NO842249L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd-estere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 6-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd-estereInfo
- Publication number
- NO842249L NO842249L NO842249A NO842249A NO842249L NO 842249 L NO842249 L NO 842249L NO 842249 A NO842249 A NO 842249A NO 842249 A NO842249 A NO 842249A NO 842249 L NO842249 L NO 842249L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- aminomethyl
- methyl
- hydrogen
- title product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical class O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 1,2,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1CC=CN2CCCC21 XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxymethanimine Chemical compound CON=C KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonylaminomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en alternativ fremgangsmåte og mellomprodukter for syntese av 6-a- og 6-3-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksydestere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser. Fremgangsmåten er særlig verdifull ved syntese av de hydrolyserbare esterne, så
som (5-metyl-1,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl,
og 1H-isobenzofuran-3-on-1-yl,
esterne, hvor det er tendens til tap under alternative fremgangsmåter som anvender et hydrogenolysetrinn. Vår samtidig verserende norske patentsøknad 83.3416 beskriver forbindelser med formel
og
hvor R 1er hydrogen eller et•konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser. Den nevnte søknad beskriver også forbindelsenes betydning, spesielt den terapeutiske anvendelse som |3-laktamase-inhibitorer i kombinasjon med 3-laktam-antibiotika. Denne tidligere søknad beskriver også en fremgangsmåte og mellomprodukter for esterforbindelsene (I) og (II) som (i likhet med foreliggende fremgangsmåte) benytter syrene (I) og (II) [R = H] som utgangsmateriale, men (til forskjell fra foreliggende fremgangsmåte) innbefatter et hydrogenolysetrinn.
Vår samtidig verserende US-patentsøknad serie nr. 501.476 av 6. juni, 1983, beskriver en alternativ fremgangsmåte for ovennevnte 6-a-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksydestere;
og den samtidig verserende patentsøknad nr. 501.475 av 6. juni, 1983, beskriver nok en fremgangsmåte for begge ovennevnte, 6-a-og 6-3-(aminometyl) penicillansyre-1 , 1 -dioksydestere . Æ
I samtlige av de nevnte tidligere fremgangsmåter, fare-trekkes in vivo hydrolyserbare grupper som ikke har tilbøyelig-het til avspaltning under de hydrogenolysebetingelsene som benyttes under fremstillingen. Den spesielle fordel ved foreliggende fremgangsmåte er at den muliggjør syntese av in vivo hydrolyserbare estere som er utsatt for sådan hydrogenolyse, spesielt syntesen av 1H-isobenzofuran-3-on-1-yl og (5-metyl-1,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl-6-(aminometyl)penicillanat-1,1 - dioksyder.
Andre forbindelser som tidligere er kjent som brukbare 3-laktamase-inhibitorer i kombinasjon med 3-laktam-antibiotika til behandling av bakterielle infeksjoner, innbefatter penicillansyre-1,1-dioksyd og estere av denne som er lett hydrolyserbare in vivo (US-patent 4.234.579); bis-metandiol- esteren av sulbactam (US-patent 4.309.347); forskjellige 6-3-(hydroksymetyl)penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav (US-patent 4.287.181) og 6-3(aminometyl)penicillansyre (US-patent 4.237.051). Talampicillin (USAN generisk navn), 1H-isobenzofuran-3-on-1-yl-esteren av ampicillin (Clayton et al., J. Med. Chem., ±9, s. 1385-1390, 1976), og (5-metyl-1,3-dioksol-3-on-4-yl)metylesteren av ampicillin (US-patent 4.3 42.693) er eksempler på slike in vivo hydrolyserbare ester-radikaler som har spesiell interesse her. Den nevnte publikasjon av Clayton et al., illustrerer også forskjellige krotono-laktonyl- og butyrolaktonyl-estere av ampicillin som in vivo hydrolyserbare estere.
UK-patentsøknad 2.053.220 av 4. februar, 1981, gir en bred beskrivelse av 3-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen
Definisjonene av R^, R^og Rcangir nærmest et uendelig antall av forbindelser. Ved passende valg av R , R, og R , kan disse
^ a b ^ c definisjoner muligens dekke de her interessante 6-a(aminometyl) penicillansyre- 1 , 1 -dioksyder . Beskrivelsen av denne UK-søknad inneholder imidlertid ingen spesifikk fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene og gir heller ikke noen antydning om at de foreliggende aminometylforbindelser, blant de utallige foreslåtte forbindelser, skulle være foretrukne forbindelser med de spesielt utpregede 3-laktamase-inhiberende virkninger som vi har fastslått at de har.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en ester av 6-a- eller 6-3-(aminometyl)-penicillansyre-1,1-dioksyder som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, dvs. ovennevnte forbindelser med formel (I) eller (II), hvor R er en in vivo hydrolyserbar estergruppe. Spesielt verdifulle forbindelser av denne klasse som er tilgjengelige gjennom foreliggende fremgangsmåte, er forbindelser med formel
og hvor Y er
inkludert de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. De mest foretrukne forbindelser er 6-a-forbindelsene med formel (III), hvor Y kan ha begge de angitte betydninger.
Fagmannen vil være kjent med at det finnes ekvivalente konvensjonelle in vivo hydrolyserbare grupper, så som radikal
(A) substituert i 1-stillingen med alkyl eller aryl eller i de aromatiske 4- til 7-stillingene med alkyl, alkoksy eller
halogen (se ovennevnte publikasjon av Clayton et al.); radikal
(B) , hvor metylgruppen er erstattet med hydrogen eller en aryl-gruppe, eller metylengruppen og metylgruppen er forbundet med
en divalent metylen- eller etylen-bro (se ovennevnte US-patent 4.342.693); et krotonylradikal av typen:
som eventuelt er substituert i 3- og/eller 4-stillingen med lavere alkyl (se Clayton et al. og US-patent 3.951.954); eller et radikal av typen:
hvor den aromatiske ring igjen kan være substituert [se Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 3J_, 2698 (1983)].
