NO844528L

NO844528L - Omega-cykloalkylprostaglandiner og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Info

Publication number: NO844528L
Application number: NO844528A
Authority: NO
Inventors: Paul Waddell Collins; Alan Frank Gasiecki
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1983-11-14
Filing date: 1984-11-13
Publication date: 1985-05-15
Also published as: DK538984A; FI844460A0; US4499296A; EP0142158B1; ES8603400A1; IL73501A0; DK538984D0; ATE39481T1; ES537613A0; FI844460A7; PT79488A; FI844460L; AU3536084A; NZ210197A; IL73501A; PH21604A; DE3475785D1; EP0142158A2; JPH0576467B2; ZA848840B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører prostaglandiner med formelen: hvor X representerer cis eller trans -CH=CH-, -C«C-, metylen eller etylen; R-^ representerer en cykloalkylgruppe med formelen:

hvor m er fra 1 til 3, inklusive; R~representerer hydrogen eller lavere alkyl forutsatt at summen av karbonatomene i X og er 7 eller mindre; R' representerer lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, vinyl eller etynyl; R'<1>' representerer hydroksymetyl, hydroksyacetyl eller -CC^R<1>''<1>, hvor R'<11>' representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, og den bølgede linjen representerer eventuell R- eller S-stereokjemi.

US patent 3.965.143 beskriver generelt forbindelser med formelen:

hvor R-^, R2/R3, R4'R6 og R7^an være hydrogen eller et lavere alkylradikal, R5kan være hydrogen eller et lavere alkanoyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tri(-laverealkyl)silyl eller lavere alkylradikal, X er et karbonyl-, hydroksymetylen- eller (lavere alkanoyl)-oksymetylenradikal, V er et metylen-, hydroksymetylen-, (lavere alkanoyl)oksymetylen-, tetrahydrofuranyloksymetylen-, tetrahydropyran-2-yloksymetylen- eller tri-(lavere alkyl)-silyloksymetylenradikal, Y er en etylen-, cis-vinylen-eller trans-vinylengruppe, Z er et etylen-, cis-vinylen-, trans-vinylen- eller etynilenradikal, de bølgeformede linjene betegner de alternative a- og 3-stereokjemiske konfigurasjo-ner, de stiplede linjene indikerer en eventuell dobbelt-binding, m er et helt tall større enn 2 og mindre enn 5, og Rg er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer. Patentet beskriver spesielt metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-4-cykloheksyl-metyl-4-hydroksy-4-metyl-trans-l-butenyl)5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, en forbindelse ed formelen:

Britisk patent 1.492.426 beskriver forbindelser med den strukturelle formel:

hvor R^, R2og R^er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer,R^er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, Rc- er hydrogen, et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer,

Rg er et alkylradikal med 2-4 karbonatomer eller et cyklo-alkylradikal med 5-7 karbonatomer, X er karbonyl eller hydroksymetylen, V er metylen, hydroksymetylen eller alkanoyloksymetylen hvor alkanoylradikalet inneholder 1-7 karbonatomer, eller når X er karbonyl, kan V også være et radikal med formelen: hvor bindingen representert ved den stiplede linjen i den generelle formel er til stede, Y er etylen eller vinylen, Y<1>er vinylen, etynilen, eller gruppen

hvor n er fra 0 til 1, og R^og Rg er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, Z er etylen, vinylen eller etynilen, og de bølgeformede linjer representerer den alternative a- eller 3-stereokjemiske konfigurasjon eller den epimere blanding.

Alkylradikalene representert i den foregående strukturelle formel illustreres ved metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og forgrenede isomerer derav.

Alkanoylradikalene i foregående formel eksemplifiseres

ved formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, heksanoyl, heptanoyl og de tilsvarende forgrenede isomerer.

Cykloalkylgruppene i foregående formel eksemplifiseres ved cyklopentyl og cykloheksyl.

Forbinselsene i foreliggende oppfinnelse adskiller seg struk-turelt ved at de har et cis-vinylenradikal ved 4-5 stillin-gene .

