NO852024L - 3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler. - Google Patents

3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler.

Info

Publication number
NO852024L
NO852024L NO852024A NO852024A NO852024L NO 852024 L NO852024 L NO 852024L NO 852024 A NO852024 A NO 852024A NO 852024 A NO852024 A NO 852024A NO 852024 L NO852024 L NO 852024L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitro
general formula
corg
hydrogen
atoms
Prior art date
Application number
NO852024A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Stoltefuss
Fred Robert Heiker
Gerhard Franckowiak
Matthias Schramm
Guenter Thomas
Rainer Gross
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO852024L publication Critical patent/NO852024L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår nye 3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmåte for fremstilling av disse så vel som deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløpsinnflytende legemidler med positiv inotrop virkning.
Det er allerede kjent at 1,4-dihydropyridiner er i bisittelse av karutvidende egenskaper og kan anvendes som coronarmiddel og antihypertensiva (se britisk patent 1 173 062; britisk patent 1 358 951; DE-OS 2 629 892 og DE-OS 2 752 820).
Videre er det kjent at 1,4-dihydropyridiner som kalsiumanta-gonister bevirker en hemming av kontraksjonskraften av glatte og kardiale muskler og kan anvendes til behandling av coronar-og karsykdommer (A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmaco. Toxicol. 17, 149-166 (1977)).
Ved kjennskap til disse egenskapene til dihydropyridinene
var det ikke forutsigbart at de i de følgende nevnte forbindelser av denne stoffklasse hadde ingen kontraksjons-hemmende, men en kontraksjonskraftforsterkende, på hjerte-muskelen positiv inotropisk virkning.
Den foreliggende oppfinnelse angår nye 3-nitro-dihydropyridinderivater med den generelle formel (I)
i hvilken
R^og R2er like eller forskjellige og kan være hydrogen,
C1-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, C^-C^-halogenalkoksy, halogen, nitro, C^-C^-halogenalkyl, C^-C^-halogen-alkylmerkapto eller en av gruppene
, eller
i hvilken Z er oksygen eller svovel, og
R. og R^er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, C^-C^-halogen-alkyl, C-^-C^-halogenalkoksy eller nitro,
eller R^og R2sammen med 2 C-atomer i fenylringen danner ringen
X er oksygen eller svovel,
A er en rettkjedet eller forgrenet,, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, som eventuelt inneholder en eller to like eller forskjellige kjedelengder av gruppen 0, S eller CO, og/eller som eventuelt er substituert med hydroksy eller alifatisk acyloksy med inntil 4 C-atomer,
R3er en rest av gruppen -0-CORg, -S-C0-Rg, SH, 0H, NH2,
, NH-CORg, COORg, NR^Rg eller CONR^Rg
Rg er hydrogen eller en alifatisk rest med inntil 6
C-atomer eller en fenylrest og
R^, Rg er hydrogen eller en alifatisk rest med inntil 6
C- atomer eller en fenylrest,
så vel som deres fysiologisk ufarlige salter.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de i hvilke
betyr hydrogen,
R2betyr halogen, trifluormetyl, nitro, hydrogen, C-^-C^-alkyl eller en av gruppene
eller
i hvilke Z, R^og R^ har de allerede angitte betydninger ,
R3betyr OCORg, S-CORg, SH, NH2, COORg, NH-CORg eller
-CO-NR7Rg,
X er oksygen eller svovel, og
A er en C2-Cg-alkylgruppe
og Rg, R7og Rg er en C-^-C^-alkylrest,
så vel som deres fysiologisk ufarlige salter.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de i hvilke
R^betyr hydrogen,
R2er halogen, trifluormetyl, nitro, hydrogen eller gruppen
eller
i hvilke Z, R^og R^har de foran angitte betydninger,
R3er OCORg, S-CORg, SH,
X er oksygen eller svovel, og
A er en C2_Cg-alkylgruppe
og Rg en C^-C^-alkylrest.
De hydropyridinene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) kan fremstilles i det man
A) Omsetter aminocrotonsyreester med den generelle formel
(II)
i hvilke
X, A og R^har den ovenfor angitte betydning, med aldehyder med den generelle formel (III)
i hvilken
R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, og nitroaceton med formelen
eller
B) Omsetter benzaldehyd med formel (III) og aceteddiksyre-ester med den generelle formel (IV)
i hvilken
X, A og R^har de ovenfor angitte betydninger, hhv. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter (Ylidenforbindelser) med den generelle formel (V) med en addisjonsforbindelse av nitroaceton og ammoniakk med formelen
eller
C) Omsetter aminocrotonsyreesteren med formel (II) med benzylidennitroaceton med den generelle formel (VI)
eller,
D) Omsetter karboksylsyrederivatet med den generelle formel
etter kjente metoder eventuelt over et reaktivt syrederi-vat med forbindelsen med den generelle formel (VIII) i hvilken X, A og R-, har de ovenfor angitte betydninger, eller E) Omsetter en forbindelse med formel I, i hvilken R-^, R2, X og A har de ovenfor angitte betydninger og R^betyr OCORg, -S-CORg eller -NH-CORg ved omestring til en forbindelse med formel I, i hvilken R^betyr OH, SH eller NH2, eller F) Overfører en forbindelse i hvilken R^, R2, X og A har den ovenfor angitte betydning og R^betyr OH, NH2eller SH ved acylering etter kjente metoder til forbindelse hvor R3er -0-CORg, -NH-CORg eller -S-CORg, eller G) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, i hvilken R^, R2, X og A har den ovenfor angitte betydning og R^betyr -S-CORg eller -0-CORg, omsetter en forbindelse med den generelle formel IX
i hvilken
R^, R2, X og A har den ovenfor angitte betydning, og Y er et halogenatom eller en reaksjonsdyktig gruppe som f.eks. en mesyl-, tosyl-, triflat-gruppe,
med en forbindelse med den generelle formel X
i hvilken Me er et reaktivt metallatom, fortrinnsvis et alkalimetallatom, og
Omsetter man f.eks. etter fremgangsvariant A) B-aminocrotonsyreester og benzaldehyd med nitroaceton, så kan reaksjonen beskrives ved følgende formelskjema
Omsetter man f.eks. etter fremgangsmåtevariant B) 2-trifluor-benzyliden-aceteddiksyreester med nitroaceton/ammoniakk,
så kan dette beskrives med følgende formelskjema:
Omsetter man f.eks. etter fremgangsmåtevariant C) 2-benzyloksybenzyliden-nitroaceton med aminocrontonsyreester, så lar reaksjonen seg gjengi gjennom følgende formelskjema:
Omsetter man f.eks. etter fremgangsmåtevariant 6, 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)pyridin-5-karboksylsyre-6-brometylester med kaliumtioacetat, så lar reaksjonen seg angi ved følgende formelskjema:
For alle fremgangsmåtevariantene A, B til G kommer på tale
alle inerte organiske løsningsmidler som fortynningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, eter som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametyl-fosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et større område. Vanligvis arbeider man mellom 10 og 150°C, spesielt mellom 20 og 120°C, fortrinnsvis til og med ved koketemperaturen til hvert løsningsmiddel.
Omsetningen kan utføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeider man under normaltrykk.
Den foreliggende fremstillingsfremgangsmåte er utelukkende angitt for tydelighets skyld, og fremstillingen av forbindelsene med formel (I) er ikke begrenset til disse fremgangsmåter,
men hver modifikasjon av disse fremgangsmåter er en lik måte
for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Mengdeforholdet mellom reaktantene er vilkårlig, men vanlig-
vis anvendes ekvimolare mengder. Det har imidlertid vist seg hensiktsmessig å anvende inntil 5 molart overskudd av nitroaceton i fremgangsmåte A og 5 molart overskudd av nitroaceton/ammoniakkaddukt i fremgangsmåte B.
Alt avhengig av valget av utgangsmaterialer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen forekomme i stereoisomere former som enten er bilde eller speilbilde (enantiomere) eller ikke er som bilde og speilbilde (diastereomere). Så vel antipodene som også de rasemiske former og også de diastereomere blandinger er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De rasemiske former lar seg også som diastereomere på kjent måte utvinne 1 stereoisomere enhetlige bestanddeler (se f.eks. B.E.L. Eiliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962).
Aminocrotonsyreesteren med formel (II) er delvis kjent
eller kan fremstilles ved kjente metoder fra aceteddikesteren med formel (IV) med ammoniakk, se A.C. Cope, J. Am. Chem.
Soc. 67, 1017 (1945).
Aceteddikesterne med formel (IV) er delvis kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder (se D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4,
230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano og 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
De anvendte aldehyder (III) er kjent eller kan fremstilles
etter litteraturkjente metoder (se T.D. Harris og G.P. Roth,
J. org. Chem. 44, 146 (1979); Deutsche Offenlegungsschrift
2 165 260; Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665; Mijano et al, Chem. Abstr. 59 (1963); 13 929 c; E. Adler og H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E.P. Papadopoulos, M. Mardin og Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. 31, 615 (1966), J. Am. Chem. Soc.
78, 2543 (1956)).
De anvendbare ylidenforbindelser ifølge oppfinnelsen med
formel (V) er ikke kjente, men kan fremstilles etter kjente metoder (Organic Reactions XV, 204 ff (1967)).
De innsettelige forbindelser med formel (VI) er bekjent og beskrevet i H. Dornoff og W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem.
602, 14 (1957).
Nitroacetonet x NH^ addisjonsprodukt kan fremstilles analogt
med H. Bohme og K.-H. Weise Arch. Pharm., 310, 30 (1977).
Nitroaceton kan fremstilles etter kjente metoder (se N. Levy
u. C.W. Scarfe, J. Chem. Soc (London) (1946) 1103; CD. Hurd og M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)).
Forbindelsene med formelene VII til X er tidligere kjent
eller kan fremstilles etter kjente metoder, se EP-OS 71 819.
De nye virkestoffene kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siriup, emulsjoner, suspensjoner og løsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farma-søytisk egnete bærestoffer eller løsningsmidler. Herved kan den terapeutisk virksomme forbindelse foreligge i blandinger i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-%, d.v.s. i mengder som er tilstrekkelige for å nå det angitte doseringsspillrom.
Preparatene ble eksempelvis fremstilt ved å blande virkestoffet med løsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergerings-midler, hvorved man f.eks. kan anvende i tilfelle hvor man benytter vann som fortynningsmiddel, eventuelt organisk løsningsmiddel som hjelpeløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske løsningsmidler, som paraffiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteolje (f.eks. jordnøtt-/
sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerin),
glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. naturlige steinpulvere (f.eks. kaolin, tonerden, talkum, kritt), syntetiske steinpulvere (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melk-eller druesukker), emulgeringsmiddel (f.eks. polyoksyetylen-fettsyreester, polyoksyetylenfettalkoholeter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmiddel (f.eks. lignin-sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Anvendelsen følger på vanlig måte, fortrinnsvis oral eller parenteral, spesielt perlingual eller intravenøs. I tilfelle av oral anvendelse kan tabletter selvfølgelig med foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natrium-hydrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det anvendes glidemiddel, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum i tablettene. I tilfeller hvor man har en vanndig suspensjon og/eller eleksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan virkestoffet tilsettes foruten de ovennevnte hjelpestoffer også forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
I tilfelle av parenteral anvendelse kan løsningen med virkestoffet tilsettes under anvendelsen et passende flytende bæremateriale.
I alminnelighet har det vist seg fordelaktig ved intravenøse anvendelser av mengder på ca. 0,01 til 1,mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, og ved oral anvendelse er doseringen ca. 0,01
til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 0 mg/kg kroppsvekt.
Tross det kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra nevnte mengder, riktignok i avhengighet av kroppsvekt til forsøks-dyrene hhv. arten av applikasjonsmåten, men også avhengig av dyrearten og de individuelle forhold mot medikamentet hhv. arten av dettes formulering' og tidspunktet hhv. intervallet,
i hvilket leveringen foregår. Slik kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn den forannevnte minste-mengde, men i andre tilfeller kan den nevnte øvre grense overskrides. I tilfellet hvor man anvender en større mengde kan det være anbefalelsesverdig å oppdele disse i flere enkeltdeler utover dagen. For anvendelsen i humanmedisin er det samme doseringsspillrom antatt. Tilsvarende gjelder her også de øvrige utførelser;
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en positiv inotrop virkning og viser t.o.m. en ikke forutsigbar og verdifull farmakologisk virkningsspektrum. De kan som Cardiotonika tjene til forbedring av hjertekontraktiliteten. Utover dette kan de anvendes som antihypotonika, til sekning av blodsukker, til avsvelling av slimhinner og til innflytelse på salt- og fuktighetsinnholdet.
Den positive inotrope virkning til forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (I) blir ved følgende forsøksanordning bestemt, hvorved spesielt slik forbindelser er undersøkt,
som allerede ved en konsentrasjon på 10 -5 g/ml viser en positiv inotrop virkning i venstre forkammer til isolerte marsvinhjerter.
De venstre forkammere fra marsvinhjerter blir isolert og
hengt i et termostatisisert organbad, som er en isotonisk mineralsaltoppløsning, som er tilpasset ionemiljøet og pH-verdien til kroppsvæskene, som inneholder egnete nærings-stoffer. Disse organbad ble gasset med en gassblanding bestående av oksygen og karbondioksyd, hvor karbondioksyd-inneholdet er avpasset slik at pH-verdien i organbadene forblir konstant. De venstre forkammere blir innsatt i organ-badet, spenningen blir registrert ved hjelp av en kraftopp-tager, hvor en bestemt grunntone blir innstilt. I tillegg blir de venstre forkammere kontinuerlig registrert i bestemte avstander elektrisk irritert og de av dette følgende kontrak-
sjoner registrert. Etter tilsetning av virkestoff ble kontraksjonen registrert på nytt. En kontraksjonsforsterk-ning på i det minste 25% gjelder som signifikant positiv inotrop virkning.
Slik ble f.eks. kontraksjonen av med 1 Hz elektrisk irritert venstre marsvinforkammer med 10 ^ g/ml av forbindelsen fra eksempel 28 økt med 65% og av forbindelsen fra eksempel 34 økt med 94%.
Utføringseksempler
Eksempel 1 (Fremgangsmåtevariant A)
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetoksyetylester
28,1 g (200 mmol) 2-klorbenzaldehyd ble kokt ved tilbakeløp med 37,4 g (200 mmol) B-aminocrotonsyre-2-acetoksyetylester og 32,6 g (320 mmol) nitroaceton i 400 ml etanol i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Inndampingsresten ble opptatt i iseddik,,den ble vasket med vann, natriumhydrogen-karbonatløsning og deretter med vann igjen, tørket og inndampet. Den halvfaste inndampingsresten ble omrørt med etanol, avsuget og vasket med etanol. Man oppnådde 23,2 g (29,4% av teorien) et gulfarvet produkt med smp.: 158-160°C.
Analogt ble fremstilt:
Eksempel 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksyetylester med smp.: 199°C. Eksempel 3 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-fenyl-pyridin-S-karbok-sylsyre-B -acetoksyetylester med smp.: 163-65°C. Eksempel 4 1.4- dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-2-acetyltioetylester med smp.: 152-54°C. Eksempel 5 1.5- dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetyltio-propylester med smp.: 185-187°C. Eksempel 6 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-ftalimido-etylester med smp.: 225°C.
Eksempel 7
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-6-ftalimido-heksylester med smp.: 224°C.
Eksempel 8
1, 4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-5-ftalimido-pentylester med smp.: 164°C.
Eksempel 9
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-[2-(4-metyl-benzyloksy)-fenyl[-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksy-etyltioester med smp.: 135-37°C.
Eksempel 10
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-S-acetoksy-etyltioester, isolert som skum, Rf-verdi 0,45.
I tilfelle at annet ikke uttrykkelig er angitt, blir disse og alle følgende Rf-verdier angitt som: DC-Alurolle, Merck, Kiselgel 60 F254' Elueringsmiddel: Toluen: Eddikester (Vol. 1:1).
Eksempel 11
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetyltio-etylester, isolert som skum. Rf-verdi: 0,30.
Eksempel 12
1, 4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetyltio-etylester med smp.: 140-143°C.
Eksempel 13
1, 4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksy-etyltioester, isolert som skum. Rf-verdi: 0,364.
Eksempel 14
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(4-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksy-etyltioester, isolert som skum, Rf-verdi: 0,386.
Eksempel 15
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksyetylester med smp.: 122-24°C.
Eksempel 16
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksyetylester med smp.: 182-184°C.
Eksempel 17 (Fremgangsmåtevariant D)
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksy-etyltioester. 3 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyreimidazolid ble kokt i 12,5 ml absolutt THF med 5 ml mercaptoetanol i 7 timer. Det ble inndampet, ved en oljepumpe ved 70°C, løst i kloroform, vasket 2 ganger med vann, tørket og inndampet. Den resterende inndampingsrest ble renset over en silikagelsøyle med 160 ml volum toluen, senere toluen/eddikester 6:1 som mobil fase. Som hoved-fraksjon ble oppnådd 1,94 g av et gult skum med en Rf-verdi på 0,25.
Som mellomprodukt ble
Eksempel 18
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-mercaptoetylester, Rf-verdi 0,55, isolert.
Analogt med eksempel 17 ble oppnådd
Eksempel 19
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-mercaptoetylester, Rf-verdi 0,54.
Eksempel 20
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksy-etyltioester, Rf-verdi 0,24.
Eksempel 21
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-0-hydroksy-etyltioester, Rf-verdi 0,25.
Eksempel 22
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-[2-(4-klor-benzyloksy)-fenyl[-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksy-etyltioester med smp.: 186°C.
Eksempel 23
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-fenyl-pyridin-5-karbok-sylsyre-B-hydroksy-etyltioester, isolert som olje, Rf-verdi 0,21.
Eksempel 24
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-[2-(4-metyl-benzyloksy)-fenyl]-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksy-etyltioester med smp.: 186-90°C.
Eksempel 25 (Fremgangsmåtevariant E)
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester
1 g 1, 4-dihydro-2 , 6-dimetyl.-3-nitro-4-( 2-benzyloksyf enyl ).-pyridin-5-karboksylsyre-&-acetoksy-etylester ble suspendert i 120 ml absolutt metanol og tilsatt 2 ml 1 molar natrium-metylatløsning, hvoretter det snart oppsto en mørke rød løs-ning. Etter at reaksjonen var fullført (DC-kontroll) ble det nøytralisert med Amberlite IR 120 H+, filtrert og inndampet. Den faste inndampingsresten ble omrørt med etanol og avsugd. Man oppnådde 600 mg (65,8% av teorien) av en gulfarvet forbindelse med smeltepunkt 183-185°C.
Analogt eksempel 25 ble fremstilt
Eksempel 26
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-feny1-pyridin-5-karboksyl-syre-3-hydroksy-etylester med smeltepunkt 170-172°C.
Eksempel 2 7
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-
karboksylsyre-B-hydroksy-etylester med smp.: 96°C.
Eksempel 28
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksy-etylester med smp.: 168°C.
Eksempel 29 (Fremgangsmåtevariant D)
1, 4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-[2-(4-klorbenzyloksy)-fenyl ]
-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester
3 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-[2-(4-klorbenzyloksy) fenyl]-pyridin-5-karboksylsyreimidazolid ble kokt under omrøring i 75 ml etylenglykol i 2 timer, ved 140°C. Blandingen ble avkjølt, opptatt i eddikester/vann og behandlet. Vannfasen ble ekstrahert med eddikester og de forenede eddikesterfaser ble flere ganger vasket med vann, tørket og inndampet.
Den faste inndampningsresten ble omkrystallisert fra acetonitril. Man oppnådde 1,3 g gulfarvete krystaller med smeltepunkt 204-207°C.
Analogt ble fremstilt
Eksempel 3 0
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester med smp.: 200°C.
Eksempel 31
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester, isolert som skum, Rf-verdi 0,16.
Eksempel 32
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-[2-(4-metyl-benzyloksy)-fenyl]-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester med smp.: 193-194°C.
Eksempel 33
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester med smp.: 154°C.
Eksempel 34
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester med smp.: 125°C.
Fremstillingseksempel nr. 35 (Fremgangsmåtevariant F) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetoksyetylester. 1 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-hydroksyetylester ble over natten omrørt i en blanding av 15 ml pyridin og 15 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble helt i vann, ekstrahert med eddikester, med 1 N HC1, vann, natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med vann, tørket og inndampet. Inndampingsresten ble krystalli-sert med etanol, avsuget og vasket med etanol. Man oppnådde 800 mg av en gulfarvet forbindelse med smp.: 166°C, som er identisk med forbindelsen fra fremstillingseksempel 1, fremgangsmåtevariant A.
Analogt ble fremstilt:
Eksempel 3 6
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(5-acetylamino-pentylester) med smp.: 191°C.
Eksempel 37
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetylaminoetylester med smp.: 252°C.
Fremstillingseksempel 38 (Fremgangsmåtevariant E) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-aminoetylester.
14,5 g (26,22 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzoyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-ftalimido-etyl-ester ble suspendert i 260 ml etanol og under koking dråpevis tildryppet med 7 ml (140 mmol) hydrazinhydrat i 20 ml etanol. Blandingen ble kokt i 2 timer, avkjølt og avsuget. Det resterende faste produkt ble omrørt med 200 mmol 0,5 N natronlut i 30 minutter, avsuget, vasket med vann og etanol og tørket. Man oppnådde 9,5 g rødorange fargede krystaller med smp.: 216°C.
Analogt ble fremstilt:
Eksempel 39 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(6-aminoheksyl)ester med smp.: 146°C. Eksempel 40 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(5-amino-pentyl)-ester med smp.: 148°C. Eksempel 41 (Fremgangsmåtevariant C) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-etoksykarbonyletyl-mercapto-etylester. 12 g (40 mmol) 2-benzyloksybenzyliden-nitroaceton ble kokt med 10,5 g B-aminocrotonsyre-etoksykarbonyl-etylmercapto-etylester i 80 ml etanol i 4 timer. Blandingen ble inndampet, og renset over en silikagelsøyle med toluen/eddikester i volumforholdet 10:1. Fraksjonen med det rene produkt ble forenet og inndampet. Etter omkrystallisasjon fra etanol oppnådde man 10,2 g orangefarvede krystaller med smeltepunkt 133°C.
Eksempel 42
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-etoksykarbonylpropyl-mercaptoetylester med smp.: 121°C.
