NO845077L

NO845077L - Nye cefalosporinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse, deres anvendelse innen terapien som antibiotika og en fremgangsmaate for fremstilling av de nye fobindelser

Info

Publication number: NO845077L
Application number: NO845077A
Authority: NO
Inventors: Sandor Elek; Ildiko Mihok; Miklos Mihok
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1983-04-19
Filing date: 1984-12-18
Publication date: 1984-12-18
Also published as: AU565567B2; AU2827684A; HUT34498A; JPS60501058A; FI845034L; HU188874B; FI74975B; EP0140949A1; WO1984004096A1; US4626533A; FI74975C; FI845034A0

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår nye cefalosporiner av formel, (I), en fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene av formel (I) som aktive bestanddeler og deres anvendelse innen terapien som antibiotika.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Antibiotikaene av cefalosporintype spiller en dominer-ende rolle ved behandling av humane, infektiøse sykdommer. Således er eksempelvis cefalotin, cefaloglycin, cefazolin og cefalexin (f.eks. belgisk patentskrift 618 663, britisk patentskrift 985 747, US patentskrift 3 516 997, belgisk patentskrift 696 026) vidt kjente, verdifulle cefalosporinderivater som utviser antibakteriell aktivitet.

Samtidig er det gjort store anstrengelser for å frem-stille nye antibiotika som er egnet for behandling av forskjellige infektiøse sykdommer.

Opprinnelig ble de semisyntetiske cefalosporinderivater fremstilt ved acylering av 7-aminogruppen av 7-aminocefalosporansyre (heretter angitt som 7-ACA), men senere forsøksarbeider muliggjorde fremstilling av nye derivater ved også å forandre substituentene i 7- og/eller 3-stilling i cefalosporinringen (Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoff, _28, s. 343-403 (1970)).

Et stort antall cefalosporinderivater såvel som farma-søytiske preparater, er hittil blitt fremstilt. UtalligeVitenskapelige publikasjoner, tekniske bøker og patenter som angår dette område, er kjent, (f.eks. Flynn, E. H.: "Cephalosporin and Penicillins", Academic Press, New York og London, 1972; Perlman, D.: "Structure-activity Relationship Among the Semisynthetic Antibiotics", New York, 19 77; 0'Callaghan, C. H.: Antimicrob. Chemother. 5, 635 (1979)).

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye cefalosporiner av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav

hvori

R<1>er C1_4~alkyl; C2_4-alkenyl; fenyl; benzyl; fenyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer; eller benzyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer;

M er hydrogen eller et alkalimetall,

R2er 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-yl hvis a=0 og b=0; 2- thienyl hvis a=0 og b=l; halogen hvis a=0 og b=l, 2, 3

og 4; og tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pirimidinyl, triazinyl eller thiatiriazolyl, hvor alle disse grupper eventuelt kan være substituert med halogen, amino, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, alkylamino, thioalkyl, furyl eller thienyl hvis a=log b=l,

en fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som antibiotika .

Antibiotikaene ifølge oppfinnelsen har ikke bare et meget bredere effektivitetsspekter enn penicillinene ved at de ved siden av å være effektive overfor grampositive bakterier også er effektive mot mesteparten av gramnegative bakterier, men ved at de også er stabile in vitro overfor 3- lactamaser dannet av forskjellige mikroorganismestammer.

Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen avviker strukturelt fra de kjente cefalosporinderivater ved det trekk at de omfatter en acylaminomethylgruppe i 3-stilling av dihydrothiazingruppen. Japansk publisert patentsøknad 56-140997 innbefatter en metode for fremstilling av 7-amino-3-(substituert)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyrer av lignende struktur.

