NO850897L

NO850897L - Fremgangsmaate ved fremstilling av en forbindelse med virkning mot mavesaar

Info

Publication number: NO850897L
Application number: NO850897A
Authority: NO
Inventors: Leonardo De Vincentiis
Original assignee: Ausonia Farma Srl
Priority date: 1984-03-07
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1985-09-09
Also published as: IT1175808B; DK75985A; ES540987A0; FI850554A0; PT80066A; KR870000922B1; IT8419929A0; KR850006409A; IT8419929A1; FI850554A7; ES8607291A1; AR242955A1; ZA851296B; DK157494B; DK157494C; ATA43385A; FI850554L; DK75985D0; AT384610B; PT80066B

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N- ( 2-( ( ( 5-(dirnetylamino ) metyl)

-2-furanyl)metyl)tio)etyl)-N'-(3,4-metylendioksobenzyl)-2-nitro-1,1-etendiamin av formelen (I)

Nevnte forbindelse beskrevet i Italiensk Patentansøkning

nr. 23546 A/81, i søkerens navn, som oppviser høy aktivitet mot mavesår og med praktisk talt ingen toksisitet, kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen med høyt utbytte og med større renhet i forhold til metoden beskrevet i nevnte ansøkning 23546 A/81 hvori reaksjonen mellom 2-((2-amino-etyl)tio-metyl)-5-(dimetylaminometyl)-furan og l-nitro-2-metyltio-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-eten, ble rapportert .

Ifølge en utførelse av oppfinnelsen reageres 2-(dimetylami-nometyl ) -5- ( R-metyl ) f ur an (formel II)

hvor R er hydroksyl, halogen, dirnetylamino eller trimetylammonium iodid, med en forbindelse av formel (III)

hvor X kan være 0, S eller en gruppe med formel CH-NC^.

Når X er CH-NC^gruppen frembringer forbindelse I direkte men når X er oksygen eller svovel, gir behandling med nitro metan til forbindelsen erholdt ved å reagere (II) og (III) forbindelse I.

Den intermediære forbindelse av formel III hvor X er CH-NO2kan bli fremstilt ved å starte fra l-nitro-2,2-bis

-(metyltio)-eten eller fra 2-(nitrometylen)-tiazolidin, i henhold til følgende reaksjonsmønstre:

i det ovenforstående skjema er l-nitro-2,2-bis-(metyltio)-eten (formel IV) reagert med 3,4-metylendioksybenzylamin (formel V) for å gi l-nitro-2-metyltio-2-(3,4-metylendioksy benzylamino)eten (formel VI) som blir behandlet med ammoniakk for å gi N-(3,4-metylendioksybenzyl)-1-nitroetendiamin (formel VII) og den sistnevnte, tilsatt etylensulfid, gir den intermediære formel III.

Alternativt kan forbindelsen VI passende reageres med syst-amin eller 2-aminoetantiol, for derved direkte å intermedi-

mediat III.

Et annet skjema (skjema 2) består av å behandle l-nitro-2,2

-bis-(metyltio)-eten (formel IV) med ammoniakk for å gi 1-nitro-2-amino-2-metyltio-eten (VIII) som reageres med etylensulfid for å gi l-nitro-2-metyltio-2-(2-merkaptoetylami-no)-eten (formel IX) som i sin tur behandles med 3,4-metylendioksy-benzylamin (V), for å gi intermediat (III):

Forbindelse IX kan også reageres med en av forbindelsene av formel II, for derved å gi intermediatet med følgende formel :

som, ved behandling med 3,4-metylendioksy-benzylamin (V), gir forbindelse I.

Endelig gir metode 3 som er meget enklere og raskere,intermediat (III) ved å reagere 2-(nitrometylen)-tiazolidin (formel X) en kjent forbindelse (Fransk patent nr. 2.384.

765; Ger. Offen. No. 2.734.070; S. B: Soloway et al. - Pestic. Venom. Neuz.-15^ Congr. Entom. 1976, 153 - (CA. 89, 101812-1978) og Chem. Abstr. 99, 70613v), med 3,4-metylendioksybenzylamin (formel V).

