NO851220L - Tiatriazinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder 3-amino-5-[2-[(2-guanidino -4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin

-1,1-dioksyd og derivater derav, fremgangsmåter for frem-

stilling av dem og farmasøytiske preparater som inneholder dem.

G.B. patentsøknad nr. 2 129 426A gjelder tiatriazinderivater

og beskriver bl.a. 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino]-4-metyl-l,2,4-6-tiatii azin-1,1-dioksyd og hydrobromidet derav.

3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino]

-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd er en kraftig histamin H-2-antagonist, og kan anvendes for å behandle de tilstander

som oppstår ved stimulering av H-2-reseptorer med histamin,

enten alene, f.eks. ved inhibering av mavesyresekresjon og således behandling av dets følger, f.eks. mave- og peptiske

sår, eller sammen med H-l-antagonister, f.eks. i allergiske

og visse inflammatoriske tilstander.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer salter av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd med uorganiske og organiske syrer (med untagelse av hydrobromidsaltet), spesielt fysiologisk godtag-

bare salter. Spesielt anvendbare salter med uorganiske syrer er de som oppnås med svovelsyre og med saltsyre, og med organiske syrer er de som oppnås med en dikarboksylsyre, f.eks. med

malein-, fumar-, vin-, oksal- eller rav-syre. Av disse er

saltene med saltsyre og ravsyre spesielt foretrukne.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd eller et salt derav (med untagelse av hydrobromidet), i krystallinsk form.

Salter av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]etylamino ]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd er anvendbare ved dets produksjon, og de fysiologisk godtagbare saltene er

anvendbare ved sammensetning av farmasøytiske preparater.

Fer produksjon i stor skala er det spesielt fordelaktig å

være stand til å oppnå den frie basen (3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l , 1-dioksyd selv) og salter derav i en krystallinsk form, spesielt en høykrystallinsk form, og isolasjon av den ønskete substansen kan lett utføres, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, og rensing kan utføres ved omkrystallisasjon. For bruk i farmasøytiske preparater må 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatiiazin-1,1-dioksyd og fysiologiske godtagbare salter derav oppfylle de nøyaktige standarder når det gjelder renhet sem er bestemt av lisensmyndighetene, og evnen til å produsere 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino] -4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og fysiologisk godtagbare, salter derav i en høykrystallinsk form er er. hjelp ved oppnåelsen av slike standarder. Krystallinske former av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]-etylamino] -4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og dets fysiologisk godtagbare salter er også lettere å handtere enn amorfe former, spesielt ved fremstilling av farnasøytiske preparater, f.eks.

tabletter.

Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen 3-amino-5-[2-[(2-guanidinc -4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd og de følgende salter, hver i krystallinsk forn:.

I hvert tilfelle kan substansen karakteriseres ved detaljex-når det gjelder det angitt infra-røde (IR) spektrum, og/eller ved dets røntgenpulverdif f raks j or.smønster, dersom det er opp-gitt. (Når det gjelder detaljer ved de metodene som er anvendt for å bestemme IR og rentgen-data, se eksempelavsnittet).

Al.

3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd dihydrat;

IR-spektrum (KBr-skive):

vmaks 3480, 3380, 3600-2500 (meget bred), 1640 (meget bred), 1615, 1580, 1545, 1520, 1500, 1455, 1410, 1330, 1260, 1220, 1190, 1160, 1130, 1085, 1060, 1000, 850, 710 og 670 cm - 1.

A2 .

3- amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio jetylamino]-4- metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-di ok syd-monohydrat:

IR-spektrum (KBr-skive):

vmaks 3580, 3420, 3340, 3180, 1660, 1610, 1570, 1530, 1520, 1455, 1410, 1365, 1340, 1270, 1250, 1220, 1190, 1130, 1120, 1075, 1010, 990, 970, 870, 860, 730, 700 og 660 cm"<1>.

Røntgen-diffraksjonsmønster (gitt som d(Å), I for hver verdi): 2,18 vw; 2,29 vw; 2,38 vw; 2,58 vw; 2,64 vw; 2,88 vw; 2,97 vw; 3,05 w; 3,17 w; 3,25 w; 3,33 w; 3,42 w; 3,50 w; 3,72 m; 4,07 rn; 4,36 m; 5,10 m; 6,32 m; 6,74 s; 7,39 m.

B.

3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio jetylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-hydroklorid.

IR-spektrum:

vmaks 3450-2500 (meget bred), 3390, 3280, 3180, 3100, 3060, 1695, 1655, 1610, 1560, 1525, 1485, 1460, 1435, 1410, 1335, 1260, 1215, 1190, 1150, 1130, 1085, 1050, 980, 860, 720 og 650 cm 1.

Røntgen-diffraksjonsmønster gitt som d(Å), I for hver verdi): 2,53 vw; 2,69 w; 2,83 w; 2,89 m; 2,94 m; 3,29 m; 3,52 m;

3,61 m; 3,92 s; 4,23 w; 4,38 s; 4,71 m; 5,24 m.

C.

3- amino-5 - [2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio] -etylamino ] - 4- me;ty 1-1, 2,4, 6-tiatriazin-l, 1-dioksyd-hemisuksinat. IR-spektrum: vmaks 3600-2500 (meget bred), 1705, 1655 (sh), 1640 (sh), 1620, 1560-1530 (bred), 1490, 1460, 1440, 1405, 1385, 1330, 1240, 1220, 1195, 1150, 1120, 1090, 1060, 985, 855, 805, 715 og 6 60 cm

Røntgen-diffraks.jonsmønster (gitt som d(Å), I for hver verdi): 2,3 9 vw; 3,12 vw; 3,3 9 vw; 3,4 6 s; 3,62 m; 4,01 m; 4,11 m; 4,69 m; 5,26 w; 5,97 m; 6,76 m; 7,20 m; 7,99 m.

D.

3-amino-5-[ 2-[ ( 2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio] etylamino] -4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-sulfat.

IR-spektrum (KBr-skive):

vmaks 3200-2500 (meget bred), 1705, 1660, 1620, 1570, 1530, 1460, 1440, 1410, 1340, 1280, 1230, 1215, 1190, 1J30, 1070, 1010, 990, 860, 810 og 715 cm"<1>.

E-3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]-etylamino]-4-mety1-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-maleat.

IR-spektrum (Nujol "mull"):

vmaks 3330 (bred), 3180, 3110, 1700, 1660, 1635, 1610, 1560, 1535, 1400, 1340, 1270, 1235, 1215, 1130, 1120, 1075, 1005, 995, 890, 865, 835, 750 og 720 cm"<1>. F. 3-am i no-5 -[ 2 -[ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylarr.ino]-4-mety1-1,2,4,,6-tiatiiazin-l,1-dioksyd-hemi-oksalat. IR-spektrum (Nujol "mull"): vmaks 3400 (bred), 3200 (bred), 1710, 1660, 1620, 1560, 1540, 1420, 1345, 1305, 1270 (bred), 1235, 1215, 1130 (bred), 1070, 1050, 1000, 980, 870, 840, 765, 725 og 715 cm"<1>.

G.

3-ami no-5-[2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamino]-4-mety1-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-hemifumarat.

IR-spektrum (Nujol "mull"):

vmaks 3500, 3405, 3340, 3220 (bred), 1700, 1640, 1620, 1560, 1530, 1405, 1330, 1270, 1225, 1160, 1130, 1090, 1060, 985, 880, 855, 825, 8CC, 755, 720 og 680 cm"<1>.

H.

3-arr.ino-5-[ 2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl) -metyltio] -etylamino] - 4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd-tartarat.

IR-spektrum (Nujol "mull"):

vmaks 3400, 3300 (bred), 3210, 1690, 1620, 1565, 1535 (sh), 1400, 1330, 1270, 1240, 1210, 1145, 1120, 1060, 1010, 990,

890, 860, 800 og 720 cm"<1>.

I.

3-ama nc-5-[2-[(2-guanidinc-4-tiazolyl)metyltio]-etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatri azin-1,1-dioksyd-pikrat.

IR-spektrum (Nujol "mull"):

vmaks 3420, 3160 (bred), 1680, 1650, 1615, 1570, 1555, 1340, 1320, 1280, 1220, 1150 (bred), 1080, 980, 940, 910, 850, 790

og 72 0 cm 1.

3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og dets salter oppnås generelt i form av et solvat, og naturen av solvatet og graden av solvatisering avhenger eksempelvis av naturen av det løsnings-middel eller den løsningsmiddelblanding og de reaksjonsbeting-elser som brukes.

3- amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppnås ofte først i form av dihydratet, men omkrystallisasjon fra vann gir generelt monohydratet. De forskjellige solvatiserte formene kan eller kan ikke fremgå av IR-data, men kan generelt skjelnes fra hver-andre ved mikroanalyse. De data som er gitt ovenfor kan gjelde bare en solvatisert form av et salt, eller kan gjelde mere enn en form. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle solvatiserte (inkludert hydratiserte) former av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4- tiazolyl)metyltio jetylaminoj-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-doksyd og salter derav, spesielt 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio jetylamino j-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og salter derav som er beskrevet i A til I ovenfor, i en hvilken som helst solvatisert form som er beskrevet ovenfor og også i en hvilken som helst annen solvatisert form. Solvatiserte former kan omfatte mere enn en type løsningsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd, hvilken omfatter å omsette 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd med en syre. Fremgangsmåter for fremstilling av salter av frie baser er vel kjente. (Uttrykket "kjent" anvendes her i betydningen "aktuelt i bruk på fagområdet eller beskrevet i litteraturen på fagområdet").

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio jetylamino ]-4-mety1-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og av salter derav, i krystallinsk form, som omfatter at

a)

i) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel A

i hvilken L<1>representerer et halogenatom, en alkoksy- eller fenyloksy-gruppe, en alkyltio- eller fenyltio-gruppe, eller en alkylsulfonyl- eller fenylsulfonyl-gruppe, omsettes med en forbindelse med formelen B

a)

ii) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel C

i hvilken L og L , som kan være like eller forskjellige,

hver representerer et halogenatom, en alkoksy- eller fenyloksy-gruppe, en alkyltio- eller fenyltio-gruppe, eller en alkylsulfonyl eller fenylsulfonyl-gruppe, og L 4 ogsa kan representere et mono-eller di-lavere alkyl-substituert amingruppe, omsettes med en forbindelse med formel B som definert ovenfor, og den resulterende

omsettes med ammoniakk, eller

a)

iii) et 1,2,4,6-tiatriazin med formelen A ovenfor omsettes med

en forbindelse med formel E

og den resulterende forbindelse med formel F omsettes med en forbindelse med den generelle formel G

i hvilken L 3 representer en avgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe eller en sulfonatester, og det resulterende krystallinske 3-amino-5-[ 2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio jetylamino]-4-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd fra reaksjonsblandingen, eller

b) 3-amino-5-[2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltiojetylamino ]

-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd omdannes til et salt

derav, og det resulterende krystallinske saltet isoleres fra reaksjonsblandingen, eller

c) et salt av 3-amino-5-[ 2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio] etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd omdannes til

den frie basen, og den resulterende krystallinske frie basen isoleres fra reaksjonsblandingen.

I alle tilfeller kan en tautomer av en forbindelse med formel

A, C, D eller F anvendes.

I fremgangsmåtene a).kan en avgående gruppe være substituert eller usubstituert, f.eks. kan en avgående gruppe være en lavere alkoksy- eller fenyltio-gruppe, eller en usubstituert eller substituert, f.eks.,alkyl- eller nitro-substituert fenyloksy- eller fenyltio-gruppe, og representerer fortrinnsvis et kloratom, eller en metyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, fenyloksy-, tolyloksy- eller dimetylamino-gruppe.

Forbindelsene A og B omsettes generelt i et løsningsmiddel

eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, et acetonitril, et dimetylformamid eller et dimetylsulfoksyd, ved .en temperatur innenfor området på fra eksempelvis 0-100°C, generelt fra 0-60°C. Forbindelsen med formel B skal omsettes i formen av den frie basen, slik det vises. Dersom det opprinnelig er tilstede i formen av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydrokloridet eller hydrobromidet, skal dette omdannes til den frie basen under eller fortrinnsvis før reaksjonen med forbindelse A. Omdannelse utføres med en base, f.eks. trietylamin, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumetoksyd eller kaliumhydroksyd.

Forbindelse C omsettes med forbindelse B under betingelser som lik de som er beskrevet ovenfor, bortsett fra at generelt lavere reaksjonstemperaturer foretrekkes for at de to avgående gruppene

3 4

L og L kan avgis selektivt.

En forbindelse med formel D omsettes generelt med ammoniakk i

et løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, spesielt metanol, etanol eller propanol, acetonitril eller en blanding av to eller flere slike løsningsmidler. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur innenfor området på fra 10 til 50°C, fortrinns-

vis romstemperatur.

Uttrykket "lavere" brukes her for å betegne en gruppe eller

et molekyl med fra 1 til 4 karbonatomer.

Den frie basen 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltioJ etylamino ]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-doksyd krystalliserer lett fra reaksjonsblandingen, med avkjøling om nødvendig, og det krystallinske produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en hvilken som helst av de metoder som er kjent for isolasjon av krystaller fra en reaksjonsblanding, f.eks.

ved filtrering eller sentrifugering.

Omkrystallisasjon av produktet kan utføres på kjent måte. fra

et passende løsningsmiddel, f.eks. som beskrevet nedenfor.

Et krystallinsk salt kan fremstilles ifølge fremgangsmåte (b)

fra den frie basen 3-amino-5- [2- [(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio ]etylamino ]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd,

som fortrinnsvis foreligger i krystallinsk form. Den frie basen omsettes med den passende syren for å gi det ønskete saltet. Betingelsene for dannelsen av et krystallinsk salt kan bestemmes empirisk, f.eks. blandes en løsning av den frie basen i et løsningsmiddel med den passende syren i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel ved en temperatur innenfor området fra 20

til 100°C. Den resulterende blandingen avkjøles så, om passende,

og tillates å stå ved 0 til 30°C inntil det finner sted krystallisasjon. Separering av krystallene fra blandingen kan utføres ved hjelp av en hvilken som helst av de kjente metodene, f.eks.

ved filtrering eller sentrifugering og, om ønsket, kan produktet omkrystalliseres fra et passende løsningsmiddel, f.eks. som beskrevet ovenfor.

I fremgangsmåte (c), kan den krystallinske, frie basen 3-amino 5-[ 2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltioJetylaminoJ-4-metyl-1, 2 , 4 , 6-tiatriazin-l-, 1-dioksyd oppnås ved behandling av et salt derav, fortrinnsvis i krystallinsk form, med en base, fortrinnsvis et lite overskudd derav. Et hvilket som helst salt kan anvendes og basen kan være organisk eller uorganisk, spesielt natrium-eller kalium-hydrogenkarbonat eller natrium- eller kalium-karbonat. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel og ved romstemperatur. Den frie basen krystalliserer lett fra den resulterende løsningen, og kan separeres ved hjelp av en hvilken som helst av de vanlige teknikkene, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering. Produktet kan om ønsket omrksytalliseres.

Løsningsmidler for oppløsning og omkrystallisasjon for alle

de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, kan eksempelvis velges fra vann, alkoholer, spesielt lavere alkoholer, ketoner, spesielt aceton, og blandinger av hvilke som helst to eller flere av disse løsningsmidler. Andre løsningsmidler kan anvendes. Vann og etanol er spesielt foretrukne.

Som angitt ovenfor kan i hvert tilfelle en fagmann bestemme

de foretrukne reaksjonsbetingelsene, f.eks. når det gjelder løsningsmidler og temperaturer.

I mange tilfeller er det fordelaktig å indusere krystallisasjon ved hjelp av poding med de passende krystallene.

Som angitt ovenfor, kan den frie basen og dens salt krystalli-sere i hydratisert og/eller solvatisert form, i det naturen og graden av dette avhenger av det løsningsmiddel eller den løsningsmiddelblanding som anvendes, og reaksjonsbetingelsene.

Alle hydratisert og/eller solvatiserte, krystallinske og ikke-krystallinske former av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd er således del av foreliggende oppfinnelse.

Alle tautomere former av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)

-metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd er del av foreliggende oppfinnelse, som også alle tautomere former av hvert salt ifølge oppfinnelsen. Tautomerene kan foreligge i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form. Som angitt ovenfor, har 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl) -metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd histamin H-2-antagonistaktivitet, og således kan den frie basen eller et salt derav, spesielt i krystallinsk form, administreres til et pattedyr i en dose på fra 0,1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, i en enkelt dose eller i oppdelte doser,

for å behandle de tilstander som oppstår ved stimulering av histamin H-2-reseptorer, med histamin, enten alene, f.eks. for inhibering av mavesyreutskillelse og således behandling av dets følger, f.eks. mave- og peptiske sår, eller sammen med en histamin H-l-antagonist, f.eks. ved behandling av allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

De krystallinske formene av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio Jetylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og av salter derav er anvendbare ved fremstillingen og rensingen av den frie basen og dens salter, spesielt ved operasjoner i stor skala, og også ved sammensetningen av farmasøytiske preparater .