Foreliggende oppfinnelse innbefatter prostaglandiner med formelen:

hvor X representerer cis eller trans-CH=CH-, -C=C-, metylen eller etylen; representerer en cykloalkylgruppe med formelen:

hvor m er fra 1 til 3 inklusive;

R 2 representerer hydrogen eller lavere alkyl forutsatt at summen av karbonatomene i X og R^er 7 eller mindre;

R' representerer lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, vinyl eller etynyl;

R''' representerer hydroksymetyl, hydroksyacetyl eller

-CC^R'11' i hvor R'<1>'<1>representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; og

den bølgeformede linjen representerer eventuell R- eller S-stereokjemi.

Disse forbindelsene er sterktvirkende antisekretoriske forbindelser og cytobeskyttende forbindelser med reduserte diar'e-bivirkninger.

En foretrukken utførelse av oppfinnelsen er forbindelser med formelen:

hvor R'<1>' representerer hydroksymetyl, hydroksyacetyl eller -C02R'<11>', hvor R'<11>' representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; R' representerer lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, vinyl eller etynyl; R<11>representerer cykloalkyl med 3-5 karbonatomer; og den bølgeformede linjen representerer eventuell R,S stereokjemi.

Oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel II hvor R''<1>

er -CH2-OH, -CO-CH2OH eller -CC^R' 1 1 ', hvor R1 1 1 1 er hydrogen eller lavere alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, eller heksyl; R<1>representerer lavere alkyl som angitt ovenfor samt vinyl og etynyl; og R<1>' representerer cykloalkyl slik som cyklopropyl, 1-metylcyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl.

En videre foretrukken utførelse er forbindelser med formelen:

hvor R'<111>representerer hydrogen eller laverealkyl med 1-6 karbonatomer; X representerer -CH,,-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-; R-^ representerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-metylcyklopropyl eller cyklopropylmetyl; og den bølgeformede linjen representerer eventuell R,S-stereokjemi.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelser med formel I hvor R''' = -CC^R'<1>'1

Den generelle reaksjonen beskrives i US patenter 4.322.543

og 4.271.314. Disse patenter beskriver også metoder hvor R er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, butyl og lignende og hvor R' er metyl, etyl, propyl, isopropyl, vinyl, etynyl og lignende. Det siste oppnås f.eks. ved at det i eksempel 1

i foreliggende oppfinnelse startes med 6-hepten-3-on for oppnåelse av en forbindelse med formel I hvor R<1>er etyl eller ved anvendelse av vinylmagnesiumbromid i stedet for metylmagnesiumbromid i eksempel 2 for oppnåelse av en forbindelse med formel I hvor R<1>er vinyl.

Metyl 7-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-metyl-6-(cyklopentyl-1-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]la-hept-4-cis-enoat, forbindelsen fremstilt i eksempel 2 og cyklobutylforbindelsen i eksempel 3, er foretrukne utførelser av oppfinnelsen p.g.a. deres potente antisekretoriske aktivitet og lave diaré-fremkallende egenskaper. De cytobeskyttende egenskapene til disse forbindelser kan gjøre dem egnede for behandling av mavesår, pancreatitis og leversykdom slik som cirrose.

Videre viser cyklopentylderivatet (eksempel 2) den enestående egenskap at det har en innsnevrende virkning på den nedre spiserørlukkemuskel. Forbindelser med denne egenskap kan være nyttige ved behandling av refluks-oesophagitis.

Uansett den valgte administrasjonsvei formuleres de nye forbindelsene til farmasøytisk akseptable doseringsformer ved hjelp av konvensjonelle metoder kjent innen den farmasøytiske teknikk.