Intermediatet av formel III hvori X er oksygen , har i sin tur blitt framskaffet ved å reagere 3,4-metylendioksydbenz-ylamin (formel V) med N,N-karbonyl-diimidazol, som gir N-(3,4-metylendioksybenzyl)imidazol-karbonylamid (formel IX), hvis fremskaffelse ikke er nødvendig, men som blir direkte reagert med cyctamin eller 2-aminoetantiol, som gir det ønskede intermediat III (X = 0) i henhold til følgende skjema:

På en lignende måte, men med høyere utbytte, har urea III blitt framskaffet ved å reagere N-(3,4-metylendioksybenzyl) imidazol-karbonylamid (formel XI) med cystamin eller 2,2'-diaminodietylsulfid (formel XII) i et 2:1 forhold, for derved å fremskaffe 2,2<1->bis-(3,4-metylendioksybenzylamino- karbonylaminoetyl)disulfid (formel XIII) som, ved enkel reduksjon med sink og eddiksyre, gir intermediatet III

Intermediatet med formel III hvori X er svovel blir framskaffet, på den annen side, ved å kondensere 3,4-metylendi-oksybenzylisotiosyanat med cystamin.

Intermediatene II er kjent og kan bli fremskaffet i henhold til E. W. Gill et al. (J. Chem. Soc. 1958, 4728) og 0. Moldenhauer et al. (Ann. 580, 169, 1953) med innlysende for-andringer i forhold til metodene beskrevet heri.

I henhold til en modifikasjon av de ovenfor beskrevede metoder for framstilling av forbindelse I, kan forbindelsene av formel III med R = klor eller hydroksyl, bli omdannet til forbindelsen med R = SH, som kan reageres med forbindelsen med formel:

som igjen kan framskaffes fra forbindelsen VII eller VIII ved reaksjon med etylenoksyd.

I henhold til en annen utførelse blir forbindelse I framskaffet ved å starte fra 2-(dimetylaminoetyl)-5-(2-hydroksyl)etyltiometyl-furan (formel XIV) med 2-amino-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-1-nitro-eten (formel VII, skjema 1) ved nærvær av Raney nikkel, i henhold til følgende skjema:

Forbindelsen XIV kan valgfritt transformeres til det korre-sponderende tosylat, som så reageres med forbindelsen

(VII) .

Forbindelsen XIV og dets tosylat er beskrevet i den Itali-enske patentansøkning nr. 20461 A/82.

De følgende eksempler illusterer ytterligere oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1

a) l-Nitro-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-2-(2-merkapto-etylamino)eten - (formel III: X = CH-N02; Skjema 1) l-nitro-2,2-bis-(metyltio)-eten (33.05 g; 0.2 mol) blir tilført til 1,1,2-trikloroetylen (200 ml) og blandingen blir kokt under tilbakeløp for å fremskaffe fullstendig ho-mogenitet. 3,4-metylendioksybenzylamin (15,1 g; 0,1 mol) oppløst i samme løsningsmiddel (100 ml) blir så tilsatt den kokende oppløsning. Koking under tilbakeløp blir opprettholdt i ytterligere 90 min. hvorpå løsningsmiddelet blir destillert av under redusert trykk og resinet blir renset ved hjelp av silika-gel kolonne kromotografi, først eluert med petroleumseter og deretter med diklorometan. l-nitro-2-metyltio-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-eten (formel VI) blir krystallisert fra diklorometaneter. Det analytisk rene produkt (16,7 g; 62% utbytte) smelter ved 118-119°C (ikke korrekt).

Svovel (Schoeniger) = kalk. % 11.95; funnet % 12.00.

Den tidligere erholdte forbindelse (15,0 G; 0,056 mol) blir satt til konsentrert ammoniakk (200 ml) og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i ca. 48 timer. Etter avdamping under redusert trykk, blir. det erholdte grovprodukt benyttet i det følgende steg: iallefall kan 1-nitro-2-amino-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-eten (formel VII) bli krystallisert fra en alkohol, fortrinnsvis 2-propanol (12,9 g; utbytte 97%).

