NO842966L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tripamid-inklusjonsforbindelse - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av tripamid-inklusjonsforbindelseInfo
- Publication number
- NO842966L NO842966L NO842966A NO842966A NO842966L NO 842966 L NO842966 L NO 842966L NO 842966 A NO842966 A NO 842966A NO 842966 A NO842966 A NO 842966A NO 842966 L NO842966 L NO 842966L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tripamide
- cyclodextrin
- solubility
- liquid
- results
- Prior art date
Links
- UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N tripamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N 0.000 title claims description 56
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 25
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en innleiringsforbindelse sammensatt av tripamid og cyclodextrin.
Tripamid som skal innleires i henhold til foreliggende oppfinnelse, har navnet N-(4-A2a-endo-tricyclo[5.2.1.0 2 6]-decan-4-yl)-4-klor-3-sulfamoylbenzamid vist ved struktur-formelen:
og er tilgjengelig i handelen som et behandlingsmiddel for essensiell blodtrykksøkning. Denne forbindelse er imidlertid bare med stor vanskelighet oppløselig i vann. Faktisk er det bragt i erfaring at oppløseligheten av forbindelsen i vann, "væske I" for oppløselighetsprøve ifølge den japanske farmacopø (heretter henvist til som "væske I ifølge den japanske farmacopø") og "væske II" for oppløselighetsprøve ifølge den japanske farmacopø (heretter henvist til som "væske II ifølge den japanske farmacopø") er lav slik det vil ses av sammenllgningsforsøket i eksempel 2 beskrevet nedenunder. Væske I ifølge den japanske farmacopø fremstilles ved å sette 6,0 ml fortynnet saltsyre og vann til 2,0 g natrium-klorid slik at det totale volum blir 1000 ml. Væske I er fargeløs og gjennomsiktig, og dens pH er ca. 1,2. Væske II ifølge den japanske farmacopø fremstilles ved å sette 6,0 ml av en fortynnet saltsyre og vann til 35,8 g natriummonohydro-genfosfat og derved gjøre det totale volum til 1000 ml.
Væske II er fargeløs og gjennomsiktig, og dens pH er ca. 7,5.
Teknikker for å forbedre oppløseligheten av farma^søytika ved å bruke cyclodextrin er allerede godt kjent innen teknikken. F.eks. er det kjent at cyclodextrin oppviser sin beste nytte ved forbedring av oppløseligheten til farmasøytiske forbindelser slik som derivater av barbitursyre, mefenamin- syre, indomethacin, kloramfenicol, etc. Anvendbarheten er imidlertid ikke åpenbart gyldig for farmasøytika generelt,
men er blitt utviklet bare ved å oppdage respektive anvend-elser svarende til de respektive farmasøytika. Når man har forsøkt å anvende det på tripamid, har det vært tatt i bruk spesifikke teknikker for tripamid, og ved å stadfeste dannelsen av en innleiringsforbindelse og derved den forbedrede oppløselighet, er foreliggende oppfinnelse oppnådd.
Under de ovenfor nevnte omstendigheter er det blitt foretatt omfattende undersøkelser for å forbedre oppløselig-heten av tripamid, og som et resultat derav er det blitt funnet at det mål man hadde i sikte er nådd ved å omdanne stoffet til en innleiringsforbindelse under anvendelse av cyclodextrin som en "vertforbindelse" og har fullført foreliggende oppfinnelse.
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en innleiringsforbindelse sammensatt av tripamid og cyclodextrin som gir forbedret oppløselighet i et vandig medium. Fig. 1 svarer til fig. 1 i forsøk 1, med tittelen "Resultater", og viser målingsresultåtene for oppløseligheten av tripamid. Fig. 2 svarer til fig. 2 i forsøk 3 med tittelen "Resultater", og viser målingsresultatene for oppløseligheten av tripamid. Fig. 3 svarer til fig. 2 i eksempel 1 og viser resultatene av differensialtermisk analyse (DSC) i
Fig. 4, 5 og 6 svarer til hhv. fig. 4, 5 og 6 beskrevet
i eksempel 1 og viser en kurve for det utfelte podukt i fig. 4, en kurve for tripamid per se i fig. 5 og en kurve for røntgendiffraksjonsmønsteret til blandingen i fig. 6 i pulver-form.
Fig. 7 svarer til fig. 7 beskrevet i eksempel 1 og er
en kurve som viser resultatene av infrarød absorpsjonsspektrumanalyse.
Innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er sammensatt av tripamid og cyclodextrin. Cyclodextrin kan her være et hvilket som helst, men særlig foretrukket er
3-cyclodextrin og Y-cyclodextrin.
Det er mulig å skjelne innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra tripamid som sådant eller kun en blanding av tripamid og cyclodextrin ved analyse av oppløse-lighetsfasediagram, differensialtermisk analyse (DSC) og og resultatene av røntgendiffraksjon på pulver og infrarød absorpsjonsspektrumanalyse, slik som vist i eksemplene beskrevet nedenunder. Dvs. at i fasediagrammet for oppløse-lighet hvor tilsetningsTtiengden av cyclodextrin plottes på abscisseaksen og den totale oppløselighet for tripamid på ordinataksen, ses det at når tilsetningsmengden av cyclodextrin som "vertmolekyl" øker, så øker den totale oppløselighet for tripamid hvorav det forstås at det åpenbart skjer en reaksjon mellom tripamid og cyclodextrin. Dertil har tripamid per se et markert smeltefenomen ved ca. 255°C. Således oppviser tripamid et klart endotermisk mønster i DSC, men innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse krever ikke noen absorpsjon av varme og oppviser ikke det tilsvarende endo-termiske mønster ettersom hvert tripamidmolekyl allerede er bundet i innleiringsforbindelsen. Når det videre gjøres sammenligning mellom krystaller av tripamid per se, krystaller av cyclodextrin som "vertmolekyl" i innleiringsforbindelsen eller kun en blanding av tripamid og cyclodextrin og innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved røntgendiffraksjonsmålinger på pulver, ses det at den krystallinske struktur til innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse åpenbart er forskjellig fra krystall-strukturene til tripamid per se, cyclodextrin brukt som "vertmolekyl" i innleiringsforbindelsen. Videre har tripamid per se karakteristiske absorpsjonstopper ved 1550 cm og 1650 cm ^ i infrarødt absorpsjonsspektrum, mens innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse viser bortfall av den karakteristiske absorpsjonstopp ved 1550 cm ^ og sammentrekking av den karakteristiske absorpsjonstopp ved 1650 cm Dette antas å skyldes vibrasjon i det sekundære amid ved 1550 cm ^ og vibrasjon i carbonyl ved 1650 cm ^ i den amidbundne rest av klorbenzosulfonamidkjernen og endo- methylenperhydroisolndolinkjernen i tripamid selv ville blitt inhibert på grunn av dannelsen av innleiringsforbindelsen.
Også med den bare blanding av tripamid og cyclodextrin er resultatene av DSC, pulver-røntgendiffraksjon og infra-rødt absorpsjonsspektrum de samme som de som ble oppnådd med tripamid per se. Derfor kan en slik blanding skjelnes fra innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse sam-tidig ved DSC, pulver-røntgendiffraksjon og infrarødt absorp-sjons spektrum.
For å fremstille innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes det en vanlig kjent fremgangsmåte. Således kan f.eks. cyclodextrin oppløses i væske I ifølge den japanske farmacopø og tripamid iblandes den resulterende oppløsning. Omrøring utføres ved 40°C i 1 til 2 dager. Reaksjonsblandingen avkjøles i isvann. De dannede utfellinger fjernes ved filtrering og tørkes. I dette til-felle er det passende at minst 0,5 mol, fortrinnsvis 2 til 3 mol, cyclodextrin tilsettes til 1 mol tripamid.
Innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig til å forbedre oppløseligheten for tripamid. Som det vil bli vist i eksemplene nedenunder, iakttas det at oppløseligheten av tripamid forbedres når tripamid oppløses i vann, væske I ifølge den japanske farmacopø eller væske II ifølge den japanske farmacopø.
Virkningene av foreliggende oppfinnelse vil bli forklart under henvisning til forsøkene nedenunder.
Forsøk 1
Prøve:
Innleiringsforbindelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble brukt som en prøve. Denne prøve ble fremstilt ved omsetning av 1 mol tripamid og 3 mol 3-cyclodextrin. For sammenligningsformål ble tripamid per se brukt.