Forbindelsene kan administreres i slike orale enhetsdoserings-former som tabletter, kapsler, piller, pulver eller granula-ter. De kan også administreres intraperitonealt, sub-

kutant eller intramuskulært ved bruk av former som er kjent innen den farmasøytiske teknikk. Generelt er den foretrukne administrasjonsform oral. En effektiv, men ikke-toksisk mengde

av forbindelsen benyttes ved behandlingen. Doserings-mønsteret for cytobeskyttelse ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, velges i overensstemmelse med en mengde forskjellige faktorer inkludert type, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand hos pasienten, organet som skal beskyttes, administrasjonsveien og den spesielle forbindelse som anvendes. En erfaren lege vil lett kunne bestemme og foreskrive den effektive mengde av det cytobeskyttende middel som er nødvendig for å hindre eller stoppe tilstandens forløp. Ved dette vil man først kunne anvende relativt lave doseringer, deretter øke dosen inn-til en maksimum respons oppnås. Doseringer av forbindelsene er vanligvis i området 0,01-10.000 yg/kg.

Forbindelsenes cytobeskyttende evne illustreres ved standard forsøk som viser deres evne til å redusere etanolinduserte gastriske lesjoner.

0,5 mg/kg administreres oralt til voksne Charles River rotter med en vekt på 180-220 g som først har blitt sultet i 24 timer. 30 minutter senere administreres 1,0 ml absolutt etanol intragastrisk. Rottene avlives 60 minutter etter alkoholadministrasjonen, og maveslimhinnen undersøkes visuelt for tilstedeværelse av lesjoner. Antallet og graden av lesjoner bedømmes. Forbindelsen angis som aktiv dersom den gir en statistisk signifikant reduksjon i antallet og/ eller graden av lesjoner sammenlignet med kontrollgruppen.

Standardforsøket som benyttes for å påvise gastrisk antisekretorisk aktivitet, beskrives som følger.

Voksne beagle-hunder av hunnkjønn med en vekt på 6-11 kg utstyres med enkle gastriske kanyler av Thomas-typen.

Etter full restitusjon fra den kirurgiske implantering av den gastriske kanylen, trenes hundene til å stå rolig, dog med full bevissthet, i hundebånd av Pavlov-typen og til-vennes intravenøs histamininfusjon.

Eksperimenter initieres ved ikke å la hundene få mat, men vann, i 18 timer. Med en begynnende infusjon av 0,15 M natriumklorid ved en konstant hastighet på 6,5 ml/time tas gastriske sekresjoner oppsamlet i plastflasker festet til kanylen ved 15 minutters intervaller og måles med hensyn til volum til nærmeste 0,1 ml. Etter en 30-45 minutters grunnleggende sekresjonsperiode fjernes oppsamlingsfaskene, doseringsplugger innsettes, og forbindelsen administreres.

En vasking med 3,0 ml saltoppløsning følger umiddelbart.

Etter slutten av en 30 minutters legemiddelabsorpsjons-periode tømmes mavene, oppsamlingsflaskene festes på nytt,

og oppsamlingene gjenopptas ved 30 minutters intervaller. Samtidig erstattes saltoppløsningsinfusjonen med en kontinuer-lig intravenøs infusjon av histamindihydroklorid i salt-opppløsning ved 15 yg/kg/time i fire timer. Gastriske prøver analyseres med hensyn til pH-verdi og titrerbare surhets-bestemmelser.

En analyse av data for hver målte eller avledede variabel sammenligner observasjoner registrert etter behandling med variable oppnådd for den samme gruppen av dyr som mottar histaminstimulering alene. Tre parametre, mavesaftvolum (ml/30 min), syrekonsentrasjon (mEq/L), og total syreutgang (mEq/30 min) analyseres individuelt. De således oppnådde

data analyseres ved bruk av intervall-ved-intervall parret Student's t-test eller toveis analyse av varians for oppnåelse av en indikasjon av virkningsgrad og virkningsvarighet. Prosent inhibering beregnes ved bruk av opp-samlede middelverdier for behandlingsperioden på fire timer. Virkningsvarighet defineres som tidslengden med signifikant inhibering.

Diaré er en uønsket bivirkning som vanligvis er forbundet med antisekretoriske og cytobeskyttende prostaglandiner. Diaréo-gen aktivitet demonstreres ved følgende standardiserte test.