Detaljert beskrivelse av. oppfinnelsen

Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II)

hvori R^" og M er som ovenfor angitt, med et egnet substituert isoxazol-carbonylklorid, 2-thienylacetylklorid eller med en forbindelse av formel (III) hvori X er et halogenatom og b er lik 1, 2, 3 eller 4, i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i vandig aceton, i nærvær av et alkalimetallhydroxyd som syrebindende middel, ved pH 7 til 8 og ved en temperatur på fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 0 til 10°C. Etter at reaksjonen er fullført, separeres produktene av formel (I) etter kjente metoder, f.eks. ved fordampning av løsningsmidlet, tilsetning av vann, ekstraksjon med et vannublandbart organisk løsnings-middel i et surt medium. Som en alternativ metode for fremstilling av produktene av formel (I) omsettes forbindelser av formel (IV)

hvori R"*", M, X og b er som ovenfor definert, som danner en snever gruppe av forbindelsene av formel (I) og som fremstilles ved hjelp av syrehalogenidene av formel (Ili), med

en heteroarylthiol av formel

hvori Y betegner en halogen-, amino-, nitro-, alkyl-, alkoxy-, aryl-, aralkyl-, alkylamino-, thioalkyl-, furyl- eller thienylgruppe.

Forbindelsene av formel (IV) og heteroarylthiolene av de ovenfor angitte formler anvendes i hovedsakelig ekvivalent mengde. Saltene av thiolene som fortrinnsvis anvendes i denne reaksjon, kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hjelp av alkalimetallcarbonater, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller lignende forbindelser. Hvis saltene av thiolene anvendes, utføres reaksjonen i nærvær av vann eller et vannblandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol eller fortrinnsvis aceton. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i et svakt basisk medium, og en base, f.eks. natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat eller triethylamin, anvendes som syrebindende middel. Hvis spaltning av reaktantene forventes under reaksjonsbetingelsene, utføres reaksjonen i et vannfritt medium og/eller ved en lav temperatur.

Ifølge en spesielt foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten anvendes utgangsmaterialene i form av en fri syre, og reaksjonen utføres i et nøytralt medium, f.eks. vannfri aceton eller vannfritt dimethylformamid, i nærvær av et alkalimetallcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, som syrebindende middel.

Etter at reaksjonen er fullført, separeres forbindelsene av formel (I) fremstilt som ovenfor beskrevet, fra reaksjons-.blandingen etter kjente metoder, f.eks. ved løsningsmiddel-utbytting, fordampning av løsningsmidlet, ekstraksjon med et vannublandbart organisk løsningsmiddel i surt medium. Råproduktene kan ytterligere renses etter kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisering, kromatografi eller lignende metoder.

Oppfinnelsen angår ennvidere farmasøytiske preparater omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med minst én organisk eller uorganisk, fast eller væskeformig farmasøytisk akseptabel adjuvans som er egnet for f.eks. oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske preparater kan presenteres i faste enhetsdoseringsformer, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller i løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan også inne-holde slike eksipienter som f.eks. beskyttende midler, sta-biliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller buffere.

Tabell I inneholder MIC-verdier for de mest effektive forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Forsøkene ble utført under anvendelse av de etterfølg-ende bakteriestammer: Grampositive bakteriestammer S. aureus 112002

S. aureus 112003

S. epidermidis 110001

S. faecalis 80171

Gramnegative bakteriestammer E. coli 35034

Klebsiella 52001

Klebsiella ATCC 1200

S. hartford 10063

P. mirabilis 60012

P. morganii 63002

P. rettgeri 65002

P. inconstans 67001

P. aeruginosa ATCC 27853

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølg-ende eksempler.

Følgende metoder ble anvendt for bestemmelse av identi-fikasjonsdataene angitt i eksemplene: Smeltepunktene ble bestemt med en Thiele-anordning. Tynn-skiktskromatografiundersøkelsene ble utført under anvendelse av en DC Alufolien Kieselgel 60 F254 adsorbent og aceton/ eddiksyre (95:5) /R<*>/ eller benzen/methanol (1:1) /R^/ eluer-ingsmiddel. IR-spektrene ble målt med et Unicam^ SP 200 G spektrofotometer, og NMR-spektrene ble målt med et Bruker WP 200 SY instrument.

Eksempel 1

2,72 g 7-aminocefalosporansyre (7-ACA) ble suspendert

i 15 ml vannfri acetonitril, og 5,68 g bortrifluoridetherat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble tatt opp med 30 ml vann. pH på løsningen ble justert til 3,5 ved tilsetning av 10 ml av en 25%-ig vandig natriumhydr-oxydløsning, og det utskilte bunnfall (uomsatt 7-ACA) ble filtrert fra. pH på blandingen ble justert til 7 ved tilsetning av kaliumfosfåtløsning, hvoretter blandingen ble fortynnet med 10 ml aceton. 2,4 g (0,015 mol) 2-thienylacetylklorid oppløst i 4 ml vannfri aceton ble tilsatt til blandingen dråpevis ved 0 til 5°C, og under tilsetningen ble pH på blandingen opprettholdt mellom 7 og 8. Etter at blandingen var omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur ved pH 7 til 8, var reaksjonen fullført. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 5 ved tilsetning av noe fortynnet svovelsyre, hvoretter løsningen ble ekstrahert med 30 ml ethylacetat. pH på den vandige fase ble justert til 2 ved tilsetning av noe fortynnet svovelsyre, og blandingen ble ekstrahert med 60 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet ble behandlet med ether, filtrert og vasket. 2,76 g 7-(2-thienyl)-acetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt i pulverform.

Produktet ble oppløst i 20 ml vannfri aceton, og en ekvimolar mengde natriumacetat oppløst i vannfri methanol ble tilsatt. Den utskilte substans ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med ether og tørket i vakuum.

Smp.: 168-172°C (med spaltn.)

R*: C-,351 :

i r

H-NMR: ( 5ppm) DMS0-dg:

2.08 (a, 3H, CH-jCO); 3.64 (ABq, 2H, H-2); 3.96 (a,

2H, CH^CO); 4.26 (ABdq, 2H, H-10); 5.20 (d, 1H,

H-6); 5.84 (Q, lH, H-7); 7-08-7.48 (n, 3H, H-Ar);

8.26 (t, 1H,C<10->NH); 9.26 (d, 1H, C<7->HH).

Utbytte: 70%.

Eksempel 2

2,72 7-ACA ble oppløst i 19 ml trifluoreddiksyre, og deretter ble 5,68 g bortrifluoridetherat og 0,74 g acryl-nitril tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 4 timer. Deretter ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fulgt. 2,4 g 7-(2-thienyl)-acetylamino-3- acrylaminomethyl-cef-3-em-carboxylsyre ble erholdt i pulverform.

Smp.: 182-185°C (spaltn.)

R|: 0,51

1 H-NMR ( o~ ppm) DMSO-d^:

3.17 (ABq, 2H, H-2); 3.75 (a, 2H, CHgCO); 4.06 (ABdq,

2H, H-10); 4.88 (d, 1H-H-6); 5.45 (q, 1H, H-7);

5.53-6.36 (m, 3H, -CHaCHg); 6.92-7.37 (m, 3H, H-Ar);

8.17 (t, 1H,C<10->NH); 8.95 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 59%.

Eksempel 3

Metoden beskrevet i eksempel 1, ble fulgt med den for-skjell at 3,56 g 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-carbonylklorid ble anvendt.

3,09 g 7-(3-fenyl-5-methylisoxazol-4-yl)-carboxamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-carboxylsyre ble erholdt. Produktet ble oppløst i 25 ml vannfri aceton, og en ekvivalent mengde natriumacetat oppløst i vannfri methanol ble tilsatt. Den utskilte substans ble filtrert, vasket med ether og tørket i vakuum.

Vekt: 2,6 g

Smp.: 170-174°C (spaltn.)

Rf : 0,26

^H-NMR- ( 6" ppmj DMSO-dg:

1.90 (a, 3H, CH3C0), 2.60 (a, 3H, CH-); 3.50

(ABq, 2H, H-2); 4.11 (ABdq, 2H, H-10); 5.20 (d, 1H, H-6); 5.83 (q, 1H, H-7); 7.50-7.73 (m, 5H, H-Ar);

8.16 (t, 1H, C<10>-NH); 9.53 (d, 1H-C<7->NH).

Utbytte: 6 7%.

Eksempel 4

Metoden beskrevet i eksempel 2, ble fulgt med den for-skjell at 3,56 g 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-carbonylklorid ble anvendt. 2,63 g 7-(3-fenyl-5-methylisoxazol-4-yl)-carboxamido-3-acryloxyaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble gjenvunnet.

1H-NWR ( S ppm) DMS0-d6:

2.60 (a, 3H, CHj; 3.17 (ABq, 2H, H-2); 4.06 (ABdq, 2H-H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,83 (q, 1H, H-7);

5.53-6.36 (m, 3H, -CH=CH2); 7.50-7.73 (m, 5H, H-Ar);

8.17 (t, 1H, C<10>-NH); 8.95 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 56%.

Eksempel 5

2,72 g 7-ACA ble oppløst i 19 ml trifluoreddiksyre hvorpå 5,68 g bortrifluoridetherat og 2,12 g 4-cyanomethyl-klorbenzen ble tilsatt.Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 4 timer. De ytterligere trinn var de samme som beskrevet i eksempel 1. Således ble det erholdt 3,13 g 7-(2-thienyl)-acetylamino-3-(4-klorfenylacetylamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

Smp.: 119-123°C (spaltn.)

R2, 0f46

<1>H-NMR ( <T ppm) DMSO-dg:

3.40 (ABq, 2H, H-2); 3.47 (a, 2H, -C0CH2-); 3.77

(a,2H, -CH2C0-); 4.07 (ABdq, 2H, H-10); 5.03 (d, 1H, H-6); 5.67 (q, 1H, H-7); 6.92-7.37 (m, 7H, H-Ar);

8.32 (t, 1H, C<10>-NH); 9.14 (d, 1H, C<7>-NH).

Utbytte: 62%.

Eksempel 6

2,72 g 7-ACA ble oppløst i 19 ml trifluoreddiksyre, hvorpå'5,68 g bortrifluoridetherat og 2,4 g 2,6-diklorbenzoyl-nitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C

i 5 timer. De ytterligere trinn var de samme som beskrevet 1 eksempel 1. Således ble det erholdt 3,4 2 g 7-(2-thienyl)-acetylamino-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

Smp.: 183-185°C (spaltn.)

4 :0,6

H-NMR (<Tppm) DMSO-dg:

3.45 (ABq, 2H, H-2); 3.77 (a, 2H, CH2C0); 4.32

(ABdq, 2H, H-10); 4.95 (d, 1H, H-6); 5.50 (q, 1H, H-7); 6.93-7.52 (m, 6H, H-Ar); 8.67 (t, 1H, C<10>-NH);

9.03 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 65%.

Eksempel 7

2,72 g 7-ACA ble suspendert i 150 ml vannfri acetonitril, og 5,68 g bortrifluoridetherat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble tatt opp med 200 ml vann.

pH på løsningen ble justert til 7 ved tilsetning av kalium-fosfatløsning, og blandingen ble fortynnet med 100 ml aceton. 16,9 g kloracetylklorid oppløst i 80 ml vannfri aceton ble tilsatt til løsningen dråpevis ved en temperatur på fra 0 til 5°C, -og under tilsetningen ble pH på blandingen opprettholdt mellom 7 og 8. Etter at blandingen var omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C og ved en pH på 7 til 8, var reaksjonen fullført. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 5 ved tilsetning av fortynnet svovelsyre, og løsningen ble ekstrahert med 300 ml ethylacetat. pH på den vandige fase ble justert til 2, og den ble deretter ekstrahert med 600 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet ble behandlet med ether, vasket og tørket, 25 g 7-kloracetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt.

Smp.: 192-196°C (spaltn.)