Fremgangsmåte:
Prøven ble nøyaktig oppveid til 100 mg som tripamid og blandet med vann, væske I ifølge den japanske farmacopø og væske II ifølge den japanske farmacopø. Blandingen ble om-rørt ved 37°C i et varmt bad i 5 dager. Tripamid oppløst i oppløsningen ble målt ved hjelp av absorpsjonsgradsmetoden.
Hver av tripamidoppløsningene i vann, væske I ifølge den japanske farmacopø og væske II ifølge den japanske farmacopø, ble således filtrert ved å bruke et l,2^um "milli-pore"-filter, og etter filtrering ble det tatt ut 1 ml av hver av oppløsningene. I den oppløsning hvor det var brukt væske I ifølge den japanske farmacopø, ble oppløsningen fortynnet med væske I ifølge den japanske farmacopø til 100 ml, og 5 ml tatt ut av den resulterende oppløsning ble videre blandet opp til 50 ml med en 0,1N oppløsning av saltsyre i methanol etterfulgt av måling ved 244 nm. I hvert av til-fellene ved oppløsninger i vann og væske II ifølge den japanske farmacopø ble oppløsningen utblandet til 100 ml med væske II ifølge den japanske farmacopø etterfulgt av måling ved 233 nm. Resultater: Resultatene er vist i fig. 1 hvor (1) viser resultatene for målingen av oppløseligheten i vann, (2) viser resultatene for målingen av oppløseligheten i væske I ifølge den japanske farmacopø og (3) viser resultatene for målingen av oppløse-ligheten i væske II ifølge den japanske farmacopø; og A repre-senterer oppløseligheten for tripamid per se, og B viser oppløseligheten når det var gjort til innleiringsforbindelse.
Ut fra fig. 1 forstås det at innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse forbedret oppløseligheten til tripamid.
Forsøk 2
Prøve og fremgangsmåte:
Tre (3) typer innleiringsforbindelser hvor det ble anvendt 1 mol, 2 mol og 3 mol (3-cyclodextrin pr. 1 mol tripamid i preparatet, ble fremstilt på en lignende måte som i eksempel 1.
Det ble utført forsøk med hver av prøvene i henhold til fremgangsmåten beskrevet i "fremgangsmåte" ifølge forsøk 1. Resultater: Resultatene er vist i tabell 1. Ut fra tabell 1 forstås det at innleiringsforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrer oppløseligheten til tripamid. Det forstås videre at når tilsetningsmengden av ^-cyclodextrin øker, øker oppløseligheten til tripamid.
Forsøk 3
Prøve og metode:
Innleiringsforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i eksempel 1 med unntak av at cyclodextrin var y-cyclodextrin og at det ble brukt 3 mol y-cyclodextrin pr. 1 mol tripamid. Innleiringsforbindelsen ble brukt som en prøve.
Forsøket ble utført med prøven i henhold til "fremgangsmåte" ifølge forsøk 1.
Resultater:
Resultatene er vist i fig. 2 hvor (1) viser resultatene for målingen av oppløseligheten i vann, (2) viser resultatene for målingen av oppløseligheten i væske I ifølge den japanske farmakopø, og (3) viser resultatene for målingen av oppløse-ligheten i væske II ifølge den japanske farmacopø; og A repre-senterer oppløseligheten for tripamid per se, og B viser oppløseligheten når det ble fremstilt som innleiringsforbindelsen.
Fra fig. 2 forstås det at innleiringsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrer oppløseligheten til tripamid.
Foreliggende oppfinnelse vil bli nærmere beskrevet under henvisning til de følgende eksempler.
Eksempel 1
4 g tripamid ble oppveid nøyaktig. Separat ble 36,82 g 3-cyclodextrin oppløst i 1000 ml væske I ifølge den japanske farmacopø. Disse ble blandet, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 48 timer på et varmebad. Oppløsningsblandingen ble filtrert, og filtratet ble avkjølt i isvann. De dannede utfellinger ble fjernet ved filtrering. Etter vasking av utfellingene med vann og aceton tørkes de under redusert trykk. Det molare forhold for 3-cyclodextrin brukt i dette preparat, var 3 mol pr. 1 mol tripamid.
Det ble utført DSC-, pulver-røntgendiffraksjons- og infrarød absorpsjonsspektrumanalyse med det således erholdte utfellingsprodukt under de følgende betingelser.