Merkaptoetyleringen ev den ovenfor nevnte forbindelse har blitt utført med etylensulfid i henhold til metoden beskrevet av H.R. Snyder et al. (J. Am.Chem. Soc. 69, 2672-1947)

l-nitro-2-amino-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-eten, tidligere framstilt ( 11,8 g; 0.05 mol), toluen (50 ml-) og etylensulfid (3,0 g; 0,05 mol), blandes i en kolbe under trykk. Etter lukking av kolben blir blandingen varmet til 90-100^C i 24 timer under omrøring. Etter avkjøling og avdamping ved redusert trykk erholdes grovproduktet som blir renset i henhold til metoden til W.C. Still et al.

(J. Org. Chem. 43, 2923-1978)).

Elementæranalyse: for<C>^2<H>15N304<S>(297.33)

Utregnet % : C = 48.47; H = 5.08; N = 14.13; S = 10.78;

Funnet % : C = 48.62; H = 5.12; N = 14.10; S = 10.52. b) 2-(dimetylaminometyl)-5-klorometyl-furan (formel II):

R = CI)

2-(dimetylaminometyl)-5-hydroksymetylfuran (15.6 g; 0.1 mol) fremstilt som beskrevet av E.W. Gill et al. (J. Chem. Soc. 1958, 4728), løses opp i diklorometan (100 ml) og opp-løsningen blir behandlet først med ikke vandig saltsyre, så med fosforpentaklorid ved romtemperatur og i en hetrogen fase. Etter ca. 4 timer er kloroneringen fullstendig. Det faste stoff blir samlet opp og omhyggelig vasket på et filter med diklorometan for å fjerne fosforhalidene. Basen blir erholdt ved forsiktig alkalisering med 20 % vandig natrium hydroksyd og blir ekstrahert med diklorometan. Den organiske oppløsning, vasket med vann, tørket (Na2SO^)

og evaporert gir et oljeaktig residium (14.0 g; utbytte 80.6 %).

Klor (Schoeniger)- - utregnet % = 20.42; funnet % = 20.77.

c) N-(2-(((5-((Dirnetylamino)metyl-2-furanyl)metyl)-tio) étyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,1-etendia-min) (formel I)

Metallisk natrium i små stykker (1.15 g; 0.05 g.a.) oppløs-es uner nitrogenatmosfære i absolutt metanol (200 ml). Når alt metallet er oppløst tilføres l-nitro-2-(3,4-metylendi-oksybezylamino)-2-(2-merkaptoetylamino)eten (14.8 g; 0.05 mol). Etter oppvarming for koking under tilbakeløp i ca. 20 min. blir blandingen avkjølt og 2-(dimetylaminometyl)-5-klorometyl-furan (8.7 g; 0.05 mol) oppløst i absolutt metanol (50 ml) blir sakte tilsatt under omrøring.

Blandingen bir oppvarmet til 50-80^C i ca. 2 timer for å fulføre reaksjonen, så blir vann tilsatt fremdeles under samme temperatur til lett turbiditet. Blandingen blir så satt til avkjøling og deretter over natten i kulde.

Det krystalliserte produkt som smelter ved 98-102^C (ikke korrekt) erholdes med et utbytte på 16.3 g (75 %).

Elementæranalyse for<C>20<H>26<N>4<O>,<->S (454.51)

Utregnet % C = 55.29; H = 5.99; N = 12.90; S = 7.05

funnet % C = 55.39; H = 6.02; N = 12.79; S = 7.10

"'"H-NMR spektrumet bekrefter strukturen til forbindelsen:

(intern rerferanse TMS; oppløsningsmiddel DMSO):

2.1, s, 6H; 2.7, m, 4H; 3.4, s, 2H; 3.7, d, 2H; 3.85, s,2H; 4.3, s, 2H; 6-7, m, 6H arom. og CHN02;8 og 10,s bred, 2H.

Forbindelsen er følgelig identisk til den erholdt i henhold til Italiensk patentsøknad nr. 23546 A/81.