R| : 0,34

1H-ITMR (<Tppm) DMS0-d6:

1.08 (a, 3H, -CH3J; 3.47 (ABq, 2H, H-2); 4.05

(ABdq, 2H, H-10); 4.17 (a, 2H, Cl-CHg-); 5.07 (d,

1H, H-6); 5.67 (q, 1H, H-7); 8.13 (t, 1H, C10-NH);

9.22 (d, 1H, C<7->NH);

Utbytte: 71,7%.

Eksempel 8

1,75 g 7-kloracetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og 0,42 g natriumhydrogencarbonat ble oppløst i 10 ml vann. Deretter ble 0,9 g 2-fenyl-5-mercapto-l,3,4-oxadiazol og 0,42 g natriumhydrogencarbonat oppløst i en blanding av 10 ml vann. og 5 ml aceton, tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Acetonet ble fordampet i vakuum. pH på residuet ble justert til 2 ved tilsetning av noe fortynnet svovelsyre. Det utskilte bunnfall ble fjernet ved filtrering og tørket. Således ble det erholdt 1,83 g 7-(2-fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre. Smp.: 170-174°C (spaltn.)

: 0,2

<1>H-NMR (<f<pp>m)DMS0-d6:

1.90 (a, 3H, -CHj; 3.38 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (ABdq,

2H, H-10); 4.25 (a, 2H, S-C^-); 5.06 (d, 1H, H-6); 5.70 (q, 1H, H-7); 7.60-8.00 (m, 5H, H-Ar); 8.15

(t, 1H, C<10->NH); 9.35 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 75%.'

Eksempel 9

1,96 g 7-bromacetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og 1,45 g 2-(4-klorfenoxymethyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol ble oppløst i 20 ml vannfri dimethylformamid, og 1,52 g calsinert kaliumcarbonat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 8 timer.

50 ml ether ble tilsatt, bunnfallet ble filtrert fra og opp- løst i 50 ml vann. pH på løsningen ble justert til 5 ved tilsetning av noe fortynnet svovelsyre og ble deretter ekstrahert med 30 ml ethylacetat. pH på den vandige fase ble justert til 2 ved tilsetning av noe fortynnet svovelsyre, og blandingen ble ekstrahert med 60 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble behandlet med ether. Således ble det erholdt 2,07 g 7-[2-(4-klorfenoxy-methyl) -1,3,4-oxadiazol-5-ylthio]-acetamido-3-acetylamino-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

Smp.: 115°C (spaltn.)

r| : 0,48

<1>H-NMR ( <Tppm) DMSO-d^:

1.87 (a, 3H.-CHJ; 3.45 (ABq, 2H, H-2); 4.02

(ABdq, 2H, H-10); 4.18 (a, 2H, -S-CH2); 5.05

(d, 1H, H-6); 5.22 (s, 2H, 0-CH2); 5.62 (q, 1H,

H-7); 7.07-7.40 (AA'XX'111, 4H, H-Ar); 8.12 (t, 1H,

C<10->NH); 9.29 (d, 1H, C<7>-NH).

Utbytte: 75%.

Eksempel 10

1,0 g 7-bromacetamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre, 0,23 g 2-amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol og 0,7 g calsinert kaliumcarbonat ble oppløst i 10 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 30 ml diethylether ble tilsatt, det utskilte bunnfall ble filtrert fra, og produktet ble om-krystallisert fra vandig aceton. 0,78 g av kaliumsaltet av 7-(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acetamido-3-acetyl-aminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt.

Smp.: 243-245°C (spaltn.)

Rj : 0,24

<1>H-NMR (<Tppm) DMS0-d6:

1.82 (a, 3H, -CH3); 3.30 (ABq, 2H, H-2); 3.87

(a, 2H, S-CI^-); 4.02 (ABdq, 2H H-10); 4,91 U,1H

H-6); 5.47 (q, 1H, H-7); 7.47 (a, 2H, -NH2);

7.88 (t, 1H, C10-NH); 9.06 (d, 1H, C7-NH).

Utbytte: 67%.

Eksempel 11

På lignende måte som beskrevet i eksempel 10, ble kaliumsaltet av 7-(l-amino-2-fenyl-l,3,4-triazol-5-yithio)-acetamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre fremstilt ved å starte fra 7-bromacetamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og l-amino-2-fenyl-5-mercapto-l,3,4-triazol.

Smp.: 126-127°C.

R| : 0,41

^H-NMR (<Tppm)DMS0-d6:

1.85 (a, 3H-CH3); 3.45 (ABq, 2H, H-2); 4.02

(ABdq, 2H, H-10); 4.07 (a, 2H, S-CHg); 5.06 (d,

1H, H-6)i 5.67 (q, 1H, H-7)i 7.50 (a, 2H, -NH2);

7.52-7.96 (m, 5H, H-Ar); 8.15 (t, 1H, C<10->NK);

9.30 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 65%.

Eksempel 12

1,0 g 7-bromacetamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre, 0,3 g l-methyl-5-mercapto-lH-tetrazol og 9,1 g triethylamin ble oppløst i 20 ml vannfri dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Først ble 0,7 g calsinert kaliumcarbonat og deretter 30 ml ether tilsatt til reaksjonsblandingen. Det utskilte bunnfall ble filtrert fra, oppløst i vann, pH på løsningen ble justert til 2 ved tilsetning av fortynnet svovelsyre, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble behandlet med diethylether. Således ble det erholdt 0,76 g 7-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-acetamido-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

Smp.: 170-174°C (spaltn.)

4 ••0,35

H-NMR ( o"ppm) DMS0-d6:

1.83 (a, 3H, -CH3)i 3.47 (ABq, 2H, H-2); 3.97 (a, 3H, N-CH3)} 4.02 (ABdq, 2H, H-10); 4.13 (a, 2H, -S-<CH>2-)<;>5.05 (d, 1H-H-6); 5.65 (q, 1H, H-7);

10 7

8,12 (t, 1H, C -NH); 9,24 (d, 1H, C -NH).

Utbytte: 71%.

Eksempel 13

13,6 g 7-ACA ble oppløst i 95 ml trifluoreddiksyre, hvorpå 28,40 g bortrifluoridetherat og 12,0 g 2,6-diklor-benzoylnitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum,

og residuet ble suspendert i 50 ml vann. pH på suspensjonen ble justert til 3,5 ved tilsetning av natriumhydroxydløsning, og det utskilte bunnfall ble fjernet ved filtrering.

13-15 g av den erholdte faste susbstans og 8 g natriumhydrogencarbonat ble oppløst i en blanding av 200 ml vann og 200 ml aceton. 8 g bromacetylklorid oppløst i 20 ml vannfri aceton ble tilsatt til løsningen dråpevis ved 0 til 5°C mens pH på reaksjonsblandingen ble holdt mellom 7 og 8 ved tilsetning av en løsning av kaliumfosfat. Etter omrøring av blandingen ved 25°C ved pH 8 i ytterligere 2 timer var reaksjonen fullført. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 5 ved tilsetning av en fortynnet løsning av svovelsyre, og løsningen ble ekstrahert med 300 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet ble behandlet med ether, filtrert og tørket. 13,9 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenxamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt i pulverform (53%).

Smp.: 110-113<Q>C (spaltn.)

R| :. 0,58

^H-NMR ( S ppm) DMS0-d6:

3.60 (ABq, 2H, H-2); 4.17 (a, 2H, Br-CH2); 4.32

(ABdq, 2H, H-10); 5.11 (d, 1H, H-6); 5.65 (q, 1H,

H-7); 7.32-7.57 (m, 3H, H-Ar); 9.27 (d, 1H,

C<7->NH).

Utbytte: 53%:

Eksempel 14

1,0 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre, 0,23 g l-methyl-5-mercapto-lH-tetra-zol og 9,1 g triethylamin ble oppløst i 10 ml vannfri aceton.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved opparbeidelse av løsningen ble 10 ml vann tilsatt, pH

ble justert til 2 ved tilsetning av en løsning av fortynnet svovelsyre, og blandingen ble ekstrahert med 30 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum, og residuet ble behandlet med ether og tørket. 0,7 g (62%) 7-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt.

Smp.: 154-156°C (spaltn.)

r| :0,56

1H-NMR ( S ppm) DMSO-dg:

3.58 (ABq, 2H, H-2); 4.00 (a, 3H, 11-CH.j); 4.17

(a, 2H, S-CH2); 4.30 (ABdq, 2H, H-10); 5.10 (d,

1H, H-6); 5.67 (q, 1H-H-7); 7.42-7.55 (m, 3H, H-Ar);

9.00 (t, 1H,C<10>-NH); 9.27 (d,lH, C7-ira).

Utbytte: 62%.

Eksempel 15

1,0 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-carboxylsyre og 0,36 g 2-fenyl-5-mercapto-l,3,4-oxadiazol ble oppløst i 10 ml dimethylformamid, og 0,28 g calsinert kaliumcarbonat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, 30 ml ether ble tilsatt, og bunnfallet ble filtrert fra og oppløst i 30 ml vann. Løsningen ble justert til pH 5 ved tilsetning av fortynnet svovelsyre og ble ekstrahert med 20 ml ethylacetat. Det vandige lag ble justert til pH 2 ved tilsetning av fortynnet svovelsyre og ble ekstrahert med 60 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble behandlet med ether og tørket. 0,72 g 7-(2-fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre ble erholdt.

Smp.: 178-180°C (spaltn.)

R^ : 0,68

<1>H-NMR ( S ppm) DMSO-dg:

3.56 (ABq, 2H, H-2); 4.24 (a, 2H, S-CH2); 4.30

(ABdq, 2H, H-10); 5.10 (d, 1H, H-6); 5.70 (q, 1H,

H-7); 7.35-8.02 (m, 8H, H-Ar); 9.00 (t, 1H,

C<10>-NH); 9.38 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 58%.

Eksempel 16

1,0 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og 0,39 g 2-mercapto-4-fenyl-1,3-thiazol ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 15. Således ble det erholdt 0,78 g (62%) 7-(4-fenyl-1,3-thiazol-2-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

1H-I^MR (5" ppm) DMSO-dg:

3.47 (ABq, 2H, H-2); 4.07 (a, 2H, S-CH2-); 4.32

(ABdq, 2H, H-10); 4.95 (d, 1H-H-6); 5.50 (q, 1H,

H-7); 5.83 (a, 1H, H S); 7.2-7.5 (m, 5H, H-Ar);

8.67 (t, 1H, C<10->NH); 9.03 (d, _1H,C<7->NH).

Utbytte: 62%.

Eksempel 17

1,0 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og 0,23 g l-methyl-2-mercapto-imidazol ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 15. Således ble det erholdt 0,67 g (60%) 7-(l-methyl-imidazol-2-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

<1>H-NMR ( <T ppm) DMSO-dg:

3.45 (ABq, 2H, H-2); 4.00 (a, 3H, N-CH-j); 4,02

(ABdq, 2H-H10); 4.15 (a, 2H, -S-CHg-); 4.92 (d,

1H, H-6); 5.60 (q, 1H, H-7); 7.10-7.30 (m, 2H, H-Ar);

8.65 (t, 1H, C<10->NH); 9.04 (d, 1H, C<7->NH).

Utbytte: 60%.

Eksempel 18

1,0 g 7-bromacetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og 0,24 g 5-mercapto-l,2,3,4-thia-triazol ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 15.

Det ble erholdt 0,73 g (65%) 7-(1,2,3,4-thiatriazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre.

^"H-NMR ( <T ppm) DMSO-dg:

3.49 (ABq, 2H, H-2); 4.05 (a, 2H, -S-C^);4.35

(ABdq, 2H, H-10); 4.95 (d, 1H, H-6); 5.52 (q, 1H,

H-7); 8.67 (t, 1H, C<10->NH); 9.03 (d, 1H,C<7->NH).

Utbytte: 65%.

Claims

1. Forbindelse av formel

hvori er C^ _4 -alkyl; C^^ -alkenyl; fenyl; benzyl; fenyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer; eller benzyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer, M er hydrogen eller et alkalimetall; R 2er 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-yl hvis a=0 og b=0; 2-thienyl hvis a=0 og b=l; halogen hvis a=0 og b=l , 2, 3 eller 4; og tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pirimidinyl, triazinyl eller thia-triazolyl, hvor alle disse grupper eventuelt kan være substituert med halogen, amino, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, alkylamino, thioalkyl, furyl eller thienyl hvis a=l og b=l, og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. 7-(2-thienyl)-acetylamino-3-(4-klorfenylacetylamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

3. 7-(2-fenyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetylamino-3-acetylaminomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

4. 7-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre og farma-søytisk akseptable salter derav.

5. 7-(2-fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2,6-diklorbenzamino)-methyl-cef-3-em-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)

hvori R er C^ _4~ alkyl; C2 _4~ alkenyl; fenyl; benzyl; fenyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer; eller benzyl substituert med ett eller flere forskjellige eller like halogenatomer; M er hydrogen eller et alkalimetall; R 2 er 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-yl hvis a=0 og b=0; 2-thienyl hvis a=0 og b=l; halogen hvis a=0 og b=l , 2, 3 eller 4; og tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pirimidinyl, triazinyl eller thia-triazolyl, hvor alle disse grupper eventuelt kan være substituert med halogen, amino, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, alkylamino, thioalkyl, furyl eller thienyl hvis a=l og b=l, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel

hvori R <1> og M er som ovenfor definert, omsettes med 2-thienylacetylklorid, 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-carbonylklorid eller en forbindelse av formel:

hvori X betegner halogen, b er lik 1, 2, 3 eller 4, i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, acetonitril eller fortrinnsvis acetonitril eller fortrinnsvis aceton, i nærvær av et alkalimetallhydroxyd som syrebindende middel ved pH 7 til 8 og ved en temperatur varierende fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 0 til 10°C, og at det erholdte produkt isoleres på kjent måte, og eventuelt at en erholdt forbindelse av formel

hvori R"*", M, X og b er som ovenfor angitt, omsettes i vann, et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i dimethylformamid, eller i et vannblandbart, organisk løsningsmiddel, i nærvær av et alkalimetallsalt eller en organisk base som syrebindende middel, med en forbindelse av formel hvori Y er halogen, amino, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, alkylamino, thioalkyl, furyl eller thienyl, eller et metallsalt, fortrinnsvis med natriumsaltet derav, ved en temperatur varierende fra 20 til 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under omrøring i fra 8 til 12 timer, og at den således erholdte forbinelse isoleres ved fordamp ning av løsningsmidlet eller ved ekstrahering i et surt medium med et vannublandbart organisk løsningsmiddel, og, om ønsket> at det isolerte produkt av formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, fortrinnsvis alkalimetallsalt.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at en forbindelse av formel (IV) omsettes i vann eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel i nærvær av natriumhydrogencarbonat som syrebindende middel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at det anvendes vannfritt dimethylformamid som organisk medium og calsinert kaliumcarbonat eller triethylamin som syrebindende middel.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 8, karakterisert ved at det anvendes vannfri aceton som organisk løsningsmiddel og triethylamin som syrebindende middel.

10. Forbindelser av formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 9.

11. Farmasøytisk preparat omfattende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med en farmasøytisk bærer og/eller eksipient.

12. Preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at den aktive bestanddel omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 5.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav blandes med én eller flere kjente farmasøytisk effektive, aktive bestanddeler, bærere, suspenderingsmidler, anti-oxydanter, buffere, smøremidler og at den således erholdte blanding omdannes til en tablett, kapsel, drage, stikkpille, injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon på kjent måte.

14. Fremgangsmåte for behandling av en bakterieinfeksjon, karakterisert ved at en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres.

15. Fremgangsmåte for behandling av en bakterieinfeksjon, karakterisert ved at en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres.