NO853767L - Fremgangsm¨te for fremstilling av 5,6-dialkoksy-4-alkyl-2( 1h)kinazolinoner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 5,6-substituerte kinazolinoner. Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 5,6-dialkoksykinazolinoner med formelen:

hvor Rj og R2er like eller forskjellige laverealkyl med 1-4 karbonatomer, og R3er hydrogen eller laverealkyl med 1-4 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten kan illustreres ved følgende skjematiske reaksjonsskjema hvori fremstillingen av 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(lH)-kinazolinon er eksemplifisert.

hvor M<+>= K<+>, Na<+>; R 0 laverealkyl.

5,6-dialkoksykinazolinonene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved først å omsette et 2-hydroksy-3-alkoksybenzaldehyd (1) med et aryl- eller alkylsulfonylklorid slik som f.eks. benzensulfonylklorid, metylsulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og 4-klorbenzensulfonylklorid for dannelse av det tilsvarende alkyl- eller arylsulfonat (2). Reaksjonen utføres ved romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. metylenklorid, kloroform eller eter i nærvær av en base slik som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Aryl- eller alkylsulfonatet nitreres deretter med et nitreringsmiddel slik som salpetersyre for dannelse av det tilsvarende 6-nitrobenzaldehydaryl- eller -alkylsulfonat (3). Nitreringsreaksjonen utføres ved temperaturer mellom ca. 0 og ±2°C. Produktet isoleres ved teknikker som er kjent for fagmannen på området. 6-nitrobenzaldehyd-alkyl- eller arylsulfonatet omdannes deretter til et salt ved behandling med en sterk base. Baser som kan benyttes, innbefatter alkali- og jordalkalimetall-hydroksyder. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur, men det er foretrukket å utføre reaksjonen ved oppløsningsmidlenes tilbakeløps-kokingstemperatur. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter metanol, etanol, propanol og n-butanol. Saltet omdannes deretter til dialkoksy-6-nitrobenzaldehydet (5) ved omsetning med det passende dialkylsulfatet slik som dimetylsulfat, dietylsulfat, dibutylsulfat, osv. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur, men det er foretrukket å utføre den ved tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Egnede oppløsningsmidler som kan benyttes, innbefatter aceton, tetrahydrofuran og dioksan. Den tilsvarende dialkoksy-6-nitrobenzosyreforbindelsen (6) fremstilles deretter ved omsetning av aldehydet (5) med et oksydasjonsmiddel slik som kaliumpermanganat og oksyder av krom, i et egnet oppløsningsmiddel slik som aceton, tetrahydrofuran og dioksan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og ca. 75°C. Den foretrukne reaksjonstemperatur er ca. 50°C. Den frie syren (6) omdannes deretter til dens propandionatester (8) ved først å omsette syren (6) med et kloreringsmiddel slik som tionylklorid og fosforoksyklorid for dannelse av det tilsvarende syrehalogenid (7) og deretter omdannelse av syrehalogenidet (7) til esteren (8) ved omsetning med dietylmalonat eller eller et alkyldietylmalonat slik som metyldietylmalonat, etyldietylmalonat eller butyldietylmalonat. Dannelsen av syrehalogenidet (7) utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Syrehalogenidet (7) kan benyttes i det neste trinnet uten først å isolere det.

Esteren (8) fremstilles ved omsetning av syrehalogenidet (7) med en Grignard-reagens fremstilt fra dietylmalonat eller et alkyldietylmalonat slik som metyldietylmalonat, etyldietylmalonat, eller propyldietylmalonat og magnesium ved teknikker som er kjent for fagmannen på området. Reaksjonen med Grignard-reagensen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet, skjønt temperaturer mellom 40 og 60°C også kan benyttes. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter toluen, eter, tetrahydrofuran og dioksan. Esteren (8) omdannes deretter til det tilsvarende keton (9) ved omsetning med en syre, slik som eddiksyre og svovelsyre. Reaksjonen utføres ved forhøyede temperaturer mellom ca. 30 og 100°C, og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Når eddiksyre benyttes som oppløsningsmiddel, katalyseres reaksjonen ved tilstedeværelsen av en sterk syre, slik som f.eks. svovelsyre. Ketonet (9) isoleres ved i og for seg kjente teknikker. Katalytisk reduksjon av alkyl-2,3-dialkoksy-6-nitrofenylketonet (9) med et reduksjonsmiddel slik som hydrogen på palladium eller platinaoksyd i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol, gir det tilsvarende alkyl-6-amino-2,3-dialkoksyfenylketon (10). Reaksjonen kan også utføres ikke-katalytisk med jern/eddiksyre. Reaksjon av aminet (10) med et isocyanat slik som kaliumisocyanat ved en temperatur mellom ca. 20 og 35°C og i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre f.eks., gir en blanding av 2,3-dialkoksykinazolinon (12) og dens dimer (13). Kinazolinonhydroklorid-saltet (14) separeres fra dimeren ved oppvarming av blandingen ved en temperatur mellom 70 og 120°C i nærvær av konsentrert mineralsyre slik som f.eks. konsentrert saltsyre. Kinazolinonforbindelsen isoleres som syren eller hydrokloridsaltet (14) ved i og for seg kjente teknikker. Kinazolinonforbindelsen (14) kan også oppnås ved oppvarming av dimeren (13) ved temperaturer mellomca. 70 og 170°C i nærvær av saltsyre.

Alternativt kan kinazolinonen (14) oppnås ved omsetning av aminet (10) først med et alkylklorformiat slik som etyl-, metyl- eller butylklor-formiat, f.eks., i et oppløsningsmiddel slik som eter, dioksan eller tetrahydrofuran for dannelse av det tilsvarende karbamatet (11) som deretter behandles med ammoniumacetat ved temperaturer varierende fra ca. 100 til 150°C, fortrinnsvis 125-130°C, for dannelse av en blanding av kinazolinonen (12) og dens dimer (13). Kinazolinonen kan isoleres som dens hydrokloridsalt (14) ved behandling av blandingen med saltsyre ved forhøyede temperaturer. Den frie 5,6-dialkoksy-4-alkyl-2(lH)kinazolinonen (12) oppnås ved behandling av hydrokloridsaltet med vandig alkali ved teknikker som er kjent for fagmannen på området.

De forbindelser hvor og R2er forskjellig fra metyl, og R3er forskjellig fra hydrogen, fremstilles på samme måte som illustrert i følgende eksempler ved bruk av et hensiktsmessig substituert benzalde-hyd, alkylsulfat og alkyldietylmalonat i reaksjonsskjemaet.

5,6-dialkoksy-4-alkyl-2(lH)-kinazolinonene er aktive kardiotoniske midler.

Eksempel 1

2 - hyd rok sy - 3 - m etok sybenzaldehydbenzensul f onat

En oppløsning av o-vanilin (537,5 g, 3,54 mol) i vann (3,6 1) inneholdende kaliumhydroksyd (215 g, 3,77 mol) ble behandlet med benzensulfonylklorid (360 ml, 2,83 mol) dråpevis i løpet av en time. Metylenklorid (75 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt natten over. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 500 ml 5% vandig kaliumhydroksyd og 1 liter vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum ved 70-90°C for oppnåelse av tittelforbindelsen (750 g, smp.H5-119°C).

Eksempel 2

2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehydbenzensulfonat

2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydbenzensulfonat (200 g, 0,685 mol) ble tilsatt til 90% salpetersyre (400 ml) med temperaturen opprettholdt ved 0°±2°C over et tidsrom fra en halv til en time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en halv time og helt over is (2,5 liter) under om-røring. Etter henstand i flere timer ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (500 ml).. Det faste stoffet ble deretter suspendert i aceton (1,5 1) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en halv time, konsentrert til 500 ml, og avkjølt til 15°C. Det resulterende

faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald aceton (125 ml) for oppnåelse av tittelforbindelsen, 138,5 g, 60%), smp. 151-155°C.