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio] etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd eller et fysiologisk godtagbart salt derav, sammenblandet med eller i forbindelse med en farmasøytisk egnet bærer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl) metyltio jetylamino j-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd eller et fysiologisk godtagbart salt derav i krystallinsk form, i blanding eller sammen med en farmasøytisk egnet bærer.

De salter som anvendes og deres krystallinske former er spesielt de som erkarakterisertovenfor, eller i de følgende eksemplene.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan være egnet for bruk ved enteral eller parenteral administrasjon, f.eks. som

tabletter, kapsler, pulvere, siruper, suspensjoner, løsninger og preparater som er egnet for administrasjon ved injeksjon eller infusj on.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en eller flere andre farmasøytisk aktive substanser, spesielt histamin H-l-antagonister.

Et preparat ifølge oppfinnelsen kan foreligge i enhetsdoserings-f orm.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også bruken av 3-amino-5 - [ 2 - [ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-mety1-I, 2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd eller et fysiologisk godtagbart salt derav, spesielt i krystallinsk form, ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av de tilstander som oppstår ved stimulering av histamin H-2-reseptorer med histamin, enten alene, f.eks. ved inhibering av mavesyreutskillelse og således behandling av dens følger, f.eks. mave- og peptiske sår, eller sammen med en histamin H-l-antagonist, f.eks. ved behandling av allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Den frie basen eller et salt derav kan administreres i en dose på fra 0,1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, i en enkeltdose eller i oppdelte doser.

3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd faller innenfor den generelle formel I i søkernes Britiske patentsøknad nr. 2 129 426A, som også beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel I. Forbindelsene A til G ovenfor faller innenfor de generelle formelene hhv. II til VIII i søknad nr. 2 129 426A, som også beskriver fremstillingen av forbindelsene II, IV og VI.

Den følgende passasje siteres ordrett fra søkernes Britiske søknad nr. 83.25762: "Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med den generelle formel I, som er histamin H-2-antagonister:

i hvilken formel

A representerer et fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-,

tienyl- eller pyridyl-radikal, hvilket radikal kan inne-holde en eller to substituenter, i det den første velges fra lavere alkylgrupper, og den andre fra lavere alkyl-,

12 12

guanidmo- og -Cr^NR R -grupper, R og R , som kan være like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en (C-^-Cg) alkyl-gruppe, eller kan sammen med det hydrogenatomet som de festet til, danne en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller N-metylpiperazin-ring;

X representerer -0-, -S- eller -CH2;

n representerer 0 eller 1;

m representerer 2 eller 3 ;

p representerer 1 eller 2;

R"^ representerer et hydrogenatom eller en (C-^-Cg ) alkyl-,

(C~-C,)-alkenyl-, (C-.-C, ) alkynyl-, fenyl, fenyl (lavere) alkyl-, karboksylsyre (C-^-Cg)-, fenyl(lavere)acyl-, nitril-,4eller -N(alkyl)^„-gruppe;

R representerer et hydrogenatom, en (C^-Cg)alkyl-, (C2-Cg)-alkenyl-, (C^-Cg)alkynyl-, fenyl- eller fenyl(lavere) alkyl-gruppe, en -0(lavere)alkyl- eller -Oaryl-gruppe,

5 6 5

en nitrilgruppe eller en -NR R -gruppe, i hvilket R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer' et hydrogenatom, en (C^-Cg)alkyl-, (C2-Cg)-alkenyl-, (C^-Cg)alkynyl-, (C^-C^)cykloalkyl-, fenyl- eller fenyl (lavere)alkyl-gruppe, en -(CH2)m~X-(CH2)n~A-gruppe, eller en -NH2- eller nitril-gruppe, (m, n, X og A er som definert ovenfor), eller kan sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, danne en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt

inneholder et andre nitrogenatom eller et oksygenatom, eller R 3 og R 4 kan sammen med de atomene som de er festet til, danne en 5- eller 6-leddet ring, som inneholder en eller flere

ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen-

og svovel-atomer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også salter av en forbindelse med formel I, spesielt fysiologisk godtagbare salter.

Alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og acyl-grupper i foreliggende søknad kan være forgrenede eller uforgrenede og kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. med en eller flere grupper valgt fra hydroksylgrupper, -OR 7 -grupper i hvilke R 7 representerer en (C,-C,)alkyl- eller en fenyl-gruppe, (C,-C7)cykloalkyl-grupper,

-NR 8 R -grupper i hvilke R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe, en arylgruppe eller en lavere acylgruppe, og sammen med det nitrogenatomet som de er festet til kan danne en 5- eller 6-leddet ring, -COOR "^-grupper i hvilke R<1>(^ representerer et hydrogenatom, et alkalimetallatom, f.eks., Na eller K, eller en

8 9 8 9

lavere alkylgruppe, -CONR R i hvilke R og R er som definert ovenfor, lavere alkylsulfonyl- og arylsulfonyl-grupper, cyano-grupper, og fenylgrupper som kan være substituert med en eller to substituenter, som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, mono- lavere alkyl-amino-, di-lavere alkylamino-grupper, aromatiske og ikke-aromatiske heterocykliske grupper med 5 til 8 ringdeltagere og en eller to heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og eventuelt med en lavere alkylsubstituent på en ringnitrogenatom, f.eks. furyl-, tetrahydrofuryl-, tienyl-, pyridyl-, dihydro-pyranyl-, pyrrolidinyl-, N-lavere alkyl-pyrrolidinyl- og piperidyl-grupper.

En fenylgruppe forskjellig fra en fenylgruppe A (som er definert ovenfor) kan være usubstituert eller substituert som definert like ovenfor for fenylsubstituenter av alifatiske og acyl-grupper .

I foreliggende søknad anvendes uttrykket "lavere" for å betegne en gruppe med opp til 4 karbonatomer. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, jod og fluor. Uttrykket "aryl", betegner om ikke annet er beskrevet, aromatiske forbindelser med 6 til 12 karbonatomer, som f.eks. fenyl, naftyl, bisfenylyl, spesielt fenyl,

aralkyl betyr aralkylforbindelser med 7 til 13 C-atomer, som f.eks. benzyl, fenetyl.

Fagmannen fil forstå at en kombinasjon av substituenter som er uforenlige av steriske grupper eller p.g.a. potensielle inter-reaksjoner ikke skal velges. Fagmannen vil også bruke sin normale vurdering når det gjelder antallet substituenter som velges.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med den generelle formel I, som omfatter at

a) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II

i hvilken L<1>representerer et halogenatom, en alkoksy- eller aryloksy-gruppe, en alkyltio- eller aryltio-gruppe, eller en alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-gruppe, p og R 4 er som definert oavt eR nf3 oclri, kkoe g R ka3 n a err eprseom sendetefrine eret t ohvyedrnofogr enafotor mR ,3 bortsett fra omsettes med en forbindelse med den generelle formel III i hvilken A, X, m og n er som definert for formel I, eller b) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel IV 12 i hvilken L og L , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et halogenatom, en alkoksy- eller aryloksy-gruppe, en alkyltio- eller aryltio-gruppe, eller en alkylsulfonyl-eller arylsulfonyl-gruppe, og p og R"^ aer som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III som definert ovenfor, og den resulterende forbindelse med formel V

a omsettes med en aminoforbindelse HNR R i hvilken R og R

5 6 a a a ^ a

er som definert for R og R i formel I og, i tillegg, kan en eller begge av R 5 a og R 6a representere en trialkylsilylgruppe, f.eks., en -(CH^)^Si-gruppe, eller

c) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II som definert ovenfor omsettes med en aminotiol med formel VI

i hvilken X cler -0- eller -S-, og m er som definert for formel I, og den resulterende forbindelse med formel VII

(0)

3 4 a i hvilken R a, R , p og m er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII

i hvilken A er som definert for formel I, n<1>representerer 1,

og L 3 er en egnet avgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, eller en sulfonatester, og,

om ønsket, utføres en eller flere av de følgende omsetningene i en hvilken som helst ønsket rekkefølge:

(i) en gruppe R omdannes til et hydrogenatom,

3a 4

(ii) en gruppe R og/eller en gruppe R omdannes til en annen

3 4

gruppe R og/eller R hhv.,

(iii) et syreaddisjonssalt med formel I omdannet til den tilsvarende frie basen eller en fri base omdannes til et

syreaddisjonssalt,

(iv) en.forbindelse med formel I i hvilken p representerer

1 oksyderes for å gi den tilsvarende forbindelse i hvilken p representerer 2.

I tillegg til å tjene som en substituent i sluttproduktet, kan R 3 også oopptre som en beskyttelsesgruppe i de ovenfor angitte kjemiske omdannelsene og deretter fjernes, eksempelvis ved hydrogenolyse eller ved syre- eller base-katalysert hydrolyse for å tilveiebringe en forbindelse med den generelle formel I

i hvilken tiatriazinringen har en hydrogensubstituent. Beskyttelsesgrupper som kommer innenfor definisjonen av R 3 som er angitt i formel I er eksempelvis t-butyl, lavere alkylkarbo-nat, benzyl- og benzoyl-grupper.

Oksydasjonen kan utføres ved hjelp av en kjent fremgangsmåte, f.eks. som beskrevet nedenfor. Interomdannelser av substituenter kan også utføres ved hjelp av kjente metoder, f.eks. hydrolysen av en cyanogruppe til en syre eller et amid.

Forbindelser II og III omsettes generelt i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, DMF eller DMSO, ved en temperatur innenfor området på eksempelvis fra 0 til 100°C, generelt fra 0 til 60°C. Forbindelsen med formel III skal omsettes i form av den frie basen, som vist. Dersom den opprinnelig er til stede i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydrokloridet eller hydrobromidet, skal dette omdannes til den frie basen under eller fortrinnsvis etter reaksjonen med forbindelse II. Omdannelse utføres med en base, f.eks. trietylamin, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.

Forbindelse IV omsettes med forbindelse III under betingelser

som er lik de som beskrevet ovenfor, bortsett fra at generelt lavere reaksjonstemperaturer foretrekkes for at de avgående

1 2

gruppene L og L kan avgis selektivt.

Reaksjonen mellom forbindelse V og en aminoforbindelse HNR^ a R^autføres generelt i et alkoholisk løsningsmiddel ved en tempera-

tur fra 0 til 60°C. Reaksjonen er i alle fall raskere når p = 2 enn når p = 1.

En forbindelse med formel I kan omdannes til dens saltform på vanlig måte ved reaksjon med en syre. Eksempler på fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter er de med hydrobrom-, hydroklor-, svovel-, eddik-, malon-, malein-, fumar-, rav-, sitron-, vin-

og isetion-syrer.

En forbindelse med formel I i form av et syreaddisjonssalt kan omdannes til den frie baseformen ved reaksjon med en base på vanlig måte.

En rekke forbindelser av den type som er representert med den generelle formel III er eksempelvis kjent fra GB patent 2.001.624 A; U.S. patent 3,950,333; U.S. patent 4,128,658; og Belgiske

patenter 867,106 og 875,846.

Noen få eksempler på de ønskete tiatriazin-mellomprodukter som representeres ved de generelle formlene II, IV og VI er beskrevet i den kjemiske litteraturen, se f.eks. DE patent 2,026,625 og DE 2,943,703, U.S. patent 4,013,447; Heterocycles 12, 1199 (1979) og Chem. Ber. 109 2107 (1976).

Mange av de spesielle mellomproduktene som er nødvendige for den foreliggende oppfinnelsen er imidlertid ikke tidligere beskrevet og danner en del av foreliggende oppfinnelse.

Noen tiatriaziner med den generelle formel II kan fremstilles som vist i skjema I.

R<11>representerer en alkyl-, dialkylamino-, acylamino-, nitro-, halogen-, aryl-, nitril-, alkoksy-, aryloksy- eller acyloksy-gruppe, og x representerer 1 eller 2. Fortrinnsvis er en gruppeR<11>til stede i ortho- eller fortrinnsvis i para-stilling til

-OCN-gruppen.

Sulfamid IX kan omsettes med et arylcyanat med formel X i nærvær av en base, f.eks. Na^CO^, ifølge den metoden som er beskrevet i DE 2,026,625 for å gi et tiatriazin med formel XI. Denne forbindelse kan alkyleres på nitrogenatomet i 4-stillingen ved bruk av et alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid eller et alkylsulfat, f.eks. metyljodid, benzylbromid eller dimetylsulfat.

Alkyleringen av 4-aminogruppen kan utføres på kjent måte, f.eks. i nærvær av en base, f.eks. natriummetoksyd eller di-isopropyl-etylamin, i et løsningsmiddel, f.eks. metanol eller acetonitril, og generelt ved en temperatur innenfor området 20 til 100°C.

Visse tiatriaziner med den generelle formel IV kan fremstilles som vist i skjema II eller skjema III.

I skjema II omsettes et arylcyanat med formel X i hvilken R og x er som definert ovenfor med et substituert bis-trialkyl-silylamin med formel XIII i hvilken R3C= l er som definert ovenfor for å gi en forbindelse med formel XIV. Trialkylgruppen er fortrinnsvis en trimetylgruppe. Denne reaksjon kan utføres som beskrevet i Chem. Ber. 101 3185 (1968). Ringslutning av forbindelse XIV for å gi tiatriazinet med formel XV kan utføres ved omsetning av forbindelse XIV med tionylklorid, tionylanilin eller tionyldiimidazol. En forbindelse XV kan anvendes direkte i en kondensasjonsreaksjon med en forbindelse med formel III for å gi en forbindelse med formel I, eller kan først oksyderes til de tilsvarende 1,1-dioksyd XVI, ved bruk av et oksydasjons-middel, f.eks. er persyre, f.eks. m-klorperbonzosyre, hydrogenperoksyd, et alkyl hydroperoksyd, f.eks. t-butylhydroperoksyd, eller et permanganat, f.eks. kaliumpermanganat.

Sulfonyl-di-isocyanat XVII kan omsettes med et primært amin med formel XVIII i hvilken R 3er som definert ovenfor ifølge DE-OS 2,337,867, for å tilveiebringe tiatriazinet med formel XIX. Omdannelse av denne forbindelse til tiatriazinet XX

med avgående grupper L 1 og L 2 i 3- og 5-stillingene (d.v.s. en forbindelse med formel IV i hvilken p = 2) kan gjennomføres ved hjelp av en rekke metoder, f.eks. ved behandling med PCl^eller C0C19/DMF i et løsningsmiddel, f.eks. P0C1,, CC1. eller

o 1 2

C1CH2CH2C1, for a gi L = L = Cl, eller ved behandling med fosforpentasulfid eller p-metoksyfenyltionofosfin-sulfiddimer med påfølgende alkylering for å gi L 1 = L 2 = alkyltio.

Det vil være klart for fagmannen at det er mulig å omdanne et tiatriazin mellomprodukt med formel IV til et tiatriazin mellomprodukt med formel II, eksempelvis ved reaksjon med et

5 6

^ primært eller sekundært amin NHR a R a

Visse tiatriaziner med generell formel II kan fremstilles som vist i skjema IV.

3 4 1

I det ovenstående reaksjonsskjema er R , R og L som definert

12 a

ovenfor, og R representerer en alkylgruppe, f.eks. en alkyl-gruppe med opp til 4 karbonatomer, spesielt en metylgruppe,

en arylgruppe, spesielt en fenylgruppe eller aralkylgruppe, spesielt en benzylgruppe. I forbindelse XXVI, kan de to gruppene

12

R være like eller forskjellige. I forbindelse XXI, er eksempelvis R 12 en metylgruppe, og i forbindelse XXVI er eksempel-12

vis en av de to gruppene R en metylgruppe og den andre en fenyl-gruppe, eller begge er metylgrupper eller begge er fenylgrupper.

Acylaminosulfonylklorider med formel XXVII er kjent, se eksempl-vis DE patenter 931,225 og 931,467. Ditioiminokarbonater med formel XXVI er også kjent, se f.eks. Z. Chem. 8, 459-460 (1968).

(Uttrykket "kjent" anvendes her i betydning i aktuell bruk på fagområdet eller beskrevet i litteraturen på fagområdet).

Et N-substituert isotiourinstoff XXI kan omsettes med et acyl-aminosulf onylklorid XXVII i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran eller acetonitril, generelt ved en temperatur innenfor området på fra -20 til +30°C, for å gi nøkkelmellomproduktet med formel XXV (reaksjon i).

En forbindelse med formel XXV kan også fremstilles fra et isotiourinstoff XXI ved en annen fremgangsmåte (reaksjoner ii og iii) .

Isotiourinstoffet XXI omsettes først med at karboksylsyreklorid XXII, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran eller acetonitril, generelt ved en temperatur i området fra -50 til 0°C, for å gi en blanding av isomerer fra hvilke den dominerende, forbindelse XXIII kan fraskilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. Forbindelse XXIII omsettes så

med aminosulfonylklorid XXIV under betingelser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor for reaksjon (i). Migrering av acylgruppen resulterer i dannelsen av forbindelse XXV.

Forbindelse XXV kan også fremstilles ved hjelp av en tredje metode (reaksjoner iv og v), som omfatter å omsette et ditio-iminokarbonat XXVI med et acylaminosulfonylklorid XXVII under betingelser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor

12

for reaksjon (i) og sa utbytte en -SR -gruppe fra den resulterende forbindelse XXVIII med et primært amin med formel XXIX.

Oppvarming av en forbindelse med formel XXV i et aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen eller etylenglykoldimetyleter, generelt ved en temperatur i området fra 80 til 160°C, gir et tiatriazin med formel XXX.

12

I noen forbindelser med formel XXX, er gruppen R S- en egnet avgående gruppe L<1>, d.v.s. slike forbindelser faller innenfor den generelle formel II, men i andre forbindelser med formel XXX er det nødvendig eller foretrukket å omdanne en gruppe R 12S-til en avgående gruppe L<1>som lettere utbyttes med en nukleofil. En slik omdannelse kan utføres ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved å o oksydere sulfidgruppe R 12S- til den tilsvarende sulfoksydgruppen ved eksempelvis å bruke en persyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, eller et perjodat-, perborat- eller permanganat-salt, eller ved å erstatte sulfid-12

gruppen R S- med et halogenatom, f.eks. ved å behandle forbindelse XXX med overskudd klor i et inert løsningsmiddel, f.eks. kloroform, tetrahydrofuran eller etylacetat, generelt ved en temperatur i området fra 20 til 100°C, og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. zinkklorid.

Det vil forstås av fagmannen at forbindelser med den generelle formel I kan foreligge som en eller flere tautomere isomerer, spesielt de strukturer hvor R 3 representerer et hydrogenatom og R^ representerer en gruppe -NR^R^ i hvilken R^ eller R^ representerer et hydrogenatom, f.eks. som vist nedenfor:

Denne tautomerismen kan også opptre når tiatriazinringen er substituert med karbonsubstituenter:

Alle mulige tautomere former av formel I er del av foreliggende oppfinnelse.

Det vil også forstås at når p representerer 1, kan svovel-oksy-genbindingen i formel I eksistere i to stereoisomere konfigura-sjoner: R og S. Alle stereoisomerer med formel I er også del av foreliggende oppfinnelse.

En hvilken som helst referanse til en forbindelse med formel I heri omfatter alle mulige tautomere og stereoisomere former av denne forbindelsen. Dessuten inkluderes alle mulige tautomere og stereoisomere former av en hvilken som helst annen forbindelse som er nevnt i foreliggende søknad, på lignende måte innenfor de generelle referanser til denne forbindelsen".

(Slutt på sitat fra 83.25762).

Følgende eksempler skal bare tjene som illustrasjon og er ikke ment å være begrensende.

I eksemplene ble smeltepunktene målt med et Reichert varm-trinn-apparat. Alle temperaturer er uttrykt i grader.Celsius.

Om ikke annet er spesifisert ble infrarøde (IR) spektra målt som KBr-skiver, og i hver av figurene 1 til 4 i de medfølgende tegningene, som viser forskjellige IR-spektra, er ordinaten transmittansen i prosent og absissen er bølgetallet i cm 1.

Om ikke annet er spesifisert ble N.M.R. (250 MHz)-spektra målt

i dimetylsulfoksyd-dg ved bruk av tetrametylsilan som intern standard. Røntgen pulverdiffraksjonsmønstrene ble bestemt med et Philips horisontalt goniometer PW 1380 som drives av en PW 1710 diffraksjonsregulator og som bruker en PM 8210 skriver/ nedtegner. Hastigheten på goniometret var 1,0 og den .nedre vindusnivået satt på 35 og det øvre nivået satt på 65. Prøver ble montert på dobbeltsidet klebetape og eksponert for Ni-filtrert Cu-stråling. Den røntgenbølgelengde som ble bruk for beregningene var 1,54179 Å.

I beskrivelsen ovenfor og i eksemplene nedenfor, er røntgen pulverdiffraksjonsmønstrene beskrevet uttrykt i 'd<1->avstander og relative intensiteter (I) ved bruk av følgende forkortelser: s=sterk, m=middels, w=svak, v=meget.

Det skal forstås av fagmannen at et produkts smeltepunkt vil avhenge av dets hydratiseringsgrad.

EKSEMPEL 1

3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4-metyl- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

(Al) 20 ml av en etanolisk ammoniakkløsning (mettet), ble tilsatt til 1,0 g av en omrørt suspensjon av 5-[2-[(2-guanidino-4- tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd i 20 ml tørr etanol, og blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Produktet ble frafiltrert, vasket med kald etanol og tørket i vakuum over P^ O^. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller (0,75 g), smeltepunkt 213-125°C. vmaks (Nujol "mull") 3460 3420, 3350, 3105, 3170, 3215, 1690, 1640, 1610, 1565, 1545, 1405, 1340, 1260, 1215, 1160, 1120, 1070, 1050, 1010, 990, 970, 875, 840 og 720 cm"<1>.

N.M.R.: 2,62 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, bred s, utbyttbar), 7,34 (2H, bred s, utbyttbar) og 7,63 (1H, t, utbyttbar). Spektret inneholder også etanol.

(A2) Omkrystallisasjon av produktet fra vann ga et krystallinsk faststoff med identiske fysiske egenskaper som de som er beskrevet i (b2) nedenfor.

(Bl) 2,0 g natriumhydrogenkarbonat i 20 ml vann ble tilsatt til en varm løsning av 3,68 g 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-hemisuksinat i 120 ml vann. Løsningen fikk stå ved romstemperatur over natten. Produktet ble frafiltrert, vasket med en liten mengde kaldt vann og tørket i vakuum over P2(->5'

Det resulterende dihydrat av den frie basen ble oppnådd som fargeløse nåler (3,04 g), smeltepunkt 139-145°C.

Mikroanalyse: Funnet: C, 28,09; H, 4,85; N, 29,43.

<C>10<H>17<N>9°2S3*2H2° krever C'28,09; H, 4,95; N, 29,49%. ;IR-spektret (KBr-skive) er vist i fig. 1 i de medfølgende tegningene. De karakteristiske båndene er som følger: ;vmaks 3480, 3380, 3600-2500 (meget bred), 1640 (meget bred),;1615, 1580, 1545, 1520, 1500, 1455, 1410, 1330, 1260, 1220, ;1190, 1160, 1130, 1085, 1060, 1000, 850, 710 og 670 cm"<1>. ;(B2) Omkrystallisasjon av dihydratet fra vann ga monohydratet som fargeløse nåler, smeltepunkt 148-151°C. ;Mikroanalyse: Funnet: C, 29,44; H, 4,63; N, 30,77. C10<H>17N9°2S3"1H2O krever C'29'33; H, 4,68; N, 30, 78%. ;IR-spektret (KBr-skive) er vist i fig. 2 på de medfølgende tegningene. De karakteristiske båndene er som følger: vmaks 3580, 3420, 3340, 3180, 1660, 1610, 1570, 1530, 1520, ;1455, 1410, 1365, 1340-, 1270, 1250, 1220, 1190, 1130, 1120, ;1075, 1010, 990, 970, 870, 860, 730, 700 og 660 cm"<1>. ;Røntgendiffraksjonsmønster (gitt som d(A), I for hver verdi):;2,18 vw; 2,29 vw; 2,58 vw; 2,64 vw; 2,88 vw; 2,97 vw; 3,05 w; ;3,17 w; 3,25 w; 3,33 w; 3,42 w; 3,50 w; 3,72 m; 4,07 m; 4,36 m; 5,10 m; 6,32 M, 6,74 s; 7,39 m. ;NMR: 2,63 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,62 (2H, s), ;6,57 (1H, s), 6,83 (4H, meget bred s, utbyttbar), 7,33 (2H,;bred s, utbyttbar) og 7,61 (1H, t, utbyttbar).;EKSEMPEL 2;Hydrokloridsaltet av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio jetylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 2 ml saltsyre ble tilsatt til en suspensjon av 1,5 g av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)-metyltio]etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd i 20 ml vann og blandingen ble oppvarmet inntil faststoffet var oppløst. Løsningen fikk så kjøle seg ned og stå ved romstemperatur inntil krystallisasjonen var fullstendig. Produktet ble frafiltrert, vasket med litt kaldt vann og tørket i vakuum over<p>2°5"Hydrokloridsaltet ble oppnådd som mørkfargete krystaller (1,4 g), smeltepunkt 243-245°C. ;(Spaltning).;Omkrystallisasjon av produktet fra vann ga fargeløse krystaller, smeltepunkt 250-252°C. (Spaltning). ;IR-spektret (KBr-skive) er vist i fig. 3 på de medfølgende tegninger. De karakteristiske båndene er som følger: vmaks 3450-2500 (meget bred), 3390, 3280, 3180, 3100, 3060, ;1695, 1655, 1610, 1560, 1525, 1485, 1460, 1435, 1410, 1335, ;1260, 1215, 1190, 1150, 1130, 1085, 1050, 980, 860, 720 og 650 cm<1>. ;Røntgendiffraksjonsmønster gitt som d(Å), I for hver verdi):;2,53 vw; 2,69 w; 2,83 w; 2,89 m; 2,94 m; 3,29 m; 3,52 m; 3,61 rn; 3,92 s; 4,23 w; 4,38 s; 4,71 m; 5,24 m. ;NMR: 2,61 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,34 (2H, t), 3,78 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,38 (2H, bred s, utbyttbar), 7,75 (1H, t, utbyttbar), 8,24 (4H, bred s, utbyttbar) og 12,3 (1H, bred s, utbyttbar). ;Mikroanalyse: Funnet: C, 27,96; H, 4,16; N, 29,53. C10H18C1N9°2S3 krever C'28'07'' H'4,24; N, 29, 46%. ;EKSEMPEL 3;Sulfatsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 1 ml 2M svovelsyre ble tilsatt til en suspensjon av 0,5 g 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-1iazoly1)metyltio Jetylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatrizin-l,1-dioksyd i 10 ml vann og reaksjonsblandingen ble oppvarmet inntil det faste stoffet ble oppløst. Oppløsningen ble avkjølt og produktet frafiltrert, vasket med ;en liten mengde kaldt vann og tørket i vakuum over P2°5"Sulfat-saltet ble oppnådd som fine nåler (0,54 g), smeltepunkt 212-215°C. ;Omkrystallisasjon av produktet fra vann ga fargeløse nåler, smeltepunkt 219-220°C. ;vmaks (KBr-skive) 3200-2500 (meget bred), 1705, 1660, 1620,;1570, 1530, 1460, 1440, 1410, 1340, 1280, 1230, 1215, 1190, ;1130, 1070, 1010, 990, 860, 810 og 715 cm"<1>. ;NMR: 2,62 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,69 (2H, s), ;6,92 (1H, s), 7,36 (2H, bred s, utbyttbar), 7,57 (4H, bred s, utbyttbar) og 7,65 (1H, t, utbyttbar). ;Mikroanalyse: Funnet: C, 26,17; H, 4,25; N, 27,34. C10H17N9°2S3 •JsH2S04-H20 krever C'26,19; H, 4,40; N, 27,49%. ;EKSEMPEL 4;Hemisuksinatsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd En varm løsning av 0,12 g ravsyre i 5 ml vann ble tilsatt til ;en varm løsning av 0,39 g 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl) metyltioJetylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-oksyd i 30 ml vann. Løsningen fikk lov å kjøle seg ned og fikk så stå ved romstemperatur over natten. Produktet ble frafiltrert, vasket med kald etanol og tørket i vakuum over & 2®5' ;Omkrystallisasjon fra vann ga et mikrokrystallinsk faststoff;(0,34 g, smeltepunkt 137-140°C).;IR-spektret (KBr-skive) er vist i fig. 4 på de medfølgende tegningene. De karakteristiske båndene er som følger: vmaks 3600-2500 (meget bred), 1705, 1655 (sh), 1640 (sh), 1620, 1560-1530 (bred), 1490, 1460, 1440, 1405, 1385, 1330, 1240, ;1220, 1195, 1150, 1120, 1090, 1060, 985, 855, 805, 715 og 660 cm"<1>. ;Røntgendiffraksjonsmønster (gitt som d(A), I for hver verdi):;2,39 vw; 3,12 vw; 3,39 vw; 3,46 s; 3,62 m; 4,01 m; 4,11 m; ;4,69 m; 5,26 w; 5,97 m; 6,76 m; 7,20 m; 7,99 m. ;NMR: 2,41 (2H, s), 2,63 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,35 (ca. 2H, meget bred s, utbyttbar), 3,62 (2H, s), 6,59 ;(1H, s), 6,87 (4H bred s, utbyttbar), 7,33 (2H, litt bred s, utbyttbar) og 7,61 (1H, t, utbyttbar). ;Mikroanalyse: Funnet: C, 29,68; H, 4,83; N, 26,26. C12H20<N>9°4S3'2H2° krever C'29'62; H, 4,97; N, 25,91%. ;EKSEMPEL 5;Maleatsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl)- metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd En oppløsning av 0,35 g maleinsyre i 10 ml etanol ble tilsatt til en varm løsning av 1,17 g 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio Jetylamino J-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd i etanol. Løsningen fikk stå ved romstemperatur inntil krystallisasjon fant sted. Faststoffet ble så frafiltrert, vasket med kald etanol og tørket i vakuum over<p>2°5-Maleatet ble oppnådd som et hvitt faststoff (1,33 g), og omkrystallisasjon av produktet fra vann ga fine krystaller, smeltepunkt 192-194°C. ;vmaks (Nujol "mull") 3330 (bred),3180, 3110, 1700, 1660, 1635, 1610, 1560, 1535, 1400, 1340, 1270, 1235, 1215, 1130, 1120, ;1075, 1005, 995, 890, 865, 835, 750 og 720 cm"<1>. ;NMR: 2,62 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,06 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,38 (2H, bred s, utbyttbar), 7,67 (1H, t, utbyttbar) og 7,97 (4H, meget bred s, utbyttbar). ;Mikroanalyse: Funnet: C, 33,04; H, 4,13; N, 24,61. C14H21N9°6S3 krever C'33,13; H, 4,17; N, 24,84%. ;EKSEMPLER 6 TIL 9;Følgende salter ble oppnådd fra 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio Jetylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1- dioksyd og den passende syren, ved bruk av en fremgangsmåte som var analog med den som var beskrevet i eksempel 5: ;EKSEMPEL 6;Hemioksalatsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio Jetylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Hvite krystaller ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra vann, smeltepunkt 166-170°C (spaltning). ;vmaks (Nujol "mull") 3400 (bred), 3200 (bred), 1710, 1660, 1620, 1560, 1540, 1420, 1345, 1305, 1270 (bred), 1235, 1215, 1130 (bred), 1070, 1050, 1000, 980, 870, 840, 765, 725 og 715 cm<1>.;NMR: 2,61 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,69 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,38 (2H, bred s, utbyttbar), 7,60 (4H, meget bred s, utbyttbar) og 7,68 (1H, t, utbyttbar). ;Mikroanalyse: Funnet: C, 28,60; H, 4,14; N, 27,14. C11H18N9°4S3 •JsH2° krever C'28/ 50 ; H'4,57; N, 27,20%. ;EKSEMPEL 7;Hemifumaratsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Fine hvite krystaller ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra vann, smeltepunkt 161-166°C. ;vmaks (Nujol "mull") 3500, 3405, 3340, 3220 (bred), 1700, 1640, 1620, 1560, 1530, 1405, 1330, 1270, 1225, 1160, 1130, 1090, 1060, 985, 880, 855, 825, 800, 755, 720 og 680 cm"<1>. ;NMR: 2,62 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,08 (4H, meget bred s, utbyttbar), 7,35 (2H, bred s, utbyttbar) og 7,64 (1H, t, utbyttbar). Mikroanalyse: Funnet: C, 30,56; H, 4,34; N, 27,37.<C>12<H>14N9°4<S>3*H2° krever C'30' 84' H'4,53; N, 26,96%.

EKSEMPEL 8

Tartarsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Fine hvite krystaller ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra vann, smeltepunkt 136-140°C.

vmaks (Nujol "mull") 3400, 3300 (bred), 3210, 1690, 1620, 1565, 1535 (sh), 1400, 1330, 1270, 1240, 1210, 1145, 1120, 1060, 1010, 990, 890, 860, 800 og 720 cm"<1>.

NMR: 2,62 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,26 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,04 (4H, meget bred s, utbyttbar), 7,34 (2H, bred s, utbyttbar), 7,64 (1H, t, utbyttbar).

Mikroanalyse: Funnet: C, 29,74; H, 4,40; N, 22,69. C14<H>20N9°8<S>3•<H>2° krever C'3°/04; H'4,50; N, 22,53.

EKSEMPEL 9

Pikratsalt av 3- amino- 5-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etylamino]- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Gule nåler, smeltepunkt 241-244°C.

vmaks (Nujol "mull") 3420, 3160 (bred), 1680, 1650, 1615, 1570, 1555, 1340, 1320, 1280, 1220, 1150 (bred), 1080, 980, 940, 910, 850, 790 og 720 cm"<1>.

NMR: 2,61 (2H, t), 3,20 (2H, s), 3,36 (dekket av H20), 3,78 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,37 (2H, bred s, utbyttbar), 7,67

(1H, t), 8,17 (4H, bred s, utbyttbar) og 8,60 (2H, s).

Mikroanalyse: Funnet: C, 30,07; H, 3,47; N, 26,31.

C..H_nNn„OnS,.H_0 krever C, 30,09; H, 3,47; N, 26,32%.

162.K)LZy oZ.

EKSEMPEL A

3- N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] amino- 4- metyl-5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Til en løsning av 4-metyl-3-(4-metylfenoksy)-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd (100 mg) i 5 ml metanol ble det tilsatt en løsning av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (90 mg) i 10 ml etanol. Den resulterende løsning ble holdt ved romstemperatur i 16 timer og så tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og den gjenværende faststoff kromatografert på silikagel og eluert med en blanding av kloroform/metanol/30% vanndig ammoniakk for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (45 mg).

•H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 2,62 (2 H,t), 3,20 (3 H,S), 3,34

(2H, t), 3,61 (2 H,S),-6,54 (1 H,S), 6,81 (4 H,br), 7,44

(1 H,br), 7,60 (1 H,br).

EKSEMPEL B

3-( 4- metylfenoksy)- 4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd En suspensjon av 5-amino-3-(4-metylfenoksy) 4 H-l,2,4,6-tiatriazin-l , 1-dioksyd (508 mg) i 10 ml metanol ble det tilsatt til en omrørt løsning av natrium (46 mg) i 20 ml metanol og blandingen omrørt i 15 minutter. Den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet og det gjenværende salt suspendert i acetonitril (25 ml). Metyljodid ble så tilsatt til den omrørte suspensjonen og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer,

før fordampning til tørrhet under vakuum. Den faste resten ble opptatt i vann og ekstrahert en gang med etylacetat. Etyl-acetatsjiktet ble tørket og inndampet til et skum som ble ytterligere renset ved kromatografi på silikagel, eluering med kloroform/metanol, for å gi tittelforbindelsen (120 mg), smeltepunkt 278-280°C.

'H n.m.r. (60 MHz) DMSO & 2,18 (3 H,S), 3,27 (3 H,S), 7,05

(4 H,ABq), 7,60 (2 H,br).

EKSEMPEL C

3, 5- bis-( 4- metylfenoksy)- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l- oksyd Til nyfremstilt 4-metylfenylcyanat (13,3 g) ble det tilsatt

bis (trimetylsilyl) metylamin (8,7 g) ved romstemperatur i en inert atmosfære. Den resulterende blanding ble holdt ved denne temperatur i 70 timer i en forseglet kolbe. Den gule oljen som ble oppnådd på denne måten, ble dekantert fra en liten mengde hvitt faststoff og oppløst i diklormetan (25 ml), avkjølt til -5°C og omrørt mens tionylklorid (2,0 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, i det temperaturen ikke fikk overstige 10°C. Løsningen ble så omrørt i 1 time ved 10°C. Isvann (10 ml) ble forsiktig tilsatt og sjiktene separert, den organiske fasen vasket med vann (10 ml), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi en olje. Utgnidning med eter gir 4-metyl-3,5-di-4'-metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l-oksyd som et hvitt faststoff 3,82 g. Krystallisasjon fra etanol ga en analytisk ren prøve som nåler, smeltepunkt 231-3°C.

vmaks (CHC10) 1670 (s), 1396 (s), 1368 (s), 1172 (m),

vmaks 3 _,

1105 (m) cm .

<1>H n.m.r. (60 MHz) CHC13, 5 2,31 (6 H,s), 3,62 (3 H,s), 7,00

(8 H,ABq).

EKSEMPEL D

3, 5- bis-( 4- metylfenoksy)- 4- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Til en omrørt løsning av 4-metyl-3,5-di-4'-metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l-oksyd (5,0 g) i kloroform (20 ml) ved romstemperatur ble det tilsatt en løsning av m-klorperbenzosyre (3,5 g)

i kloroform (10 ml) i løpet av 1-2 minutter. Den eksoterme reaksjonen oppvarmer blandingen til tilbakeløp etter noen få minutter (avkjøling kan være nødvendig) og et hvitt faststoff faller ut. Etter oppvarming under tilbakeløp i ytterligere 5 minutter, ble faststoffet frafiltrert og vasket med litt kald kloroform for å gi tittelforbindelsen 4,4 g, smeltepunkt 288-289°C.

vmaks 1690 (s), 1673 (s), 1380 (m), 1160 (m), 831 (m), 823 (m)

-1

cm

<1>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 5 2,25 (6 H,S), 3,54 (3 H,S), 7,08

(8 H,ABq).

EKSEMPEL E

3- N-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] amino- 4- metyl-5-( 4- metylfenoksy)- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Til en omrørt løsning av 4-metyl-3,5-di-4<1->metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd (4,4 g) i acetonitril (25 ml) ble det tilsatt 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (2,8 g) som en løsning i etanol (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer, fordampet til tørrhet og kromatografert på silikagel. Eluering med en kloroform/metanol/ 30% vanndig ammoniakk-blanding ga tittelforbindelsen som et faststoff (4,4 g), smeltepunkt 194-6°C.

•H n.m.r. (250 MHz) DMSO62,33 (3 H,S), 2,67 (2 H,t), 3,43

(5 H,m), 3,67 (2 H,S), 6,71 (1 H,S), 7,15-7,29 (8H, m inc. 4H, ex), 8.18 (1 H, ex).

EKSEMPEL F

(1) 1- fenyl- 2- metyl- 3-( N'- acetyl) sulfamoyl- isotiourinstoff 2,23 g 1-acetyl-l-fenyl-2-metylisotiourinstoff (se: H. Wheeler, Am. Chem. J., 27, 270 (1902) ble oppløst i 50 ml tørr acetonitril og omrørt ved romstemperatur. 1,25 g trietylamin i 10 ml tørr acetonitril og 1,47 g aminosulfonylklorid i 10 ml tørr acetonitril ble tilsatt dråpevis sam-tidig. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, så inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan og vann, og det vanndige sjiktet ekstrahert en gang med diklormetan. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket en gang med vann, tørket over MgSO^og inndampet, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff: 2,8 g. Smeltepunkt 144-148°C.

'H n.m.r. (250 MHz)'CDC13, 6, 2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,32-7,45 (m, 5H).

Ved å bruke denne fremgangsmåten ble de følgende oppnådd:

(2) 1, 2- dimetyl- 3-( N'- benzoyl) sulfamoyl- isotiourinstoff 'H n.m.r. (60 MHz), CDC13, 6, 2,37 (s, 3H), 3,10 (d, 3H), 7,3-8,1 (m, 5H).

N.m.r. og tynnsjiktskromatografi av råproduktet fra denne fremstillingen indikerte nærværet av litt ringsluttet tiatriazin. Råmaterialet ble lett omdannet til tiatriazinet ved oppvarmet ifølge eksempel M. (3) 1, 2- dimetyl- 3-( N'- acetyl)- sulfamoyl- isotiourinstoff 'H n.m.r. (60 MHz) CDC13, 6, 2,14 (3H, s), 2,44 (3H, s),

3,06 (3H, d).

EKSEMPEL G

1- benzoyl- l, 2- dimetylisotiourinstoff

2,32 g N,S-dimetyl-isotiourinstoff-hydrijodidsalt ble omrørt i suspensjon i 40 ml tetrahydrofuran ved -20°C. 2,1 g trietylamin ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 1,4 g benzoyl-klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -20°C og fikk så varme seg opp til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel, og eluert med etylacetat-heksan for å gi 1,1 g av tittelforbindelsen som en gummi.

'H n.m.r. (60 MHz), CDC13, 6, 2,23 (s, 3H), 3,33 (s, 3H),

7,1-7,6 (m, 5H).

Det isomere 1,2-dimetyl-3-benzoylisotiourinstoff ble oppnådd som en 1:1 blanding med den ovenstående ved utførelse av den ovenstående fremgangsmåte ved omgivelsestemperatur i diklormetan som løsningsmiddel:<1>H n.m.r. (60 MHz), CDC13, 6, 2,62 (s, 3H), 3,02 (d, 3H), 7,15-8,30 (m, 5H).

1- acetyl- l, 2- dimetylisotiourinstoff

'H n.m.r. (60 MHz), DMSO, 6, 2,48 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,45 (3H, s).

Claims (26)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av 3-amino-5-[ 2-[ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd, karakterisert ved at 3- amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd omsettes med en syre.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4- tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og av salter derav i krystallinsk form, karakterisert ved at a)i) et 1,2,4,6-tiatriazin med formel A

i hvilken L <1> representerer et halogenatom, en alkoksy--.-eller fenoksy-, en alkyltio- eller fenyltio-gruppe, eller en alkylsulfonyl- eller fenylsulfonyl-gruppe, omsettes med en forbindelse med formel B

a)ii) et 1,2,4,6-tiatriazin med formel C

i hvilken L 1 og L 4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et halogenatom, en alkoksy- eller fenoksy-gruppe, en alkyltio- eller fenyltio-gruppe eller en alkylsulfonyl- eller fenylsulfonyl-gruppe, og L 4 ogsa kan representere en mono- eller di-lavere alkyl-substituert amingruppe, omsettes med en forbindelse med formel B som definert ovenfor, og den resulterende forbindelse med formel D

omsettes med ammoniakk; eller a)iii) et 1,2,4,6-tiatriazin med formel A omsettes med en forbindelse med formel E

og den resulterende forbindelse med formel F

omsettes med en forbindelse med den generelle formel G

i hvilken L representerer en avgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, eller en sulfonatester, og det resulterende krystallinske 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd isoleres fra reaksjonsblandingen; eller b) 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino] -4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd omdannes til et salt derav, og det resulterende krystallinske salt isoleres fra reaksjonsblandingen; eller c) et salt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio] etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd omdannes til den frie basen, og den resulterende frie basen isoleres fra reaksjonsblandingen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et salt med svovelsyre eller saltsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en dikarboksylsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl) metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd eller et salt derav (med unntagelse av hydrobromidsaltet), i krystallinsk form.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio jetylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd som er karakterisert med et infra-rødt spektrum (KBr-skive) som viser følgende hovedtopper: 3480, 3380, 3600, 2500 (meget bred), 1640 (meget bred), 1615, 1580, 1545, 1520, 1500, 1455, 1410, 1330, 1260, 1220, 1190, 1160, 1130, 1085,^ 1060, 1000, 850, 710 og 670 cm" <1> .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,. karakterisert ved at saltet fremstilles i form av dihydratet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl) metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (Kbr-skive) som viser følgende hovedtopper:

3580, 3420, 3340, 3180, 1660, 1610, 1570, 1530, 1520, 1455, 1410, 1365, 1340, 1270, 1250, 1220, 1190, 1130, 1120, 1075, 1010, 990, 970, 870, 860, 730, 700 og 660 cm" <1> .

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd som er karakterisert ved følgende røntgenpulverdiff-raksjonsmønster uttrykt som "d"-avstander og relative intensiteter (I) : 2,18 vw; 2,29 vw; 2,38 vw; 2,58 vw; 2,64 vw; 2,88 vw; 2,97 vw; 3,05 w; 3,17 w; 3,25 w; 3,33 w; 3,42 w; 3,50 w; 3,72 m; 4,07 rn; 4,36 m;.5,10 m; 6,32 m; 6,74 s; 7,39 m.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse i form av et mono-hydrat.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles hydrokloridsaltet av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (KBr-skive) som oppviser følgende hovedtopper: vmaks 3450-2500 (meget bred), 3390, 3280, 3180, 3100, 3060, 1695, 1665, 1610, 1560, 1525, 1485, 1460, 1435, 1410, 1335, 1260, 1215, 1190, 1150, 1130, 1085, 1050, 980, 860, 720 og 65 0 cm <1> .

12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et hydrokloridsalt av 3-amino-5-[2-I(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltioIetylamino -4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som karakteriseres ved følgende røntgen pulverdiffraksjonsmønster uttrykt som "d"-avstander og relative intensiteter (I):

2,53 vw; 2,69 w; 2,83 w; 2,89 m; 2,94 m; 3,29 m; 3,52 rn;

3,61 m; 3,92 s; 4,23 w; 4,38 s; 4,71 m; 5,24 m.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et hemisuksinatsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (KBr-skive) som oppviser følgende hovedtopper: v maks 3600-2500 (meget bred), 1705, 1655 (sh), 1640 (sh), 1620, 1560-1530 (bred), 1490, 1460, 1440, 1405, 1385, 1330, 1240, 1220, 1195, 1150, 1120, 1090, 1060, 985, 855, 805,

715 og 660 cm

14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et hemisuksinatsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio Jetylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved følgende røntgen pulverdiffraksjonsmønster uttrykt som "d"-avstander og relative intensiteter (I): 2,39 vw; 3,12 vw; 3,39 vw; 3,46 s; 3,62 m; 4,01 m; 4,11 m; 4,69 m; 5,26 w; 5,97 m; 6,76 m; 7,20 m; 7,99 m.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et salt som krevet i krav 13 i form av dihydratet.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et sulfatsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (KBr-skive) som oppviser følgende hovedtopper: vmaks 3200-2500 (meget bred), 1705, 1660, 1620, 1570, 1530, 1460, 1440, 1410, 1340, 1280, 1230, 1215, 1190, 1130, 1070, 1010, 990, 860, 810 og 715 cm" <1> .

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det fremstilles et salt med en halv molekyl svovelsyre og en molekyl vann som solvatiseringsmiddel pr. molekyl.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et maleatsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio jetylamino J-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (mineralolje "mull") som oppviser følgende hovedtopper : vmaks 3330 (bred), 3180, 3110, 1700, 1660, 1635, 1610, 1560, 1535, 1400, 1340, 1270, 1235, 1215, 1130, 1120, 1075, 1005, 995, 890, 865, 835, 750 og 720 cm" <1> .

19. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et hemioksalatsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (mineralolje "mull") som oppviser følgende hovedtopper : vmaks 3400 (bred), 3200 (bred), 1710, 1660, 1620, 1560, 1540, 1420, 1345, 1305, 1270 (bred), 1235, 1215, 1130 (bred), 1070, 1050, 1000, 980, 870, 840, 765, 725 og 715 cm" <1> .

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det fremstilles et salt med 1,5 molekyler hydrati-seringsvann pr. molekyl salt.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et hemifumaratsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (minralolje "mull") som oppviser følgende hovedtopper : vmaks 3500, 3405, 3340, 3220 (bred), 1700, 1640, 1620, 1560, 1530, 1405, 1330, 1270, 1225, 1160, 1130, 1090, 1060, 985, 880, 855, 825, 800, 755, 720 og 680 cm" <1> .

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at det fremstilles et salt med en molekyl hydrati-seringsvann pr. molekyl salt.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles et tartaratsalt av 3-amino-5-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etylamino]-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd som er karakterisert ved et infra-rødt spektrum (mineralolje "mull") som oppviser følgende hovedtopper: vmaks 3400, 3300 (bred), 3210, 1690, 1620, 1565, 1535 (sh), 1400, 1240, 1210, 1330, 1270, 1240, 1145, 1120, 1060, 1010, 990, 890, 860, 800 og 720 cm

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det fremstilles et salt med en molekyl hydratiserings-vann pr. molekyl salt.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at en forbindelse eller et salt som kreves i et av kravene 1 til 24 blandes eller forenes med en farmasøytisk egnet bærer.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at det også omfatter en histamin H-l-antagonist.