NO851219L - Sulfamoylguanidinderivater. - Google Patents

Sulfamoylguanidinderivater.

Info

Publication number
NO851219L
NO851219L NO851219A NO851219A NO851219L NO 851219 L NO851219 L NO 851219L NO 851219 A NO851219 A NO 851219A NO 851219 A NO851219 A NO 851219A NO 851219 L NO851219 L NO 851219L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
formula
prepared
groups
Prior art date
Application number
NO851219A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon John Cousins
Jeffrey Daniel Michael
Barry Clive Ross
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of NO851219L publication Critical patent/NO851219L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/38—Isothioureas containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører sulfamoylguanidin-derivater som har histamin H-2-antagonistisk aktivitet. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåte for fremstilling
av disse derivater og deres salt, farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse.
Histamin er et av et antall av naturlig forekommende fysiologiske aktive substanser som antas å innvirke på spesifikke reseptorer. I tilfelle av histamin finnes der i det minste to typer: et kalles H-l-reseptoren (Ash og Schild, Brit.
J. Pharmac. 1966, 27_, 427) og det andre kalles H-2-reseptoren (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Innvirkningen av histamin på H-l-reseptoren, f.eks. stimulering av bronkial og gastro-intestinal glattmuskel, blir blokkert av forbindelsene generelt kjent som "antihistaminer", men som nå
også kalles histamin H-l antagonister, f.eks. mepyramin. Virkningen av histamin på H-2-reseptorene, f.eks. stimulering av magesyresekresjon og hjertehastighet blir ikke blokkert av mepyramin, men blir blokkert av andre forbindelser,
f.eks. burimamid og cimetidin.
Histamin H-2-antagonister kan anvendes for å behandle slike tilstander som resulterer fra stimulering av histamin H-2-reseptorer, enten alene, f.eks., ved hemming av magesyresekresjon og således behandle dens følgesykdom, f.eks. magesår og peptisk ulcus, eller sammen med H-l-antagonister, f.eks. ved behandling av allergiske og bestemte inflammatoriske tilstander.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen XLI, som er histamin H-2-antagonister:
i hvilken formel
42 43
R, R og R , som kan være de samme eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom,, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe, alkyldelen av denne har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, en alkyl, fenyl eller fenalkylgruppe er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter som kan være de samme eller forskjellige, f.eks. med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, rettkjedede og forgrenede alkoksygrupper med fra 1-4 karbonatomer, nitro og trifluorometylgrupper,
A betyr en fenyl-eller furylrest, hvilken rest kan være usubstituert eller kan ha en eller flere, spesielt en eller to, substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra guanidino og mono-alkylguanidinogrupper, alkyldelen av disse har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, og fra grupper med formelen II
i hvilken Q betyr en alkylengruppe med fra 1-4 karbonatomer og R og R<2>, som kan være de samme eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer eller, R<1>og R 2danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 4- til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer som substituent, eller
A betyr en tiazolyl eller tiadiazolylrest som er substituert med en eller flere, spesielt med en eller to, substituenter som kan være de samme eller forskjellige og som er definert
ovenfor for substituenter til fenyl og furylgrupper A,
X betyr et oksygen- eller svovelatom,
n betyr 0 eller 1; og
m betyr 2, 3 eller 4.
Forbidnelser med formel XLI i hvilken en, to eller tre, spesielt en av restene R, R 4 2 og R 4 3betyr metylgrupper og de andre betyr hydrogenatomer er foretrukne. Spesielt foretrukket er slike forbindelser i hvilke R, R 42 ogR<43>
hver betyr et hydrogenatom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også salter
av forbindelser med formelXLI, spesielt fysiologiske godtag-bare salter, f.eks. et salt av hydrogenklorsyre, svovelsyre, hydrogenbromsyre, ravsyre, vinsyre eller maleinsyre. Oppfinnelsen tilveiebringer videre hydrater med formel XLI.
Det skal forstås at strukturen som er angitt ovenfor for formel XLI kun er en av flere ulike tautomere og isomere formler. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle tautomere og isomere former av forbindelser med den generelle formel
XLI.
Betegnelsen "lavere" som anvendt ved foreliggende beskrivelse betegner en gruppe, rest eller et molekyl med opptil 4 karbonatomer. Hvilken som helst alifatisk gruppe, spesielt alkylgruppe, i den foreliggende beskrivelse kan være en rett eller forgrenet kjede.
«I 2
I en gruppe med formel II, når R og R danner en 4- til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, i hvilket nitrogenatom kan ha en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer som substituenter, er en slik ring f.eks. en pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-metylpiperazinring.
Når A betyr en tiazolyl- eller tiadiazolylgruppe, da betyr uavhengig n fortrinnsvis tallet 1, m betyr fortrinnsvis tallet 2 og X betyr fortrinnsvis et svovelatom. Spesielt foretrukket er slike forbindelser i hvilke A betyr en tiazolyl- eller tiadiazolylgruppe, n betyr tallet 1, m betyr tallet 2 og X betyr et svovelatom. En foretrukket substituent for en forbindelse i hvilken A betyr en tiazolyl-eller tiadiazolylgruppe er en usubstituert eller substituert guanidinogruppe. En slik substituent er fortrinnsvis tilstede på et ringkarbonatom, og er fortrinnsvis i 2-stillingen på en tiazol-4-yl-ring eller i 4-stillingen på en 1,2,4-tiadiazolyl-3-yl-ring.
Når A betyr en furylgruppe, da betyr n fortrinnsvis 1,
m betyr fortrinnsvis 2, og X betyr fortrinnsvis et svovelatom, enten uavhengig eller fortrinnsvis i kombinasjon.
Når A betyr en furylgruppe, er en foretrukket substituent
en gruppe med den generelle formel II, i hvilken Q fortrinns-1 2
vis betyr en metylengruppe, og R og R betyr begge laverealkylgruppe, spesielt metylgruppe. En substituent på en 5-furylring er fortrinnsvis i 2-stillingen.
Når A betyr en fenylgruppe, da betyr fortrinnsvis n 0,
m betyr 3 og X betyr et oksygenatom, enten uavhengig eller fortrinsnvis i kombinasjon. Når A betyr en fenylgruppe,
er en foretrukket substituent en gruppe med den generelle formel II i hvilken Q fortrinnsvis betyr en metylengruppe og R 1 og R 2 betyr begge laverealkylgrupper, eller spesielt metylgrupper eller danner, sammen med nitrogenatomet, en ring som definert ovenfor, spesielt en piperidinring.
Når en gruppe med formel II er en av to substituenter på
en fenylgruppe A, er fortrinnsvis gruppen med formel II fortrinnsvis i meta-stilling relativt til den andre gruppe.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XLI, som omfatter
a) omsetning av enforbindelse med formel XLIII
i hvilken R, R 42 og R 43 er som definert ovenfor og L<3>
4 6
betyr en gruppe -XR i hvilken X er som definert ovenfor
4 6
og R betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvori en fenyl- eller fenalkylgruppe kan være substituert med en eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl, alkoksy, metylendioksy, fenoksy, halogen, dialkyl-aminoalkyl (spesielt dimetylaminometyl), trifluorometyl, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfonamid, amino, og mono- og di-alkylaminogrupper, en alkyldel har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel XLV
i hvilken A, X, n og m er som defeinrt ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
XLIV
i hvilken A, n, m, X, R og L er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel XLVI
42 43
i hvilken R og R er som definert ovenfor.
4 6
En fenyl- eller fenalkylgruppe R kan være substituert spesielt med en eller flere substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra rette og forgrenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, spesielt medtylgrupper, halogenatomer, rettkjedede og forgrenede alkoksygrupper med fra 1-4 karbonatomer, spesielt metoksygrupper og nitrogrupper.
I en gruppe L , når X betyr et svovelatom, betyr R fortrinnsvis en laverealkylgruppe, spesielt en metylgruppe,
og når X betyr et oksygenatom betyr R 4 6 fortrinnsvis en fenylgruppe, spesielt en substituert fenylgruppe, f.eks.
en mono-substituert fenylgruppe, spesielt en tolylgruppe eller en nitrofenylgruppe, f.eks. en orto-nitrofenylgruppe.
Omsetningen mellom forbindelser XLIII og XLIV og mellom forbindelser XLIV og XLVI utføres henholdsvis i et oppløs-ningsmiddel, f.eks. et organisk oppløsningsmiddel, f.eks.
en laverealkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril eller i en blanding av to eller flere av slike oppløsningsmidler. Omsetningen utføres generelt ved en temperatur innen området 5-75°C.
Forbindelser med den generelle formel XLV er kjent og er beskrevet i de følgende: belgiske patenter 867.106 og 875.846, US-patent 4.128.658, britiske patentsøknader 2.001.624A og 2.084.581A og europeisk patentsøknad 0.006.679.
En forbindelse med formel XLV omsettes i form av den frie base, slik som vist. Dersom den først foreligger i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydrokloridet eller hydrobromidet, blir den omdannet til den frie base under eller, fortrinnsvis, før omsetning med forbindelse XLIII
(eller forbindelse XLVII som beskrevet nedenfor). Omdan-nelse utføres med en organisk eller uorganisk base, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
En forbindelse med formel XLIV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XLVII
3 4
i hvilken R er som definert ovenfor og L og L betyr hver
4 6 4 6
en gruppe -X-R i hvilken X og R er som definert ovenfor, med det forbehold at i hvilket som helst par av avspaltbare grupper L^ og L^, kan de to rester R^ være de samme eller forskjellige, men de to rester X må være de samme, med en forbindelse med den generelle formelXLV, som definert ovenfor. Fortrinnsvis anvendes forbindelser XLVII og XLV
i ekvimolare mengder.
På lignende måte kan en forbindelse med formel XLIII fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XLVII som definert ovenfor med en forbindelse med formel XLVI
som definert ovenfor, fortrinnsvis i ekvimolare mengder.
Omsetningen mellom foribndelser XLVII og XLV og mellom forbindelserXLVII og XLVI utføres generelt under de samme betingelser som beskrevet ovenfor for omsetningen mellom forbindelserXLIII og XLV og mellom forbindelserXLIVog
XLVI.
Som angitt ovenfor, kan de to avspaltbare grupper L^ og
L 4 være de samme eller forskjellige, forutsatt at X er
den samme i begge tilfelelr. Når X i L^ og L^ betyr et
46 svovelatom, betyr fortrinnsvis en gruppe R en lavere-
alkylgruppe, spesielt en metylgruppe, og den andre gruppe R betyr fortrinnsvis en fenylgruppe, når X betyr et oksygenatom, betyr fortrinnsvis begge grupper R 4 6 substituerte fenylgrupper, spesielt substituert med de foretrukne grupper beskrevet ovenfor, f.eks. med nitrofenylgrupper.
Det er ikke alltid nødvendig å isolere en dannet forbindelse med formel XLIII eller XLIV fra reaksjonsblandingen, og omdannelsen av hvilken som helst av disse forbindelser til en forbindelse med formel XLI som besrkevet ovenfor,
kan utføres in situ. Den foreliggende oppfinnelse omfatter denne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XLI.
Forbindelser med formel XLVII, i hvilken R betyr et hydrogen-3 4
atom og L og L betyr begge alkyltio eller begge betyr alkoksygrupper, er beskrevet i britisk patent nr. 1.398.426, som beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av disse forbindelser med formel XLVII i hvilken R betyr et hydrogen-3 4
atom og L og L betyr begge kun alkyltiogrupper.. Var samtidige patentsøknad nr. beskriver andre forbindelser med formel XLVII og beskriver også en annen fremgangsmåte som omfatter alle forbindelser med formel XLVII som skal fremstilles.
I henhold til denne fremgangsmåte omsettes en forbindelse med den generelle formel XLVIII
i hvilken Y betyr et halogenatom, spesielt et kloratom, og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel XXXIII eller med en forbindelse med den generelle formel XXXIV
46
i hvilke R er som definert ovenfor.
En forbindelse med formel XLVIII kan fremstilles som beskrevet i Chem. Ber. £1, 1339, (1958), i DE-OS 937 . 645, J.
Org. Chem. 41, 4028 (1976) eller i J. Med. Chem. 15 (5)
538 (1972), og blir fortrinnsvis anvendt når friskt fremstilt. En forbindelse med formel XXXIII kan fremstilles som beskrevet i Z. Chem. 8 (12) 459-460 (1968), Bull. inst. recherches biol unic. Perm, 6, (10), 517-522, eller Beilstein E113 side 156, og en forbindelse med formel XXXIV som beskrevet i Liebigs Annalen. 287, 310, 319 og 321 (1895).
I en forbindelse med formel XXXIII, betyr en rest R 4 6 fortrinnsvis en metylgruppe og den andre betyr fortrinnsvis en fenylgruppe. I en forbindelse med formel XXXIV betyr begge rester R 4 6 fortrinnsvis substituerte fenylgrupper, f.eks. orto-nitrofenylgrupper.
Omsetningen mellom forbindelsen med formel XLVIII og forbindelsen med formel XXXIII eller XXXIV utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, spesielt i en tertiær aminobase, f.eks. trietylamin.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, eller i en eter,
et aromatisk hydrokarbon, et klorert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, benzen eller diklorometan.
Omsetningen utføres under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. Omsetningen utføres generelt ved en temperatur innen området fra -50 til +80°C, fortrinnsvis fra -5 til +45°C.
Fortrinsnvis tilsettes dråpevis en forbindelse med formel XLVIII, fortrinnsvis frisk fremstilt, til en oppløsning
av forbindelsen med formel XXXIII eller XXXIV, og basen blir fortrinnsvis tilsatt samtidig med forbindelsen med formel II. Denne tilsetning kan utføres under en periode av fra 5 minutter til 8 timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 2 timer.
Som angitt ovenfor har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse histamin H-2-antagonistisk aktivitet. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse med den generelle formel XLI eller et fysiologisk godtagbart salt derav som aktiv ingrediens, i blanding eller forening med en farmasøytisk egnet bærer. Preparatet kan være i form egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for ralt eller intravenøs administrering. Preparatet kan være i enhetsdoseringsform, f.eks. som tabletter eller kapsler eller i enhetsdoseringsform eller multippel-doseringsampul-ler eller vials. Fra 0,1 til 10 mg av den aktive substans kan administreres pr. kg kroppsvekt. Et preparat ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en eller flere farmasøytiske aktive substanser, f.eks. histamin H-l-antagonister.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med den generelle formel I for anvendelse som et legemiddel, spesielt for anvendelse som en histamin H-2-antagonist, og tilveiebringer videre en metode for behandling av tilstander som resulterer fra stimulering av histamin H-2-reseptorer, enten alene, f.eks. ved hemming av magesyresekresjon og således behandling av dens følgesyk-dommer, f.eks. magesår og peptisk ulcus, eller sammen med H-l-antagonister, f.eks. ved behandling av allergiske og bestemte inflammatoriske tilstander.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel XLI er
de følgende:
42 43
(1) R = hydrogen, R = hydrogen, R = metyl,
A = 3-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl, n = 0, X = O og
m = 3 i . e .
N-[3- I[ 3-(N,N-dimetylaminometyl)fenoksy]-n-propyl]-N1 - metyl-N"-sulfamoylguanidin
42 43 (2) R = hydrogen, R = hydrogen, R = metyl, A = 3-piperidinylmetylfenyl, n = 0, X =0 og m = 3 i.e. N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-n-propyl]-N'-metyl-N"-sulfamoylguanidin 42 43 (3) R = R = R = hydrogen, A = 3-piperidinylmetylfenyl, n=0, X = O og m = 3 i.e. N[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-n-propyl]-N<1->sulfamoylguanidin 42 43 (4) R=R = R = hydrogen, A = 5-guanidino-3-(1,2,4-tiadiazolyl), n = 1, X = S og m = 2 i.e. N[2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etylj-N'-sulfamoylguanidin 4 2 4 3 (5) R = hydrogen, R = metyl, R = hydrogen, A = 5-guanidino-3-(1,2,4-tiadiazolyl), n = 1, X = S og m = 2 i.e. N-[2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etyl]-N<1->metyl-N"-sulfamoylguanidin 42 43 (6) R = metyl, R = R - hydrogen, A = 2-gunidino-4-tiazolyl, n=l, X = S og m = 2 i.e. N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N'-(N-metyl-sulfamoyl)guanidin 42 43 (7) R = hydrogen, R = R = metyl, A = 2-guanidmo-4-tiazolyl, n = 1, X = S og m = 2 i.e.
N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N'-dimetyl-N"-sulfamoylguanidin
og spesielt
(8) R = hydrogen, R 4 2 = hydrogen, R 4 3= metyl, A = 2-guanidino-4-tiazolyl, n = 1, X =S og m = 2 i.e. N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N-metyl-N"-sulfamoylguanidin
og
42 43 (9) R = R = R - hydrogen, A = 2-guanidino-4-tiazolyl, n=l, X=Sogm=2i.e.
N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N'-sulfamoylguanidin .
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke ment å begrense dens ramme.
EKSEMPEL 1
N-[ 3-[ 3-( N, N- dimetylaminometyl) fenoksy]- n- propyl]- N'- metyl-N"- sulfamoylguanidin
Vannfri monometylamingass ble ledet under 10 minutter gjennom en oppløsning av 420 mg N-[3-[3-(N,N-dimetylaminometyl)-fenoksy ]-n-propyl ]-S-metyl-N-sulf amoylisotiourea i 10
ml tørr metanol. Kjøling var nødvendig for å holde reak-sjonstemperaturen ved 20°C. Etter 24 timer ble oppløsningen fordampet til tørrhet i vakuum, og det dannede semi-faststoff ble finfordelt med eter og filtrert og ga 246 mg N-[3-[3-(N,N-dimetylaminometyl)fenoksy]-n-propyl]-N'-metyl-N"-sulfamoylguanidin som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 88-89°C.
<1>H NMR DMSO-dg 7,20 (1H, dd); 6,85-6,73 (5H,m 2H exch.), 6,04 (2H, s, exch.), 3,98 (2H, t), 3,32 (2H, s), 3,25 (2H, t), 2,67 (3H, d), 2,11 (6H, s), 1,93 (2H, m).
EKSEMPEL 2
N-[ 3-[ 3-( N, N- dimetylaminometyl) fenoksy]- n- propyl]- S- metyl-N'- sulfamoylisotiourea
En oppløsning som inneholder 416 mg 3-[3-(N,N-dimetylaminometyl ) f enoksy ] propylamin i 10 ml tørr etanol ble tilsattt dråpevis til en omrørt oppløsning av 524 mg metyl, fenyl- -N-sulfamoylimidoditiokarbonat i 20 ml tørr etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer, konsentrert under redusert trykk og residuet renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel for å tilveiebringe 435 mg N-[3-[3-(N,N-dimetylaminometyl)fenoksy]-n-propyl]-S-metyl-N'-sulfamoylisotiourea som en fargeløs ol je.
<1>H NMR 250 MHz, CDC13, : 7,21 (1H, dd), 6,98 (1H, s),
6,84 (2H, m), 5,22 (1H, hump, exch.), 4,09 (2H, t),
3,54 (2H, t), 3,39 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,23 (6H, s),
2,11 (2H, m).
EKSEMPEL 3
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl]- S- metyl- N'-sulfamoylisotiourea
En oppløsning av 2,31 g 2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamin i 75 ml etanol ble tilsatt under en periode av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 2,0 g dimetyl-N-sulfamoylimidoditiokarbonat i 50 ml acetonitril. Oppløs-ningen ble oppvarmet ved 60°C i 20 timer, holdt ved værelsestemperatur i 16 timer, fordampet til tørrhet i vakuum,
og renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 2,73 g N-[2-[[2-guanidino-4-tiazolyljmetyl-tio]etyl]-S-metyl-N<1->sulfamoylisotiourea som et hvitt skum.
<1>H NMR, 250 MHz, DMSO-dg, : 6,70-6,10 (7H, br. humps, exch.), 6,52 (1H, s), 3,62 (2H, s), 3,40 (2H,m), 2,66 (2H, t), 2,31 (3H, br. s).
EKSEMPEL 4
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl]- S- metyl- N'-sulfamoylisotiourea
Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt ved en metode analog til den beskrevet i eksempel 2, ved anvendelse av 1 molar ekvivalent av metyl,fenyl-N-sulfamoylimidoditio-karbonat og 1 molar ekvivalent av 2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamin. Dens verdier er som beskrevet i eksempel 3.
EKSEMPEL 5
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] - N- metyl- N"-sulfamoylguanidin
Monometylamingass ble boblet gjennom en oppløsning av 1,5 g N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl] -S-metyl-N'-sulfamoylisotiourea i 20 ml vannfri metanol under 15 minutter med kjøling. Den dannede blanding ble holdt ved værelsestemperatur over natt, deretter fordampet til tørr-het og ga et semi-faststoff, som ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av silikagel. Eluering med kloroform/metanol-blandinger ga tittelforbindelsen: 993 mg, smeltepunkt 91-93°C.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-dg: 6,87 (4H, hump, exch.), 6,76 (2H, hump, exch.), 6,57 (1H, s), 6,07 (2H, s, exch.), 3,62 (2H, s), 3,28 (2H, dt), 2,69 (3H, d), 2,60 (2H, t).
EKSEMPEL 6
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] - O-( 2- nitro-fenyl)- N'- sulfamoylisourea
Til en oppløsning av 2,5 g bis-(2-nitrofenyl)sulfamoylimidokarbonat i 50 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 1,5 g 2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamin i 25 ml dimetylformamid under 1 time. Etter ytterligere en time ble blandingen fordampet til tørrhet og residuet behandlet med kloroform, filtrert og filtratet kromatografert på Kieselgel 60 og ga 470 mg av tittelforbindelsen ved eluering med kloroform/metanol-blandinger. Krystallisasjon fra kloroform/metanol-blandinger ga blek-gule nåler, smeltepunkt 136-138°C. •Si NMR 250 MHz DMSO-dg, : 2,73 (2H, t), 2,54 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,48 (1H, s), 6,66 (2H, s, exch.), 6,90 (4H, hump, exch.), 7,54 (2H, m), 7,85 (1H, m), 7,97 (1H, t), 8,19 (1H, m).
EKSEMPEL 7
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazoly1) metyltio] etyl]- N'- sulfamoylguanidin
Vannfri ammoniakkgass ble boblet gjennom en oppløsning
av 150 mg N-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]etyl]-0-(2-nitrofenyl)-N'-sulfamoylisourea i en blanding av 50
ml tørr acetonitril og 10 ml tørr metanol i 2-3 minutter. Oppløsningen ble lys gul. Etter 1 time ved værelsestemperatur ble blandingen fordampet til tørrhet og residuet kromatografert på silikagel. Eluering med kloroform fjer-net o-nitrofenolen og med blandinger av kloroform, metanol og NH^OH (mettet oppløsning) ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff: 80 mg, smeltepunkt 143-145°C.
<1>H NMR DMSO-d6: 6,89 (4H, hump, exch.), 6,71 (1H, hump, exch.), 6,57 (1H, s), 6,53 (2H, hump, exch.), 6,10 (2H,
s, exch.), 3,62 (2H, s), 3,24 (2H, m), 2,56 (2H, t).
EKSEMPEL 8
N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]- n- propyl]- N'- metyl-N"- sulfamoylguanidin
Monometylamingass ble ledet gjennom en oppløsning av 200
mg N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-n-propyl]-S-metyl-N'-sulfamoylisotiourea i 15 ml metanol i 15 minutter.
Etter ytterligere 16 timer ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet og residuet kromatografert på silikagel med metylenklorid/etanol/NH^OH (mettet oppløsning) og ga 103
mg av tittelforbindelsen som en tykk fargeløs olje.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-db, : 7,21 (1H, dd), 6,75-6,86 (5H,
m, 2H, exch.), 6,07 (2H, s, exch.), 3,99 (2H, t), 3,38
(2H, t), 3,28 (2H, m), 2,69 (3H, d), 2,31 (4H, br. s),
1,94 (2H, m), 1,47 (4H, hump), 1,38 (2H, hump).
EKSEMPEL 9
N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]- n- propyl]- S- metyl-N' - sulfamoylisotiourea
50 ml av en acetonitriloppløsning som inneholder 520 mg S-metyl,S-fenyl-N-sulfamoylimidoditiokarbonat og 500 mg 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjpropylamin ble holdt ved værelsestemperatur i 24 timer. Etter denne tid ble opp-løsningen fordampet til tørrhet og kromatografert på silikagel, eluering med kloroform/metanol-blandinger ga 475
mg av tittelforbindelsen som en olje.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-dg : 7,22 (lH, dd), 6,83 (3H, m),
4,01 (2H, t), 3,44 (2H, m), 3,39 (2H, s), 2,32 (7H, br.
s), 2,01 (2H, m), 1,49 (4H, br. s), 1,38 (2H, br. s).
EKSEMPEL 10
N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl)- fenoksy]- n- propyl]- N'- sulfamoylguanidin- oksalat
Til en oppløsning av 954 mg bis-(2-nitrofenoksy)sulfamoylimidokarbonat i 25 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 744 mg 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propylamin i 10 ml acetonitril ved værelsestemperatur i 15 minutter. Den klare gule oppløsning ble deretter behandlet med ammoniakkgass som ble boblet gjennom oppløsningen i 1-2 minutter. Det klare oransje faststoff som utseparerte (2-nitrofenol) ble avfiltrert og kastet. Filtratet ble kromatografert på silikagel, eluering med kloroform/metanol-blandinger ga 435 mg av den frie base av tittelforbindelsen som et fargeløst glass.
Dette produkt ble oppløst i etanol og behandlet med 110
mg oksalsyre i etanol. Et hvitt faststoff ble utfelt,
som ble krystallisert fra etanol og tørket over silikagel: 394 mg, smeltepunkt 75-77°C.
"""H NMR 250 MHz DMSO-dr D : 7,35 (1H, dd), 6,99-7,10 (3H,
m), 6,85 (1H, hump, exch.), 6,58 (2H,hump, exch.), 6,09
(2H, hump, exch.), 4,15 (2H, s), 4,01 (2H, t), 3,21 (2H,
m) , 3,00 (4H, br. s), 1,90 (2H, m), 1,70 (4H, br. s),
1,51 (2H, br. s).
EKSEMPEL 11
N-[ 2-[( 5- guanidino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) metyltio] etyl]-N'- sulfamoylguanidin
2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etylamin og bis-(2-nitrofenyl)-N-sulfamoylimidokarbonat ble omsatt og deretter behandlet med ammoniakk ved en prosedyre som er analog til den beskrevet i eksempel 10 for å fremstille tittelforbindelsen som et brungult farget skum.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-dg : 7,16 (5H, s, exch.), 7,02 og 6,70 (1H, 2 humps, exch.), 6,53 (1H, hump, exch.), 6,11 (2H, s, exch.), 3,71 (2H, s), 3,30 (2H, m), 2,69 (2H, m).
EKSEMPEL 12
N[ 2-[( 5- guanidino- l, 2, 4- tiadiazolyl) metyltio] etyl]- N'-metyl- N"- sulfamoylguanidin
Den ovenfor angitte forbindelse ble oppnådd ved en prosess analog til den beskrevet i eksempel 11, men ved anvendelse av monometylamin istedenfor ammoniakk: fargeløst faststoff, smeltepunkt 178-180°C.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-dg : 7,15 (4H, s, exch.), 6,88 (1H, m, exch.), 6,75 (1H, m, exch.), 6,06 (2H, s, exch.), 3,71 (2H, s), 3,31 (2H, m), 2,69 (5H, m).
EKSEMPEL 13
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazoyl) metyltio] etyl]- N'-( N- metyl-sulfamoyl) guanidin
196 mg N-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]etyl]-N1 -
(N-metylsulfamoyl)-O-(2-nitrofenyl)-isourea ble oppløst i 10 ml tørr tetrahydrofuran og 500 mg vannfri ammoniakk oppløst i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt for å oppnå en oransje oppløsning. Etter ytterligere en time ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet
til tørrhet og den gjenværende olje kromatografert på silikagel med kloroform/metanol-blandinger. Produktet ble oppnådd som fargeløst skum etter tørking under vakuum: 13 0 mg.
1H NMR 250 MHz DMSO-d, : 2,39 (3H, d), 2,55 (2H, t),
b
3,25 (2H, m), 3,60 (3H, d), 6,11 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,64-6,97 (6H, br. m).
EKSEMPEL 14
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazoyl) metyltio] etyl]- N'-( N- metyl-sulfamoyl)- 0-( 2- nitrofenyl)- isourea
604 mg 2-guanidino-4-[(2-aminometyl)tiometyl]-tiazol.2HC1 ble behandlet med en oppløsning av 224 mg kaliumhydroksyd i 5 ml vannfri etanol. Den resulterende suspensjon ble omrørt i noen få minutter, filtrert og filtratet behandlet med en suspensjon av bis-(2-nitrofenoksy)-N-(N<1->metylsulfa-moyl)imidokarbonat i 10 ml etanol. Etter 3 timer ble den homogene oppløsning fordampet og den gjenværende olje kromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol-blandinger som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra etanol: 404 mg, smeltepunkt 90-91°C.
<1>H NMR 250 MHz DMSO-d, : 2,30 (3H, d), 2,76 (2H, t),
3,44 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,84 (4H, br.
s), 7,53 (2H, m), 7,84 (1H, m), 7,96 (1H, t), 8,19 (1H,
m) .
EKSEMPEL 15
N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazoly1) metyltio] etyl]- N'- dimetyl-N"- sulfamoylguanidin
Dimetylamingass ble boblet gjennom en oppløsning av 250
mg N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-S-metyl-N'-sulfamoylisotiourea i 10 ml etanol/acetonitril (1:1)
i 15 minutter med kjøling. Reaksjonsblandingen ble holdt ved værelsestemperatur i 48 timer og deretter fordampet til tørrhet og residuet renset ved kromatografi på silikagel.
Eluering med kloroform/metanol-blandinger ga 174 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
<1>H NMR 240 MHz DMS0-dg : 6,85 (5H, hump, exch), 6,53
(1H, s), 6,04 (2H, s, exch), 3,62 (2H, s), 3,36 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,64 (2H, t).
EKSEMPEL 16
Bis- metyl- N- sulfamoylditioimidokarbonat
Til en oppløsning av 3,75 g ditioimidokarbonatdimetylester
i 100 ml tørr benzen, ble tilsatt samtidig dråpevis 4,35
ul trietylamin og en oppløsning av 3,58 g friskt fremstilt sulfamoylklorid i 40 ml tørr benzen ved 18°C, med kraftig omrøring under en atmosfære av nitrogen. Tilsetningen ble utført under 30 minutter. Etter ytterligere en periode av en time ved værelsestemperatur ble blandingen fordampet til tørrhet og findelt med kloroform. Det dannede faststoff ble frafiltrert og tørket over silikagel: 3,37 g, smeltepunkt 148-150°C m/e 200.
EKSEMPEL 17
Metyl, fenyl- N- sulfamoylditioimidokarbonat
Til en oppløsning av 8,69 g metyl,fenyl-ditioimidokarbonat
i 175 ml tørr benzen, ble tilsatt samtidig dråpevis 8,14
ml trietylamin og en oppløsning av 6,67 g frisk fremstilt sulfamoylklorid i 80 ml tørr benzen ved 18°C under kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære. Tilsetningen ble utført over en periode av en time. Ytre kjøling ble anvendt for å holde temperaturen ved 18°C. Etter ytterligere 16 timer ved værelsestemperatur ble tilsatt 100 ml vann og 100 ml dietyleter og blandingen ble omrørt inntil alt faststoff hadde blitt oppløst. Sjiktene ble deretter separert og den organiske fase vasket med vann, tørket over MgS04og deretter fordampet for å gi et oljeaktig faststoff som ved findeling med benzen/heksan ga 4,5 g av et fargeløst faststoff. Krystallisasjon fra kloroform ga nåler, smeltepunkt 125-126°C.
■'-H NMR 60 MHz CDC13: 2,40 (3H , s), 5,35 (2H, s, exch.),
7, 57 (5H, m).
EKSEMPEL 18
Bis-( 2- nitrofenyl)- N- sulfamoylimidokarbonat
Til en kraftig omrørt oppløsning av 15,0 g bis-(2-nitro-fenyl)-imidokarbonat i en blanding av 200 ml tørr benzxen, med samtidig tilsatt dråpevis 100 ml eter og 25 ml acetonitril ved 40°C, 7,6 ml trietylamin og en oppløsning av 5,7 g frisk fremstilt sulfamoylklorid i 70 ml tørr benzen under en periode av 45 minutter. Etter en time ved værelsestemperatur ble tilsatt 100 ml vann og 100 ml etylacetat for å oppløse noe faststoff som var tilstede. Sjiktene ble deretter separert og det vandige sjikt ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. De forenede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgSO^og deretter fordampet for å gi et oljeaktig faststoff som ved findeling med eter ga 6,0 g av et blekt gult faststoff, smeltepunkt 165-167°C.
<1>H NMR 60 MHz DMSO-dg : 4,35 (2H, hump, exch.), 7,1-8,3 (8H, m).
EKSEMPEL 19
Bis-( 2- nitrofenyl)- N-( N'- metyl) sulfamoylimidokarbonat
6,06 g bis-(2-nitrofenyl)imidokarbonat ble oppløst i 150
ml tørr metylendiklorid. 2,84 g metylsulfamoylklorid og 2,20 g trietylamin ble tilsatt samtidig dråpevis til denne oppløsning ved hurtig omrøring. Etter å ha vært omrørt i 15 minutter ble reaksjonsoppløsningen vasket to ganger med vann, tørket over MgSO^og fordampet til et krystallinsk residuum som ble vasket med eter og omkrystallisert fra aceton/eter og ga tittelforbindelsen: 6,50 g, smeltepunkt 171-172°C.
<1>H NMR 60 MHz DMSO-dg : 2,50 (3H, d), 7,1-8,3 (8H, m).

Claims (28)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XLI
i hvilken formel 42 43 R, R og R som kan være de samme eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe, av hvilken alkyldelen har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, hvori en alkyl, fenyl eller fenalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være de samme eller forskjellige, f.eks. med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, rettkjedede og forgrenede alkoksygrupper med fra 1-4 karbonatomer, nitro og trifluorometylgrupper, A betyr en fenyl eller furylrest, hvilken rest kan være usubstituert eller kan ha en eller flere, spesielt en eller to, substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra guanidino og mono-alkylguanidinogrupper, av hvilke alkyldelen har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, og fra grupper med formel II
i hvilken Q betyr en alkylengruppe med fra 1-4 karbonatomer, og R 1 og R 2, som kan være de samme eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, eller R"*" og R 2danner tilsammen med de nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 4- til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, i hvilket nitrogenatom kan ha en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer som substituent, eller A betyr en tiazolyl- eller tiadiazolylrest som er substituert med en eller flere, spesielt med en eller to, substi--tuenter som kan være de samme eller forskjellige og som er som definert ovenfor for substituenter til fenyl- og furylgrupper A, X betyr et oksygen- eller svovelatom, n betyr 0 eller 1 og m betyr 2, 3 eller 4, og salter derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formel XLIII
42 43 3 i hvilken R, R og R er som definert ovenfor og L betyr 46 . en gruppe -XR i hvilken X er som definert ovenfor og 46 R betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvori en fenyl- eller fenalkylgruppe kan være substituert med en eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl, alkoksy, metylendioksyd, fenoksy, halogen, dialkyl- aminoalkyl (spesielt dimetylaminometyl), trifluormetyl, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfonamid, amino og mono- og di-alkylaminogrupper, en alkyldel har en rett eller forgrenet kjede og fra 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel XLV
i hvilken A, X. n og m er definert som ovenfor, ellerb) omsetter en forbindelse med den generelle formel XLIV
i hvilken A, n, m, X, R og L 3 er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel XLVI
i hvilken R 4 2 og R 4 3 er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at i en gruppe L 3 når X betyr et svovelatom betyr R 4 6 en laverealkylgruppe, spesielt en metylgruppe 4 6 og nar X betyr et oksygenatom, betyr R en fenylgruppe, såesielt en substituert fenylgruppe.
3 . F remgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at en substituert fenylgruppe er en nitrofenylgruppe.
4. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 3 , karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel XLIV ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XLVII
3 4 i hvilken R er som definert i krav 1 og L og L betyr 4 6 4 6 hver en gruppe -X-R i hvilken X og R er som definert ovenfor med det forbehold at i hvilke som helst par av 3 4 4 6 avspaltbare grupper L og L kan de to rester R være de samme eller forskjellige, men de to rester X må være de samme, med en forbindelse med den generelle formel XLV, som definert i krav 1.
5. Fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel XLIII ved å omsette en forbindelse med formel XLVII som definert i krav 4, med en forbindelse med formel XLVI som definert krav 1.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel XLI i hvilken en, to eller tre, spesielt en, av 42 43 restene R, R og R betyr metylgrupper og de andre betyr hydrogenatomer.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakter i-42 43 sert ved at R, R og R hver betyr et hydrogenatom .
8- Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr en tiazolyl- eller tiadiazolylgruppe, n betyr 1, m betyr 2 og X betyr et svovelatom, enten uavhengig eller i kombinasjon.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr en tiazolyl- eller tiadiazolylgruppe substituert med en usubstituert eller substituert guanidinogruppe.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at en guanidinosubstituent er tilstede på et ringkarbonatom og er i 2-stillingen på en 4-tiazolyl-ring eller i 5-stillingen på en 1,2,4-tiadiazol-4-yl-ring.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr en furylgruppe, n betyr 1, m betyr 2 og X betyr et svovelatom, enten uavhengig eller i kombinasjon.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at en furylgruppe A er substituert med en gruppe med den generelle formel (II) i hvilken X betyr en metylengruppe og R l og R 2 betyr begge laverealkylgrupper.
13 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr en fenylgruppe, n betyr 0, m betyr 3 og X betyr et oksygenatom, enten uavhengig eller i kombinasjon.
14 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr en fenylgruppe substituert med en gruppe med den generelle formel (II), i hvilken 1 2 X betyr en metylengruppe og R og R betyr begge laverealkylgrupper eller danner sammen med nitrogenatomet en ring som definert ovenfor.
15. Fremgangsmåte i henhold til krav 14, karakterisert ved at R 1 og R 2begge betyr metylengrupper eller danner sammen med nitrogenatomet en piperidinring.
16. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at en substituent eller en fenylgruppe A er tilstede i meta-stillingen og en substituent på en 5-furylgruppe er i 2-stillingen.
17. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[3-[3-(N,N-dimetylaminometyl )fenoksy]-n-propyl]-N1-mety1-N"-sulfamoylguanidin.
18. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl )fenoksy]-n-propyl]-N1-mety1-N"-sulfamoylguanidin.
19. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl )fenoksy]-n-propyl]-N1-sulfamoylguanidin.
20 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(5-guanidino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etyl]-N'-sulfamoylguanidin.
21. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(5-guanidino-1,2,4-tiadiazolyl)metyltio]etyl]-N <1-> mety1-N"-sulfamoylguanidin.
22 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N'-(N-metylsulfamoyl)guanidin.
23 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)]metyltio]etyl]-N'-dimety1-N"-sulfamoylguanidin.
24 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N-mety1-N"-sulfamoylguanidin.
25. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-N'-sulfamoylguanidin.
26 . Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at man blander eller forener en forbindelse med den generelle formel (XLI) som fremstilt i henhold til krav 1, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, med en farmasøytisk egnet bærer.
27. Metode for behandling av tilstander som resulterer fra stimulering av histamin H-2-reseptorer i et pattedyr, som omfatter administrering til pattedyret av en forbindelse med formel (XLI) som fremstilt i henhold til krav 1.
28 . Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel
i hvilken A, n, m, X, R og L 3 er som definert i krav 1.
NO851219A 1984-07-27 1985-03-26 Sulfamoylguanidinderivater. NO851219L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419223A GB8419223D0 (en) 1984-07-27 1984-07-27 Sulphamoylguanidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851219L true NO851219L (no) 1986-01-28

Family

ID=10564564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851219A NO851219L (no) 1984-07-27 1985-03-26 Sulfamoylguanidinderivater.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0169969A3 (no)
JP (1) JPS6137762A (no)
KR (1) KR860001062A (no)
AU (1) AU4045585A (no)
DK (1) DK136985A (no)
FI (1) FI851178L (no)
GB (2) GB8419223D0 (no)
GR (1) GR851842B (no)
HU (1) HUT37747A (no)
IL (1) IL74706A0 (no)
NO (1) NO851219L (no)
PT (1) PT80164B (no)
ZA (1) ZA852254B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193608B (en) * 1985-09-11 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine
JPH063778B2 (ja) * 1988-04-11 1994-01-12 日立フェライト株式会社 トロイダル磁心の製造方法
JPH01173905U (no) * 1988-05-27 1989-12-11
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1398426A (en) * 1972-09-05 1975-06-18 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted guanidines
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FI851178A7 (fi) 1986-01-28
DK136985A (da) 1986-01-28
GB8507660D0 (en) 1985-05-01
PT80164A (en) 1985-04-01
EP0169969A3 (en) 1987-02-04
GB8419223D0 (en) 1984-08-30
GR851842B (no) 1985-11-26
IL74706A0 (en) 1985-06-30
GB2162174A (en) 1986-01-29
PT80164B (en) 1987-01-15
JPS6137762A (ja) 1986-02-22
EP0169969A2 (en) 1986-02-05
FI851178A0 (fi) 1985-03-25
KR860001062A (ko) 1986-02-22
HUT37747A (en) 1986-02-28
DK136985D0 (da) 1985-03-26
FI851178L (fi) 1986-01-28
AU4045585A (en) 1986-01-30
ZA852254B (en) 1985-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
SE456581B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
HU176611B (en) Process for producing substituted amidino derivatives
HUT66576A (en) Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
CA1321594C (en) Process for the preparation of nitroethene derivatives
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
US4158013A (en) N-Cyano-N&#39;-alkynyl-N&#34;-2-mercaptoethylguanidines
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N&#39;-alkylamidines and related compounds
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
EP0169969A2 (en) Sulphamoylguanidine derivatives
EA011212B1 (ru) Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
US4526995A (en) 3-Amino-n-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl]benzamide intermediate
EP0073971B1 (en) Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
IE43958B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
US4224331A (en) Derivatives of 2-pyridylthiourea and pharmaceutical compositions
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
US4118567A (en) 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides
US4501747A (en) Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same
NL192820C (nl) Guanidinederivaten en farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die een dergelijk derivaat bevatten.
JPS5984866A (ja) Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬
HU190669B (en) Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and -1,1-dioxides
FI66858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
KR830000605B1 (ko) 옥사디아졸로트리아진 유도체의 제조방법