NO853448L - ANTINEOPLASTIC EFFECTIVE PLATINO CROONETS COMPLEX AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE - Google Patents
ANTINEOPLASTIC EFFECTIVE PLATINO CROONETS COMPLEX AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESEInfo
- Publication number
- NO853448L NO853448L NO853448A NO853448A NO853448L NO 853448 L NO853448 L NO 853448L NO 853448 A NO853448 A NO 853448A NO 853448 A NO853448 A NO 853448A NO 853448 L NO853448 L NO 853448L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crown ether
- platinum
- mono
- bicyclic
- crown
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører antineoplastisk virkende platina-kroneter-komplekser og legemidler inneholdende disse. The invention relates to antineoplastically active platinum-crown ether complexes and pharmaceuticals containing these.
For en tid siden ble det i handelen bragt kompleksforbindelsen cis-diamminodikloroplatina(II) holdig legemiddel som kemo-terapeutikum mot kreft. Denne under det International Non-propietary Name (INN) cisplatin kjente forbindelse, har vist seg som meget potent antitumormiddel, spesielt ved behandling av testikkeltumor, men også f.eks. av eggstokktumorer og småcellede bronkialkarzinomer. Uheldig ved cisplatin er dets relativt store toksisitet. Spesielt graverende er dets nefrotoksisitet, myelotoksisitet, samt dets virkning førende til blivende hørselsskader. Some time ago, a drug containing the complex compound cis-diamminodichloroplatinum(II) was brought into the market as a chemotherapeutic agent against cancer. This compound, known under the International Non-proprietary Name (INN) cisplatin, has proven to be a very potent anti-tumour agent, especially in the treatment of testicular tumours, but also e.g. of ovarian tumors and small cell bronchial carcinomas. The unfortunate thing about cisplatin is its relatively high toxicity. Particularly serious are its nephrotoxicity, myelotoxicity, as well as its effect leading to permanent hearing damage.
Det ble i den siste tid foreslått tallrike andre platina-komplekser (De-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) og kompleksforbindelser av andre overgangs-metaller som cytostat-sk virkende midler. Det er kjent at bestemte kronetere viser en bakteriostatisk og virusstatisk virkning, hvorfor deres evne til dannelse av komplekser med metaller gjøres ansvarlig. Videre ble det stilt overveielser om å utnytte spesifiteten av noen kronetere for alkali- og jordalkaliioner for påvirkning av mineralstoffskiftet i det menneskelige og dyriske legemet. Numerous other platinum complexes have recently been proposed (De-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) and complex compounds of other transition metals such as cytostat -sk effective means. It is known that certain crown ethers show a bacteriostatic and virus-static effect, for which reason their ability to form complexes with metals is held responsible. Furthermore, consideration was given to exploiting the specificity of some crown ethers for alkali and alkaline earth ions for influencing mineral metabolism in the human and animal body.
Overraskende ble det nå funnet at platina-kroneter-komplekset med den generelle formel I Surprisingly, it was now found that the platinum crown ether complex of the general formula I
hvori C betyr en mono- eller bicyklisk kroneter, A betyr ammoniakk eller et mono- eller di-Cl-C4-alkylamin eller i kroneteren inneholdte aminfunksjoner, og X betyr halogen eller anionet av mono- og di-karboksylsyrer, in which C means a mono- or bicyclic crown ether, A means ammonia or a mono- or di-Cl-C4 alkylamine or amine functions contained in the crown ether, and X means halogen or the anion of mono- and di-carboxylic acids,
har en i forhold til cisplatin i det minste likeverdig tumorhemmende virksomhet med liten toksisitet. Samtidig er dens oppløselighet betydelig større enn for cisplatin, has at least an equivalent tumor-inhibiting activity to cisplatin with little toxicity. At the same time, its solubility is significantly greater than that of cisplatin,
hvilket méget letter dens térapeutiske anvendelse. pH-verdien av en for terapi egnet oppløsning er omtrent nøytal, i motset-ning til den sure cisplatinoppløsning. Dette platina-kroneter-kompleks er derfor meget egnet for behandling av kreftsykdommer. which greatly facilitates its therapeutic application. The pH value of a solution suitable for therapy is approximately neutral, in contrast to the acidic cisplatin solution. This platinum-crown ether complex is therefore very suitable for the treatment of cancer.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig de nye platina-kroneter-komplekser av ovennevnte formel I, hvori C, A og X har den ovenfor angitte betydning, og legemidler som inneholder dem, spesielt til behandling av kreftsykdommer. The object of the invention is consequently the new platinum-crown ether complexes of the above-mentioned formula I, in which C, A and X have the above-mentioned meaning, and pharmaceuticals containing them, especially for the treatment of cancer diseases.
En foretrukket gjenstand for oppfinnelsen er platina-kroneter-komplekser med den generelle formel I, hvori C betyr en mono-eller bicyklisk kroneter, A betyr ammoniakk eller i kroneteren inneholdte aminfunksjoner, og X betyr klor og karboksylsyreanion. A preferred object of the invention is platinum-crown ether complexes of the general formula I, in which C means a mono- or bicyclic crown ether, A means ammonia or amine functions contained in the crown ether, and X means chlorine and carboxylic acid anion.
Spesielt foretrukket er platina-kroneter-komplekset /187kron-"_^. Particularly preferred is the platinum-crown ether complex /187crown-"_^.
(6)cis-diammindikloroplatina(II).(6)cis-diamminedichloroplatinum(II).
Med Cl-C4-alkyl forståes en rettlinjet eller forgrenet alkyl-rest med 1-4 karbonatomer, idet rettlinjede alkylrester er foretrukket. C1-C4-alkyl means a straight-line or branched alkyl residue with 1-4 carbon atoms, with straight-line alkyl residues being preferred.
Med halogen forståes fluor, klor, brom, jod og karboksylsyreanion, idet fluor, klor, brom og karboksylsyreanion er foretrukket. Spesielt foretrukket er klor og karboksylsyreanion. Halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine and carboxylic acid anion, fluorine, chlorine, bromine and carboxylic acid anion being preferred. Chlorine and carboxylic acid anion are particularly preferred.
Med kronetere forståes ikke bare de monocykliske polymereCrown ethers do not only mean the monocyclic polymers
av etylenglykol (-OCI^CI^) / deres benzo-substituerte deri-vater og tiaanaloger, men også slike hvori mengden av alkylen-broene varierer og/eller slike hvori eteroksygenatomene delvis eller helt er erstattet med nitrogenatomer og/eller slike som -omfatter hetéroaromatiske systemer, som f.eks. pyridin-, furan- eller tiofenringer og/eller slike som er substituert med funksjonelle grupper som f.eks. -COOR, -OR, of ethylene glycol (-OCI^CI^) / their benzo-substituted derivatives and thianalogues, but also those in which the amount of the alkylene bridges varies and/or those in which the ether oxygen atoms are partially or completely replaced by nitrogen atoms and/or those which include heteroaromatic systems, such as e.g. pyridine, furan or thiophene rings and/or those substituted with functional groups such as e.g. -COOR, -OR,
-NR2, hvori R betyr aromatiske eller alifatiske rester resp.-NR2, in which R means aromatic or aliphatic residues or
H. Slike kronetere betegnes i engelsk språkbruk som "coronands" og de tilsvarende komplekser som "coronates". H. Such crown ethers are referred to in English parlance as "coronands" and the corresponding complexes as "coronates".
Videre forståes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse med kroneter også bicykliske diamminer, hvori de to nitrogenatomer er forbundet med polyetylenbroer. Kronetere av denne struktur-type betegnes som "cryptands" og deres komplekser som "cryp-tates". Et overblikk over kronetere og deres fremstilling er eksempelvis å finne hos D.A. Laidler og J.F. Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" i Supplement E., Furthermore, in the context of the present invention, crown ethers also mean bicyclic diamines, in which the two nitrogen atoms are connected by polyethylene bridges. Crowns of this structure type are termed "cryptands" and their complexes as "crypt-tates". An overview of kroneters and their production can be found, for example, in D.A. Laidler and J.F. Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" in Supplement E.,
The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl groups and their sulphur analogues, Part 1, utgiver Saul Patai, John Wiley&Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl groups and their sulfur analogues, Part 1, publisher Saul Patai, John Wiley&Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto,
s. 1-57. pp. 1-57.