DSC: hastighet for temperaturøkning lO°C/min.,
område - 4 m cal
Pulver-røntgendiffraksjon:
mål Cu/monokrometer
detektor SC
Infrarødt absorpsjonsspektrum: KBr-metode
For sammenligningsformål ble det fremstilt tripamid per se og en blanding av tripamid og 3-cyclodextrin hvor innholdene av begge bestanddeler var de samme som i utfell-ings produktet, og det ble på samme måte utført DSC-, pulver-røntgendif f raks jons- og infrarød absorpsjonsspektrumanalyse på disse.
Resultatene er vist i fig. 3 til 7. Fig. 3 viser resultatene av DSC hvor linjene representert ved symbolene A, B og C, indikerer resultatene av hhv. DSC med hensyn til utfellingsproduktet erholdt i dette eksempel, tripamid per se og kun en blanding av tripamid og 3-cyclodextrin hvor innholdene av begge bestanddeler var de samme som i utfellingsproduktet. Fig. 4, 5 og 6 viser pulver-røntgendiffraksjonene med hensyn til hhv. tripamid per se, kun en blanding av tripamid og 3-cyclodextrin hvor innholdene av begge bestanddeler var de samme som i utfellingsproduktet. Fig. 7 viser en kurve som angir resultatene av de infra-røde absorpsjonsspektrumsanalyser hvor linjene tegnet med symbolene A, B og C, angir resultatene fra hhv. infrarøde absorpsjonsspektra med hensyn til tripamid per se, en blanding av tripamid og 3-cyclodextrin hvor innholdene av begge bestanddeler var de samme som utfellingsproduktet.
Fra fig. 3 til 7 forstås det at krystallisasjon som er naturlig for tripamidmolekylet, inhiberes ved innblandingen av 3-cyclodextrin i utfellingsproduktet erholdt i dette eksempel. Det forstås derfor at utfellingsproduktet er en innleiringsforbindelse sammensatt av tripamid og 3-cyclodextrin.
Eksempel 2
Det ble fremstilt en innleiringsforbindelse sammensatt av tripamid og a-cyclodextrin på en lignende måte som i eksempel 1 med unntak av at a-cyclodextrin ble brukt istedenfor 3-cyclodextrin.
Eksempel 3
Det ble fremstilt en innleiringsforbindelse sammensatt av tripamid og y-cyclodextrin på en lignende måte som i eksempel 1 med unntak av at y-cyclodextrin ble brukt istedenfor 3-cyclodextrin.
Selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet detaljert og under henvisning til bestemte utførelsesformer derav, vil det være åpenbart for fagfolk innen teknikken at forskjellige endringer og modifikasjoner kan gjøres uten at man fjerner seg fra oppfinnelsens ånd og omfang.
Claims (5)
1. Innleiringsforbindelse,
karakterisert ved at den er sammensatt av tripamid med formelen:
og cyclodextrin.
2. Innleiringsforbindelse ifølge krav 1,
. karakterisert ved at cyclodextrin er a-cyclodextrin, 3-cyclodextrin eller y-cyclodextrin.
3. Innleiringsforbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det molare forhold av cyclodextrin er minst 0,5 mol pr. 1 mol tripamid.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en innleiringsforbindelse, karakterisert ved å oppløse cyclodextrin i væske I ifølge den japanske farmacopø, blande den resulterende oppløsning med tripamid med formelen:
omrøré blandingen, avkjøle den for å danne utfellingen, etterfulgt av oppsamling og tørking av utfellingen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at molforholdet mellom tripamid og cyclodextrin er 1 til 0,5 eller mer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58131846A JPS6025967A (ja) | 1983-07-21 | 1983-07-21 | トリパミド包接化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842966L true NO842966L (no) | 1985-01-22 |
Family
ID=15067470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842966A NO842966L (no) | 1983-07-21 | 1984-07-20 | Fremgangsmaate ved fremstilling av tripamid-inklusjonsforbindelse |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4598070A (no) |
| EP (1) | EP0135044A1 (no) |
| JP (1) | JPS6025967A (no) |
| CA (1) | CA1215359A (no) |
| DK (1) | DK356684A (no) |
| ES (1) | ES534497A0 (no) |
| GR (1) | GR82322B (no) |
| NO (1) | NO842966L (no) |
| ZA (1) | ZA845583B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6081166A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
| GB8505899D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Boots Celltech Diagnostics | Assay reagents |
| EP0261719A3 (en) * | 1986-09-23 | 1990-10-10 | Akzo N.V. | Thermochemiluminescent cyclodextrin complexes |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
| US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| US20070009532A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
| US20070010466A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
| US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176215B (en) * | 1978-01-27 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
| JPS57142962A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound |
| US4407795A (en) * | 1981-07-16 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Inclusion compound of p-hexadecylamino benzoic acid in cyclodextrin and method of use |
| US4424209A (en) * | 1982-06-21 | 1984-01-03 | Key Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-Di-isobutyryloxy-N- 3-(4-isobutyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl!-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes |
-
1983
- 1983-07-21 JP JP58131846A patent/JPS6025967A/ja active Pending
-
1984
- 1984-07-16 GR GR75315A patent/GR82322B/el unknown
- 1984-07-18 US US06/631,997 patent/US4598070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-19 ZA ZA845583A patent/ZA845583B/xx unknown
- 1984-07-20 CA CA000459357A patent/CA1215359A/en not_active Expired
- 1984-07-20 ES ES534497A patent/ES534497A0/es active Granted
- 1984-07-20 DK DK356684A patent/DK356684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 EP EP84108598A patent/EP0135044A1/en not_active Withdrawn
- 1984-07-20 NO NO842966A patent/NO842966L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK356684A (da) | 1985-01-22 |
| DK356684D0 (da) | 1984-07-20 |
| CA1215359A (en) | 1986-12-16 |
| US4598070A (en) | 1986-07-01 |
| ES8506757A1 (es) | 1985-06-01 |
| EP0135044A1 (en) | 1985-03-27 |
| ES534497A0 (es) | 1985-06-01 |
| GR82322B (no) | 1984-12-13 |
| JPS6025967A (ja) | 1985-02-08 |
| ZA845583B (en) | 1985-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO842966L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av tripamid-inklusjonsforbindelse | |
| CN105153328A (zh) | 一种环糊精类金属有机骨架化合物及其制备方法和应用 | |
| SU719503A3 (ru) | Способ получени транс-гексагидропиридо-индолов | |
| US20250044298A1 (en) | Oligosaccharide-Fluorescent Marker, and Preparation Method and Use thereof | |
| CN114518333A (zh) | 胆甾类手性分子钳用于食品中f离子的快速检测方法 | |
| AU2004319676B2 (en) | Method for producing iron (III) gluconate complex | |
| CN111929252B (zh) | 一种基于锌配合物圆偏振发光性质特异性隐身识别atp的方法 | |
| CN118206722A (zh) | 一种主客体致变色聚噻吩衍生物及其制备方法与应用 | |
| Vuillard et al. | A new additive for protein crystallization | |
| US4876333A (en) | β-crystalline modification of diasazo acid dyestuff | |
| Burger et al. | Polymorphism and preformulation studies of lifibrol | |
| CN109336823A (zh) | 一种替硝唑药物共晶及其制备方法 | |
| CN113567380A (zh) | 一种作为ph指示剂的苄氯吡啶盐衍生物及其合成方法 | |
| US4562251A (en) | Agarose derivatives of amino phenyl boronic acid | |
| CN109265700B (zh) | 手性超分子金属膦酸盐晶体材料、制备方法及应用 | |
| CA1078830A (en) | Pullulan aminoalkyl ether | |
| JP2016175938A (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
| CN115434014B (zh) | 一种超分子非线性光学共晶材料及其制备方法和应用 | |
| Deratani et al. | 2-hydroxy-3-trimethylammoniopropyl derivatives of cyclomaltoheptaose as phase-transfer catalysts | |
| Muangsin et al. | Structure determination of diclofenac in a diclofenac-containing chitosan matrix using conventional X-ray powder diffraction data | |
| WO2019098756A2 (ko) | 표지용 염료 및 이를 포함하는 키트 | |
| CN107698496A (zh) | 一种邻苯二甲酸与依托考昔形成盐的晶型及其制备方法 | |
| JP2883808B2 (ja) | 発色性化合物 | |
| JP2995380B2 (ja) | 新規水溶性テトラゾリウム塩化合物 | |
| CN114031550B (zh) | 一种紫精配位化合物晶体作为光致变色材料的应用 |