NO851029L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater

Info

Publication number
NO851029L
NO851029L NO851029A NO851029A NO851029L NO 851029 L NO851029 L NO 851029L NO 851029 A NO851029 A NO 851029A NO 851029 A NO851029 A NO 851029A NO 851029 L NO851029 L NO 851029L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
atoms
hydrogen atom
atom
chlorine
Prior art date
Application number
NO851029A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Abele
Herbert Koeppe
Franz Esser
Wolfram Gaida
Wolfgang Hoefke
Ilse Streller
Richard Reichl
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO851029L publication Critical patent/NO851029L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye substituerte isokromaner og oksepiner med den generelle formel (I)
og syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper .
I formel (I) betyr
R"<*>" et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R 2 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer, eller sammen med R en alkylen-
gruppe med 3 til 5 C-atomer,
R 3 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R 4 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R^ et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med 1 til 6 C-atomer eller en pyridinylgruppe,
R et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller en
trifluormetylgruppe,
R 7 et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller
sammen med R en metylendioksygruppe,
R get hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en hydroksy-eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer,
m tallene 1 eller 2, og
n tallene 1, 2 eller 3.
Det foretrekkes isokromaner og oksepiner med den generelle formel (Ia)
12 3
hvor R , R og R som er like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
5
R betyr en isopropyl- eller pyridinylgruppe,
R betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en trifluormetyl- eller metoksygruppe,
R 7 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en tertiær butylgruppe, en metoksygruppe eller sammen med R^ en
metylendioksygruppe,
R gbetyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
m betyr tallene 1 eller 2, og
n betyr tallene 1 eller 2, og syreaddisjonssalter derav.
Særlig foretrekkes forbindelser med den generelle formel
(Ib)
hvor
R betyr et hydrogen- eller kloratom eller en metoksygruppe, R "7 betyr et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og R g betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
og syreaddisjonssalter derav.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved at et isokroman- eller oksepin-derivat med den generelle formel (II)
hvor
12 3
R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, omsettes med et fenyl-aminopropyl-acetonitril med den generelle formel (III)
hvor
R<4>, R^, R<6>, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres den oppnådde forbindelse til et syreaddisjons-salt.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et aprotisk oppløsnings-middel, for eksempel toluen, eller i et aprotisk, polart opp-løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, under tilsetning av et syrebindende middel, for eksempel en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller natronlut, eller en organisk base såsom trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan velges fra romtempera-tur til 16 0°C. Fortrinnsvis foretas omsetningen mellom 60 og 120°C.
Isokromanene og oksepinene med de generelle formler I, Ia
og Ib inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan på kjent måte separeres i sine antipoder. Antipodene oppnår man også når man går ut fra optisk aktive utgangsstoffer.
De nye isokromaner og oksepiner med den generelle formel I
kan på vanlig måte overføres til sine syreaddisjonssalter.
Syrer som er egnet for saltdannelse, er for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, flussyre, svovelsyre, fosfor-syre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapron-syre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoe-syre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etan-fosfonsyre.
Forbindelsene med den generelle formel I har i isolerte organer og ved dyreforsøk vist verdifulle terapeutiske, særlig kalsiumantagonistiske egenskaper, som ytrer seg ved en blodtrykk-senkning, bradykardi, negativ inotropi og utvidelse av coronare og perifere kar.
De nye forbindelser kan således for eksempel anvendes for behandling eller forebyggelse av coronare hjertelidelser og høyt blodtrykk.
De forbindelser med den generelle formel I kan anvendes
alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer. Egnede an-vendelsesformer er for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan for eksempel fremstilles ved å blande virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker; sprengmidler såsom mais-stivelse, alginsyre; bindemidler såsom stivelse eller gelatin; smøremidler såsom magnesiumstearat eller talkum og/eller midler som medfører en depotvirkning såsom karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan anvendes enteralt eller parenteralt. Ved oral administrering har det vist seg hensiktsmessig med enkeltdoseringer på 5 til 20 mg, fortrinnsvis 10 til 15 mg.
I den følgende tabell I er de nye forbindelser med den generelle formel I sammenstilt med sine fysikalske karakteristiske data.
Elueringsmiddelblandinger:
a) CH2C12/CH30H 9:1; b) CH2C12/CH30H 95:5;c)CH2C12/C<H>30H 8:2; d). CH2C<1>2/<C>H3CN/C2H50H 7:2:1
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
6,7-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(m^trifluormetyl-fenyl)-heksyl)-N-metyl-amino]^metyl}-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 31
2 g l-brommetyl-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-isopropyl-21 -[3(N-metylaminol-propyl]-2"-(3-trifluormetylfenyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid og omsettes i 15 timer ved 110°C efter tilsetning av 15 ml trietylamin. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet utrøres residuet med 50 ml 2N saltsyre og utristes derefter fraksjonert med dietyleter ved stigende pH-verdi. Eterfraksjonene med pH 6 til pH 7,5 samles. Efter tørking med natriumsulfat fjernes oppløsningsmidlet, og råproduktet separeres over silikagel (Lichroprep Si 60, kornstørrelse 15 til 25 ym; Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen (G. Helmchen et al.; Angew. Chem. 91, 64 (1979)) ved 3 til 5 bar.
Man får 0,7 g av forbindelsen som en farveløs, viskøs olje.
Rf-verdi: 0,55; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 2
7,8-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-4-(2-fluor-3,4-dimetoksyfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin (Tabell 1, forbindelse nr. 6)
2,1 g l-brommetyl-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin og 2,2 g 2-(3,4-dimetoksy-2-fluor-fenyl)-2<1->isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, og det hele omrøres i 15 timer ved 110°C. Efter den i eksempel 1 beskrevne opparbeidelse foretaes kromatografisk separering.
Man får 0,2 g av forbindelsen som en gulaktig, høyviskøs ol je.
Eksempel 3
6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-5-metylheksyl)-N-metylaminb]-etyl}-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 8)
2 g 2-brometyl-6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetylisokroman og
2,1 g 2-isopropyl-2 ' - [3- (N-metylamino) -propyl] -2"-.(3-trif luor-metylf enyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, hvor det hele omrøres i 15 timer ved 110°C. Efter den i eksempel 1 beskrevne opparbeidelse foretas kromatografisk separering.
Man oppnår 1,15 g av forbindelsen som en farveløs, høy-viskøs olje.
Eksempel 4 6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-l-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 10) 8 g 6,7 dimetoksy-l-metyl-1-[2-(p-tosyloksy)etyl-isokroman og 5 g 2-(4-fluorfenyl)-2'-isopropy1-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 50 ml toluen og omrøres i 15 timer ved 115°C efter tilsetning av 3 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Efter inndampningen opptaes residuet i 100 ml vann og ekstraheres med 100 ml dietyleter. Efter fraskillelse av vannfasen settes 50 ml 2N saltsyre til den organiske fase. Eterfasen fraskilles, og saltsyre-fasen utristes fraksjonert med dietyleter ved stigende pH-verdi. Mellom pH 6 og 7,5 samles de fraskilte organiske faser, tørkes med natriumsulfat og inndampes derefter.
Derefter foretaes separering over silikagel (Lichroprep Sl 60, kornstørrelse 15 til 25 ym; Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen (G. Helmchen et al.; Angew. Chem. 91, 64 (1979)1 ved 3 til 5 bar.
Efter kromatografisk opparbeidelse fikk man 3,8 g av forbindelsen som en seig, farveløs olje.
Eksempel 5 6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 11) 2 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-4,4'-dimetyl-isokroman omrøres sammen med 2,1 g 2-(3,4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril i 30 ml dimetylformamid med 3 g kaliumkarbonat i 6 timer ved 100°C. Derefter inndampes reaksjonsblandingen og utristes fraksjonert analogt med eksempel 4. Efter fjernelse av eteren separeres de ønskede fraksjoner over silikagel (Lichroprep SI 60, Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen ved 3 til 5 bar. Man oppnår 1,1 g rent stoff som en svakt gulaktig, høyviskøs olje. Eksempel 6 6,7-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-5-metyl-heksyl) -N-metylamino]-metyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 14) 2 g l-brommetyl-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-(3, 4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Efter til setning av 3 g kaliumkarbonat omrøres i 15 timer ved 110°C. Reaksjonsproduktet opparbeides analogt med eksempel 4. Man kan isolere 0,6 g av forbindelsen som en seig, farveløs olje. Rf-verdi: 0,54; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 7
7,8-dimetoksy-l-{1-[N-(4-(3,4-diklorfenyl)-4-cyano-5-metyl-heksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin
(Tabell 1, forbindelse nr. 15)
2,1 g l-brommetyl-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin og 2,1 g 2-(3,4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml dimetylformamid. Efter tilsetning av 3 g kaliumkarbonat omrøres i 15 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 4.
Man får 0,3 g av forbindelsen som en gulaktig, høyviskøs olje.
Rf-verdi: 0,55; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 8 6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 19) 2 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetyl-isokroman oppløses sammen med 1,8 g 2- (4-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril i 30 ml dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, og det hele omrøres 6 timer ved 100°C. Efter avkjøling opptaes reaksjonsproduktet i vann og 2N saltsyre. Ved stigende pH-verdi foretaes fraksjonert utristning med dietyleter. Deønskede fraksjoner opp-
arbeides kromatografisk som beskrevet i eksempel 1.
Efter den kromatografiske separering kunne 0,8 g ren forbindelse isoleres som en farveløs olje.
Rf-verdi: 0,52; Elueringsmiddel: CH2C12/'CH30H = 8:2
Eksempel 9
6,7-dimetoksy-l-{2-[N—(4-cyano-5-metyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)heksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 26)
1,8 g 1-(2-kloretyi)-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-isopropyl-2<1->[3-(N-metylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid og omrøres natten over ved 100°C efter tilsetning av 10 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Efter fjernelse av opp-løsningsmidlet i vakuum tilsettes 150 ml dietyleter og 100 ml vann og utristes. Den organiske fase utristes 3 ganger med 80 ml 2N saltsyre hver gang. De saltsure, vandige faser samles og nøytraliseres derefter med soda. Derefter ekstraheres med 100 ml dietyleter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter. Residuet separeres kromatografisk over en silikagel-kolonne (se eksempel 1).
Man får 0,9 g av forbindelsen som en gulaktig, seig olje.
Rf-verdi: 0,42; Elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3CN/C2H5OH =
7:2:1
Eksempel 10
6 , 7-dimetoksy-l-{ 2- [N- (4-cyano-5-metyl-4 (3 , 4-metylen-dioksyf enyl-)-heksyl)-N-metylamino]-etyl}-4-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 28)
1,9 g 1-(2-kloroetyll-6,7-dimetoksy-4-metyl-isokroman
og 1,9 g 2-isopropy1-2'-(3,4-metylendioksyfenyl)-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 10 ml absolutt dimetylformamid og omrøres ved 100°C i 15 timer efter til-
setning av 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Derefter opparbeides som beskrevet i eksempel 9.
Man får 250 mg av forbindelsen som en seig, farveløs olje.
Rf-verdi: 0,41; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 11
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)heksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,4,4-trimetyl-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 29)
3,4 g 1-(2-brometyl)-6,7-dimetoksy-l,4,4'-trimetyl-isokroman og 3,1 g 2-isopropyl-2'-[3-(N-metylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-acetonitril oppløses i 15 ml dimetylformamid og omrøres ved 120°C i 12 timer efter tilsetning av 30 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Derefter utristes fraksjonert analogt med eksempel 1. De ønskede fraksjoner (pH 6 til pH 7,5) samles. Eterfasen tørkes og fjernes derefter. Råproduktet renses kromatografisk.
Efter kromatografisk opparbeidelse oppnåes 1,9 g av forbindelsen som en lyst gulaktig, seig olje.
Rf-verdi: 0,34; Elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH = 9:1
Eksempel 12
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-l,4,4-trimetyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 31)
3,4 g 1-(2-brometyl)-6,7-dimetoksy-l,4,4'-trimetyl)-isokroman, 2,5 g 2-(4-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino) -propyl]-acetonitril, 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat omsettes på samme måte i eksempel 1 og opparbeides. Efter den kromatografiske opparbeidelse kunne 1,8 g rent produkt oppnåes som en farveløs, høyviskøs olje.
Rf-verdi: 0,36; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 13
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-heksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 33)
1,8 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-isokroman, 2,1 g 2-isopropyl-2 1 - [3- (N-metylamino )_-propyl] -2"- (3-trif luorf enyl) - acetonitril, 10 ml dimetylformamid, 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat omsettes analogt med eksempel 1 og opparbeides.
Efter kromatografisk separering kunne 0,8 g rent produkt isoleres som en farveløs, seig olje.
Rf-verdi: 0,42; Elueringsmiddel: CH2<C1>2</>CH30H = 9:1
Eksempel 14 6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-metyl-heksyl ) -N-metylamino] -etyl }-l-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 35) 4 g 6,7-dimetoksy-l-metyl-l-[2-(p-tosyloksy)-etyl]-isokroman og 2,9 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2<1->isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml tørr toluen og 5 ml dimetylformamid og omrøres ved 100°C i 15 timer efter tilsetning av 5 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Opp-arbeidelsen skjer analogt med eksempel 4. Efter den kromatografiske separering over silikagel får man 3,1 g av forbindelsen som en høyviskøs, farveløs olje.
Rf-verdi: 0,21; Elueringsmiddel: CH2C<l>2OCH3OH = 9:1

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte isokromaner og oksepiner med den generelle formel (I)
hvor R er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med opp til 4 C-atomer, R 2 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med opp til 4 C-atomer eller sammen med R" <*> " en alkylen-gruppe med 3 til 5 C-atomer, R 3 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med opp til 4 C-atomer, R 4 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med opp til 4 C-atomer, R 5 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med 1 til 6 C-atomer eller en pyridinylgruppe, R^ er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller en trifluormetylgruppe, R 7 er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller sammen med R en metylendioksygruppe, R g er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer, m er tallene 1 eller 2, og n er tallene 1, 2 eller 3, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et isokroman- eller oksepinderivat med den generelle formel (II)
12 3 hvor R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, omsettes med et fenyl-aminopropyl-acetonitril med den generelle formel (III)
4 5 6 7 8 hvor R , R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og den fremstilte forbindelse overføres eventuelt til et syre-addis jons salt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel (Ia)
12 3 hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R 5 betyr en isopropyl- eller pyridinylgruppe, R^ betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en trifluor metyl- eller metoksygruppe, R 7 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en tertiær butylgruppe, en metoksygruppe eller sammen med R en metylendioksygruppe, R gbetyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, m betyr tallene 1 eller 2, og n betyr tallene 1 eller 2.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel (Ib)
hvor R <6> betyr et hydrogen- eller kloratom eller en metoksygruppe, R 7 betyr et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og R g betyr et hydrogenatom eller metoksygruppe.
NO851029A 1984-03-16 1985-03-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater NO851029L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409612 DE3409612A1 (de) 1984-03-16 1984-03-16 Neue substituierte isochromane und oxepine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851029L true NO851029L (no) 1985-09-17

Family

ID=6230653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851029A NO851029L (no) 1984-03-16 1985-03-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0157206A3 (no)
JP (1) JPS60209581A (no)
KR (1) KR850006397A (no)
AU (1) AU4001785A (no)
CS (1) CS247196B2 (no)
DD (1) DD234421A5 (no)
DE (1) DE3409612A1 (no)
DK (1) DK120185A (no)
ES (1) ES8606324A1 (no)
FI (1) FI851022L (no)
GR (1) GR850658B (no)
HU (1) HUT37419A (no)
IL (1) IL74616A0 (no)
NO (1) NO851029L (no)
PH (1) PH20880A (no)
PL (1) PL252375A1 (no)
PT (1) PT80115B (no)
ZA (1) ZA851948B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CA2019621A1 (en) * 1989-06-23 1990-12-23 Kuniko Hashigaki Arylalkylamine derivatives
EP0450689A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 Akzo Nobel N.V. New isochromane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552004A (en) * 1976-05-26 1979-09-05 Takeda Chemical Industries Ltd Isochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI851022A7 (fi) 1985-09-17
ES541295A0 (es) 1986-04-01
JPS60209581A (ja) 1985-10-22
IL74616A0 (en) 1985-06-30
HUT37419A (en) 1985-12-28
GR850658B (no) 1985-07-11
CS247196B2 (en) 1986-12-18
DK120185A (da) 1985-09-17
AU4001785A (en) 1985-09-19
DE3409612A1 (de) 1985-09-19
PT80115B (de) 1987-03-24
EP0157206A2 (de) 1985-10-09
DK120185D0 (da) 1985-03-15
PH20880A (en) 1987-05-27
PL252375A1 (en) 1985-10-22
FI851022A0 (fi) 1985-03-14
DD234421A5 (de) 1986-04-02
KR850006397A (ko) 1985-10-05
ES8606324A1 (es) 1986-04-01
ZA851948B (en) 1986-11-26
FI851022L (fi) 1985-09-17
PT80115A (de) 1985-04-01
EP0157206A3 (de) 1986-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bakó et al. Chiral azacrown ethers derived from D-glucose as catalysts for enantioselective Michael addition
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
US4889858A (en) Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
AU610294B2 (en) Amino acid esters of 4-alkoxy-5-arylhydroxymethyl-2-(5h)- furanone
NO149502B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater.
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
NO851029L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater
CZ279282B6 (cs) Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů
AU733006B2 (en) Phenylpropenone compounds and medicines containing the same
US4140790A (en) 3-(4-Substituted piperazino)-1-xanthene-9-carbonyloxy-propanes
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
DK167974B1 (da) 1-(phenylalkyl)-3-(3-hydroxyphenyl)piperidin-forbindelser fremgangsmaade til fremstilling deraf og 3-(3-methoxyphenylpiperidin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende de foerstnaevnte forbindelser
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
SU893133A3 (ru) Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина
EP0071175B1 (de) Phenylalkyloxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
SU1176837A3 (ru) Способ получени алкоксиметилпиразинов
KR910006987B1 (ko) 아미노에틸 이미다졸의 제조방법
Chapman et al. Synthesis and 13C NMR spectra of cis‐and trans‐{2‐(haloaryl)‐2‐[(1H‐imidazol)‐1‐yl] methyl]}‐1, 3‐dioxolane‐4‐methanols
Albrecht et al. Enantio-and Diastereoselective Synthesis of β, γ, γ, δ-Tetrasubstituted α-Methylene-δ-lactones
EP0481253B1 (de) Neue p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
EP0529226B1 (de) Neue p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel