NO853188L - Krystallinsk natriumsalt av d-6-(d-((2-okso-3-furfuryli-den-amino-imidazolidin-1-yl)karbonyl-amino)-tienyl-2-acet-amido)-penicillansyre, fremgangsmaate til dens fremstilling og dens anvendelse i legemidler. - Google Patents
Krystallinsk natriumsalt av d-6-(d-((2-okso-3-furfuryli-den-amino-imidazolidin-1-yl)karbonyl-amino)-tienyl-2-acet-amido)-penicillansyre, fremgangsmaate til dens fremstilling og dens anvendelse i legemidler.Info
- Publication number
- NO853188L NO853188L NO853188A NO853188A NO853188L NO 853188 L NO853188 L NO 853188L NO 853188 A NO853188 A NO 853188A NO 853188 A NO853188 A NO 853188A NO 853188 L NO853188 L NO 853188L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sodium salt
- amino
- penicillanic acid
- formula
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører natriumsaltet av D-6- £ a-/-(2-okso-3-furfuryliden-amino-imidazolidin-l-yl)karbonylamino/-tienyl-2-acetamido} -penicillansyre i ren krystallinsk form, fremgangsmåte til dens fremstilling, samt dets anvendelse i legemidler .
I europeisk patent nr. 392 er det blant annet omtalt forbindel-sen med formel I
Utgangsstoff for fremstillingen av dette penicillin var D,L-a-amino-tienyleddiksyre. Ved omsetning med 6-aminopenicillan-syre får man a-amino-tienyl-2-acetamido-penicillansyre i dårlig utbytte (11-31 %). Samtidig intrådte diastereomeradskillelse. Nøyaktigere undersøkelser viste diastereomerforhold på D:L = 55-61:45-39 .
Ved omsetning av a-amino-tienyl-2-acetamido-penicillansyre med l-klorkarboksyl-2-okso-3-furfuryliden-amino-imidazolin får man penicillansyren med formel I i ren krystallinsk form (D:L = 92:8).
For fremstilling av natriumsaltet ble penicillansyren (I) opp-løst i den beregnede mengde 0,5 N natronlut og denne oppløsning lyofilisert (IR-spektrum på fig. 1). Dette ved frysetørkning av en vandig oppløsning dannede amorfe natriumsalt er i for seg meget godt oppløselig i vann. Alt etter fremstillings-porsjoner blir imidlertid de konsentrerte vandige oppløsninger (eksempelvis 15 %-ige) bare mer eller mindre kort tid klart og tyntflytende. Noen geledanner allerede etter få minutter, således at man kan stille karet på hodet uten at noe renner ut. En forklaring for dette ukontrollerbare forhold av de konsentrerte vandige oppløsninger som sterkt ville vanskelig-gjøre eller umuliggjøre en intravenøs anvendelse, finnes det hittil ikke.
Det lykkes ikke i tallrike forsøk ved krystallisering fra opp-løsningsmidler å få krystallinsk natriumsalt, således danner det seg eksempelvis ved utfellingen vandige alkoholiske opp-løsninger med isopropanol amorft produkt som hårdnakket holder fast på isopropanol også i høyvakuum og disse oppløsninger geledanner (IR-spektrum se fig. 2).
Overraskende ble det nå funnet at fra vandig etanol fåes et natriumsalt av penicillansyren med formel I i krystallinsk form (IR-spektrum se fig. 3) er stabilt, lett kan befries for ved-hengende alkohol og dets oppløsning forblir dagelang klart og tyntflytende og geledanner ikke.
Det ble funnet at man for natriumsaltet av penicillansyren med formel I i krystallinsk form når (A) det amorfe natriumsalt krystalliseres fra etanol-vann-blandinger av egnede mengdeforhold,
eller
(B) den krystallinske syre med formel I overføres i oppløsning i dens natriumsalt, og dette krystalliserer fra etanol-vann-blandinger av egnede mengdeforhold.
Syntesen av den som utgangsstoff anvendte penicillansyre med formel I samt dens natriumsalt ble avvikende fra den i europeisk patent nr. 39 2 gjennomført på en måte som førte til et diastereomert enhetlig produkt. Krystalliseringen foregikk fra etanol-vann-blandinger i mengdeforhold av etanolrvann i området 5:1 til 15:1.