Eksempel 2

a) l-nitro-2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-2-(2-merkapto-etylamino)-eten (formel III: X = CH-N02; skjema 3)

2-(nitrometyl)tiazolidin (Fransk patent nr. 2.384.765; Ger. Offen. nr. 2.734.070; S.B. Soloway et al. - Pestic. venom. neurotox. 153, 1976-C.A. 89, 101812) (7.3 g; 0.05 mol) blir oppløst i et høytkokende apolart løsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller xylen (100 ml). Blandingen blir kokt

under tilbakeløp under en inert atmosfære hvorpå 3,4-metylendioksybenzylamin (15.1 g; 0.1 mol) tilføres dråpevis i 30

-40 min . Når til føringen er over fortsettes koking under tilbakeløp i ca. 12 timer hvorpå blandingen avkjøles, filtreres og filtratet blir vasket med vann, 10 % fortynnet saltsyre, vann, 5 % vandig natriumhydroksyd, så med vann igjen og etter tørking (MgSO^) blir oppløsningsmiddelet dampet av under våkum. Residiet i hovedsak bestående av grovproduktet, renses på silikagel (70-230 mesh) kolonnekromotografi eluert med etylacetat-petroleumeter. Den analytisk rene forbindelse erholdes (10.1 g; utbytte 68 %)

Elementæranalyse for<c>i2<H>15N3°4<S>(297-33)

Utregnet % : C = 48.47; H = 5.08; N = 14.13; S = 10.78 Funnet % : C = 48.53; H = 5.15; N = 14.08; S = 10.48 identisk til det funnet i eksempel 1.

b) N-(2-(((5-((dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl)N1 -(2,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,l-etendia-min (formel I)

Ved å reagere intermediatet III tidligere framstilt på samme måte som beskrevet i eksempel I erholdes forbindelsen identisk med den fra eksempel I (utbytte 72 %).

Eksempel 3

a) 2,5-bis-(dimetylaminoetyl)furan monoiodometylat (formel II, R = N<+>(CH3)3I~)

2,5-bis-(dimetylaminometyl)furan (9.9 g; 0.05 mol) fram-bragt som beskrevet av E.W. Gill et al. (J. Chem. Soc. 1958, 4728) oppløses i vannfritt acetonitril (100 ml). Iodometan (7.1 g; 0.05 mol) tilføres dråpevis til oppløsn-ingen. Etter ca. 30 min. begynner det guaternære ammonium-salt å krystallisere som så samles opp og krystalliseres fra en alkohol, fortrinnsvis etanol ( 12.1 g; 71 % utbytte) lod (AgN03): Utregnet'% = 37.3; funnet % = 36.9.

b) N-(2-(((5-(dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,l-eten-diamin (formel I)

Det tidligere fremskaffede iodidetylat (6.8 g; 0.02 mol)

oppløses i dimetylformamid (80 ml). l-nitro-2-(3,4-metylen dioksybenzylamino)-2-(2-merkaptoetylenamino)eten, framstilt i henhold til eksempel 2a) (5.9 g; 0.02 mol), tilføres opp-løsningen .

Blandingen varmes under omrøring ved 80-120^C under inert atmosfære i ca. 1 dag. Etter avkjøling helles reaksjonsvæsken i vann og i is, noe som frambringer separasjon av seige partikler som samles opp ved dekantering, vaskes igjen med vann og krystalliseres fra vannholdig etanol (6.5 g; utbytte 72 %) : smeltepunkt 98-102°C (ikke korrekt).

Forbindelsen som er funnet er identisk til den som er fremstilt i eksempel I.

Eksempel 4

a) 2-(dimetylaminometyl)-5-klorometyl-furan (formel II:

R = CI)

2,5-bis-(klorometyl)furan (16.5 g; 0.1 mol), erholdt som beskrevet av O. Moldenhauer et al. (Ann 580, 169-1953), oppløses i eter (200 ml) og tilføres dimetylamin hydroklor-id (8.1 g; 0.1 mol). Blandingen avkjøles til 0-5^C, også tilsettes vannfritt kaliumkarbonat (27.6 g; 0.2 mol) i små mengder under sterk omrøring, ved opprettholdelse av samme temperatur og ved å sørge for at gassutviklingen er slutt mellom en tilsetning og neste. Når tilsetningene er over øker temperaturen til romtemperatur og blandingen røres i ytterligere 2 timer.