Ved hydrolyse av forbindelsen fra eksempel 41 oppnådde man: Eksempel 43 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-hydroksykarbonyletylmercapto-etylester med smp.: 178°C. Eksempel 44 (fra eksempel 42) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksy1syre-hydroksykarbonyl-propyImercaptoetylester med smp.: 160°C. Eksempel 4 5 (Fremgangsmåtevariant G) 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-2-(2-acetyltio-etoksy)-etylester
1,3 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-2(2-kloretoksy)-etylester ble løst i 15 ml DMF og etter tilsetning av 500 mg kaliumtioacetat omrørt over natten ved 100°C. Etter at reaksjonen var av-sluttet ble resten fordampet på en rotasjonsfordamper, det gjenstående tatt opp i kloroform, de organiske faser vasket med vann, tørket og inndampet. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra eddikester/petroleter.
Utbytte: 1,1 g (78%) Kp. 167°C
Rf (Tol/aceton 4:1):0,46
Rf (Rol/eddikester (EE) 6:1):0,39
Analogt ble fremstilt:
Eksempel 4 6
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(4-acetyltio)butylester.
Rf (Tol/Ac 4:1) : 0,48 Rf (Tol/EE 6:1) : 0,39
Eksempel 47
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(6-acetyltio)heksylester.
Rf (Tol/Ac 4:1) : 0,54 Rf (Tol/EE 8:1) : 0,41
Eksempel 48
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(8-acetyltio-3,6-diokso)-octylester.
Rf (Tol/Ac 4:1) : 0,42 Rf (Tol/EE 6:1) : 0,39
Eksempel 49 (Fremstilling etter fremgangsmåtevariant G) 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(11-acetyltio)undecylester.
Rf (Tol/Ac 4:1) : 0,59 Rf (Tol/EE 6.: 1) : 0,43
Eksempel 50
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(2-dimetylaminoetylmercapto)-etylester med smp.: 125°C.
(Rf-verdi TC-Alurolle, Merck, Kiselgel 60 F 254 Elueringsmiddel: Kloroform/metanol i volumforholdet 3:1).
Rf-verdi: 0,66
Eksempel 51
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-benzyloksy-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(3-dimetylaminoetylmercapto)-propylester med smp.: 127°C.
(Rf-verdi TC-Alurolle, Merck, Kiselgel 60 F 254 Elueringsmiddel: kloroform/metanol i volumforholdet 3:1). Rf-verdi: 0,43.
Eksempel 52
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetylmercaptopropylester med smp.: 125-127°c.
Eksempel 53
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetylmercaptopropylester med smp.: 125-130°C.
Eksempel 54
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-6-acetylmercaptoetylester med smp.: 102-104°c.
Eksempel 55
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-6-acetylmercaptoetylester med smp.: 150°c.
Eksempel 56
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetylmercaptopropylester med smp.: 184°C.
Eksempel 57
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetylmercaptopropylester med smp.: 197°C.
Eksempel 58
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetylmercaptoetylester med smp.: 180°C.
Eksempel 59
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-acetylmercaptoetylester.
Eksempel 60
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-acetylmercaptopropylester.
Eksempel 61
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-mercaptopropylester.
Rf-verdi =0,5
TC-Alurolle Merck, Kiselgel 60 F 254:
Elueringsmiddel kloroform/eddikester i volumforholdet 6:1.
Eksempel 62
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-fluorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-mercaptopropylester.
Rf-verdi: 0,5.
Eksempel 63
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(3-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-B-mercaptoetylester.
Rf-verdi: 0,49.
Eksempel 64
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(3-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-mercaptopropylester.
Rf-verdi: 0,49
Eksempel 65
1, 4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-mercaptopropylester.
Rf-verdi: 0,46
Eksempel 6 6
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2-metylfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-2-mercaptoetylester.
Rf-verdi: 0,52
Eksempel 67
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-2-mercaptoetylester.
Eksempel 68
1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-3-mercaptopropylester.

Claims (10)

1. 3-nitro-dihydropyridinderivater med den generelle formel(I)
i hvilkenR-^ og R2 er like eller forskjellige og kan være hydrogen, C^ -C^ -alkyl, C^-C^2~alkoksy t C-^ -C^ -halogenalkoksy, halogen, nitro, C-^ -C^ -halogenalkyl, C^ -C^ -halogen-alkylmercapto eller en av gruppene
i hvilke Z er oksygen eller svovel, og R^ og R^ er like eller forskjellige og kan være hydrogen, C^ -C^ -alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, C-^-C^-halogenalkyl, C-^-C^-halogenalkoksy eller nitro, eller R-^ og R2 sammen med 2 C-atomer i fenylringen danner ringen
X er oksygen eller svovel, A betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 12 C-atomer, som eventuelt inneholder to like eller forskjellige som eventuelt inneholder en eller to like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S eller CO, og/eller eventuelt er substituert med hydroksy eller alifatisk acyloksy med inntil 4 C-atomer, R3 betyr en rest fra gruppen -0-CORg, -S-CO-Rg, SH, OH, NH2 ,
Rg er hydrogen eller en alifatisk rest med inntil 6 C-atomer eller en fenylrest og Ry, R g er hydrogen eller en alifatisk rest med inntil 6 C-atomer eller en fenylrest, så vel som de fysiologisk ufarlige salter.
2. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, i hvilkeR-^ er hydrogen, R2 er halogen, trif luormetyl, nitro, hydrogen, C-^ -C^ -alkyl eller en av gruppene
hvori Z, R^ og R5 har de foran angitte betydninger, R3 er OCORg, S-CORg, SH, NH2 , COORg, NH-CORg eller -C0-NR7 Rg, X er oksygen eller svovel, og A er en C-^-Cg-alkylgruppe og Rg, Ry og Rg betyr en C-^-C^-alkylrest, så vel som deres fysiologisk ufarlige salter.
3. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, i hvilkenR^ er hydrogen, R2 er halogen, trifluormtyl, nitro, hydrogen eller en gruppe
hvor Z, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, <R>3 er OCOR5 , S-CORg, SH, X er oksygen eller svovel, og A er en C2 -Cg-alkylgruppe og Rg betyr en C-^ -C^ -alkylrest.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I)
i hvilken R1 og R2 er like eller forskjellig og kan være hydrogen, C-^ -C^ alkyl, C1 -C12 -alkoksy, C-^ -C^ halogenalkoksy, halogen, nitro, C-L-C4 -halogenalkyl, C-j^ -C^ halogenalkylmercapto eller en av gruppene
, eller i hvilke Z er oksygen eller svovel, og R. og R^ er like eller forskjellige og kan være hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, halogen, C-^ -C^ -halogenalkyl, C-^ -C^ -halogenalkoksy eller nitro, eller R^ og R2 sammen med 2 C-atomer i fenylringen danner ringen
X er oksygen eller svovel, A er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 12 C-atomer, som eventuelt kan inneholde en eller to like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S eller CO, og/eller som eventuelt er substituert med hydroksy eller alifatisk acyloksy med inntil 4 C-atomer, R3 er en rest fra gruppen -0-CORg, -S-C0-Rg, SH, OH, NH2 ,
, NH-CORg, COORg, NRyRg eller CONRyRg, hvor Rg er hydrogen eller en alifatisk rest med inntil 6 C-atomer eller en fenylrest, og R7 , Rg er hydrogen eller alifatisk rest med inntil 6 C-atomer eller en fenylrest, så vel som deres fysiologisk ufarlige salter, karakterisert ved at manA) Omsetter aminocrotonsyreester med den generelle formel
i hvilken X, A og R-j har den ovenfor angitte betydning, med et aldehyd med den generelle formel (III)
i hvilkenR^ og R2 har den ovenfor angitte betydning og nitroaceton med formel
eller B) Omsetter benzaldehyd med formel III) og aceteddiksyre-ester med den generelle formel (IV)
i hvilken X, A og R^ har den ovenfor angitte betydning hhv. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt (Ylidenforbindelse) med den generelle formel (V)
med en addisjonsforbindelse av nitroaceton og ammoniakk med formelen
eller C) Omsetter aminocrotonsyreester med formel (II) med benzyli- dennitroaceton med den generelle formel (VI)
, eller D) Omsetter et karboksylsyrederivat med den generelle formel
etter kjente metoder eventuelt over et reaktivt syre-derivat med en forbindelse med den generelle formel (VIII)
i hvilken X, A og R-, har den ovenfor angitte betydning, eller E) Omsetter en forbindelse med formel I, i hvilken R-^ , R2 , X og A har den ovenfor angitte betydning og R^ betyr OCORg, -S-CORg,eller -NH-CORg, ved omestring av enforbindelse med formel I, i hvilken R3 betyr OH, SH eller NH2 , eller F) i forbindelser, i hvilke R-^ , R2 , X og A har den ovenfor angitte betydning og R^ er OH, NH2 eller SH, overfører til forbindelser med R3 lik -0-CORg, -NH-CORg eller -S-CORg ved acylering på kjent måte, eller G) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R^ , R2 , X og A har den ovenfor angitte betydning, og R3 betyr -S-CORg eller -0-CORg, omsetter forbindelser med den generelle formel IX
i hvilken R^ , R2 , X og A har den ovenfor angitte betydning, og Y er et halogenatom eller en reaktiv gruppe som f.eks. en metyl-, tosyl-, triflat-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel X
i hvilke Me er et reaktivt metallatom, fortrinnsvis et alkalimetallatom, og R3 betyr -S-CORg eller -0-CORg.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man utfører omsetningen ved temperaturer mellom 10 og 150°C.
6. Legemiddel inneholdende i det minste en av forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
7. Kretsløpsinnvirkende legemiddel med positiv inotrop virkning, inneholdende i det minste en av forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av legemiddelet ifølge kravene 6 og 7, karakterisert ved at man overfører forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge krav 1 eventuelt under anvendelse av passe hjelpe- og bærestoffer til en egnet applikasjonsform.
9. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjemping av sykdom.
10. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, ved bekjemping av kretsløpssykdommer.
NO852024A 1984-06-04 1985-05-21 3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler. NO852024L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843420784 DE3420784A1 (de) 1984-06-04 1984-06-04 3-nitro-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852024L true NO852024L (no) 1985-12-05

Family

ID=6237588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852024A NO852024L (no) 1984-06-04 1985-05-21 3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4645775A (no)
EP (1) EP0164010B1 (no)
JP (1) JPH0670013B2 (no)
KR (1) KR860000262A (no)
AT (1) ATE40883T1 (no)
AU (1) AU4329485A (no)
DE (2) DE3420784A1 (no)
DK (1) DK248585A (no)
ES (6) ES8607239A1 (no)
FI (1) FI852204L (no)
GR (1) GR851313B (no)
HU (1) HU193986B (no)
IL (1) IL75364A0 (no)
NO (1) NO852024L (no)
PT (1) PT80579B (no)
ZA (1) ZA854163B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
DE3732380A1 (de) * 1987-09-25 1989-04-06 Bayer Ag Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH02167262A (ja) * 1988-06-05 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４―ジヒドロピリジン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3319956A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
FR2554109A1 (fr) * 1983-11-01 1985-05-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU4329485A (en) 1985-12-12
ES8702358A1 (es) 1987-01-01
DE3568330D1 (en) 1989-03-30
DE3420784A1 (de) 1985-12-05
JPS611660A (ja) 1986-01-07
ZA854163B (en) 1986-01-29
HUT38313A (en) 1986-05-28
GR851313B (no) 1985-11-25
ES543838A0 (es) 1986-06-16
ES553089A0 (es) 1987-01-01
ES553088A0 (es) 1987-01-01
ES8702892A1 (es) 1987-01-16
FI852204A7 (fi) 1985-12-05
FI852204A0 (fi) 1985-05-31
EP0164010A3 (en) 1987-08-05
US4645775A (en) 1987-02-24
IL75364A0 (en) 1985-09-29
ES553086A0 (es) 1987-01-16
PT80579B (en) 1987-04-28
FI852204L (fi) 1985-12-05
ES8607239A1 (es) 1986-06-16
PT80579A (en) 1985-07-01
ATE40883T1 (de) 1989-03-15
KR860000262A (ko) 1986-01-27
ES8702356A1 (es) 1987-01-01
ES8702357A1 (es) 1987-01-01
DK248585A (da) 1985-12-05
JPH0670013B2 (ja) 1994-09-07
EP0164010B1 (de) 1989-02-22
ES8702891A1 (es) 1987-01-16
EP0164010A2 (de) 1985-12-11
ES553085A0 (es) 1987-01-01
DK248585D0 (da) 1985-06-03
HU193986B (en) 1987-12-28
ES553087A0 (es) 1987-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
US4661607A (en) Furoxanthone derivatives useful as diuretics
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
NO830612L (no) Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
US4472411A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
DK169408B1 (da) Terapeutisk aktive 4-(3-methylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsnmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
US4933345A (en) Isoxazole-β-carboline derivatives
NO162234B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere.
KR100321608B1 (ko) 이속사졸리딘디온 화합물의 제조방법
NO158379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroalifatiske forbindelser.
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
NO852024L (no) 3-nitro-dihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler.
CS250681B2 (en) Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production
NO884671L (no) Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
SU1417795A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина
HU191784B (en) Process for production of tetrahydro-tieno-piridin-derivatives and medical preparatives containing of such compounds
US4894389A (en) Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds
US4886804A (en) Circulation-active dihydropyridine ethers
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
KATO et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. LXXIII. Synthesis of Pyrido [1, 2-a]-pyrimidin-4-one and Pyrido [1, 2-a] sym-triazin-4-one Derivatives
US5132304A (en) Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products
US4139700A (en) Process for the preparation of bicyclothiadiazinones
KR840001034B1 (ko) 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법