Grupper av seks voksne Charles River hannrotter med vekt

i området 180-200 g, fastes i 24 timer forut for administrasjon av testforbindelsen. Prostaglandinet som skal testes, administreres intragastrisk i iso-osmotisk fosfatbuffer ved et volum på 10 ml/kg ved doser varierende fra 100 til 3000 mikro-gran/kg. Kontrolldyr mottar bare bærermaterialet. Rottene anbringes i individuelle trådnettbur, og brettene fores med brunt papir. Diaré bestemmes ved intervaller på en time på

en hel eller ingen basis i opp til åtte timer etter administrasjon av prostaglandinet. Diaré redineres som enhver løs eller vannaktig avføring. ED^Q-verdier bestemmes for hver diaréogene reaksjon hver time.

Forbindelsen i eksempel 2 og forbindelsen med formel II:

adskiller seg bare med hensyn til stillingen til dobbelt-bindingen, dvs. C-5,6 i II og C-4,5 i eksempel 2, idet den førstnevnte omfattes av britisk patent 1.492.468.

Disse forbindelsene har uventede forskjeller med hensyn til antisekretorisk aktivitet som illustrert ved følgende data.

Antisekretorisk ED5Qyg/kg hos hund - intragastrisk administrasjon

sammenlignet med

forbindelse II (tidligere teknikk) inaktiv ved 0,3 og 1,0.

Forbindelsen beskrives mer fullstendig i de følgende ek-sempler.

Eksempel 1

4,9 deler 5-heksen-2-on oppløses i 357 volumdeler benzen under argon og 75 volumdeler av en 25% oppløsning av dietylsink tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter. 40 deler dijodmetan i 500 volumdeler benzen tilsettes i løpet av 15 minutter. Etter henstand i 12 timer helles reaksjonsblandingen i en blanding av heksan og 1 N saltsyre. Reaksjonsblandingen ekstraheres flere ytterligere ganger med heksan, og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den resterende oljen destilleres under redusert trykk for oppnåelse av 4-cyklopropyl-2-butanon, kp. 57-60°C.

Til en volumdel magnesium i 25 volumdeler tetrahydrofuran under argon tilsettes en liten mengde propargylbromid og merkuriklorid for å initiere reaksjonen. Når først reaksjonen er startet, tilsettes 6,3 deler propargylbromid og 36 deler 4-cyklopropyl-2-butanon i 50 volumdeler tetrahydrofuran dråpevis for derved å opprettholde tilbakeløps-koking. Ved Fullendelse av reaksjonen avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og helles i en blanding av eter og 1 N HCl. Det vandige laget ekstraheres to ganger med eter. Eterekstraktene kombineres og vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes for oppnåelse av en resterende olje. Den resterende oljen destilleres under høyt vakuum for oppnåelse av 4-metyl-4-hydroksy-6-cyklopropyl-héks-l-yn.

Til en oppløsning av 1,1 del av dette materialet i

10 volumdeler dimetylformamid inneholdende 1 del imidazol tilsettes 0,865 deler trimetylsilylklorid. Etter 30 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen i en eter/vann-blanding, ekstraheres med mer eter og de organiske lagene kombineres og vaskes med vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Oppløsningsmiddelet fjernes, og den resterende oljen kromatograferes på silisiumdioksydgel med 5% etylacetat/heksan for oppnåelse av 4-metyl-4-trimetylsilyloksy-6-cyklopropyl-heks-l-yn. 0,577 deler av dette materialet omsettes med 0,748 deler tri-n-butyltinnhydrid ved 20°C katalysert med ultrafiolett lys for oppnåelse av en forbindelse med formelen:

ved å følge de metoder som beskrives i US patent 4.271.314 oppløses 0,483 deler av dette transvinyltinnprodukt i 3 volumdeler tetrahydrofuran avkjølt til -60°C og 0,55 volumdeler 1,66 molar butyllitium tilsettes under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i en argonatmosfære. Etter en time med -60°C tilsettes en oppløsning av 0,125 deler kobber-pentyn og 0,307 deler heksametylfosfortriamid i 3,5 volumdeler eter. Etter 10 minutter tilsettes langsomt en opp-løsning av 0,176 deler 7-(3-trietylsilyloksy-5-oksocyklo-pent-l-en)hept-4-cis-enoat (US patent 4.271.314) i 3,5 volumdeler eter. Oppløsningen omrøres i en time, og helles i en blanding av eter og 1 N saltsyre. Eterlaget separeres, vaskes to ganger med vann, filtreres, tørkes over natriumsulfat, og eteren fjernes ved inndampning ved redusert sjikt. Den resterende oljen kromatograferes på silisiumdioksydgel (5% etylacetat/heksan som elueringsmiddel) for oppnåelse av det beskyttede prostaglandin. Dette materialet oppløses i 5 volumdeler av en 3:1:1 blanding av eddiksyre, tetrahydrofuran, vann og hensettes ved rom-

temperatur i 30-6 0 minutter. Oppløsningen fortynnes med eter, vaskes med vann fem ganger og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Eteren fjernes ved inndampning ved redusert trykk, og den resterende oljen kromatograferes på silisum-dioksydgel (60% etylacetat/heksan som elueringsmiddel) for oppnåelse av metyl 7-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopropyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med følgende formel:

H' NMR-data i CDCl3

60,90m, cyklopropan; 5l,17s, I6-CH3;

63,66,s, metylester;

64,03 av C-ll; 65,34, m C-4,5.

Eksempel 2

10 deler 3-cyklopentylpropionsyre oppløses i 150 volumdeler etyleter og avkjøles til -20°C under argon. 50 volumdeler 2,8 molar metylmagnesiumbromid tilsettes dråpevis. Etter at tilsetningen av metylmagnesiumbromidet er ferdig, får blandingen oppvarmes til romtemperatur. Den blakke reaksjonsblandingen behandles med 1 N saltsyre, og den klarede reaksjonsblandingen ekstraheres med eter fulgt av etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet inndampes under redusert trykk. Den resterende oljen kromatograferes på silisiumdioksydgel under anvendelse 10% etylacetat/ heksan som elueringsmiddel for tilveiebringelse av 4-cyklopentyl-2-butanon.

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder omdannes 4-cyklopentyl-2-butanon til metyl-7-[3a-hydroksy-23_4-hydroksy-4-metyl-6- cyklopentyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat, med formelen:

H' NMR-data i CDC13

6l,17s, 16-CH3; 63,66,s metylester; 64,03q, C-ll;

65,34, m C-4,5

Eksempel 3

10 deler cyklobutylkarboksylsyreklorid i tetrahydrofuran hydrogeneres over 10% palladium på karbonkatalysator for tilveiebringelse av cyklobutylkarboksaldehyd. 25 deler trifenylfosforanyliden-2-propanon og 6,3 deler av cyklobutylkarboksaldehyd i 60 volumdeler benzen under nitrogen tilbakeløpskokes i åtte timer. Oppløsnings-middelet fjernes ved inndampning under redusert trykk for tilveiebringelse av 4-cyklobutyl-3-buten-2-on.

7,5 deler av dette materialet i etanol hydrogeneres over

5% palladium på karbon for oppnåelse av 4-cyklobutyl-2-butanon.

Ved å følge fremgangsmåtene i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder oppnås metyl 7-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklobutyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med følgende formel:

H' NMR-data i CDCl3

61,16s, 16-CH3; 53,65,s metylester; 64,03,

q, C-ll

65,32, m C-4,5

Eksempel 4

1,0 deler av trans-vinylstannanproduktet i eksempel 1 opp-løses i 3,0 volumdeler tørr tetrahydrofuran avkjølt til

-60°C og behandlet med 0,87 volumdeler 2,3 molar n-butyllitium. Reaksjonen omrøres i en time ved -60°C og behandles deretter med en eteroppløsning inneholdende 0,26 deler kobber-l-pentynilid og 0,64 deler heksametylfosfordiamid. Oppløsningen omrøres deretter i ytterligere 10 minutter ved -60°C og en eteroppløsning inneholdende 0,35 deler av (+) metyl 7-(3-trietylsilyloksy-5-oksocyklopent-1-en)-hept-4-cis-enoat tilsettes. Oppløsningen omrøres i en time og behandsles deretter med 0,3 deler 3-butyl-dimetylsilylklorid i 2 volumdeler eter, fulgt av tilsetning

av 3 volumdeler heksametylfosfortriamid. Blandingen omrøres ved -20°C i 30 minutter og får deretter langsomt gå opp til 0°C-Blandingen helles deretter i eter og 1 N saltsyre. Lagene separeres, og eterlaget vaskes med vann, tørkes

over natriumsulfat og strippes for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel (5% etylacetat, 95% heksan) for oppnåelse av racemisk metyl [7-3-trietylsilyloksy-23-(4-trimetylsilyloksy-4-metyl-6-cyklopropyl-l-trans-heksenyl)-5-butyldimetylsilyloksy-cyklopent-l(5)-en]-la-hept-4-cis-enoat. 0,7 deler av den ovenfor angitte forbindelse i 10 deler tetrahydrofuran avkjøles til 0°C og behandles med 0,0 38 deler litiumaluminiumhydrid. Etter en time ved 0°C

ble reaksjonsblandingen bråkjølt med vann. Oppløsningen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten opptas i 25 volumdeler av en 3:1:1-blanding av eddiksyre, vann og tetrahydrofuran og hensettes ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen fortynnes med eter, vaskes med vann 4-5 ganger, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel (10% etylacetat som elueringsmiddel) for oppnåelse som en fargeløs, viskøs olje av produktet 7-[3a-hydroksy-2(3-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopropyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-en-l-ol med formelen:

Eksempel 5

Ved å følge fremgangsmåtene som angitt i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder omdannes 8-(3-trietylsilyloksy- 5-oksocyklopent-l-en)-l-trietylsilyloksy-okso-oct-5-cis-en (US patent 4.322.543) og 4-cyklopentyl-2-butanon til 8-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopentyl-l-trans-heksenyl)5-oksocyklopenten]-la-l-hydroksy-2-okso-oct-5-cis-en med formelen:

Eksempel 6

En oppløsning av 25 g 1-metylcyklopropylmetanol i 100 ml metylenklorid ble hurtig tilsatt til en omrørt suspensjon av 92 g pyrridiniumklorkromat i 500 ml metylenklorid. Omkring en time etter tilsetningen var ferdig ble 100 ml eter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i flere minutter. Den organiske oppløsningen ble dekantert fra den gummiaktige resten, filtrert, og oppløsningsmiddelet fjernet forsiktig ved destillasjon. Resten ble overført til en mindre kolbe og destillert ved atmosfæretrykk for oppnåelse av 13 g av en klar væske som koker ved 105-106°C, og som er 1-metylcyklopropylkarboksaldehyd. 13 g av ovennevnte aldehyd og 63 g trifenylfosforanyliden-2-propanon i 500 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Resten ble ekstrahert med heksan flere ganger. Heksanekstraktene ble kombinert, filtrert og inn-dampet til et lite volum. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel med 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel for oppnåelse av 13 g av en lysegul olje, som er 4-(1-metylcyklopropyl)-3-trans-buten-2-on.

Ved å følge fremgangsmåtene i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder oppnås racemisk metyl 7-[3a-hydroksy-23-(4S)-4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1,5-trans-heksadienyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med formelen:

H<1>NMR er CDC13

60,55, s, cyklopropan; 1,14, s, cltz; 1,33, s, CH^;

3,15, s, metylester, 400, q, C-ll.

og racemisk metyl 7-[3a-hydroksy-23-(4R)-4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1,5-trans-heksadienyl-5-oksocyklo-pentan]-la-hept-4-cis-enoat med formelen:

Eksempel 7

4,4 g 4-(1-metylcyklopropyl)-3-buten-2-on fra det foregående eksempel, ble hydrogenert ved romtemperatur med Raney-nikkel som katalysator for oppnåelse av 4-(1-metylcyklopropyl) -3-butan-2-on.

Ved å følge fremgangsmåtene i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder oppnås racemisk metyl 7-[3a-hydroksy- 23-4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1-trans-heksenyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med følgende formel:

i H<1>NMR-data i CDC1-.; 60, 25, s, cyklopropan;

1,02, s, CH3; 1,16, s, CH3; 4,04, q, C-ll.

Eksempel 8

En oppløsning av 27 g isopropylcykloheksylamin i 200 ml

tørr tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt til -20°C under argon og behandlet med 115 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan. Dette ble omrørt i ca. 30 minutter ved -20°C og deretter avkjølt til -70°C. En oppløsning av 14 g metylcyklobutankarboksylat i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter at tilsetningen var ferdig, fikk oppløsningen oppvarmes til nær 0°C og 33 g metyliodid ble hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble der-

etter helt i en blanding av eter og 1 N HC1. Det organiske laget ble separert og kombinert med en etterfølgende etyl-acetatekstraksjon av det vandige laget. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med fortynnet natriumsulfitt-oppløsning, to ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk og resten ble destillert under redusert trykk for oppnåelse av 11,4 g metyl 1-metylcyklobutanonkarboksylat.

En oppløsning av 5,5 g metyl-l-metyl-cyklobutankarboksylat i

25 ml eter ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1,63 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml eter ved romtemperatur. Opp-løsningen ble omrørt i 30 minutter, og deretter forsiktig behandlet ved dråpevis tilsetning av 1 N HCl. Blandingen ble fortynnet med eter og vasket med 1 N HCl. Det organiske laget ble separert og kombinert med to ytterligere eter-ekstrakter av det vandige laget. De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten, 4 (4,0 g) ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing eller karakterisering.

En oppløsning av alkoholen ovenfor i metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av pyrridiniumklorkromat i 10 0 ml metylenklorid ved romtemperatur. Omkring en time etter tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for oppnåelse av en gul væske.

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksemplene 6 og 1 ved bruk av ekvivalente mengder, omdannes 1-metylcyklobutan-karboksaldehyd til racemisk metyl 7- [3a-hydroksy-2[3- (4S) - 4- hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklobutyl)-1,5-trans-heksadienyl-5- oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med formelen:

H<1>NMR-data i CDCl; 1,21, 2, CH3; 1,29, s,

CH3; 4,00, q, C-ll.

og racemisk metyl 7-[3a-hydroksy-23~(4R)-4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklobutyl)-1,5-trans-heksadienyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med formelen:

H<1>NMR-data i CDC131,21, s, CH3; 1,29, s,

CH3; 3,98, q, C-ll.

E ksempel 9

0,62 gram 4-(1-metylcyklobutyl)-3-buten-2-on fra foregående eksempel ble hydrogenert ved romtemperatur med 5% palladium på trekull som katalysator for oppnåelse av 4-(1-metylcyklobutyl)-3-butan-2-on.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder oppnås racemisk metyl 7-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-mety1-6-(1-metylcyklobutyl)-1-trans-heksenyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat med formelen :

H<1>NMR-data i CDC13: 61,07, s, CH3; 61,18, s, CH3; 64,02 q C-ll

Eksempel 10

Ved å følge fremgangsmåten avgitt i eksempel 1 og ved bruk av ekvivalente mengder omdannes 4-cyklopentyl-3-butyn-2-on til racemisk 7- [ 3a-hydroksy-2(3- (4S) -4-hydroksy-4-metyl-6-(cyklopentyl-l-trans-heksan-5-ynyl)-5-oksocyklo-pentan]-la-hept-4-cis-enoat.

H<1>NMR iCDC13; 61,46, s, CH3; 4,03, q,

c-ll; 3,66, s, metylester, 5,33, m, C-4,5,

og sistnevnte forbindelse har formelen:

og racemisk metyl 7-[ 3a-hydroksy-2(3- (4R)-4-hydroksy-4-metyl-6-(cyklopentyl-l-trans-heksen-5-ynyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat,

H<1>NMR er CDCl3; 1,46, s,CH3, 4,03, q, C-ll;

2,72, dd, C-10; 5,33, m, C-4,5,

og som har formelen:

Eksempel 12

Ved å følge fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 ved bruk av ekvivalente mengder omdannes cyklopentylaceton til metyl 7-%3a-hydroksy-2|3-4-hydroksy-4-metyl-5-(cyklopentyl-l-trans-pentenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat,

H<1>NMR CDC13

61,20 s 16-CH3, 3,55 s, metylester, 4,02 q,

C-ll, 5,32 m, C-4,5,

og med formelen:

Eksempel 13

Metyl 7-[3a-hydroksy-23-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopropyl-1-trans-heptenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis enoat fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene ovenfor.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor X representerer cis eller trans -CH=CH -, -C3C-, metylen eller etylen; R representerer en cykloalkylgruppe med formelen:

hvor m er fra 1 til 3 inklusive, og R^ representerer hydrogen eller lavere alkyl forutsatt at summen av karbonatomene i X og R-^ er 7 eller mindre; R' representerer lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, vinyl eller etynyl; R <111> representerer hydroksymetyl, hydroksyacetyl eller -CG^R' '1 ', hvor R' 1 1 ' representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; og den bølgede linjen representerer eventuell R-eller S-stereokjemi.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R''' representerer hydroksymetyl, hydroksyacetyl, eller -CC^ R' <1> ' <1> , hvor R <1111> representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; R' representerer laverealkyl med 1-6 karbonatomer, vinyl eller etynyl; R'' representerer cykloalkyl med 3-5 karbonatomer; og den bølgede linjen representerer eventuell R,S stereokjemi .

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R1''1 representerer hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; X representerer -CH2~ , -CH2 -CH2 , -CH=CH-, -C=C-; representerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-metylcyklopropyl eller cyklopropylmetyl; og den bølgede linjen representerer eventuell R,S-stereokjemi.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-[3a-hydroksy-23~ (4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopropyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat. .

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7-[ 3a-hydroksy-2(3- (4-hydroksy-4-metyl-6-cyklobutyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklo-pentan] -la-hept-4-cis-enoat.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7- [ 3a-hydroksy-2(3- (4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopentyl-l-trans-heksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 8-[ 3a-(hydroksy-2(3-(4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopentyl-l-trans-heksenyl)5-oksocyklopentan]la-l-hydroksy-2-okso-oct-5-cis-en.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-[ 3a-hydroksy-2(3-4-hydroksy-4-metyl-6-cyklopropylheksenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-en-l-ol.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-[3a-hydroksy-23-((4S)-4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1,5-trans-heksadienyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7-[3a-hydroksy-23-((4R)-4- hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1,5-trans-heksadienyl)-5- oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7-[3a-hydroksy-23~ (4-hydroksy-4-metyl-6-(1-metylcyklopropyl)-1-trans-heksenyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-anoat.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-[ 3a-hydroksy-2(3- ( (4S)-4-hydroksy- 4-metyl-6-(cyklopentyl-l-trans-heksen-5-ynyl)-5-oksocyklo-pentan] -la-hept-4-cis-enoat.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7-. [ 3a-hydroksy-2(3- ( (4R) - 4- hydroksy-4-metyl-6-(cyklopentyl-l-trans-heksen-5-ynyl)-5- oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat.

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er metyl 7- [3ct-hydroksy-2(3-(4-hydroksy-4-metyl-5-cyklopentyl-l-trans-pentenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-4-cis-enoat.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1-14 som beskrevet heri.