De tilstedeværende uorganiske salter filtreres og filtratet avdampes under redusert trykk. Det erholdte grovprodukt forurenset av bis-substituerte forbindelser, renses ved metoden til W.C. Still et al. (J. Org. Chem. 43, 2933, 1978). Det ønskede rene produkt erholdes som en tett olje (12.4 g; 72 % utbytte), som er nesten fargeløs.

Klor (Schoeniger): Utregnet % = 20.42; funnet 20.33.

b) N-(2-(((5-(dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl) -N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-1,1-eten-diamin (formel I)

Ved å bruke samme metode som i eksempel 1 erholdes forbindelsen av formel I identisk til den i eksempel 1, (utbytte 81

Eksempel 5

a) N-(2-merkaptoetyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)urea

(formel III, X = O)

3,4-metylendioksybenzylamin (15.1 g; 0.1 mol) og N,N'-karbonyldiimidazol (16.2 g; 0.1 mol) oppløses i vannfri klorform (200 ml). Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i ca. 30 min. og blir så tilsatt cystamin eller 2-aminoetantiol (7.7 g; 0.1 mol), oppløst i vannfri kloroform (50 ml). Blandingen blir omrørt i ytterligere 30 min., så filtrert, og så vaskes filtratet med vann , 10 % saltsyre, igjen vann, tørkes (MgSO^) og oppløsningsmiddelet blir så avdampet. Det erholdte grovprodukt krystalliseres fra en blanding med etanol-petroleumeter noe som gir det analytisk rene produkt (13.2 g; 52 % utbytte).

Svovel (Schoeniger): Utregnet % 12.61; funnet % 12.44.

Det samme intermediat kan framskaffes ved en analog prose-dyre, men med høyere utbytte ( (75-80%) ved å benytte cystamin eller 2,2'-diaminodietyldisulfid (formel XII) isteden-for 2-aminoetantiol. N,N'-bis-(3,4-metylendioksybenzyl)- cystamin (formel XIII) blir så spaltet til 2 mol merkaptan med sink og eddkiksyre som beskrevet av CF. Allen et al. Org. Synth.- coil. vol. II, side 580.

b) N-(2-(((5-((dirnetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)urea

Metallisk natrium i små stykker (o.6 g; 0.025 mol) oppløses i absolutt etanol (100 ml). Når alt metallet er oppløst tilsettes tidligere framstilt N-(2-merkaptoetyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)urea (6.35 g; 0.025 mol) til oppløsn-ingen. Blandingen blir oppvarmet under omrøring i 15 min. og etter avkjøling tilsettes forsiktig 2-(dimetylamino-metyl ) -5-klorometyl-f uran (4.35 g; 0.025 mol) oppløst i absolutt etanol (20 ml). Blandingen oppløses til omkring 70^C i 2 timer, avkjøles derpå og vann tilsettes til lett turbiditet. Etter en natt i kulde oppsamles det krystalliserte materiale (7.40 g; utbytte 75.8 %) som benyttes i neste passasje.

En prøve har blitt rekrystallisert for elementæranalyse.

Elementæranalyse: for<C>19<H>25N3°4<S>(391.49)

Utregnet % : C = 58.29; H = 6.43; N = 10.73; S = 8.18 Funnet % : C = 58.52; H = 6.25; N = 10.79; S = 8.10

c) N-(2-(((5-((dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,1-etendi-amin (formel I)

Nitrometan (3,5 g; 2.7 ml; 0.05 ml) og det tidligere fram-stilte ureaderivat (19.5 g; 0.05 mol) innføres i en flaske som er nedsunket i et is-salt bad; og metanol (50 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (2.1 g) i det samme volum av på forhånd avkjølt vann tilsettes til blandingen, sistnevnte sakte slik at temperaturen ikke overskrider 10-15 C. Iløpet av tilsetningen utfylles et presipitat som kan fortynnes med mer metanol.

Etter omrøring i 1 time tilsettes fortynnet saltsyre til nøytralitet og så vann til lett turbiditet; Etter henstand over natten i kulde samles det krystalliserte produkt opp som, hvis det ikke er rent nok, rekrystalliseres fra vandig etanol (16.9 g; 77.8 %)• smeltepunkt 98-102°C (ikke korrekt). Forbindelsen er identisk til den funnet i eksempel 1 .

Eksempel 6

N-(2-(((5-(dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)tio)-etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl(-2-nitro-1,l-etendiamin)

(formel I)

' 2-(dimetyleaminoetyl)-5-((2-hydroksy)etyltio-metyl)-furan (4.30 g; 0.02 mol), erholdt som rapportert i Italiensk patentansøkning nr. 20461 A/82 og 2-amino-2-(3,4-metylen-dioksybenzyl amino ) -1-nitro-eten (VII) framstilt i henhold til eksempel la) (6.43 g; 0.025 mol) oppløses i vannfri toluen (100 ml) under oppvarming.

Vannfri Raney nikkel (2.5 g) tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp ved omrøring i 12 timer. Etter avkjøling filtreres katalysatoren av og filtratet inndampes til tørr-het. Grovproduktet blir så krystallisert fra vannholdig etanol til renhet (6.18 g; 68 % utbytte): smeltepunkt 98-102^C (ikke korrekt). Forbindelsen er identisk til den framskaffet i eksempel 1.

Eksempel 7

a) 2-dimetylamino-metyl-5-(2'-tosyloksyetyl)-tiometyl-furan.

Forbindelsen har blitt framskaffet som beskrevet, i Italiensk patentansøkning nr. 20461 A/82 med 86 % utbytte.

Svovel (Schoeniger): Utregnet % = 17.35; funnet % = 17.24.

b) N-(2-(((5-((dimetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)tio) etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,1-eten-diamin (formel I)

Tosylatet tidligere fremskaffet (7.4 g; 0.02 mol) oppløses i acetonitil (70 ml). 2-amino-2-(3,4-metylendioksybenzyl-amino ) -1-nitro-eten (5.22 g; 0.022 mol) tilsettes til opp-løsningen. Blandingen blir kokt under tilbakeløp ved om-røring i 15 timer og løsningsmiddelet blir så dampet fra under redusert trykk. Grovproduktet derved fremskaffet renses ved silikagel kolonnekromotografi og eluert med etyl acetat-metanol (7:3). Det erholdte produkt (5.3 g; 60.9 % utbytte) kan bli krystallisert fra vannholdig etanol; smeltepunkt 98-102^C; blandet smeltepunkt med forbindelsen erholdt i eksempel 1: 98-102^C.

Eksempel 8

a ) 3,4-metylendioksybenzylisotiocyanat

Karbon disulfid (38.1 g; 30.2 ml; 0.5 mol) og en kald oppløsning av natriumhydroksyd (20 g; 0.5 ml) i vann (45 ml) tilsettes i en flaske nedsenket i et is-bad.

Blandingen som er ved 10-15^C, tilføres 3,4-metyiendioksy benzylamin (75 g; 0.5 ml) i ca. 30 min. Omrøring blir opprettholdt i ytterligere 30. min. og blandingen blir så kokt under tilbakeløp i ca. 2 timer. Etter avkjøling til 35^C tilføres etylklorokarbonat (54.2 g; 47.5 ml; 0.5 mol) sakte, og omrøring blir opprettholdt i ytterligere 30 min. ved samme temperatur.

Når reaksjonsblåndingen er avkjølt til romtemperatur blir den overført til et separasjonsrør og supernatanten blir separert fra, tørket (Na9SO.) og den mer flyktige del blir fjernet ved 35-40 0C til våkum for å gi produktet tilstrekkelig rent for de følgende steg (73.5 g; 76 % utbytte)

b) N-(2-merkaptoetyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)urea

(formel III: X = S)

En oppløsning av3,4-metylendioksyisotiocyanat (19.3 g; 0.1 mol) i diklorometan (80 ml) blir avkjølt 5^C. 2-aminoetantiol (7.7 g; 0.1 mol) fortynnet med diklorometan (50 ml) tilsettes til oppløsningen. Tilsetningen blir utført langsomt slik at reaksjonsvæsken ikke overskrider 10^C. Når tilsetningen er over, opprettholdes omrøring i 1 time mens temperaturen blir tilatt til å stige til romtemperatur. Reaksjonsvæsken, overført til et separasjonsrør vaskes med vann, 10 % saltsyre, vann igjen, tørket (MgSO 4), filtrert og avdampet idet det gir grovproduktet som et residium som renses i henhold til Still et al. (J. Org. Chem. 43, 2923-1978). Det erholdte produkt (18.4 g;

68 % utbytte) er rent nok for de følgende steg.