Fremgangsmåtene gjennomføres i et temperaturområde fra 0 til 50°C, fortrinnsvis fra 20° til 40°C. Vanligvis arbeider man ved værelsestemperatur.
Fremgangsmåten kan gjennomføres ved normaltrykk eller ved for-høyet trykk. Normalt arbeider man ved normalt trykk.
Forholdet av mengden av oppløsningsmiddelblandingen til mengden av oppløst stoff kan varieres innen et vidt område. Fore-trukket er pr. 0,1 mol oppløst stoff en mengde av oppløsnings-middelblanding fra 0,5 til 3 liter.
Det krystallinske rene natriumsalt av D-penicillansyren med formel (I) er virksomt som virksomt stoff mot et bredt spektrum av mikroorganismer. På grunn av dets egenskap å danne oppløsninger som dagelang blir klar og tyntflytende og ikke geledanner, egner det virksomme stoffet ifølge oppfinnelsen seg spesielt til fremstilling av oppløsninger til injeksjon.
Farmasøytiske tilberedninger inneholder ved siden av ikke-toksiske farmasøytiske egnede bærestoffer de virksomme stoff ifølge oppfinnelsen. Med -ikke-toksiske farmasøytiske egnede bærestoffer er det å forstå flytende fortynningsmidler av enhver type, spesielt vann.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningene også foreligge
i steril og blodisoton: form.
De farmasøytiske tilberedninger kan foreligge i doseringsen-heter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av ampuller hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose.Doseringsenhetene kan f. eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. Enkeltdosen inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose. De terapeutisk virksomme forbindel-ser skal være tilstede i de ovenfor angitte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt-% av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten
det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder f. eks. ved blanding av det virksomme stoff ved bærestoffer eller -stoffene.
De virksomme stoffer eller farmasøytiske tilberedninger kan appliseres parenteralt som intravenøst eller intramuskulært.
Vanligvis har det human- som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen i samlede mengder fra ca. 5 til 1000, fortrinnsvis 20 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltinngivinger for oppnåelse av de ønskede resultater.
En enkeltinngivning inneholder det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder fra ca. 1 til ca. 250, spesielt 10 til 100 mg/kg legemsvekt. Det kan være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og legemsvekt av objektet som skal behandles samt type og tyngde av syk-dommen, type av tilberedning og applikasjon av legemidlet, samt tidsrommet resp. intervallet innen hvilke administreringen foregår .
Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff mens i andre tilfelle overnevnte virksomme stoffmengde må overskrides. Fast-leggelsen av den resp. nødvendige optimale doserings og appli- kasjonstype og det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper. Fig. 1 viser et IR-spektrum av det amorfe natriumsalt (lyofil ifølge eksempel 5, EP 392). PÅ X-aksen er det oppført bølge-lengden i cm Tallene på Y-aksen tilsvarer gjennomtrenge-ligheten i %. Tallene på den øvre kant av spektrum tilsvarer frekvensen i mikron. Som oppløsningsmiddel ble det anvendt nujol. Fig. 2 viser et IR-spektrum av det amorfe natriumsalt av i-PrOH (sammenligningseksempel 2). Fig. 3 viser et IR-spektrum av det krystallinske natriumsalt av fra EtOH (eksempel 1, 2).
På tegningene fig. 2 og 3 tilsvarer tallene på X- resp. Y-aksen de for fig. 1 angitte enheter.
Sammenligningseksempel 1. 1.
1,142 kg (7,3 M) D, L-ct-tienyl- (2) -glycin og 1,83 kg (7,3 M)
(+)-kamfersulfonsyrehydrat (CSS teknikk( ble brakt med 2,03 liter vann ved 7 2°C indre temperatur i oppløsning, frasuget varmt fra små forurensninger av CSS, podet og hensatt. Etter 1 time ble det satt i et isbad og videreavkjølt til 10°C indre temperatur (ca. 1 times varighet). Det ble frasuget omhyggel-ig, avpresset, vasket med aceton og tørket i vakuum-skap.
Utbytte: 898,3 g (31,7 %).
IR-bånd ved 3260-2100, 1746, 1699, 1620, 1500, 1200,
1140, 1031 og 751 cm<-1>(i Nujol).
