsøk på å løse problemet med tilberedning

av nifedipin-inneholdende legemidler på mange måter. Den løsning som er mest anvendt er sannsynligvis den hvor den aktive bestanddel i en flytende blanding innesluttes i en myk gelatinkapsel. Denne løsning er for eksempel beskrevet i fransk patent 2.150.848 og i japanske patentansøkninger 78-1117, 78-95388, 78-96355 og 80-126107. Dette produkt kalles en tyggbar gelatinkapsel.

Sammen med legemiddelstoffet er innkapslet en polyalkylenglykol (molekylvekt 200-4000), så vel som glycerol, propylenglykol

eller butylenglykol. Fremstillingsprosessen krever spesielt utstyr som få farmasøytiske fabrikanter har, på grunn av dets kompliserte konstruksjon og selvsagt dets pris.

Forsøk er også gjort på å oppnå god oppløselighet og videre absorbsjon av legemiddelstoffet ved å fremstille et såkalt ko-precipitat fra nifedipin og polyvinylpyrrolidon, slik som det er beskrevet i publikasjonen Sugimoto et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 1980 6 (2), 137-160. Denne metode har imidlertid heller ikke vært god, eftersom varmen og fuktigheten under lagring med-fører at oppløsningen av legemiddelstoffet blir langsommere.

Forsøk har vært gjort på å forbedre absorbsjonen av nifedipin, for eksempel i japansk patentansøkning 80-160952, europeisk patentansøkning 1247, og i tysk patentpublikasjon 2.822.882,, også ved å oppløse legemiddelstoffet og et egnet fast stoff så som en polymer for å danne for eksempel en cellulose- eller polyvinylpyrrolidon-oppløsning, og derefter tørke oppløsningen. Denne metode kan innen farmasien ansees som en konvensjonell metode for fremstilling av en fast dispersjon, og anvendes nå bare for det aktive stoff nifedipin.

I japanske patentansøkninger 80-133061, 80-19191 og 80-14413 blandes nifedipin, for å forbedre dens absorbsjon, med enten flytende polyetylenglykoler eller høymolekylær, fast polyetylenglykol som smeltes under fremstillingsprosessen.

I japanske patentansøkninger 77-143138 og 77-57490 er det gjort forsøk på å oppnå en fordelaktig tilberedning av nifedipin ved å anvende et anionisk Overflateaktivt middel i en mengde på det dobbelte av mengden av legemiddelstoffet. I dette tilfelle må man imidlertid vente en irritasjon i fordøyelseskanalen og giftvirkning i leveren ved lang tids anvendelse av disse stoffer. Disse preparater har også inneholdt fenylsalicylat som stabiliseringsmiddel.

I japanske patentansøkninger 77-120871 og 77-120872 er det også gjort forsøk på å anvende trietylenglykol og propylenkarbo-nat for å fremme oppløseligheten og absorbsjonen av nifedipin. Oppløsningen kunne i dette tilfelle pakkes i myk-gelatin-kapsler, med de fremstillingsproblemer som er omtalt ovenfor.

Ifølge japanske patentansøkninger 78-120271 og 80-14413, fremstilles et stabilt pulver av nifedipin og kiselsyre, og faste legemiddeltormer fremstilles av dette pulver ved å anvende ytterligere polyetylenglykol eller polyvinylpyrrolidon som hjelpe-stoff .

Videre er det med hensyn til formulering av nifedipin fore-slått i finsk patentansøkning 812758 å anvende et vanlig mikronisert legemiddelstoff i preparatet, selv om det i virkeligheten er et farmasøytisk grunnprinsipp at oppløsning av et dårlig opp-løselig legemiddelstoff alltid forbedres ved å øke pulverets oppløsende overflateareal og således ved mikronisering til en grense som ansees som normal. Pulveret som har et spesifikt overflateareal på o 0,5-6 m 2/g, angitt i kravene i nevnte ansøkning, må ansees som et helt konvensjonelt mikronisert pulver. Denne klassiske metode for forbedring av oppløseligheten ved tilberedning av et dårlig oppløselig legemiddelstoff, er velkjent, for eksempel i forbindelse med anvendelse av spironolakton.

Det er nå overraskende funnet at når derivater av 1,4-dihydropyridin granuleres sammen med sukkeralkoholer, fordelaktig amnnitol, oppnår man fra legemiddelstoffet en tablett eller en hard-gelatin-kapsel fra hvilken legemiddelstoffet opp-løses og absorberes godt, og enda betydelig bedre enn hva til-fellet er fra det tilsvarende produkt som tidligere har vært på markedet.

Sukkeralkoholer som er vesentlige for fremgangsmåten for fremstilling av granulene ifølge foreliggende oppfinnelse, er høyverdige alkoholer oppnådd ved reduksjon av sukkeret. Av disse kan nevnes 6-verdige alkoholer såsom mannitol, sorbitol og dulcitol. Deres kjemiske formel er CH-OH(CHOH)„CH„OH. De

2 4 2

adskiller seg fra hverandre stereokjemisk. Xylitol er en tem-melig velkjent 5-verdig sukkeralkohol. Dens formel er CH2OH(CHOH)^Cr^OH, og også denne medfører de samme fordelaktige egenskaper som de 6-verdige alkoholer gjør.

Grunnen til den raskere oppløsning og betydelig bedre absorbsjon av legemiddelstoffet når det inneholdes i tabletter og kapsler fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med de tidligere kjente produkter, er sannsynligvis at de funksjonelle grupper som er til stede i sukkeralkoholer, ikke danner bindin-ger som hindrer at de aktive 1,4-dihydropyridin-derivater så

som nifedipin, blir frigjort eller absorbert.

Granulene fremstilt ifølge oppfinnelsen som kan anvendes i

tabletter eller hard-gelatin-kapsler, kan fremstilles ved å oppløse legemiddelstoffet^i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, og ved å granulere en sukkeralkohol eller en blanding av slike alkoholer med denne oppløsning. Dannelse av en jevn og optimal sammenhengende granul med gode flyteegenskaper kan fortsettes efter oppløsningen av legemiddelstoffet ved å anvende et annet oppløsningsmiddel eller en bindemiddeloppløsning.

I henhold til den annen hovedutførelsesform kan granulene også fremstilles ved at et normalt mikronisert legemiddelstoff, eller fortrinnsvis et legemiddelstoff med et spesifikt overflateareal på o 6-10 m 2/g, blandes med sukkeralkoholer iinntil blandingen er homogen, og det oppnådde pulver granuleres ved anvendelse av enten et egnet oppløsningsmiddel eller en bindemiddeloppløs-ning. Hovedprinsippet er imidlertid alltid at derivatet av 1,4-dihydropyridin innføres i granulen på en slik måte at det danner en dispergert, homogen blanding med sukkeralkoholen.

Egnede hjelpestoffer som i og for seg er kjent, kan selvsagt blandes med granulene fremstilt ifølge oppfinnelsen for å forme dem til tabletter eller kapsler. Nevnt efter sine virk-ninger kan slike stoffer for eksempel være fyllstoffer, binde-midler, smøremidler, dispergeringsmidler og overflateaktive midler som letter rask fuktning av tabletten eller kapselen.

Av de sistnevnte er forbindelser med ester-struktur, så som sorbimakrogololeat eller polyoksyetylenstearat, funnet å være særlig egnet i en sukkeralkoholmasse.

Det er fordelaktig å belegge tablettene i komprimert form med en raskt oppløsende pigmentholdig film som er i og for seg kj ent.

En fordelaktig virkning ved absorbsjonen av nifedipin kan også oppnåes hvis legemiddelstoffet er i en sukkeralkohol-opp-løsning i en myk-gelatin-kapsel.

Vanlige granulatorer kan anvendes ved industriell fremstilling av de her beskrevne granuler. Både en granulator av hurtig-blander-typen og en granulator av luftsuspensjons-typen er meget egnet. Når organiske oppløsningsmidler anvendes, er en Topo granulator egnet. Ved dnene fremgangsmåte kan granula-sjonsoppløsningsmidlet gjenvinnes slik at det ikke oppstår noen luftforurensningsproblemer.

De følgende eksempeler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Den aktive bestanddel ble oppløst i aceton mens den ble holdt beskyttet mot lys. Granuleringen av mannitol ble igang-satt under anvendelse av den oppnådde oppløsning, og granuleringen ble fortsatt ytterligere under anvendelse av vann.

Granulene ble tørket og siktet. Ferdiggjøringsstoffene i tabletten ble blandet med granulene, og massen ble komprimert til

tabletter. Tablettene ble belagt med en i og for seg kjent pigmentfilm.

Fremstilling ifølge eksempel 1, bortsett fra at estrene som fremmer hurtig fuktning av tabletten, ble blandet med vann før granuleringen ble fortsatt.

Nifedipin og sukkeralkoholer ble blandet for å danne et homogent pulver. Dette pulver ble granulert under anvendelse av en vandig oppløsning av PVP-bindemidlet. Granulene ble tørket og siktet. Dispergeringsmidlet og smøremidlet ble blandet med granulene. Massen ble presset til tabletter. Eksempel 4: Hard- gelatin- kapsel

Den aktive bestanddel ble oppløst i aceton mens den ble beskyttet mot lys. Granuleringen av mannitol ble startet under anvendelse av den oppnådde oppløsning, og granuleringen ble fortsatt ytterligere under anvendelse av en vandig oppløsning av overflateaktive midler. Granulene ble tørket og siktet. Dispergeringsmidlet og smøremidlet ble blandet med granulene. Massen ble innkapslet i harde gelatin-kapsler.

Eksempel 5; Hard- gelatin- kapsel

Legemiddelstoffet ble oppløst i aceton mens det ble beskyttet mot lys, og mannitol ble granulert med oppløsningen. Granulene ble tørket og siktet og ble pakket i harde gelatin-kapsler.

Eksempel 6; Hard- gelatin- kapsel for sammenligningsformål

En referansekapsel ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5, men sukkeralkoholen ble erstattet med granulert sukker, det vil si sakkarose.

Eksempel 7: Myk- gelacin- kapsel

Sammensetning:

En oppløsning ble fremstilt ved å oppløse den angitte mengde nifedipin i en 70% mannitol-oppløsning som er tilgjengelig kom-mersielt. Oppløsningen er egnet for fremstilling av for eksempel en myk-gelatin-kapsel.

Sammenligningsforsøk

Tablettene og kapslene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet, med hensyn til oppløsning og absorbsjon, med et kjent produkt tilgjengelig på markedet og også med kapselen fremtilt ifølge eksempel 6.

Resultatene oppnådd ved sammenligningsforsøkene er vist på de ledsagende figurer 1-4, som viser en grafisk illustrasjon av blodserum-nifedipin-konsentrasjonene hos forsøkspersoner som en funksjon av tid (figurene 2 og 3) og prosent oppløsning som en funksjon av tid (figurene 1 og 4). Som det vil sees klart av figurene 1 - 4, er de resultater som ble oppnådd under anvendelse av tablettene og kapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen, betydelig bedre enn de som ble oppnådd under anvendelse av referanse-tablettene og -kapslene.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av godt absorberbare tabletter og kapsler inneholdende medisinske derivater av 1,4-dihydropyridin, særlig nifedipin, karakterisert ved at en dispergert, homogen blanding fremstilles av lege-middelstof f et sammen med en sukkeralkohol eller sukkeralkoholer, og den endelige doseringsform fremstilles fra blandingen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sukkeralkohol anvendes mannitol, sorbitol, dulcitol eller xylitol, eller en blanding ay én eller flere av disse.

3. FRemgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at legemiddelstoffet innføres i blandingen efter å ha blitt oppløst i et organisk oppløsnings-middel, særlig aceton.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 3, karakterisert ved at legemiddelstoffet innføres i blandingen som et mikronisert pulver, særlig et spesielt mikronisert pulver med en spesifikt overflateareal på 6-10 m /g.