I de ovenfor angitte strukturformler er asymmetriske karbonatomer merket med stjerne (<*>). Estere med slike grupper vil som kjent omfatte en blanding av to diastereomere isomerer som i alminnelighet kan separeres på basis av deres forskjellige fysikalske egenskaper, f.eks. oppløselighet eller kromatografiske mobilitet. Når en bestemt diastereomer ønskes, er det fordelaktig å foreta separasjonen på et tidligst mulig trinn i syntesen for å unngå håndtering av uønsket materiale.
De ovennevnte farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 2-naftalen-
sulfonsyre og metansulfonsyre.
Verdifulle mellomprodukter som kan oppnås i henhold til oppfinnelsen, er de beskyttede amino-3-laktamforbindelsene med formelen
og
hvor Y' er (C^-C^)alkyl og R i er hydrogen, eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, og de kationiske salter derav når R er hydrogen. Foretrukne forbindelser har generelt formel (V). Fagmannen vil innse at forbindelsene (V) og (VI) kan foreligge som geometriske, cis/trans-isomerer. Denne isomerisme (dvs. hvorvidt forbindelsene foreligger i den ene eller annen, eventuelt i blandet form) er ikke av vesentlig betydning for foreliggende oppfinnelse.
De mellomproduktene som dannes i første trinn av frem-gangsmaten er saltene av syrene (V) og (VI), hvor R 1er hydrogen. Det foretrukne salt er tetrabutylammoniumsaltet.
De mellomproduktene (V) og (VI) som dannes i det annet trinn, er de hvor R i er et esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser. Ved omtale av slike estere, skal det her forstås estere som ofte betegnes "pro-drugs". Slike estere er nå like velkjente og vanlige innen penicillin-fagområdet som farmasøytisk akseptable salter. De benyttes i alminnelighet for å øke den perorale absorbsjon, men hydrolyseres alltid lett in vivo til modersyren som har 3-laktamase-inhiberende virkning.
Mellomproduktene (V) og (VI), hvor R 1betyr en konvensjonell in vivo hydrolyserbar ester, omdannes til de korresponderende estere av 6-a- og 6-3-(aminometyl)penicillansyre med formel (I) og (II), hvor R i er en estergruppe.
Foretrukne esterdannende radikaler er:
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R<3>er (-Cg)alkyl.
For foreliggende fremgangsmåte, er de mer foretrukne radikaler:
De foretrukne betydninger av Y<1>er metyl eller etyl, spesielt metyl.
Fremstillingen av foreliggende mellomprodukter og produkter skjer lett ved å gå ut fra 6-a- eller 6-3-(aminometyl )penicillansyre-1,1-dioksyd som først omdannes til et kationisk salt, dersom det ikke allerede foreligger som så-dant. Dette kan være et uorganisk salt, f.eks. med et alkali-eller jordalkali-metall, eller et organisk salt, så som et tertiært amin eller kvartært ammoniumsalt. Sistnevnte salt-type foretrekkes, og tetrabutylammoniumsaltet er særlig fore-trukket. De nødvendige kationiske salt fremstilles etter standardmetoder. Tetrabutylammoniumsaltet kan for eksempel fremstilles ved å kombinere ekvivalente mengder av penicillan-syrederivatet og tetrabutylammoniumhydroksydet i en blanding av vann og et dermed ikke-blandbart reaksjon-inert, organisk oppløsningsmiddel, så som kloroform. Det organiske lag fra-skilles, tørkes (med et tørkemiddel eller azeotropisk) og saltet oppnås ved inndamping til tørrhet.
I denne beskrivelse viser uttrykket "reaksjons-inert oppløsningsmiddel" til et oppløsningsmiddel som ikke inn-virker på reaktanter eller produkter på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av det ønskede produkt.
De oppnådde salter omsettes deretter med minst en ekvivalent av et (C^-C^)alkylacetoacetat, hensiktsmessig metylacetoacetat, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel ved 10-70°C. Fortrinnsvis benyttes et overskudd av acetoacetat-esteren for lettere å oppnå fullstendig omsetning, og esteren selv kan med fordel tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen. På denne måte fremstilles intermediære enamin-forbindelser
med formel (V) og (VI), hvor R 1 er hydrogen, i form av et kationisk salt. Vannet som herunder dannes, fjernes enten ved hjelp av et tørkemiddel eller ved azeotropisk destillasjon, f.eks. med benzen.
Enaminet, fremdeles i form av saltet (fortrinnsvis tetrabutylammoniumsaltet) omsettes deretter under typiske nukleofile substitusjonsbetingelser med en forbindelse med formel Z-R 7, hvor R 7 tilsvarer det in vivo hydrolyserbare ester-radikal med den ovenfor definerte R -betydning og Z er en nukleofil, utskiftbar gruppe, så som mesylat eller halogenid (fortrinnsvis bromid eller klorid). Når det er tale om et kvartært salt, så som tetrabutylammoniumsaltet, skjer den nukleofile substitusjon hurtig under milde betingelser, f.eks. ved 0-50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur, i et reaksjons-inert opp-løsningsmiddel så som aceton. På denne måte dannes inter-medlære enamin-forbindelser (V) og (VI), hvor R 1 er en ester som er hydrolyserbar in vivo. Disse isoleres etter standardmetoder som utfelling, kromatografi og/eller inndampning. Enamin-esterne hydrolyseres tilslutt under svakt sure betingelser i et vandig oppløsningsmiddel, bestående av vann eller en blanding av vann og et reaksjons-inert, organisk opp-løsningsmiddel; ved 0-50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. To-fase systemet av vann og etylacetat ved romtemperatur er spesielt velegnet. Det er fordelaktig å benytte en ekvivalent av en sterk syre, så som HC1, eller et sulfonatsalt, hvorved produktet isoleres i form av dette syreaddisjonssalt.
De nødvendige utgangsmaterialer, 6-a- og 6-3-(aminometyl )penicillansyre-1,1-dioksydene, har formlene (I) og (II), hvor R 1 er hydrogen. De fremstilles som angitt i de ovenfor omtalte patentsøknader. Disse metoder er også illustrert i senere følgende "Fremstillinger".
Enkelte av forbindelsene med formel (I) og (II), i alminnelighet de hvor R er hydrogen, har antibakteriell virkning in vitro. Denne virkning kan påvises ved å måle MIC-verdier (minimum inhibitory consentrations) i^ug/ml mot
et utvalg av mikroorganismer. Fremgangsmåten som herunder følges er den som anbefales av International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, supp. 217, del B 64-68 [1971]), hvor det benyttes BHI-agar (Brain heart infusion) og det der angitte replikasjonsutstyr. Vekstrør som har stått natten over fortynnes 100 ganger for bruk som standard pode-materiale (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml, anbringes på agaroverflaten; 20 ml BHI-agar/skål). Tolv dobbeltfortynninger av testforbindelsene anvendes med 200^ug/ml av testfor-bindelsen som startkonsentrasjon. Ved avlesing av skålene etter 18 timer ved 37°C, ser man bort fra enkeltkolonier. Test-
organismens følsomhet (MIC) angis som den laveste konsentra-sjon av forbindelsen som, vurdert med det blotte øye, er i stand til å gi fullstendig vekstinhibering.
Forbindelsene med formel (I) og (II), som har den nevnte antibakterielle in vitro virkning, kan benyttes som industrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vann-behandling, kontroll av slimdannelse, maling- og tre-konservering, så vel som til lokal bruk som desinfeksjons-middel. I sistnevnte tilfelle er det ofte hensiktsmessig å blande virkestoffet med et ugiftig bæremiddel, som for eksempel en mineralolje eller vegetabilsk olje eller en bløtgjørende krem. Virkestoffet kan også løses opp eller dispergeres i flytende fortynnings- eller oppløsningsmidler, så som vann, alkanoler, glykoler eller blandinger av disse. Egnede virke-stoffkonsentrasjoner utgjør oftest fra ca. 0,1 til ca. 10 prosent av preparatets totalvekt.
Forbindelsene med formel (I) og (II) har som nevnt spesiell verdi som virksomme inhibitorer av mikrobielle laktamaser. Gjennom denne mekanisme øker de den antibakterielle effekt av 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) overfor mange mikroorganismer, spesielt de som produserer 3-laktamaser. Forbindelsenes evne til å øke effekten av et 3-laktam-antibiotikum fremgår av forsøk hvor MIC-verdiene bestemmes hver for seg for det aktuelle antibiotikum og for en forbindelse med formel (I) eller (II) (hvor R 1 er hydrogen). Disse MIC-verdiene sammenlignes deretter med MIC-verdier oppnådd med en kombinasjon av det aktuelle antibiotikum og forbindelse (I) eller (II), hvor R 1 er hydrogen. Når den antibakterielle effekten av kombinasjonen er signifikant høyere enn antatt ut fra effekten av hver enkelt forbindelse, ansees dette å utgjøre en virkningsforbedring. MIC-verdiene for kombinasjonene måles ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", red.
av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utg., 1974, American Society for Microbiology.
Forbindelsene med formel (I) og (II) forbedrer den antibakterielle effekt av 3-låktam-antibiotika in vivo, idet esterne under sådanne fysiologiske betingelser hydrolyseres til de helt aktive syrer. Den evne forbindelsene med formel (I) og (II) har til å øke effekten av et 3-laktam-antibiotikum overfor p-laktamase-produserende bakterier, gjør dem egnet for administrasjon sammen med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt mennesket.
Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsene med formel (I) eller (II) blandes med 3-laktam-antibiotikumet og de to midler således administreres samtidig. Forbindelsene med formel (I) eller (II) kan alternativt gis som et separat middel i løpet av en 3-laktam-antibiotika behandling. Enkelte ganger vil det være fordelaktig å gi pasienten forbindelsene med formel (I) eller (II) før behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum settes inn.
Når en forbindelse med formel (I) eller (II) benyttes
for å øke effekten av 3-laktam-antibiotika, gis en blanding av (I) eller ((I) med 3-laktam-antibiotikumet fortrinnsvis i en tilberedning med vanlige farmasøytiske bære- eller fortynnings-midler. Et farmasøytisk preparat med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, et 3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) eller (II) vil vanligvis inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vektprosent av bæremidlet.
Ved bruk av forbindelsene med formel (I) eller (II) i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan forbindelsene gis oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Den behandlende lege vil i siste instans bestemme hvilken dosering pasienten skal ha, men normalt vil forholdet mellom forbindelsene med formel (I) eller (II) og 3-laktam-antibiotikum ligge i området fra 1:3 til 3:1 vektdeler. Når forbindelsene med formel (I) eller (II) benyttes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, vil døgn-dosen for hver komponent normalt være fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt ved peroral tilførsel, og fra ca. 10 til 40 mg pr. kg legemsvekt ved parenteral dosering. Disse døgn-doser vil vanligvis bli delt. Enkelte ganger vil behandlende lege kunne fastslå at dosering utenfor disse grenser vil være nødvendig.