Eksempel 3

2- hydroksy- 3- meroksy- 6- nitrobenzaldehydkaliumsalt

2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydbenzensulfonat (80,0 g, 0,237 mol) ble oppslemmet i metanol (4,0 1) og oppvarmet til tilbakeløp. Vandig kaliumhydroksyd (51,2 g i 110 ml) ble tilsatt under omrøring til den tilbakeløpskokende oppløsning i løpet av en halv time, og oppvarming ble fortsatt i ytterligere en halv time. Den tykke pastaen som ble dannet, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for oppnåelse av produktet som et sinoberrødt fast stoff (52,8 g, 95%). Dette materialet ble ikke renset ytterligere, men overført til neste trinn.

Eksempel 4

2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzaldehyd

2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydkaliumsalt ble oppslemmet i aceton (500 ml) inneholdende kaliumkarbonat (50 g), og suspensjonen ble behandlet med dimetylsulfat (18,5 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. En ytterligere aliquot (18,5 ml) av dimetylsulfat ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet natten over. Etter 24 timer hadde rødfargen til kaliumsaltet praktisk talt forsvunnet. Saltene ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert, og resten omkrystallisert fra isopropanol for oppnåelse av tittelforbindelsen, 40,0 g (80% fra 3), smp. 109-110°C.

Eksempel 5

2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre

2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd (40,0 g, 0,19 mol) ble behandlet med aceton (275 ml) og oppvarmet til 50°C. En oppløsning av kaliumpermanganat i vann (60 g/l) ble tilsatt langsomt ved 50-70°C i løpet av 16-20 timer inntil analyse ved tynnsjiktskromatografi viste fullstendig fravær av utgangsmaterialet. Isopropanol (7,5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen oppvarmet i ytterligere 1 time. Det utfelte mangandioksyd ble fjernet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med 3% vandig kaliumhydroksyd (ca. 175-200 ml). De kombinerte filtratene ble surgjort med saltsyre, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra aceton for oppnåelse av det rene materiale, 28,3 (67%), smp. 187-189°C.

Eksempel 6

Di etyl - 2- ( 2, 3- dimetoksy- 6 - nit robenzoyl) p ropandioat

a) 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzosyre (25 g g, 0,11 mol) ble tilsatt til tionylklorid (50 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer.

Overskudd tionylklorid ble fjernet ved destillasjon, resten ble triturert med toluen (50 ml), og oppløsningsmiddelet fjernet igjen ved destillasjon. Det resulterende 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzoylklorid ble oppløst i toluen (40 ml) og dietyleter (40 ml).

b) Magnesium av Grignard-kvalitet (3,04 g, 0,125 mol) ble behandlet med absolutt etanol (3,1 ml) og karbontetraklorid (0,5 ml) og

etyleter (100 ml) ble tilsatt når kraftig reaksjon begynte. En oppløsning av dietylmalonat (23,4 g, 0,146 mol) i eter (18 ml) og etanol (14 ml) ble tilsatt i løpet av en time under opprettholdelse av tilbakeløpskoking. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Reaksjons-oppløsningen ble deretter fortynnet med toluen (40 ml) og eter (80 ml).

c) Syrekloridoppløsningen fra a) ovenfor ble deretter tilsatt til magnsiumsaltoppløsningen i løpet av en halv time under tilbakeløpskoking

og hele blandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Etter avkjøling til 115°C ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering, dette faste stoffet ble deretter tilsatt til 10% svovelsyre (125 ml) og den resulterende vandige oppløsning ble ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridlagene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for oppnåelse av diesteren, 53,75 g (95%), smp. 71-73°C.

Eksempel 7

2, 3- dimetoksy- 6- nitroacetofenon

Dietyl-2-(2,3-dimetoksy-6-nitrobenzoyl)propandioatdiester (53,57 g, 0,105 mol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 60% vandig eddiksyre (60 ml) inneholdende svovelsyre (4,25 ml) i 7 timer. Vandig natriumhydroksyd (4 g i 8 ml vann) ble tilsatt langsomt under avkjøling, og oppløsningen ble konsentrert til en olje. Denne rest ble oppløst i metylenklorid, avfarget med trekull, inndampet og omkrystallisert fra isopropanol for oppnåelse av tittelforbindelsen , 22,5 g (100%), smp. 66-67°C.

Eksempel 8

6- amino- 2, 3- dimetoksyacetofenon

2,3-dimetoksy-6-nitroacetofenon (20,0 g, 0,089 mol) oppløst i metanol (100 ml) inneholdende 10% palladium-karbon-katalysator ble behandlet med overskudd hydrogen ved et trykk på 1-4 atmosfærer inntil hydrogen ikke lenger ble absorbert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet konsentrert, og resten ble~ omkrystallisert fra isopropanol for oppnåelse av tittelforbindelsen, 16,25 g (94%), smp. 59-61oC.

Eksempel 9

5, 6- dimetoksy- 4- metyl- 2-( lH)- kinazolinonhydrokloridhydrat

6-amino-2,3-dimetoksyacetofenon (15,00 g, 0,077 mol) i eddiksyre (375 ml) ble behandlet med kaliumisocyanat (15 g) porsjonsvis i løpet av 1-3 timer. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 25-35°C i 16 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (100 ml) og aceton (100 ml) og lufttørket for oppnåelse av et fast stoff, 12,6 g (74<%>). Det faste stoffet ble suspendert i vann (175 ml), oppvarmet til 70°C og konsentrert saltsyre (175 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble hevet til 110°C inntil fullstendig oppløsning fant sted. Varmfiltrering, etter-følgende avkjøling til 15°C under omrøring og filtrering av det resulterende bunnfall ga tittelforbindelsen som gule krystaller. Vasking med 6N saltsyre (30 ml) og aceton (120 ml) og tørking ga 12.68 g (71%) av hydratet av 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(lH)kinazolinonhydroklorid, smp. 203-205°C.

Det faste stoffet ble alternativt suspendert i konsentrert saltsyre (160 ml) og oppvarmet til 30-38°C inntil fullstendig oppløsning fant sted. Oppløsningen ble filtrert, fortynnet med vann (160 ml) og avkjølt til 15°C. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket for oppnåelse av 14 (16.9 g, 95%).

Eksempel 10

5, 6- dimetoksy- 4- metyl- 2( lH)- kinazolinonhydrokloridhydrat

6-amino-2,3-dimetoksyacetofenon (48,0 g, 0,246 mol) oppløst i tetrahydrofuran (370 ml) ble behandlet med etylklorformiat (59,1 ml) i løpet av 1 time ved 0°C. Etter 30 min. ble en oppløsning av natriumhydroksyd (22,9

g) i vann (85 ml) tilsatt til blandingen i løpet av 30 min. Etter ytterligere omrøring i 1 time ble blandingen filtrert, og det øvre laget av

filtratet ble separert og inndampet i vakuum. Det nedre laget av filtratet ble ekstrahert med metylenklorid, og denne fasen ble tilsatt til resten fra det øvre laget. Konsentrasjon og omkrystallisering av resten fra

isopropanol ga etyl-2,3-dimetoksyacetofenon-6-karbamat, 65,9 g (100%), smp. 63-65°C. Dette materiale ble anbragt i en kolbe, dekket med ammoniumacetat (365 g), og blandingen ble oppvarmet i et oljebad inntil en klar smelte ble oppnådd. Omrøring og oppvarming av smeiten ved 125-130°C i to timer fulgt av bråkjøling av det smeltede reaksjonsprodukt i 2 liter vann ga et fast stoff (en blanding av 12 og 13), 40 g (74%), etter tørking av det filtrerte bunnfall. Denne blanding ble behandlet med konsentrert saltsyre ved 50°C som ovenfor for oppnåelse av hydratet av 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(lH)-kinazolinonhydroklorid, 35 g, (71%), smp. 204-206°C.