Svovel (Schoeniger): Utregnet % = 23.71; funnet % = 23.83

c) N-(2-(((5-((dirnetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)tio)-etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)tiourea

Ved å reagere det tidligere fremstilte tiourea med 2-(dime-tylaminometyl ) -5-klorometyl-f uran (II, R = CI) i nærvær av natriumetoksyd, som beskrevet i eksempel 5b), erholdes tittelforbindelsen . (77 % utbytte).

Elementæranalyse: for<C>19<H>25<N>3<0>3<S>2 (40V/55)

Utregnet % : C = 55.99; H = 6.18; N = 10.31; S = 15.73 Funnet % : C = 60.11; H = 5.99; N = 10.29; S = 15.56

d) N-(2-(((5-((dirnetylamino)metyl)-2-furanyl)metyl)-tio) etyl)-N'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-l,l-eten-diamin (formel I)

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 5c), har forbindelsen med formel I blitt erholdt i 81 % utbytte, lik til den framskaffet i eksempel 1; smeltepunkt 98-102^C smeltepunkt (blandet): 98-102°C.

Claims

1. Metode for framstiling av N-(2-(((5-((dirnetylamino)-metyl)-2-turanyl)metyl)tio)etyl)-N'(3,4-metylendioksybenzyl-2-nitro-l,1-etendiamin, av formel I

karakterisert ved at forbindelser av formel II

hvori R er hydroksyl, halogen, dirnetylamino eller trimetyl-ammoniumiodid, blir reagert med forbindelser av formel III

hvori X kan være 0, S eller en gruppe med formel CH-NG^ og ved at når X er 0 eller S, den erholdte forbindelse blir reagert med nitrometan.

2. Metode i henhod til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen i formel II R er Cl.

3. Metode i henhold til krav 1, karakteris ert ved at det i forbindelsen med formel II R er OH .

4. Metode i henhold til krav 1, karakteiis ert ved at det i forbindelse av formel II R er (CH3 )2 N- eller ( CH_,) 3N+l" .

5. Metode for fremstilling av intermediatet av formel III hvor X = CH-NC>2 som starter fra l-nitro-2, 2-bis-(metyl-tio)-eten karakterisert ved at en av de to metyltiogrupper er substituert av 3 , 4-metylendioksybenzylamin, og den andre av ammoniakk eller cystamin og at, når en av de to metyltiogrupper er substituert med ammoniakk, det erholdte nitroetenamin blir reagert med etylensulfid.

6. Metode for fremstilling av intermediatet av formel III med X = CHNC>2 karakterisert ved at 2-(nitrometylen)-tiazolidin av formel X

blir reagert med 3,4-metylendioksybenzylamin.

7. Metode for fremstilling av intermediatet av formel III med X=0karakterisert ved at N-(3,4 -metylendioksybenzyl)imidazol-karbonylamid (XI) erholdes fra 3,4-metylendioksybenzylamin og N,N'-karbonyl-diimidazol blir reagert med cystamin eler med 2,2'-diaminodidietyldi-sulfid og at, når 2,2'-dimaniodietyldisuifid er benyttet, forholdet 2:1 blir brukt og at reaksjonsproduktet blir underkastet reduksjon.

8. Metode for fremstilling av intermediatet av formel III med X = S karakterisert ved at 3,4-metylendioksybenzylisotiocyanat blir reagert 'med cystamin.

9. Metode for fremstilling av forbindelsen av formel I karakterisert ved at 2-(dimetylaminomet-yl )-5-(2-hydroksy)-etyl-tiometyl-furan (XIV) eller det tilsvarende tosylat blir reagert med 2-amino-2-(3,4-metylen dioksybenzylamino)-1-nitro-eten (VII), i nærvær av Raney nikkel.

10. Metode for fremstilling av forbindelsen med formel I karakterisert ved at 3,4-metylendioksy-benzylamin blir reagert med forbindelsen av formel