Det er vel kjent at enkelte 3-laktam-forbindelser er virksomme både ved peroral og parenteral administrasjon, mens andre bare er virksomme når de gis parenteralt. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) benyttes samtidig (dvs. innblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som bare er virksomt ved parenteral administrering, vil det trenges et kombinasjons-preparat som er egnet for parenteral bruk. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal benyttes samtidig (innblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er virksomt peroralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for peroral eller for parenteral administrasjon. Det er dess-uten mulig å gi (I) eller (II) peroralt, mens det samtidig gis et ytterligere 3-laktam-antibiotikum parenteralt; og vice versa.
I de følgende eksempler er, om intet annet er angitt, alle operasjoner foretatt ved romtemperatur; alle temperatur-angivelser i °C; all tørking av oppløsninger foretatt' over vannfri Na2S0^; alle inndampninger av oppløsningsmiddel utført under vakuum; alle pnmr (proton kjernemagnetisk resonans)-spektra foretatt ved 60 MHz; forkortelsene DMF, TEA, THF og DMSO er benyttet for henholdsvis N,N-dimetylformamid, trietylenamin, tetrahydrofuran og dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
Tetra- butylammonium- 6- g-( aminometyl) penicillanat-1 , 1- dioksyd
Til en o<p>pløsning av 6-a-(aminometyl)penicillansyre-1,1 - dioksyd (0,524 g, 2,0 mmol) i 50 ml CHC13ble det tilsatt tetrabutylammoniumhydroksyd (1,3 ml av 1,52N, 2,0 mmol).
Etter omrøring i 5 minutter ble det organiske lag fraskilt, tørket og inndampet, hvorved produktet ble oppnådd som en olje, 0,806 g.
Som et alternativ ble 15,7 g (0,06 mol) av det samme utgangsmateriale i 450 ml CH2C12ved 0-5°C tilsatt 39,3 ml (0,06 mol) av det samme hydroksyd i løpet av 5 minutter. Kjølebadet ble fjernet og etter omrøring i 5 minutter, ble tittelproduktet (30,2 g) isolert som beskrevet i foregående avsnitt.
Eksempel 2
Tetrabutylammonium- 6- a-[( 2- metoksykarbonyl- 1- metylvinyl)-aminometyl] penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (0,806 g) ble løst opp i 1 ml metylacetoacetat og oppvarmet til 60° i 15 minutter under • Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 75 ml benzen og konsentrert under vakuum til tittelproduktet som i sin 'helhet ble benyttet direkte i neste trinn.
Som et alternativ ble tittelproduktet fra foregående eksempel (30,2 g, ca. 0,06 mol) blandet med 30 ml metylacetoacetat og omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Benzen (150 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet under vakuum til en olje, et trinn som ble gjentatt to ganger. Den resulterende olje ble utgnidd tre ganger med 200 ml porsjoner heksan og hver gang dekantert og oljen tilslutt tørket under høyvakuum. Utbytte av tittelprodukt Var 36,06 g.
Eksempel 3
( 5- metyl- 1, 3- dioksol- 2- on- 4- yl) metyl- 6- a-[( 2- metoksykarbonyl- 1- metylvinyl) aminometyl] penicillanat- 1, 1- dioksyd
Hele tittelprodukt-porsjonen fra første avsnitt av foregående eksempel i 20 ml aceton, ble tilsatt til en opp-løsning av (5-metyl-1,3-dioksol-2-on-4-yl)metylbromid (0,772 g, 4,0 mmol) i 10 ml aceton. Etter omrøring i ? time ble reaksjonsblandingen konsentrert til en olje, oppløst i CHCl^og filtrert gjennom 30 g silikagel med CHCl^som eluent. Fraksjoner på 30 ml ble samlet opp og ved inndampning av fraksjonene 3-6 ble tittelproduktet oppnådd som et skum,
0,38 g; tic Rf 0,2 CHC13:etylacetat (7:3).
Eksempel 4
( 5- metyl- 1, 3- dioksol- 2- on- 4- yl) metyl- 6- a-( aminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd- p- toluensulfonat
Tittelproduktet fra foregående eksempel (0,38 g, 0,807 mmol) ble løst opp i 20 ml vannmettet etylacetat. p-toluen-sulfonsyremonohydrat (0,153 g, 0,807 mmol) i 10 ml etylacetat ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter omrøring i3time under N2 , ble blandingen konsentrert til en olje,
0,53 g, som krystalliserte fra CHCl3, 0,22 g;
pnmr/DMSO-d6/TMS/delta (ppm): 1,34 (3H, s); 1,51 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,31 (3H, s); 3,4 0 (2H, m); 3,9 4 (1H, m);
4,53 (1H, s); 5,13 (3H, m); 7,30 (4H, q); 8,03 (3H, br, s).
Eksempel 5
1 H- isobenzofuran- 3- on- 1 - yl- 6- ot-[ ( 2- metoksykarbonyl- 1 -
metylvinyl) aminometyl] penicillanat- 1, 1- dioksyd Etter fremgangsmåtene i eksempel 1 og 2, ble 6-a-(aminometyl ) penicillansyre- 1 , 1 -dioksyd (2,62 g) omdannet til tittelproduktet i eksempel 2, 4,3 g. Denne olje ble oppløst i 50 ml aceton og blandet med 1H-isobenzofuran-3-on-1-yl-bromid
(3-bromftalid) (1,52g, 7,15 mmol) i 20 ml aceton. Etter omrøring i 2 timer ble blandingen konsentrert og residuet utgnidd til en olje som utgjorde råproduktet, 4,3 g. Dette ble filtrert på 60 g silikagel under eluering med 300 ml CHCl^. Eluatet ble konsentrert og ga tittelproduktet som et skum, 0,8 g; tic Rf 0,5 CHC13:etylacetat (9:1).
Eksempel 6
1H- isobenzofuran- 3- on- 1- yl- 6- a-( aminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd- p- toluensulfonat
Etter fremgangsmåten i eksempel 4 ble tittelproduktet fra foregående eksempel (0,8 g, 1,62 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som først ble isolert i form av et skum. Skummet ble utgnidd med 100 ml eter og gikk ved skraping over i fast form, 0,69 g; pnmr/CDC13/TMS/delta (ppm): 1,40 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,95 (3H, s); 2,21 (3H, s);
3,60 (3H, s); 3,73 (3H, m); 4,40 (2H, m); 4,52 (1H, s);
5,00 (2H, s).
Eksempel 7
1H- isobenzofuran- 3- on- 1- yl- 6- a-( aminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd- hydroklorid
Tittelproduktet fra eksempel 2 (36 g) ble løst opp i
300 ml aceton, tilsatt en oppløsning av 1H-isobenzofuran-3-on-1-yl-bromid (12,78 g, fremstillet i henhold til Fremstilling 14) i 150 ml aceton og blandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvorved en oppløsning av tittelproduktet fra eksempel 5 ble oppnådd.
Oppløsningen ble omgående avkjølt til 0-5°C og i løpet
av 5 minutter tilsatt 60 ml 1N HC1. Etter omrøring ved 0-5°C
i 1,5 timer, ble det krystallinske tittelprodukt (som begynte å dannes etter ca. 20 minutter) i form av en enkelt diastereo-isomer, frafiltrert og vasket med aceton, 3,3 g, smp. 179-180°C (dekomp). En ny fraksjon ble oppnådd ved konsentrering av moderluten under vakuum, etterfulgt av fortynning med 450 ml CHCl^ og 300 ml H20, omrøring i 30 minutter og påfølgende filtrering og vask med aceton, 2,4 g, smp. 179-180°C (dekomp). De to fraksjonene ble kombinert og vakuumtørket i 20 timer over P2°5'6,7 g, smp. 179-180°C (dekomp).
Analyse beregnet for C.-.H. o0_N„S • HCl •Ho0
C, 45,48; H, 4,71; N, 6,24
Funnet: C, 45,73; H, 4,93; N, 6,14
pnmr/DMSO-dg/TMS/delta (ppm): 1,43 (3H, s, 2-CH3); 1,49
(3H, s, 2-CH3) ; 3,36 (2H, m, N-CH_2); 3,97 (1H, m, 6-H) ;
4,83 (1H, s, 3-H); 5,43 (1H, d, J=2 Hz, 5-H); 7,63 (1H, s, benzyl-CH); 7,76-7,99 (4H, m, aromatisk).
Fremstilling 1
6- ct- brompenicillansyre- 1 , 1 - dioksyd
Til 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (117,3 g,
0,3 mol) , som ble omrørt i en blanding av H2<D (600 ml) og etylacetat (400 ml), ble det porsjonsvis tilsatt NaHCO^
(75,6 g,' 0,9 mol) og deretter NaHS03(37,5 g, 0,36 mol).
Etter omrøring i 1 time ble pH justert fra 3,7 til 1,5 med konsentrert HC1. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert 1 x 400 ml med ny etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet og ga tittelproduktet som et faststoff; 72 g (76,7 %) ; smp. 136-137°; pnmr/D20-NaHC03/delta: 1,48 (s, CH3); 1,62 (s, CH3>; 4,28
(s, C.3-H); 5,12 (d, J=1,7, C.6-H); 5,37 (d, J=1,7, C.5-H).
Fremstilling 2
Benzyl- 6- a- brompenicillanat- 1, 1- dioksyd
Til tittelproduktet fra foregående fremstilling (24,3 g, 0,0779 mol) i 75 ml DMF, ble det tilsatt TEA (7,87 g, 0 ,.0779 mol) og benzylbromid (13,32 g, 0 ,0779 mol) . Blandingen ble omrørt i 16 timer, heilt over i 250 ml H20 og ekstrahert 2 x 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, H20 og saltoppløsning, tørket, inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble krystallisert fra etylacetat/heksan; 28,8 g, (92 %); smp. 72-74°; pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27 (s, CH3>; 1,53 (s, CH3); 4,53 (s, C.3-H); 4,8 (d, J=1,7, C.6-H); 5,27
(d, J=1,7, C.5-H); 5,3 (d, CH2) ; 7,5 (s, CgH5) .
Fremstilling 3
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra foregående eksempel ble 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (39,2 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt; 37 g (77 %); smp. (rå) 134-136°, (omkrystallisert) 146-148°; pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27
(s, CH3); 1,55 (s, CH3); 4,62 (s, C.3-H); 5,13 (s, C.5-H);
5,3 (d, CH2); 7,46 (s, CgH5).
Fremstilling 4
Benzyl- 6- a-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra Fremstilling 2 (4,02 g, 0,01 mol) i tørr THF (75 ml) ble omrørt ved -75° under N2. Metylmagnesium-bromid (2,98M i eter; 3,35 ml, 0,01 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -67°. Formaldehyd-O-metyloksim (0,59 g, 0,01 mol) i THF
(25 ml) ble avkjølt til -70° og BF3-eterat (1,42 g, 0,01 mol) tilsatt. Den resulterende kompleksoppløsning ble tilsatt til Grignard-oppløsningen ved -70° og blandingen omrørt i 1 time ved -70 til -76°. Eddiksyre (2 ml) ble tilsatt i løpet av 3 minutter og reaksjonsblandingen oppvarmet og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml H20 og 100 ml etylacetat.
Det vandige lag hadde pH 1,6. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med mettet NaHCO^ (75 ml) og deretter med saltoppløsning, tørket og inndampet til et gummiaktig materiale (3,58 g) . Kromatografi på silikagel under eluering med CHCl^:etylacetat (4:1), ga det rensede tittelprodukt som et gummiaktig materiale; 1,88 g; tic Rf 0,3 CHC13:etylacetat (3:1); pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,3 (s, CH3); 1,57 (s, CH3);
3,47 (m, NCH2); 3,58 (s, OCH3); 4,0 (m, C.6-H); 4,52 (s, C.3-H); 4,82 (d, J=1,7, C.5-H); 5,33 (d, OCH2>; 7,57 (s, CgH^ .
Fremstilling 5
Benzyl- 6- 3- brom- 6- g-( metoksyaminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra foregående fremstilling ble tittelproduktet fra Fremstilling 3 (26,17 g, 0,0544 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (27,7 g råprodukt). Dette ble renset ved kromatografi på silikagel med CHC13:etylacetat (17:3), som eluent; 10,7 g (42,5 %); smp. 107-109°;
tic Rf 0,52 CHC13:etylacetat (17:3); pnmr (250 MHz)/CDC13/delta (ppm): 1,28 (s, CH3); 1,59 (s, CH3); 3,54 (s, OCH3);
3,6 (oktett, NCH2); 4,54 (s, C.3-H); 4,95 (s, C.5-H); 5,26
(q, OCH2) ; 5,99 (q, NH) ; 7,39 (s, CgH^.
Fremstilling 6
Benzyl- 6- 3~( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1 - dioksyd
Tittelproduktet fra foregående fremstilling (26 g,
0,056 mol) og tri(n-butyl)tinnhydrid (49,6 g, 0,17 mol) ble blandet i 250 ml benzen og blandingen forsiktig tilbakeløps-behandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ekstrahert med heksan og deretter oppløst i CH^CN. Oppløsningen ble vasket med ny heksan, fraskilt og inndampet til et gummiaktig materiale. Dette ble kromatografert på silikagel med CHCl^:etylacetat (4:1), som eluent, hvorved det rensede tittelprodukt ble oppnådd som en olje som krystalliserte ved henstand; 11,4 g; smp. 99-102°; tic Rf 0,38 CHC13:etylacetat (17:3); pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27
(s, CH3); 1,52 (s, CH3); 3,6 (s, 0CH3); 3,67 (m, NCH2);
4,55 (s, C.3-H); 4,75 (d, J=4, C.5-H); 5,3 (d, 0CH2);
7,53 (s, CgH5).
Fremstilling 7
Benzyl- 6- a-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående fremstilling (5,73 g, 0,015 mol) ble omrørt i 125 ml CH2C12, tilsatt 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]nonen (1,86 g, 0,015 mol) som etter omrøring i 1 minutt ble fulgt av CH3C02H (3,6 g, 0,0 6 mol) og etter omrøring i ytterligere 2 minutter av 100 ml H,>0. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 50 ml mettet NaHC03og deretter med 50 ml saltoppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et gummiaktig materiale;
5,35 g; pnmr identisk med det kromatograferte produkt fra Fremstilling 4.
Fremstilling 8
6- ot- ( aminometyl) penicillansyre- 1 , 1 - dioksyd Tittelproduktet fra Fremstilling 4 og 7 (0,5 g,
0,0013 mol) i THF:H20 (3:1) (20 ml) ble hydrogenert over 500 mg Raney-nikkel-katalysator i 2 timer under 4 atm. hydrogen og tlc-kontroll. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et hvitt faststoff; pnmr/D20/delta (ppm): 1,42 (s, CH^);
1,57 (s, CH3); 3,55 (m, CH2); 3,97 (m, C.6-H); 4,22 (s, C.3-H); 4,98 (d, J=1,7, C.5-H); tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20
(6:1:1).
Fremstilling 9
6- 3-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra foregående fremstilling ble tittelproduktet fra Fremstilling 6 (130 mg) i 25 ml THF: H-jO (3:2), omdannet til foreliggende tittelprodukt i nærvær av 200 mg Raney-nikkel; tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1); pnmr/D20/delta (ppm) omfatter 1,47 (s, CH3>;
1,6 (s, CH3); 3,81 (m, CH2); 4,43 (s, C.3-H); 5,33 (d,
J=4, C.5-H).
Fremstilling 10
Benzyl- 6- a-( etoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra Fremstilling 2 (80,6 g, 0,20 mol) i 800 ml tørr THF ble avkjølt til -70°. CH3MgBr (69 ml av 2,9M
i eter, 0,20 mol) ble tilsatt i løpet av 40 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt ved regulering av tilsetnings-hastigheten. I mellomtiden ble formaldehyd-O-etyloksim
(16,3 g, 0,22 mol) og BF3-eterat (31,2 g, 26,9 ml, 0,22 mol)
i 100 ml tørr THF avkjølt til -70° i en separat kolbe. Så snart CH3MgBr-tilsetningen var fullført, ble hele sistnevnte oppløsning på en gang heilt over i førstnevnte oppløsning. Temperaturen som derved steg til -60°, ble senket til -70° og blandingen omrørt 1 time. CH3C02H (28,6 ml, 0,5 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter og temperaturen holdt lavere
enn -60°. Blandingen ble inndampet til et skum som ble fordelt mellom 700 ml CH2C12 og 400 ml H2<D og pH justert til 8 med mettet NaHCO^• Den resulterende emulsjon ble brutt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med salt-oppløsning, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på en kort silikagel-kolonne, hvor de mindre polare forurensninger først ble eluert med CHCl^
og råproduktet deretter eluert med etylacetat. Sistnevnte ble isolert som en ny oljefraksjon, som ble rekromatografert på 500 g silikagel under eluering med etylacetat:CHCl^,
(1:19) og tlc-kontroll. Rene produktfraksjoner ble kombinert og inndampet og førte til det rensede tittelprodukt som en olje, 13,9 g, tic R 0,4 CHCl3:etylacetat (4:1).
Fremstilling 11
6- a-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten for Fremstilling 8, ble tittelproduktet fra foregående eksempel (13,9 g) hydrogenert over Raney-nikkel. Etter frafiltrering av katalysatoren ble THF fjernet ved inndampning og forurensninger ekstrahert med etylacetat, hvorved en ren, vandig oppløsning av tittelproduktet ble oppnådd; tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1). Tittelproduktet som ble isolert ved videre inndampning eller frysetørking, var identisk med produktet fra Fremstillingene 8 og 13.
Fremstilling 12
Benzyl- 6- a-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd
Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd (0,804 g,
2,0 mmol) i 30 ml tørr THF ble avkjølt til -78°. CH3MgBr i eter (2,8M, 1,43 ml, 4,0 mmol) ble tilsatt i løpet av 3 minutter og omrøring fortsatt i 7 minutter ved -78°, hvorved det korresponderende 6-a-brommagnesium Grignard-reagens ble dannet. En oppløsning av benzyl-N-(acetoksymetyl)karbamat (0,57 g, 2,0 mmol) i 5 ml tørr THF ble deretter tilsatt. Etter omrøring i 5 minutter ved -78° ble reaksjonen avbrutt ved
tilsetning av 0,5 ml CH^CG^H, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet tatt opp i CHCl^, vasket med J^O, mettet NaHCO^ og saltoppløsning, tørket og inndampet til en viskøs olje (1,1 g). Oljen ble kromatografert på 40 g silikagel under eluering med etylacetat:kloroform (1:19) i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 5-8 ble kombinert, inndampet til en olje (0,55 g) som krystalliserte ved utgnidning og skraping med 10 ml eter; 0,32 g; pnmr/CDCl3/delta/TMS
1,20 (3H, s); 1,49 (3H, s); 3,65 (3H, m); 4,32 (1H, s);
4,59 (1H, m); 5,07 (2H, s); 5,14 (2H, q); 5,30 (1H, br);
7,32 (10H, s).
Fremstilling 13
6- a-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Tittelproduktet fra foregående fremstilling (1,7 g),
THF (35 ml), H„0 (35 ml) og 10 % Pd/C (1,7 g) ble kombinert og hydrogenert i 1 time ved 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert og THF fjernet fra filtratet under vakuum. Det vandige lag ble vasket med 30 ml etylacetat og konsentrert, hvorved det krystallinske tittelprodukt ble oppnådd; 0,7 g; pnmr/250MHz/D2O/DSS 1,44 (3H,s); 1,59 (3H, s); 3,63 (2H, d, J=5,5 Hz); 4,07 (1H, td, J=2, 5,5 Hz); 4,31 (1H, s);
5,06 (1H, d, J=2 Hz);
Fremstilling 14
1H- isobenzofuran- 3- on- 1- yl- bromid 1H-isobenzofuran-3-on (40,2 g, 0,3 mol), N-bromsuccinimid (53,4 g, 0,03 mol) og azo-bis-isobutyronitril (1 g) ble blandet i 500 ml CCl^og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert under vakuum til et fast residuum. Sistnevnte ble krystallisert fra cykloheksan og førte til tittelproduktet, 34,5 g, smp. 78-80°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-laktam-ester med formel
eller
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor R er hydrogen eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, karakterisert ved at en forbindelse med formel
eller hvor Y <1> er (C^ -C^ )alkyl og R 1er som tidligere angitt, hydrolyseres under svakt sure, vandige betingelser ved 0-50°C.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 1 er
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R 3 er (-Cg)alkyl.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i er
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det benyttes forbindelser hvor Y' er metyl.
eller
hvor Y' er (C^-C^)alkyl og R i er hydrogen, eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, eller kationiske salter derav nar R 1 er hydrogen.
6. Forbindelse i henhold til krav 5, hvor det esterdannende radikal er
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R <3> er (Cj-Cg)alkyl.
7. Forbindelse i henhold til krav 6 med formel (III), hvor
1
R er hydrogen,
Y' er metyl.
8. Forbindelsen i henhold til krav 7, hvor R 1 er hydrogen, i form av dens tetrabutylammoniumsalt.
9. Forbindelsen i henhold til krav 7, hvor R i er
10. Forbindelsen i henhold til krav 7, hvor R 1 er
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50145183A | 1983-06-06 | 1983-06-06 | |
| US06/577,478 US4536393A (en) | 1983-06-06 | 1984-02-06 | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842249L true NO842249L (no) | 1984-12-07 |
Family
ID=27053819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842249A NO842249L (no) | 1983-06-06 | 1984-06-05 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd-estere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536393A (no) |
| EP (1) | EP0128719B1 (no) |
| KR (1) | KR870000323B1 (no) |
| AT (1) | ATE23862T1 (no) |
| AU (1) | AU551338B2 (no) |
| CA (1) | CA1206957A (no) |
| DE (1) | DE3461467D1 (no) |
| DK (1) | DK275784A (no) |
| ES (1) | ES533146A0 (no) |
| FI (1) | FI842254A7 (no) |
| GR (1) | GR82215B (no) |
| HU (1) | HU193930B (no) |
| IL (1) | IL72005A (no) |
| NO (1) | NO842249L (no) |
| NZ (1) | NZ208382A (no) |
| PH (1) | PH19077A (no) |
| PL (1) | PL143943B1 (no) |
| PT (1) | PT78688A (no) |
| YU (1) | YU97384A (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590073A (en) * | 1984-10-22 | 1986-05-20 | Pfizer Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4613462A (en) * | 1985-07-02 | 1986-09-23 | Pfizer, Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4855419A (en) * | 1987-06-16 | 1989-08-08 | University Of Cincinnati | Application of 4-[1-oxoalkyl]-2,5-oxazolidinediones in selective stereospecific formation of biologically active α-lactams |
| US5006661A (en) * | 1987-06-16 | 1991-04-09 | University Of Cincinnati | Selective stereospecific biologically active beta-lactams |
| GB2206579B (en) * | 1987-07-10 | 1991-05-29 | Erba Farmitalia | 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3487079A (en) * | 1966-01-14 | 1969-12-30 | Bristol Myers Co | Certain alpha-amino bicyclic beta-lactam carboxylic acids |
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4237051A (en) * | 1979-04-19 | 1980-12-02 | Schering Corporation | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
| US4260598A (en) * | 1979-10-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic |
| US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| DE3261759D1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-02-14 | Kanebo Ltd | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
| JPS5832882A (ja) * | 1981-07-18 | 1983-02-25 | Kanebo Ltd | ６−〔（ヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸の新規エステルおよびその製造法 |
-
1984
- 1984-02-06 US US06/577,478 patent/US4536393A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 PH PH30754A patent/PH19077A/en unknown
- 1984-06-04 DK DK275784A patent/DK275784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-04 GR GR74910A patent/GR82215B/el unknown
- 1984-06-04 PL PL1984248044A patent/PL143943B1/pl unknown
- 1984-06-04 IL IL72005A patent/IL72005A/xx unknown
- 1984-06-04 AT AT84303736T patent/ATE23862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 EP EP84303736A patent/EP0128719B1/en not_active Expired
- 1984-06-04 CA CA000455813A patent/CA1206957A/en not_active Expired
- 1984-06-04 DE DE8484303736T patent/DE3461467D1/de not_active Expired
- 1984-06-04 PT PT78688A patent/PT78688A/pt unknown
- 1984-06-05 ES ES533146A patent/ES533146A0/es active Granted
- 1984-06-05 AU AU29078/84A patent/AU551338B2/en not_active Ceased
- 1984-06-05 YU YU00973/84A patent/YU97384A/xx unknown
- 1984-06-05 FI FI842254A patent/FI842254A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-05 NO NO842249A patent/NO842249L/no unknown
- 1984-06-05 HU HU842177A patent/HU193930B/hu unknown
- 1984-06-05 NZ NZ208382A patent/NZ208382A/en unknown
- 1984-06-05 KR KR1019840003121A patent/KR870000323B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3461467D1 (en) | 1987-01-15 |
| US4536393A (en) | 1985-08-20 |
| PL143943B1 (en) | 1988-03-31 |
| ES8506023A1 (es) | 1985-06-01 |
| AU2907884A (en) | 1984-12-13 |
| KR850000445A (ko) | 1985-02-27 |
| FI842254A7 (fi) | 1984-12-07 |
| FI842254A0 (fi) | 1984-06-05 |
| NZ208382A (en) | 1987-05-29 |
| ATE23862T1 (de) | 1986-12-15 |
| DK275784A (da) | 1984-12-07 |
| AU551338B2 (en) | 1986-04-24 |
| YU97384A (en) | 1986-06-30 |
| EP0128719B1 (en) | 1986-11-26 |
| GR82215B (no) | 1984-12-13 |
| EP0128719A1 (en) | 1984-12-19 |
| PL248044A1 (en) | 1985-03-26 |
| ES533146A0 (es) | 1985-06-01 |
| HUT34202A (en) | 1985-02-28 |
| KR870000323B1 (ko) | 1987-02-27 |
| IL72005A (en) | 1988-02-29 |
| PT78688A (en) | 1984-07-01 |
| PH19077A (en) | 1985-12-19 |
| IL72005A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK275784D0 (da) | 1984-06-04 |
| CA1206957A (en) | 1986-07-02 |
| HU193930B (en) | 1987-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7743504B2 (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法 | |
| DE3546658C2 (no) | ||
| SK2212000A3 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| EP0523512B1 (de) | 8-Vinyl- und 8-Ethinyl-chinoloncarbonsäuren | |
| EP0370056A1 (de) | Neue diazole | |
| EP0297858A2 (en) | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| DE69635057T2 (de) | Verfahren zur herstellung von camptothecin-derivaten | |
| US4468351A (en) | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives | |
| CA2071398A1 (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments | |
| US4536393A (en) | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor | |
| AT391865B (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate | |
| NO122790B (no) | ||
| KR100342034B1 (ko) | 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체 | |
| US5854241A (en) | Pyrido 3,2,1-I,J! 3,1!benzoxazine derivatives | |
| NO167573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (5r, 6s,)-6-((r)-1-hydroksyetyl)-2-azacykloalkyltio-2-penem-3-karboksyl-syrederivater. | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
| AU659250B2 (en) | 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoxaline derivatives, processes for producing the same and use as a pharmaceutical | |
| CA1334413C (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| US4499017A (en) | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| JPS60178888A (ja) | ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法 | |
| US5811433A (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| NO842247L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd og derivater derav |