Eksempel 11

5, 6- dimetoksy- 4- metyl- 2( lH)- kinazolinon

5,6-dimetoksy-4-metyl-2(lH)-kinazolinonhydroklorid (426 g) ble oppløst i vann (500 ml), og 30% vandig natriumhydroksyd ble tilsatt for å justere pH-verdien til 7. Bunnfallet ble oppsamlet, og dette ga 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(lH)-kinazolinon som et gult, krystallisk fast stoff, smp. 248-249°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et alkyl- eller arylsulfonylklorid for dannelse av en forbindelse med formelen:

omsetter produktet med salpetersyre for dannelse av en nitrobenzaldehydforbindelse med formelen:

behandler nitrobenzaldehydalkyl- eller -arylsulfonatetm med et alkali-metallhydroksyd for dannelse av et salt med formelen:

omsetter det dannede salt med et dialkylsulfat for dannelse av en nitrobenzaldehydforbindelse med formelen:

omsetter nitrobenzaldehydforbindelsen med et oksydasjonsmiddel for dannelse av en nitrobenzosyre med formelen:

omsetter nitrobenzosyren med et kloreringsmiddel for dannelse av et syrehalogenid med formelen:

omsetter acylhalogenidet med en Grignard-reagens fremstilt fra magnesium og dietylmalonat eller et alkyldietylmalonat for dannelse av en diester med formelen:

omsetter diesteren med syre for dannelse av et alkylnitrofenylketon med formelen:

omsetter alkylnitrofenylketonen med et reduksjonsmiddel for dannelse av et alkylaminoenylketon med formelen:

omsetter aminet med et alkylklorformiat for dannelse av et karbamat med formelen:

behandler karbamatet med ammoniumacetat og behandler den dannede blanding med en mineralsyre, hvor, i det ovenstående, R^ og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, R3 er hydrogen eller laverealkyl, R4 er aryl eller alkyl, R er laverealkyl, og M <+> er et kation valgt fra kalium og natrium, og X er klor eller brom.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oksydasjonsmiddel anvendes kaliumpermanganat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er hydrogen, alkylklorformiatet er etylklorformiat, og mineralsyren er saltsyre.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et alkyl- eller arylsulfonylklorid for dannelse av en forbindelse med formelen:

omsetter produktet med salpetersyre for dannelse av en nitrobenzaldehydforbindelse med formelen:

behandler nitrobenzaldehydalkyl- eller -arylsulfonatet med et alkali-metallhydroksyd for dannelse av et salt med formelen:

omsetter det dannede salt med et dialkylsulfat for dannelse av en nitrobenzaldehydforbindelse med formelen:

omsetter nitrobenzaldehydforbindelsen med et oksydasjonsmiddel for dannelse av en nitrobenzosyre med formelen:

omsetter nitrobenzosyren med et kloreringsmiddel for dannelse av et syrehalogenid med formelen:

omsetter syrehalogenidet med en Grignard-reagens fremstilt fra magnesium og dietylmalonat eller et alkyldietylmalonat for dannelse av en diester med formelen:

omsetter diesteren med syre for dannelse av et alkylnitrofenylketon med formelen:

omsetter alkylnitrofenylketonet med et reduksjonsmiddel for dannelse av et alkylaminofenylketon med formelen:

omsetter aminet med et alkalimetallisocyanat og behandler produktet som dannes, med en mineralsyre, hvor, i det ovenstående, R\ og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, R3 er hydrogen eller laverealkyl, R4 er alkyl eller aryl, R er laverealkyl, M4" er et metallion valgt fra kalium og natrium, og X er klor eller brom.

5. Fremgangsmåte iølge krav 1 og 4, karakterisert ved at man behandler hydrokloridet med et vandig alkalimetall-hydroksyd, fortrinnsvis natriumhydroksyd, for dannelse av den frie kinazolinon.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 4, karakterisert ved at alkyl-og arylsulfonylkloridet velges fra benzensulfonylklorid, metylsulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og 4-klorbenzenulfonylklorid.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 4, karakterisert ved at alkalimetallhydroksydet velges fra kaliumhydroksyd og nat r iumhyd rok syd.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 4, karakterisert ved at kloreringsmiddelet er tionylklorid.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 4, karakterisert ved at isocyanatet er kaliumisocyanat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 4, karakterisert ved at dialkylsulfatet er dimetylsulfat, Rj og R2 er metyl, og R3 er hydrogen.