Innen rammen av oppfinnelsen kommer det som kroneter eksempelvis i betraktning: /I§7kron(6) (IUPAC-nomenklatur: 1,4,7,10,13,16-heksaoksa-cyklooktadekan), N-fenyl-13-aza-l,4,7,10-tetraoksacyklopentdekan, I, 4,7,14,23-pentaoksa(7,2)-ortocyklo(2,6)-pyridinofan, 1,4,7,10,13,,6-heksaoksacyklooktadekan-2,3,11,12-tetrakarbok-sylsyre, Within the scope of the invention, the crown ether comes into consideration, for example: /I§7kron(6) (IUPAC nomenclature: 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-cyclooctadecane), N-phenyl-13-aza-l ,4,7,10-tetraoxacyclopentdecane, I, 4,7,14,23-pentaoxa(7,2)-orthocyclo(2,6)-pyridinophane, 1,4,7,10,13,,6-hexaoxacyclooctadecane- 2,3,11,12-tetracarboxylic acid,
heksaoksadiazabicyklo/8,8,§7heksacosan (Kryptofix 222), 4,7,13,16-tetraoksa-l,10-diazacyklooktadekan (Kryptofix 221), Heptaoksadiazabicyklo^8.8.1<1>^7oktacosan (Kryptofix 322), Oktaoksadiazabicyklo/8.11.11^7dotriakontan (Kryptofix 332), Nonaoksadiazabicyklo/11.11. ll_17pentatriakontan (Kryptofix 333), 2.3.11.12- dibenzo-l,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecann-2,11-dien, hexaoxadiazabicyclo/8,8,§7hexacosane (Kryptofix 222), 4,7,13,16-tetraoxa-l,10-diazacyclooctadecane (Kryptofix 221), Heptaoxadiazabicyclo^8.8.1<1>^7octacosane (Kryptofix 322), Oktaoxadiazabicyclo/ 8.11.11^7dotriacontane (Kryptofix 332), Nonaoxadiazabicyclo/11.11. ll_17pentatriacontane (Kryptofix 333), 2.3.11.12-dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecann-2,11-diene,
2.3.11.13- dicykloheksyl-l,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan, 2,3,14,15-dibenzo-l,4,7,10,13,16,19,22-oktaoksacyklotetrakosan-2,14-dien, 2.3.11.13-dicyclohexyl-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane, 2,3,14,15-dibenzo-1,4,7,10,13,16,19,22-octaoxacyclotetracosane-2, the 14th,
2,3,14,15-dicykloheksyl-l,4,7,10,13,16,19,22-oktacyklotetra-kosan, 2,3,14,15-dicyclohexyl-1,4,7,10,13,16,19,22-octacyclotetracosane,
1,4,10,13-tetraoksa-7,16-ditiacyklooktadecanO1,04 f 010 f 013,S7,S1?, 1,4,7,10,13,16-heksatiacyklooktadekan. 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-dithiacyclooctadecanO1,04 f 010 f 013,S7,S1?, 1,4,7,10,13,16-hexathiacyclooctadecane.
Foretrukket kommer det i betraktning kronetere, hvis kompleks-dannelsestendens med platina(II) ved anordning av de for dann-elsen av de koordinative bindinger ansvarlige heteroatomer er spesielt utpreget. Til dannelse av platina-kroneter-komplekser ifølge oppfinnelsen er det bl.a. spesielt egnet slike kronetere, hvis."indre hule" har en slik diameter at heteroatomene uten for stor sterisk hindring kan koordinere med platina(II). Foretrukkede platina-kroneter-komplekser ifølge oppfinnelsen er derfor slike hvor kroneter-komponentene har en indre diameter på 1,7-7Å, fortrinnsvis 2,2-4Å, og spesielt foretrukket fra 2,6-3,2Å. Preference is given to crown ethers, whose complex-forming tendency with platinum(II) by arrangement of the heteroatoms responsible for the formation of the coordinative bonds is particularly pronounced. To form platinum-crown ether complexes according to the invention, it is i.a. particularly suitable such crown ethers, whose "inner cavity" has such a diameter that the heteroatoms can coordinate with platinum(II) without too much steric hindrance. Preferred platinum-crown ether complexes according to the invention are therefore those where the crown ether components have an inner diameter of 1.7-7 Å, preferably 2.2-4 Å, and particularly preferably from 2.6-3.2 Å.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregårThe production of the compounds according to the invention takes place
ved omsetning av det tilsvarende cisdiamminplatina(II)-dihalogenid eller platinadihalogenid med den tilsvarende kroneter. Det er fordelaktig å gjennomføre omsetningen i et oppløsningsmiddel under tilbakeløp. I mange tilfeller er det gunstigere å felle ut reaksjonsprodukter fra reak-sjonsblandingen ved forsiktig tilsetning av egnede inerte oppløsningsmidler, som eksempelvis n-heksan eller petrol- by reacting the corresponding cisdiammine platinum(II) dihalide or platinum dihalide with the corresponding crown ether. It is advantageous to carry out the reaction in a solvent under reflux. In many cases, it is more favorable to precipitate reaction products from the reaction mixture by careful addition of suitable inert solvents, such as n-hexane or petrol
eter, enn å isolere det ved inndamping av reaksjonsbland-ingen. ether, than isolating it by evaporation of the reaction mixture.
Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte til fremstilling av platina-kroneter-komplekser med den generelle formel I The object of the invention is also a process for the preparation of platinum-crown ether complexes with the general formula I
hvori C betyr en mono- eller bicyklisk kroneter, A betyr ammoniakk eller et mono- eller di-Cl-C4-alkylamin eller i kroneteren inneholdte aminfunksjon, og X betyr halogen eller anionet av mono- og di-karboksylsyrer, idet frem-gangsmåten erkarakterisert vedat kroneteren C omsettes in which C means a mono- or bicyclic crown ether, A means ammonia or a mono- or di-Cl-C4 alkylamine or an amine function contained in the crown ether, and X means halogen or the anion of mono- and di-carboxylic acids, the process being characterized whereby the crown ether C is converted
med en forbindelse PtX2A0_2-with a compound PtX2A0_2-
Legemidlene ifølge oppfinnelsen administreres fremfor alt intravenøst eller også intraperitonealt, subkutant, réktalt eller peroralt. Også en ytre applikasjon er mulig. Foretrukket er administreringen ved intravenøs injeksjon eller intravenøs infusjon. The drugs according to the invention are above all administered intravenously or also intraperitoneally, subcutaneously, rectally or orally. An external application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
Legemidlene fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, idet kompleksforbindelsene anvendes som. sådanne eller eventuelt i kombinasjon med egnede farmasøytiske bærerstoffer. Inneholder de nye farmasøytiske tilberedninger ved siden av det virksomme stoff farmasøytiske bærerstoffer, utgjør det virksomme stoffinnhold av disse blandinger 0,1-99,5, fortrinnsvis 0,5-95 vekt-% av den samlede blanding. The medicines are produced according to methods known per se, the complex compounds being used as as such or possibly in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active substance, the active substance content of these mixtures amounts to 0.1-99.5, preferably 0.5-95% by weight of the total mixture.
De farmasøytiske tilberedninger kan, når de foreligger i enkeltdoser og er bestemt for applikasjon, f.eks. på mennesker, inneholde ca. 0,1-500 mg, fortrinnsvis 10-200 mg og spesielt 50-150 mg virksomt stoff. The pharmaceutical preparations can, when they are available in single doses and are intended for application, e.g. on humans, contain approx. 0.1-500 mg, preferably 10-200 mg and especially 50-150 mg of active substance.
Vanligvis viser det seg i humanmedisin fordelaktig å ad-ministrere det eller de virksomme stoffer ved parenteral inngivning i en dagsdose på ca. 0,1-5, fortrinnsvis 1-3 enkeltinngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater. In human medicine, it usually proves advantageous to administer the active substance(s) by parenteral administration in a daily dose of approx. 0.1-5, preferably 1-3 single applications to achieve the desired results.
En enkeltdose inneholder det eller de virksomme stofferA single dose contains the active substance(s).
i mengder fra ca. 0,1 til ca. 5, fortrinnsvis 1-3 mg/kg legemsvekt. Ved en oral behandling kan det komme til anvendelse tilsvarende doseringer. in quantities from approx. 0.1 to approx. 5, preferably 1-3 mg/kg body weight. For oral treatment, equivalent dosages can be used.
Som vanlig ved internistisk tumorterapi kan for reduseringAs usual in internist tumor therapy can for reduction
av bivirkningsrisikoen behandlingen med legemidlene ifølge oppfinnelsen kombineres med administrering av andre cyto-statika med forskjellige virkningsspektra. Det kan også of the risk of side effects, the treatment with the drugs according to the invention is combined with the administration of other cytostatics with different spectrums of action. It can too
være hensiktsmessig å gjennomføre behandlingen etter prin-sippet for syklisk cytostatikaterapi. Bferved innlegges etter hver behandling en hvilefase. Man nyttiggjør seg be appropriate to carry out the treatment according to the principle of cyclic cytostatic therapy. With Bferved, a rest phase is inserted after each treatment. You make yourself useful
da den erfaring at friskt vev fra de fleste organer regenererer hurtigere enn malignt vev. since the experience that healthy tissue from most organs regenerates faster than malignant tissue.
Fastleggelse av den respektivt nødvendige optimale doseringDetermining the respective required optimum dosage
og applikasjonstype av de virksomme stoffer kan lett foregåand application type of the active substances can easily take place
av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.by any professional because of his professional knowledge.
De farmasøytiske tilberedninger består vanligvis av kompléks-forbindelser og ikke-toksiske,"farmasøytisk målbare legemiddel-bærere, som kommer i anvendelse som tilblanding eller for-tynningsmiddel,i faste, halvfaste eller flytende form eller som omhyllingsmiddel, eksempelvis i form av en kapsel, et tablettovertrekk, en pose eller en annen beholder for den terapeutisk aktive bestanddel. Et bærerstoff kan f.eks. The pharmaceutical preparations usually consist of complex compounds and non-toxic, "pharmaceutically measurable" drug carriers, which are used as an admixture or diluent, in solid, semi-solid or liquid form or as an encapsulating agent, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a bag or other container for the therapeutically active ingredient A carrier substance can e.g.
tjene som formidler for legemiddelopptak gjennom kroppen,serve as a mediator for drug absorption through the body,
som formuleringshjelpemiddel, som søtningsmiddel, som smakskorrigens, som fargestoff eller som konserveringsmiddel. as a formulation aid, as a sweetener, as a flavor corrector, as a coloring agent or as a preservative.
Vandige suspensjoner kan inneholder suspenderingsmidler,Aqueous suspensions may contain suspending agents,
f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalkinat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi eller akaziengumme, dispergerings- og fuktemidler, f.eks. polyoksyetylenstearat, heptadekaetylen-oksycetanol, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, som f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat, samt lecitin, konserveringsmiddel, f.eks. metyl- eller propylhydroksybenzoater, smaksmidler, søtningsmidler, f.eks. sakkarose, laktose, natriumcyklamat, dekstrose, invertsukkersirup. e.g. sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alkynate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth or gum acacia, dispersing and wetting agents, e.g. polyoxyethylene stearate, heptadecaethylene oxycetanol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, such as e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate, as well as lecithin, preservative, e.g. methyl or propyl hydroxybenzoates, flavoring agents, sweeteners, e.g. sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
Emulsjoner kan f.eks. inneholde oliven-, jordnøtt- eller parafinolje ved siden av emulerginsmidler, som f.eks. akaziengummi, tragantgummi, fosfatider, sorbitanmonooleat, polyoksyetylensorbitanmonooleat, og søtnings- og smaksmidler. Emulsions can e.g. contain olive, peanut or paraffin oil alongside emulergic agents, such as e.g. acacia gum, tragacanth gum, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweetening and flavoring agents.
Til parenteral anvendelse av legemidlene tjener sterilt injiserbare vandige suspensjoner, liposomer, isotoniske saltoppløsninger eller andre oppløsninger, som inneholder dispergerings- eller fuktemidler og/eller farmakologisk tål-bare forbindingsmidler, f.eks. propylen- eller butylenglykol, og/eller oppløsningsformidlere, f.eks. tween, kremofor eller polyvinylpyrrolidon. For parenteral application of the drugs, sterile injectable aqueous suspensions, liposomes, isotonic saline solutions or other solutions, which contain dispersing or wetting agents and/or pharmacologically tolerable binding agents, e.g. propylene or butylene glycol, and/or solubilizers, e.g. tween, cremophor or polyvinylpyrrolidone.
De virksomme stoffer kan eventuelt formuleres med et eller flere av de angitte bærer- eller tilsetningsstoffer også i mikroforkapslet form. The active substances can optionally be formulated with one or more of the indicated carriers or additives also in microencapsulated form.
Oppfinnelsen kan forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler. The invention can be explained in more detail with the help of the following examples.
EE§5§tillin2seksempelEE§5§tillin2six example
1.) 1,4, 7i10i13il§3heksaoksacY^I°2lS5tadekan-diammindiklor2:: 2,09 g ,(7 mMol) cisdiamindikloroplatina (II) og 1,85 g ,(7.mMol) /1§7 krone (6) oppvarmes 10 timer i aceton eller kloroform under tilbakeløp. Den svakt gulfargede reaksjonsoppløsning inndampes. Deretter tilsettes heksan og deretter kokes under tilbakeløp. Ved avkjøl-ing faller tittelforbindelsen ut. Man får gule kry-staller av smeltepunkt 235°C. 1 fi — — 1.) 1.4, 7i10i13il§3hexaoxacY^I°2lS5tadecane-diaminedichloro2:: 2.09 g ,(7 mmol) cisdiaminedichloroplatinum (II) and 1.85 g ,(7.mMol) /1§7 crown (6) heated for 10 hours in acetone or chloroform under reflux. The slightly yellow reaction solution is evaporated. Hexane is then added and then boiled under reflux. On cooling, the title compound precipitates. Yellow crystals of melting point 235°C are obtained. 1 fi — —
H-NMR-spektre i d -aceton /18/krone(6)-protoner: ved 3,6 ppm (Singlett), aminprotoner ved 2,8 ppm (Singlett). H-NMR spectra in d -acetone /18/crown(6) protons: at 3.6 ppm (Singlet), amine protons at 2.8 ppm (Singlet).
2.) iilO-diaza-^^^ilS^ie-tetraoks p_latina_(II)_ 2.) iilO-diaza-^^^ilS^ie-tetraox p_latina_(II)_
Platina(II)klorid suspenderes i en oppløsning av 1,10-diaza-4,7,13,16-tetraoksacyklooktadekan i metylen-klorid, som inneholder ekvimolare mengder av diaza- kroneteren og omrøres under lysutelukkelse ved værelses-temperatur. Etter 8-10 timer oppstår en gul oppløsning. Platinum(II) chloride is suspended in a solution of 1,10-diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecane in methylene chloride, which contains equimolar amounts of the diazacrone ether, and is stirred under light exclusion at room temperature. After 8-10 hours a yellow solution appears.
Oppløsningsmidlet avdestilleres i rotasjonsfordamper. The solvent is distilled off in a rotary evaporator.
Den dannede utfelling suges fra og tørkes i høyvakuum ved svak oppvarming (60°C). Det lysegule, amorfe faste legemet har et smeltepunkt på 165°C. The formed precipitate is suctioned off and dried in a high vacuum with gentle heating (60°C). The pale yellow, amorphous solid has a melting point of 165°C.
Utbytte: 5 6,8%.Yield: 5 6.8%.
E§™^]S2i22i E§™^]S2i22i
?_388_L^ukemi-mod^ll?_388_L^ukemi mod^ll
Ca. 4 uker gamle 18-25 g tunge hunn-BDF,-mus får overførtAbout. 4-week-old 18-25 g female BDF mice are transferred
ca. 10 P 388-leukemiceller i 0,2 ml fysiologisk koksalt-oppsalt intraperitonealt (i.p.). Leukemien holdes på DBA/2-mus i passasje. Leukemicellene uttas fra friskt avlivede dyr umiddelbart før transplantasjonen. Ved over-podning randomiseres dyrene. Pr. dosering anvendes 3-6 about. 10 P 388 leukemia cells in 0.2 ml physiological saline-saline intraperitoneally (i.p.). The leukemia is maintained on DBA/2 mice in passage. The leukemia cells are taken from freshly killed animals immediately before the transplant. In case of over-inoculation, the animals are randomised. 3-6 are used per dosage
mus. Antallet av kontrollgruppen (ubehandlede dyr) velges ved omfangsrikere forsøk således at de tilsvarer omtrent kvadratroten av gruppens samlede tall. Stoffene appliseres som vandige oppløsninger, hvis nødvendig under hjelp av oppløsningsformidlere, eksempelvis "Cremohor EL", respektivt ved dag 1 inntil dag 9 etter transplantasjonen intraperitonealt daglig, eller appliseres under anvendelse av andre terapischemata på dag 1, 5 og 9. mouse. The number of the control group (untreated animals) is chosen in more extensive experiments so that they correspond approximately to the square root of the group's total number. The substances are applied as aqueous solutions, if necessary with the help of dissolution mediators, for example "Cremohor EL", respectively on day 1 until day 9 after the transplant intraperitoneally daily, or applied using other therapy schemes on days 1, 5 and 9.
I den følgende tabell I er det oppstilt resultatene av den omtalte P 388-leukemi-modell. Den i % angitte faktor T/C betyr den prosentuelle forlengelse av mediane overlevningstid av ubehandlede kontrolldyr. In the following table I, the results of the discussed P 388 leukemia model are listed. The factor T/C expressed in % means the percentage extension of the median survival time of untreated control animals.
Forsøket avbrytes så snart den mediane overlevelsestid T/C av de behandlede dyr har oppnådd 300% av de mediane overlevelsestid av de ubehandlede dyr. For beregning av den mediane overlevelsestid tas det hensyn til de ved forsøksav-slutning enda levende dyr som ved forsøksavslutning døde dyr. The experiment is stopped as soon as the median survival time T/C of the treated animals has reached 300% of the median survival time of the untreated animals. For the calculation of the median survival time, account is taken of animals still alive at the end of the experiment and animals that died at the end of the experiment.
k_1210_L^ukejni-modell.k_1210_L^ukejni model.
Ca. 4 u5 ker gamle 18-25 g tunge hunn-BDF1,-mus får overført ca. 10 L 1210-leukemiceller i 0,2 ml fysiologisk koksalt-oppløsning intraperitonealt. Leukemien holdes på DBA/2-mus i passasje. About. 4 u5-week-old 18-25 g female BDF1 mice are transferred approx. 10 L 1210 leukemia cells in 0.2 ml physiological saline solution intraperitoneally. The leukemia is maintained on DBA/2 mice in passage.
Transplantasjonen foregår analogt P 388-leukemi-modellen. Stoffene appliseres respektivt ved dag 1 etter transplantasjonen intraperitonealt. The transplantation takes place analogously to the P 388 leukemia model. The substances are respectively applied intraperitoneally on day 1 after the transplant.
I den følgende tabell II er det oppstilt resultatene fra den omtalte L 1210-leukemi-modell. In the following table II, the results from the mentioned L 1210 leukemia model are listed.
k§wis_Lun^_Carcino<m>k§wis_Lun^_Carcino<m>
Ca. 4 uker gamle 18-25 g tunge hunn-BDF^-mus får overført 0,2 ml av en tumorsuspensjon i fysiologisk koksaltoppløs-ning (1 g tumor i 10 ml fysiologisk koksaltoppløsning) intramuskulært (i.m.). Carcinomet holdes på C^Bl^-mus i passasje. About. 4-week-old 18-25 g female BDF^ mice are transferred 0.2 ml of a tumor suspension in physiological saline solution (1 g tumor in 10 ml physiological saline solution) intramuscularly (i.m.). The carcinoma is maintained on C^Bl^ mice in passage.
Stoffene.appliseres respektivt på dag 1 inntil dag 11The substances are applied respectively on day 1 until day 11
etter transplantasjonen intraperitonealt.after the transplant intraperitoneally.
I følgende tabell III er det oppstilt resultatene av det omtalte Lewis Lung Carcinom. The following table III shows the results of the mentioned Lewis Lung Carcinoma.
Sammenlignet til cisplatina viser platina-kroneter-forbind-elsen ifølge oppfinnelsen ved samme molare doser en høyere median overlevningstid. Mens ved de anvendte doser med cisplatina ikke oppnås helbredelse, iakttas ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen helbredelser. Compared to cisplatin, the platinum-crown ether compound according to the invention shows a higher median survival time at the same molar doses. While no cure is achieved with the doses used with cisplatin, cures are observed with the compounds according to the invention.
Eksempel 2: Terapi dag 1 - dag 9Example 2: Therapy day 1 - day 9
12 kontrolldyr^6 dyr pr. prøvegruppe 12 control animals^6 animals per sample group
5-FU ble benyttet som standardterapeutikum som ekstra kontroll. Eksempel 2: Engangs inngivning på dag 1, 12 kontrolldyr, 6 dyr pr. prøvegruppe. 5-FU was used as a standard therapeutic as an additional control. Example 2: Single submission on day 1, 12 control animals, 6 animals per sample group.
5-FU ble benyttet som standardterapeutikum som ekstra kontroll. 5-FU was used as a standard therapeutic as an additional control.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843400435 DE3400435A1 (en) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | ANTINEOPLASTIC PLATINUM-KRONENETHER COMPLEXES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853448L true NO853448L (en) | 1985-09-02 |
Family
ID=6224506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853448A NO853448L (en) | 1984-01-09 | 1985-09-02 | ANTINEOPLASTIC EFFECTIVE PLATINO CROONETS COMPLEX AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0171401A1 (en) |
| JP (1) | JPS61501029A (en) |
| DE (2) | DE3400435A1 (en) |
| DK (1) | DK405385A (en) |
| FI (1) | FI853426L (en) |
| NO (1) | NO853448L (en) |
| WO (1) | WO1985003078A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306396B6 (en) * | 2014-12-16 | 2017-01-04 | Vuab Pharma A.S. | Soluble platinum (II) complex with pyridinecarboxamidine ligand and process for its preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051946A1 (en) * | 1980-11-07 | 1982-05-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Metal complexes |
-
1984
- 1984-01-09 DE DE19843400435 patent/DE3400435A1/en not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-08 WO PCT/DE1985/000001 patent/WO1985003078A1/en not_active Ceased
- 1985-01-08 EP EP85900629A patent/EP0171401A1/en not_active Withdrawn
- 1985-01-08 FI FI853426A patent/FI853426L/en not_active Application Discontinuation
- 1985-01-08 JP JP60500472A patent/JPS61501029A/en active Pending
- 1985-07-09 DE DE19853524841 patent/DE3524841A1/en not_active Ceased
- 1985-09-02 NO NO853448A patent/NO853448L/en unknown
- 1985-09-05 DK DK405385A patent/DK405385A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI853426A7 (en) | 1985-09-06 |
| EP0171401A1 (en) | 1986-02-19 |
| DE3524841A1 (en) | 1987-01-15 |
| DE3400435A1 (en) | 1985-07-18 |
| DK405385D0 (en) | 1985-09-05 |
| WO1985003078A1 (en) | 1985-07-18 |
| FI853426A0 (en) | 1985-09-06 |
| DK405385A (en) | 1985-09-05 |
| FI853426L (en) | 1985-09-06 |
| JPS61501029A (en) | 1986-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5104895A (en) | Platinum(ii) complexes, their preparation and use as anti-tumor agents | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JP3697210B2 (en) | Anti-tumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and application method of the derivative | |
| CN102286050A (en) | Glucose-containing platinum complex for treating tumors and preparation method thereof | |
| CN102276674A (en) | Galactose-containing platinum complex for tumour targeted therapy and preparation method thereof | |
| KR900003513B1 (en) | Organic-platinum complexes and method of theating tumors | |
| CN102276657A (en) | Complex containing mannose meal for targeting treatment of tumors and preparation method thereof | |
| KR20250011132A (en) | High stability heavy metal removal composition and its use, formulation and manufacturing method | |
| JP2004510778A (en) | Platinum complexes as antitumor agents | |
| IL104874A (en) | Phthalocyanine chelate complexes, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
| CN113549122B (en) | Glycosylated tetravalent platinum compound targeting GLUTs, synthetic method and application thereof | |
| KR930005261B1 (en) | Process for producing new platinium complexes | |
| US20050026896A1 (en) | Platinum(II) and platinum(IV) complexes and their use | |
| CN110041342B (en) | Selenium-containing compound and application thereof | |
| NO853448L (en) | ANTINEOPLASTIC EFFECTIVE PLATINO CROONETS COMPLEX AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE | |
| EP0163316A1 (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| ES2198580T3 (en) | NEW SALTS OF ANIONIC COMPOUNDS OF RU (III), USED AS ANTIMETASTASIC AND ANTINEOPLASTIC AGENTS. | |
| KR20130029673A (en) | Novel tetranuclear arene-ruthenium compound and parmaceutical composition for preventing or treating cancer containing thereof | |
| JPS5851959B2 (en) | Platinum compounds and their pharmaceutical compositions | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| EP0258655B1 (en) | Complexes of platinum (ii) 2,3-dinitrilo-2-butene-2,3-dithiolate, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN1558909A (en) | Supramolecular carboplatin derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient and application thereof | |
| JPH0699364B2 (en) | Crusheets, method for producing the same, and method for producing the compound | |
| KR960005023B1 (en) | New Platinum (II) Complexes and Malignant Tumors | |
| CN112300187A (en) | Cantharidin derivative, pharmaceutical composition and application thereof |