Sammenligningseksempel 1. 2
800 g kamfersulfonsyresalt av D-tienylglycin fra sammenligningseksempel 1.1 ble suspendert i 2 liter vann og fortynnet med 2,5 liter i-propanol. Med 2 N NaOH ble det innstillet pH = 6,0,. og pH holdt ved 6 til den var konstant. Nå omrørte man ytterligere 2,5 liter i-propanol, etteromrørte 30 minutter, frasuget og vasket med i-propanol og deretter med eter. Det ble tørket 24 timer i tørkeskap ved 50°C over P2°5'
292 g (90 %). ln HC1: Z~^7D ="115,4°. IR-spektrum er forskjellig fra det av racemisk tienylglycin.
IR-bånd ved 3250-2000, 1600, 1498, 1275, 1122,
904, 850, 719 og 688 cm<-1>(i Nujol).
D = R-konfigurasjonen av syren ble bekreftet ved hjelp av sirkulærdikroismusmåling.
Sammenligningseksempel 1. 3
573 g (3,65 mol) (D)-a-tienyl-(2)-glycin ble i 4,5 liter THF/ 1^0 (1:1) under omrøring og yttere avkjøling med is/vann med trietylamin innstillet på pH 7. (Anvender man NaOH som base, så
krystalliserer ved den foreliggende konsentrasjon Na-saltet av prekursorsyren hyppig ut). Under ytterligere avkjøling ble det nå innført 881 g (3,65 mol) l-klorkarbonyl-2-okso-3-furfurylidenamino-imidazolidinon og samtidig pH holdt med trietylamin på 6,5-7,0. Den indre temperatur skal ikke over-skride 3 5°C. Man omrørte til pH forble konstant ved 7. Man tilsatte 1,5 liter vann, fjernet THF i vakuumrotasjonsfor-damper og omrørte den vandige fase 15 minutter med 3 50 g kiselgur. Nå ble det frasuget, vasket med ca. 1 liter vann, og de forenede filtrater innstillet med IN HC1 på pH = 2, etter kort tid frasuget og vasket med vann, deretter med etanol og eter og tørket i tørkeskap ved 60°C.
Produktet(1121 g, 85%) (spaltning > 243°C) inneholdt ifølge NMR-spektrum ca. 1,7 % 1-furfurylidenamino-2-okso-imidazol-idin, ca. 2 % eter og noe etanol.
IR-bånd ved 3600-2100, 1721, 1676, 1508, 1324, 1267,
1182, 1012 og 736 cm<-1>(i Nujol).
NMR-signaler ved 6 = 9,18, (D, J = 7,5,Hz, 1H), 7,86
(S, 1H), 7,84 (D, J = 1,5 Hz, 1H) ,
7,55 (D, J = 5 Hz, 1H), 7,22 (D,
J = 4 Hz, 1H), 7,1 (Q, J = 5 Hz,
J2= 4Hz, 1H),,6,9 (D, J = 4 Hz,
1H), 6,65 (Q, J1= 4 Hz, J2= 1,5 Hz,
1H), 5,78 (D, J = 7,5 Hz, 1H), 3,95
(S, 4H) (i DMF-d7).
Sammenligningseksempel 1. 4
1 mol (362 g + 15 g, 96 %-ig produkt) prekursyre fra eksempel 1.3 ble suspendert i 5,5 liter aceton, blandet ved værelses temperatur med 1 mol (14 0 mo) trietylamin, omrørt så lenge (ca. 10 minutter) til det var dannet en klar oppløsning. Man avkjølte nå til -40°C indre temperatur og tilsatte derved 4,5
ml 3-dimetylaminopropanol. Ved -4 0°C ble det tilsatt 1,0 5 mol (100 ml) klormaursyreetylester og deretter omrørt 15 minutter ved -35 til -30°C (indre temperatur). Deretter avkjølte man ved -55° indre temperatur.
I mellomtiden tilberedte man ved 1,05 mol (227 g) 6-amino-penicillansyre i 800 ml vann ved tilsetning av 2 n NaOH til maksimal pH = 7,8 en oppløsning av 6-APS-Na-salt fortynnet med 1 liter aceton og avkjølt til -10°C (nettopp ennå ingen is-dannelse).
Denne oppløsning ble helt til -55°C kalde blanding av det bland-ede anhydrid på en gang så hurtig som mulig idet den indre temperatur steg til -35 til -33°C. Kuldebadet ble fjernet og kolben til slutt oppvarmet med vann således at etter ca. 50 minutter var det nådd + 12°C indre temperatur. Nå ble det tilsatt 3 liter vann, acetonet fjernet i vakuum på rotasjonsfor-damper igjen tilsatt 6,5 liter vann og 125 g kiselgur, pH innstillet til 7, omrørt 15 minutter og frasuget (sentrifugering skulle være bedre da frasugningen ved noen blandinger varte i flere timer). Den vandige fase ble nå forsiktig surgjort med 1 n HC1, idet det ved oppnåelse av pH 4,5-5 ble tilsatt pod-ningskrystaller av D-penicillansyre og ble omrørt noen minutter for krystalldannelse før man videre surgjorde til pH 2. Sus-pensjonen ble etteromrørt 20 minutter, og deretter ble det sterkt krystallinske produkt frasuget godt. Det fuktige råprodukt ble veiet og under oppnåelse av en 90 %-ig utbytte (505 g) blandet med vann til en samlet mengde på 224 0 ml vann. Det tilsatte man 5 liter aceton og oppløst med 2 N NaOH ved pH = 7 og surgjorde hurtig igjen til pH 2 med 1 n HC1, i løpet av få sekunder begynte produktet å krystallisere ut. Etter 2 timers henstand i isbad ble det frasuget, vasket med vann, tørket i vakuum tørkeskap over P2°5*
Utbytte: 64 % (375 g).
Produktet viste ifølge NMR-spektrum et D:L-forhold på > 95:
•"C 5.,. Fra moder luten lot det seg ved tilsetning av mye vann, avdekantering og gjennomarbeiding resp. røring natten over med friskt vann i 10 - 30 % utbytte oppnådd penicillansyre med et D:L-forhold på ca. 40:60.
1.5.
Ligger produktets innhold ved under 95 % D og over 5 % L, så lar det seg rense som følger:
(gjennomførbart inntil et D:L-forhold på 4:1).
850 g (I) med D:L = 90:10 ble bragt i oppløsning i 3,8 liter I^O + 3,8 liter aceton med 2 n NaOH ved pH = 7 under vann-avkjøling (indre temperatur ^ 20°C) utrørt med 150 g kiselgur i 15 minutter, frasuget og blandet med videre 3,8 liter aceton. Man surgjorde til pH = 2 med 1 n HC1, podet, lot det stå 2 timer i is under omrøring av og til, suget fra, vasket med vann og tørket i vakuum tørkeskap.
Utbytte: 672 g (D:L ifølge NMR-spektrum 98,5:1,5).
Fra moderluten ble det ved tilsetning av meget vann avdekantering og opprøring natten over oppnådd ytterligere 55 g penicillansyre (D:L = 63:37).
Sammenligningseksempel 2
377 g krystallisert penicillansyre fra sammenligningseksempel 1 ble suspendert i 1500 ml vann + 450 ml etanol og med 1 n NaOH bragt i oppløsning med pH 7,0-7,5 (hvis nødvendig frasuget over G4-fritte). Deretter ble det tilsatt 6 liter i-propanol og omrørt 45 minutter. Det ble frasuget godt, suspendert med i-propanol og igjen frasuget og tørket 24 timer ved 40°C i tørkeskap over ^ 2°s' 318 g produkt (70,5 % utbytte, beregnet som Na-salt . 5 H20). Innholdet av i-PrOH 1-2 % som heller ikke
ble senket ved 4 dagers ytterligere tørkning i sirkulasjons-luftskap.
DC (butylacetat, butanol, iseddik, fosfatpuffer pH = 7)
praktisk talt enhetlig.
IR-bånd ved 3650-2500, 1764, 1725, 1660, 1597, 1528,
1512, 1271, 1234, 1161, 1018, 742 og 718 cm"<1>
(i Nujol).
NMR-signaler ved 6 = 7,42 (S, 1H), 7,3 (D, J = 5 Hz, 1H),
7,25 (D, J ^ Hz, 1H), 7,06 (D, J = 4 Hz,
1H) , 6,9 (T, 4-5 Hz, 1H) , 6,4 (D,
J = 4 Hz, 1H), 6,2 (Q, Jx ^<4>Hz, J2-
1 Hz, 1H), 5,5 (S, 1H), 5,35 (S, 2H),
4,05 (S, 1H), 3,65-3,25 (M, 4H), 1,38 +
1,3 (D, 6H), (i D20).
Fra moderluten lot det seg ved fortynning med meget vann sur-gjøring til pH 2, frasugning, vaskning med vann og tørkning i eksikator over P-jOj. regenerere 44 g syre som etter omkrystall-isering igjen kunne anvendes således at det samlede utbytte referert til forbrukt syre øket til ^ 75 %.
Eksempel 1
Krystallinsk natriumsalt av D-6- [ a-/~(2-okso-3-furfuryliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-tienyl-2-acetamidoJ - penicillansyre, fremstillet fra amorft natriumsalt.
462 g av det amorfe, ifølge sammenligningseksempel 2 fremstilte natriumsalt av D-6- £a-/~(2-okso-3-furfuryliden-amino-imida-zolidin-l-yl)-karbonylamino7-tienyl-2-acetamido ]-penicillansyre ble porsjonsvis oppløst i en blanding av 810 ml vann og 1000 ml etanol og deretter blandet med 5 1 etanol under omrøring ved værelsestemperatur. Man podet og tilsatte etter 30 minutters omrøring ytterligere 1,1 1 etanol, etteromrørte 1 time og lot
det stå natten over.
Man suget nå godt fra og tørket i sirkulasjonsskap til vekt-konstans.
Utbytte: 64 % av det teoretiske. IR-spektrum se fig. 3.
NMR-signaler ved 6 = 9,36 (1H), 9,23 (1H), 7,8 (2H),
7,5 (1H), 7,25 (1H), 7,05 (1H),
6,89 (1H), 6,62 (1H), 6,2 (1H),
5,74 (1H), 5,56 (1H), 4,35 (1H),
3,92 (4H), 1,6 (3H), og 1,5 ppm (3H)
i DMF-d7).
Spektret er identisk med dette av produktet fra sammenligningseksempel 2 i samme oppløsningsmiddel. 15 %-ig oppløsninger i vann forble ved værelsestemperatur klar og geledannet i 24 timer.
Eksempel 2
Krystallinsk natriumsalt av D-6-£ a-/~(2-okso-3-furfuryliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-tienyl-2-acetamidoJ - penicillansyre fra krystallinsk syre av sammenligningseksempel 1.
112 g (0,2 mol) D-6- £ a-/ (2-okso-3-furfurylidenamino-imida-zolidin-l-yl)-karbonylamino/-tienyl-2-acetamidoj -penicillansyre (fremstilt ifølge sammenligningseksempel 1) suspenderes 1 70 ml H20 + 240 ml etanol og innstilles med blanding av 96 ml
2 n NaOH + 96 ml EtOH til pH = 7,5. Den klare oppløsning bland-es med 1420 ml etanol, man lot de utfelte mørke fnokker av-sette seg 10 minutter, dekanterte over G 4 glassfilternutsch, og frasuget også den avsatte suspensjon. Deretter podes oppløsning-en og omrøres hurtig magnetisk. Etter 30 minutter blander man med 200 ml etanol omrørt i 7 timer, blander igjen med 300
ml etanol, omrører natten over, suger godt fra og vasker med etanol. Tørkes over P»Oci vakuumeksikator.
2.D
Utbytte: 60t7 3 %. IR og NMR-spektrum stemmer overens med disse fra eksempel 1.
Claims (10)
1. natriumsalt av D-6-£a-/ (2-okso-3-furfuryliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-tienyl-2-acetamido J-penicillansyre med formel (I)
i ren krystallinsk form.
2. Krystallinsk natriumsalt ifølge krav 1, karakterisert ved NMR-signaler ved
6 = 9,36 (1H), 9,23 (1H), 7,8 (2H),
7,5 (1H), 7,25 (1H), 7,05 (1H),
6,89 (1H), 6,62 (1H), 6,2 (1H),
5,74 (1H), 5,56 (1H), 4,35 (1H),
3,92 (4H), 1,6 (3H), og 1,5 ppm (3H) .
(i DMF-d7 ).
3. Fremgangsmåte til fremstilling av natriumsaltet av for-bindelsen med formel I
i ren krystallinsk form, karakterisert ved at det amorfe natriumsalt av D-penicillansyre med formel (I) krystalliseres fra etanol-vannblandinger.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det krystalliserte fra etanol-vann-blanding i mengdeforhold etanol:vann i området fra 5:1 til 15:1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 og 4, karakterisert ved at fremgangsmåten gjennomføres ved temperaturer fra 0°C til 50°C.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av natriumsaltet av D-penicillansyre med formel I ifølge krav 2 i ren krystallinsk form, karakterisert ved at man overfører den krystallinske syre med formel I ifølge krav 2 til natriumsaltet og krystalliserer dette fra etanol-vann-blandinger.
7. Legemiddel inneholdende det krystallinske natriumsaltet med D-penicillinsyre med formel I ifølge krav 2 som virksomt stoff.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler ifølge krav 4, karakterisert ved at det virksomme stoff eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjonsform.
9. Anvendelse av stoff ifølge krav 1 til bekjempelse av syk-dommer.
10. Anvendelse av stoff ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843431273 DE3431273A1 (de) | 1984-08-25 | 1984-08-25 | Kristallines natriumsalz der d-6-((alpha)-(2-oxo-3-furfuryl-iden-amino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino)-thienyl-2-acetamido)-penicillansaeure, verfahren zur herstellung und seine verwendung in arzneimitteln |
| CN85106479A CN85106479B (zh) | 1984-08-25 | 1985-08-29 | 晶状的右旋-6-{α-[(2-氧代-3-亚糠基-氨基-咪唑烷-1-基)碳酰氨基]-2-噻吩基乙酰氨基}-青霉烷酸钠盐制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853188L true NO853188L (no) | 1986-02-26 |
Family
ID=25741999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853188A NO853188L (no) | 1984-08-25 | 1985-08-13 | Krystallinsk natriumsalt av d-6-(d-((2-okso-3-furfuryli-den-amino-imidazolidin-1-yl)karbonyl-amino)-tienyl-2-acet-amido)-penicillansyre, fremgangsmaate til dens fremstilling og dens anvendelse i legemidler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0176716B1 (no) |
| JP (1) | JPS6157589A (no) |
| KR (1) | KR860001818A (no) |
| CN (1) | CN85106479B (no) |
| AT (1) | ATE34576T1 (no) |
| AU (1) | AU559040B2 (no) |
| DE (2) | DE3431273A1 (no) |
| DK (1) | DK385085A (no) |
| ES (1) | ES8609340A1 (no) |
| FI (1) | FI853211A7 (no) |
| GR (1) | GR852047B (no) |
| HU (1) | HU194893B (no) |
| IL (1) | IL76164A0 (no) |
| NO (1) | NO853188L (no) |
| NZ (1) | NZ213198A (no) |
| PH (1) | PH21842A (no) |
| PT (1) | PT81014B (no) |
| ZA (1) | ZA856413B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW347383B (en) * | 1995-10-26 | 1998-12-11 | Biochemie Gmbh | A process for the production of a crystalline sodium salt of amoxicillin in ethanol as solvent |
| US9844374B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL85039B1 (pl) * | 1972-02-17 | 1977-02-26 | Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne | Sposób wytwarzania soli sodowej a-ftminobenzylopeiiicylmy |
| PL87153B1 (pl) * | 1973-07-13 | 1976-12-15 | Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne | Sposób otrzymywania krystalicznej soli dwusodowej penicyliny a-karboksybenzylowej |
| DE2732283A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| DE2732323A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| JPS5940727A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-03-06 | Fujitsu Ltd | 自動等化方式 |
-
1984
- 1984-08-25 DE DE19843431273 patent/DE3431273A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-13 NO NO853188A patent/NO853188L/no unknown
- 1985-08-14 DE DE8585110189T patent/DE3562918D1/de not_active Expired
- 1985-08-14 AT AT85110189T patent/ATE34576T1/de active
- 1985-08-14 EP EP85110189A patent/EP0176716B1/de not_active Expired
- 1985-08-21 FI FI853211A patent/FI853211A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-22 AU AU46577/85A patent/AU559040B2/en not_active Ceased
- 1985-08-22 NZ NZ213198A patent/NZ213198A/xx unknown
- 1985-08-22 IL IL76164A patent/IL76164A0/xx unknown
- 1985-08-23 DK DK385085A patent/DK385085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 HU HU853216A patent/HU194893B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 ZA ZA856413A patent/ZA856413B/xx unknown
- 1985-08-23 JP JP60185652A patent/JPS6157589A/ja active Pending
- 1985-08-23 ES ES546379A patent/ES8609340A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 PH PH32687A patent/PH21842A/en unknown
- 1985-08-23 PT PT81014A patent/PT81014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 GR GR852047A patent/GR852047B/el unknown
- 1985-08-24 KR KR1019850006132A patent/KR860001818A/ko not_active Abandoned
- 1985-08-29 CN CN85106479A patent/CN85106479B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT38354A (en) | 1986-05-28 |
| AU4657785A (en) | 1986-02-27 |
| EP0176716A1 (de) | 1986-04-09 |
| ES546379A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK385085A (da) | 1986-02-26 |
| FI853211L (fi) | 1986-02-26 |
| ES8609340A1 (es) | 1986-07-16 |
| KR860001818A (ko) | 1986-03-22 |
| ZA856413B (en) | 1986-04-30 |
| DE3562918D1 (en) | 1988-06-30 |
| GR852047B (no) | 1985-12-20 |
| PH21842A (en) | 1988-03-17 |
| IL76164A0 (en) | 1985-12-31 |
| DK385085D0 (da) | 1985-08-23 |
| PT81014A (en) | 1985-09-01 |
| FI853211A7 (fi) | 1986-02-26 |
| ATE34576T1 (de) | 1988-06-15 |
| NZ213198A (en) | 1989-02-24 |
| HU194893B (en) | 1988-03-28 |
| FI853211A0 (fi) | 1985-08-21 |
| DE3431273A1 (de) | 1986-03-06 |
| CN85106479A (zh) | 1987-03-18 |
| PT81014B (pt) | 1987-12-30 |
| JPS6157589A (ja) | 1986-03-24 |
| EP0176716B1 (de) | 1988-05-25 |
| CN85106479B (zh) | 1988-07-27 |
| AU559040B2 (en) | 1987-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113214259B (zh) | 己酮可可碱的合成方法 | |
| KR900001422B1 (ko) | 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥신돌-1-카복스아미드의 무수 결정성 나트륨 염 | |
| EP0755398B1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| NO174424B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim | |
| US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
| CN110627792A (zh) | 一种己酮可可碱化合物 | |
| NO853188L (no) | Krystallinsk natriumsalt av d-6-(d-((2-okso-3-furfuryli-den-amino-imidazolidin-1-yl)karbonyl-amino)-tienyl-2-acet-amido)-penicillansyre, fremgangsmaate til dens fremstilling og dens anvendelse i legemidler. | |
| CN112552167B (zh) | 葡萄糖酸钙的制备方法 | |
| EP0028923A1 (en) | 1H-Benz (de) isoquinoline -2 (3H) -acetic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their use | |
| CN112661713A (zh) | 一种帕瑞昔布钠制备方法 | |
| US4219641A (en) | Process for preparing erythromycin succinate | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
| US3405165A (en) | Sulfonic acid compound | |
| KR0177150B1 (ko) | 결정형 발프로산 마그네슘의 제조방법 | |
| CN104151275B (zh) | 炎琥宁化合物的制备方法 | |
| US3506645A (en) | Monohydrate of sodium salt of 6-(2-ethoxy - 1-naphthamido)penicillanic acid and method of preparation | |
| KR960003618B1 (ko) | 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실 이미다졸륨-5-올레이트 무수결정 | |
| JP2002517398A (ja) | アモキシシリンの結晶性塩の製造方法 | |
| US4634556A (en) | Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same | |
| CN107501216B (zh) | 高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法 | |
| CN116514839B (zh) | 一种苯唑西林钠的合成方法 | |
| NO117505B (no) | ||
| US2647894A (en) | 2-chloroprocaine salt of penicillin omicron | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof |