NO854982L - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF TIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE PREPARED NEW ISOMERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND INTERMEDIATES FOR THROUGH THROUGH. - Google Patents

PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF TIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE PREPARED NEW ISOMERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND INTERMEDIATES FOR THROUGH THROUGH.

Info

Publication number
NO854982L
NO854982L NO854982A NO854982A NO854982L NO 854982 L NO854982 L NO 854982L NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 L NO854982 L NO 854982L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
carbon atoms
phenyl
optically active
Prior art date
Application number
NO854982A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
James Claude
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO854982L publication Critical patent/NO854982L/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a] -pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt mellomprodukter for gjennomføring av fremgangsmåten. The present invention relates to a method for the production of optical isomers of thiazolo[3,2-a]-pyrimidines, the new isomers produced, pharmaceutical preparations containing these, and intermediate products for carrying out the method.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille optiske isomerer av derivater av 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on med den generelle formel The method according to the invention makes it possible to prepare optical isomers of derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-one with the general formula

I IN

der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr et hydrogenatom, eller der R og R\er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, samt salter derav med farmasøytiske akseptable syrer. De ovenfor angitte alkylgrupper og de som vil angis i det følgende har rette eller forgrenede kjeder. where R means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or R means an alkyl group containing 1-4 carbon atoms (optionally substituted with 1-3 halogen atoms), an alkenyl group containing 2-4 carbon atoms or a cycloalkyl group containing 3-6 carbon atoms, and Rj means a hydrogen atom, or where R and R\ are different and each means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or means an alkyl group , as well as salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. The alkyl groups specified above and those that will be specified in the following have straight or branched chains.

Syntese av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, med unntak av de forbindelser der R betyr en benzylgruppe, eventuelt substituert på ovenfor angitte måte, beskrives i EP-PS 0045251, men oppdeling av disse forbindelser i optisk aktive produkter er ikke beskrevet. Forsøk er gjennomført for å tilveiebringe en deling av forbindelsene i optiske isomerer ved hjelp av tradisjonelle kjente metoder (f.eks. dannelse av salter med optisk aktive syrer, slik som kamfersulfonsyre eller dibenxoylvinsyre) er ikke lykket. Det er kun etter grundige undersøkelser man har kunnet finne en indirekte fremgangsmåte for fremstilling av de optiske aktive formene av forbindelsene med den generelle formel I hvorved man utnytter et reaksjonsskjema som omfatter flere trinn. Synthesis of the compounds of the general formula I in racemic form, with the exception of the compounds where R means a benzyl group, optionally substituted in the manner indicated above, is described in EP-PS 0045251, but the division of these compounds into optically active products is not described. Attempts have been made to provide a separation of the compounds into optical isomers using traditional known methods (e.g. formation of salts with optically active acids, such as camphorsulfonic acid or dibenzoyltartaric acid) have not been successful. It is only after thorough investigations that it has been possible to find an indirect method for producing the optically active forms of the compounds of the general formula I, whereby a reaction scheme comprising several steps is utilized.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de optiske izomerer i forbindelsene med den generelle formel I omfatter således følgende trinn. The method according to the invention for producing the optical isomers in the compounds of the general formula I thus includes the following steps.

(a) Forbindelser med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel (a) Compounds of the general formula I in racemic form are opened to form a racemic intermediate acid (in equilibrium with its imine form) of the general formula

II II

der R og R^har den ovenfor angitte betydning.where R and R^ have the meaning indicated above.

Åpningen skjer ved hydrolyse av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, fortrinnsvis i alkalisk medium, f. eks. under anvendelse av en vannløsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved en temperatur mellom 20"C og blandingens tilbakeløpstemperatur. The opening takes place by hydrolysis of the compounds of the general formula I in racemic form, preferably in an alkaline medium, e.g. using an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide at a temperature between 20°C and the reflux temperature of the mixture.

(b) Forbindelsene med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel (b) The compounds of the general formula II in racemic form are reacted with an optically active organic base to form a compound (in equilibrium with its imine form) of the general formula

III III

der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og R\har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former. where Am means an optically active amino group and R and R have the meaning indicated above, which compound exists in the form of a mixture of the two diastereoisomeric forms.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon (benzen eller toluen) i nærvær av 2-hydroksypyridin ved en temperatur mellom 70"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotropt destillasjon, f.eks. ved hjelp av en Dean-Stark-separator. The reaction is usually carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene or toluene) in the presence of 2-hydroxypyridine at a temperature between 70°C and the reflux temperature of the reaction mixture. The water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation, e.g. by using a Dean-Stark separator.

Som eksempel på optisk aktiv base som tilsvarer gruppen Am i formel III kan nevnes 2-aminobutan, amfetamin, a-metylbensylamin, cx-(2-naftyl)-etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylaminog endo-bornylamin. Man anvender fortrinnsvis et primært amin men det skal være klart at for Examples of optically active bases corresponding to the group Am in formula III can be mentioned 2-aminobutane, amphetamine, α-methylbenzylamine, c-(2-naphthyl)-ethylamine, l-(4-nitrophenyl)ethylamine, 1,2-diphenylethylamine, 2-phenyl-1-p-tolylethylamine, l-phenyl-2-p-tolylethylamine, oc-fenchylamino and endo-bornylamine. A primary amine is preferably used, but it must be clear that for

å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte kan anvende ethvert optisk atkivt amin, primært eller sekundært, som kan foranledige dannelse av en forbindelse med den generelle formel III. carrying out the method of the invention can use any optically active amine, primary or secondary, which can cause the formation of a compound of the general formula III.

(c) Man separerer blandingene av de to diastereoisomere former(c) The mixtures of the two diastereoisomeric forms are separated

av forbindelsen med den generelle formel III.of the compound of the general formula III.

Separeringen skjer vanligvis ved kromatografi eller ved krystallisering av forbindelsene i form av acetat, hvorved man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel slik som etylacetat. (d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optiske aktive forbindelse med den generelle formel I. The separation usually takes place by chromatography or by crystallization of the compounds in the form of acetate, whereby one works in an organic solvent such as ethyl acetate. (d) each of the diastereoisomeric forms of the compound of general formula III is hydrolyzed and cyclized separately to form the optically active compound of general formula I.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i varmholdig surt medium, f.eks. i oppvarming i konsentrert saltsyre ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I det sistnevnte tilfelle isoleres forbindelsen med den generelle formel I i form av hydroklorid. The reaction is usually carried out by heating in a warm acidic medium, e.g. in heating in concentrated hydrochloric acid at the reflux temperature of the reaction mixture. In the latter case, the compound of the general formula I is isolated in the form of hydrochloride.

Som det fremgår av beskrivelsen av de sukssessive syntesetrinn er forbindelsene med den generelle formel II absolutt nødvendige for å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte, og de gir sammen med fremgangsmåten uttrykk for nok en oppfinnelseside. Av denne grunn utgjør forbindelsene en integrert del av oppfinnelsen. As can be seen from the description of the successive synthesis steps, the compounds of the general formula II are absolutely necessary to carry out the method of the invention, and together with the method, they give expression to yet another aspect of the invention. For this reason, the compounds form an integral part of the invention.

De nye isomerer med den generelle formel I og de nye mellomprodukter med den generelle formel II kan renses i henhold til vanlige og kjente metoder, spesielt ved krystallisering, kromatografi eller føring gjennom en ionebytter, eventuelt fulgt av lyofilisering. The new isomers of the general formula I and the new intermediates of the general formula II can be purified according to usual and known methods, in particular by crystallization, chromatography or passing through an ion exchanger, optionally followed by lyophilization.

De nye forbindelser med de generelle formler I og II kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer, og de nye forbindelser med den generelle formel II kan dessuten omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifølge kjente metoder for gjennomføring av den slags omdanning uten at resten av molekylet påvirkes. The new compounds with the general formulas I and II can optionally be converted into addition salts with acids, and the new compounds with the general formula II can also be converted into metal salts or into addition salts with nitrogen-containing bases according to known methods for carrying out this kind of conversion without the remainder of the molecule is affected.

De optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I samt deres salter oppviser på samme måte som de racemater som beskrives i EP-PS 0045251, interessante farmakologiske egenskaper som gjør forbindelsene anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer. The optical isomers of the compounds of the general formula I as well as their salts exhibit, in the same way as the racemates described in EP-PS 0045251, interesting pharmacological properties which make the compounds useful for basic treatment of rheumatic diseases.

Ved forsøk med rotter har forbindelsene vist seg å være spesielt aktive i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg mot ødem i labbene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon (ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979). In experiments with rats, the compounds have been shown to be particularly active in oral doses of between 10 and 100 mg/kg against edema in the paws induced by a reverse Arthus reaction (the edema is induced by injecting 50 ug of rabbit antiovalbumin serum into the paw and then immediately inject the ovalbumin intravenously, method according to D. K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979).

Ved forsøk med rotter er forbindelsene også aktive i orale doser på mellom 5 og 100 mg/kg pr. døgn i 7 døgn mot ødem i bena fremkalt ved at Bordetella pertussis (Hemophilus pertussis) er injisert i potene hos rotter som er sensibilisert mot dette antigen; metode ifølge P.A.Diepp et al., Agnets et Actions, 6_, 618 (1976). In experiments with rats, the compounds are also active in oral doses of between 5 and 100 mg/kg per day for 7 days against edema in the legs caused by Bordetella pertussis (Hemophilus pertussis) being injected into the paws of rats sensitized to this antigen; method according to P.A.Diepp et al., Agnets et Actions, 6_, 618 (1976).

Forbindelsene med formel I oppviser dessuten en lav giftighet. Ved oral administrering til mus er den akutte giftighet (uttrykt ved verdien LD5Q) vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller over 900 mg/kg oralt. The compounds of formula I also exhibit low toxicity. When administered orally to mice, the acute toxicity (expressed by the LD5Q value) is usually between 300 and 900 mg/kg or above 900 mg/kg orally.

Forbindelsene med den generelle formel II er nye mellomprodukter som er nødvendige for gjennomføring aav fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelser samt deres salter oppviser dessuten selv farmakologiske egenskaper som er analoge med egenskapene til forbindelsene med den generelle formel I. Ved forsøk med rotter har de således vist seg å være aktive i orale doser på ca. 100 mg/kg mot ødem i benene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon [ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979)). The compounds with the general formula II are new intermediates which are necessary for carrying out the method according to the invention. These compounds as well as their salts also themselves exhibit pharmacological properties which are analogous to the properties of the compounds of the general formula I. In experiments with rats, they have thus been shown to be active in oral doses of approx. 100 mg/kg against edema in the legs caused by a reverse Arthus reaction [the edema is induced by injecting 50 µg of rabbit antiovalbumin serum into the paw and then immediately injecting the ovalbumin intravenously; method according to D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979)).

Forbindelsene med den generelle formel II oppviser dessuten lav giftighet. Ved oraloraladministrering til mus er den akutte giftighet uttrykt som LD5Q-verdien, vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller høyere enn 900 mg/kg oralt. The compounds of the general formula II also exhibit low toxicity. On oral administration to mice, the acute toxicity is expressed as the LD5Q value, usually between 300 and 900 mg/kg or higher than 900 mg/kg orally.

For medisinsk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel I anvendes enten som sådanne eller i form av farmasøytiske godtagbare salter, dvs. salter som er ugiftig i de anvendte doser. For medical use, the new compounds of the general formula I can be used either as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts which are non-toxic in the doses used.

Som eksempel på farmasøytiske godtagbare salter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater, addisjonssalter med organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, malonater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater og metylen-bis-p<->oksinafto-ater, samt substitusjonsderivater av disse forbindelser. Examples of pharmaceutically acceptable salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates and phosphates, addition salts with organic salts such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malonates, methanesulfonates, isethionates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates and methylene -bis-p<->oxynaphthoates, as well as substitution derivatives of these compounds.

Av spesiell interesse er de optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I og fremgangsmåten for fremstilling av disse samt mellomproduktene med den generelle formel II der R betyr en metyl-gruppe eller en benzylgruppe som er substituert med et halogenatom, og R} betyr et hydrogenatom. Of particular interest are the optical isomers of the compounds of the general formula I and the process for their preparation as well as the intermediates of the general formula II where R means a methyl group or a benzyl group substituted with a halogen atom, and R} means a hydrogen atom .

Spesielt interessante er isomerene av følgende forbindelser: 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; Of particular interest are the isomers of the following compounds: 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;

7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 7-p-chlorobenzyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;

og tilsvarende mellomprodukter, dvs.:and corresponding intermediate products, i.e.:

3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre; 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid;

3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-(4-klorfenyl)smørsyra. 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)-4-(4-chlorophenyl)butyric acid.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler. Referanseeksemplene 1-9 viser hvordan man kan fremstille de for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nødvendige mellomprodukter med den generelle formel II. The invention shall be illustrated by the following non-limiting examples. Reference examples 1-9 show how to prepare the intermediate products with the general formula II necessary for carrying out the method according to the invention.

Eksempel 1.Example 1.

94 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S) med opptisk dreining [cx]=-150,5°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 190 cm^ av en ION vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 2 timer og 25 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 "C. Den oppnådde rest på 111,4 g overføres til fast form ved tilsetning av 150 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ etanol og to ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Herved oppnås 17,75 g av et produkt som oppløses i 860 cra^ kokende etanol. Etter avkjøling i 48 timer ved en temperatur nær 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 50 cm^ etanol og en gang med 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C. Herved oppnås 11 g venstredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske rotasjon: [cx]2J3 = -142°C +-2,6°(c = 0,51; vann). 94 g of acetate of N-(1'-phenylethyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (3R or S, 1'S) with optical rotation [cx]=-150.5° (c = 0.5; chloroform) is dissolved in 190 cm^ of an ION aqueous solution of hydrogen chloride, after which the solution is refluxed for 2 hours and 25 minutes. After cooling, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 55 "C. The obtained residue of 111.4 g is transferred to solid form by the addition of 150 cm^ of ethanol. The formed crystals are separated by filtration, washed twice with a total of 40 cm^ of ethanol and twice with a total of 50 cm^ of diethyl ether and then dried under a reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) in the presence of potassium hydroxide lozenges, thereby obtaining 17.75 g of a product which dissolves in 860 cra^ of boiling ethanol After cooling for 48 hours at a temperature close to 4°C, the crystals formed are separated by filtration after which they are washed once with 50 cm^ of ethanol and once with 50 cm^ of diethyl ether and dried under a reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20 °C. This gives 11 g of the levorotatory hydrochloride of 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-one, which sublimes from 220 °C onwards and has the optical rotation: [cx]2J3 = -142°C +-2.6°(c = 0.51; van n).

Acetatet av N-(l'-fenyletyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'S) kan fremstilles på følgende måte. The acetate of N-(1'-phenylethyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]-butyramide (3R or S,1'S) can be prepared in the following manner.

En blanding av 71,2 cm^ (S)-cx-metylbensylamin og 53,3 g 2-hydroksypyridin oppløst i 850 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 105,6 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 5 timer hvorved det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separerer man ved dekantering den dannede tykke olje. Toluenfasen konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 131,8 g kromatograferes på en kolonne med diameter 7,4 cm inneholdende 1400 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraksjoner med volum 1000 cm^ som følger: Fraksjonene 1-4 (rent etylacetat); fraksjonene 5 og 6 (etylacetat:etanol i volumforholdet 99:1); fraksjonene 7 og 8 (etylacetat:etanol i volumforholdet 98:2); A mixture of 71.2 cm^ (S)-cx-methylbenzylamine and 53.3 g of 2-hydroxypyridine dissolved in 850 cm^ of toluene is heated to 70 °C, after which 105.6 g of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino) butyric acid is added. The reaction mixture is then refluxed for 5 hours, whereby the water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation using a Dean-Stark apparatus. After cooling, the thick oil formed is separated by decantation. The toluene phase is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60°C. The residue of 131.8 g is chromatographed on a column with a diameter of 7.4 cm containing 1400 g of silicon dioxide (0.06-0.2 mm). One elutes with mixtures of ethyl acetate and ethanol and collects fractions with a volume of 1000 cm^ as follows: Fractions 1-4 (pure ethyl acetate); fractions 5 and 6 (ethyl acetate:ethanol in the volume ratio 99:1); fractions 7 and 8 (ethyl acetate:ethanol in the volume ratio 98:2);

fraksjonene 9 og 10 (etylacetat:etanol i volumforholdet 96:4); fraksjonene 11-37 (etylacetat:etanol i volumforholdet 95:5). fractions 9 and 10 (ethyl acetate:ethanol in the volume ratio 96:4); fractions 11-37 (ethyl acetate:ethanol in the volume ratio 95:5).

Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-37 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 100,8 g urent produkt som oppløses i 200 cm^ kokende acetonitril inneholdende 1 g avfargingskull. Etter filtrering i varme avkjøles filtratet til 4°C i 3 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 51,2 g av et produkt som smelter ved 116 °C. 32 g av det således fremstilte produkt oppløses i 160 cm3 etylacetat. Til oppløsningen settes 6,3 cm^ eddiksyre. Krystallisering skjer i 48 timer ved en temperatur nær 20 "C, hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 11,9 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S), som smelter ved 96°C og som har den optiske dreining: [oc]2J) = 150,5°C Fractions 1-13 are removed and fractions 14-37 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). This gives 100.8 g of impure product which is dissolved in 200 cm^ of boiling acetonitrile containing 1 g of decolorizing charcoal. After filtering in heat, the filtrate is cooled to 4°C for 3 hours. The crystals formed are separated by filtration, washed twice with a total of 200 cc of diethyl ether and dried under a reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20 °C in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 51.2 g of a product which melts at 116 °C. 32 g of the thus prepared product are dissolved in 160 cm3 of ethyl acetate. Add 6.3 cm^ of acetic acid to the solution. Crystallization takes place for 48 hours at a temperature close to 20°C, after which the formed crystals are separated by filtration and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C. 11.9 g of acetate are thereby obtained of N-(1'-phenylethyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (3R or S, 1'S), which melts at 96°C and has the optical rotation: [oc]2J ) = 150.5°C

+ 2,7°(c = 0,5; kloroform).+ 2.7° (c = 0.5; chloroform).

3-(A2-tiaxolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles på den måte som beskrives i referanseeksempel 1. 3-(A2-thiaxolin-2-ylamino)butyric acid can be prepared in the manner described in reference example 1.

Eksempel 2.Example 2.

22 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l.R) med en optisk dreining [cx]]20 = +154°(c = 0,5; kloroform) løses i 45 cm<3>av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 105 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 60 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm^ etanol og 40 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 2 g produkt som sammen med 3,2 g produkt fremstilt på samme måte oppløses i 250 cm^ kokende etanol. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter det vaskes med 10 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 20 cm^ dietyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. 22 g of acetate of N-(1'-phenylethyl)-3-[ (A2-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (3R or S, 1.R) with an optical rotation [cx]]20 = +154°(c = 0.5; chloroform) is dissolved in 45 cm<3> of a 10N aqueous solution of hydrogen chloride, after which the solution is boiled under reflux for 105 minutes. After cooling, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature near 55 °C. The obtained residue solidifies after the addition of 60 cm^ of ethanol. The crystals formed are separated by filtration, washed with 20 cc of ethanol and 40 cc of diethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) in the presence of potassium hydroxide lozenges. This yields 2 g of product which, together with 3.2 g of product prepared in the same way, is dissolved in 250 cm^ of boiling ethanol. After cooling the solution at a temperature close to 4°C for 24 hours, the formed crystals are separated by filtration, after which it is washed with 10 cm^ of ethanol cooled to a temperature close to 4°C and then with 20 cm^ of diethyl ether and dried under reduced pressure ( 20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges.

Herved oppnås 3,5 g høyredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske dreining: [a]2,0 = 139,7°(c = 0,5; vann). 3.5 g of dextrorotatory hydrochloride of 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one is thereby obtained, which sublimes from 220 °C onwards and has the optical rotation: [ a]2.0 = 139.7° (c = 0.5; water).

Acetatet .av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte. The acetate of N-(1'-phenylethyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (3R or S,1'R) can be prepared in the following manner.

En oppløsning av en blanding av 54,5 cm^ (R)-oc-metylbensylamin og 40,8 g 2-hydroksypyridin i 550 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 80,7 g (A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvorved det under reaksjonsdannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig fast stoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 80 cm^ toluen og kastes deretter. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Den oppnådde rest på 168,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 8,4 cm inneholdende 1700 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraktsjoner med volum 1000 cm^ i henhold til følgende: fraksjoner 1-6 (rent etylacetat); fraksjoner 7-10 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 98:2); fraksjoner 11-14 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:5); fraksjoner 90:10); fraksjoner 18-21 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:15). A solution of a mixture of 54.5 cm^ of (R)-oc-methylbenzylamine and 40.8 g of 2-hydroxypyridine in 550 cm^ of toluene is heated to 70 °C after which 80.7 g of (A2-thiazolin-2-ylamino) butyric acid is added. The reaction mixture is then boiled under reflux for 3 hours, whereby the water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation using a Dean-Stark apparatus. After cooling, an insoluble solid is separated by filtration and this is washed twice with a total of 80 cm^ of toluene and then discarded. The filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60 °C. The obtained residue of 168.5 g is chromatographed on a column with a diameter of 8.4 cm containing 1700 g of silicon dioxide (0.06-0.2 mm). One elutes with mixtures of ethyl acetate and ethanol and collects fractions with a volume of 1000 cm^ according to the following: fractions 1-6 (pure ethyl acetate); fractions 7-10 (mixture of ethyl acetate and ethanol in the volume ratio 98:2); fractions 11-14 (mixture of ethyl acetate and ethanol in the volume ratio 95:5); fractions 90:10); fractions 18-21 (mixture of ethyl acetate and ethanol in the volume ratio 95:15).

Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-21 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 116,2 g av et urent produkt som oppløses i 150 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 16 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de opptas en gang i 80 cm^ etylacetat og en gang i 60 cm<3>isopropyleter og så tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 35 g produkt med et smeltepunkt på 119° C. Dette produkt oppløses i 175 cm^ etylacetat. Etter tilsetning av 685 cm^ eddiksyre oppvarmes blandingen til en temperatur nær 70 °C hvoretter det avkjøles til en temperatur nær 20 °C. En lett, uoppløselig rest filtreres av og vaskes med 20 cra^ etylacetat. Filtratene forenes og krystalliseringen initieres. Etter 48 timer ved en temperatur nær 20 °C separeres de dannede krystaller ved dekantering hvoretter de vaskes en gang med 15 cm<3>etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 200 C. Herved oppnås 8 g produkt med smeltepunkt 93 °C. Dette produkt oppløses i 25 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til en temperatur nær 4°C i 48 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes med 10 cm^ etylacetat og 15 cm^ isopro pyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm HJg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 7,4 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (^R eller S, l'R) som smelter ved95°C og har følgende optisk dreining: [oc]g0 = +154°+-2,7°(c = 0,5; kloroform). Fractions 1-13 are removed and fractions 14-21 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). This gives 116.2 g of an impure product which is dissolved in 150 cm^ of boiling ethyl acetate. After cooling to 4°C for 16 hours, the formed crystals are separated by filtration, after which they are taken up once in 80 cm^ ethyl acetate and once in 60 cm<3>isopropyl ether and then dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa )) at a temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 35 g of product with a melting point of 119° C. This product is dissolved in 175 cm^ of ethyl acetate. After the addition of 685 cm 3 of acetic acid, the mixture is heated to a temperature close to 70 °C after which it is cooled to a temperature close to 20 °C. A light, insoluble residue is filtered off and washed with 20 grams of ethyl acetate. The filtrates are combined and crystallization is initiated. After 48 hours at a temperature near 20 °C, the formed crystals are separated by decantation after which they are washed once with 15 cm<3>ethyl acetate and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature near 200 C. This yields 8 g of product with a melting point of 93 °C. This product is dissolved in 25 cc of boiling ethyl acetate. After cooling to a temperature near 4°C for 48 hours, the formed crystals are separated by filtration, after which they are washed with 10 cm^ of ethyl acetate and 15 cm^ of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm HJg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C. This gives 7.4 g of acetate of N-(1'-phenylethyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (^R or S, 1'R) which melts at 95°C and has the following optical rotation: [oc]g0 = +154°+-2.7° (c = 0.5; chloroform).

3- (A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre kan fremstilles på den måte som er beskrevet i referanseeksempel 1. 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid can be prepared in the manner described in reference example 1.

Eksempel 3.. -Example 3.. -

60 mg N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(2S-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) med oipptisk dreining [a]2J) = +37°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 5 cm^ av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 90 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 5 cm^ dietyleter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10 mg produkt som oppløses i 0,1 cm^ kokende eter. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter de vaskes med 0,1 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 0,5 cm^ dietyleter som tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 1,6 mg høyredreiende hydroklorid av 7-(4klorbensyl)-2,3,6,7-tetrahydrotia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 166°C og som har den optiske dreining: [cx]2p = +77,4°+-10,0°(c = 0,062; vann). 60 mg N-(1'-phenylethyl)-4-(4-chlorophenyl)-3-[(2S-thiazolin-2-yl)amino]butyramide (3R or S,1'R) with optical rotation [a]2J ) = +37° (c = 0.5; chloroform) is dissolved in 5 cm^ of a 10N aqueous solution of hydrogen chloride, after which the solution is boiled under reflux for 90 minutes. After cooling, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 55 °C. The obtained residue solidifies after the addition of 5 cm^ of diethyl ether. The crystals formed are separated by filtration, washed with 2 cm 3 diethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 10 mg of product which is dissolved in 0.1 cm^ of boiling ether. After cooling the solution at a temperature near 4°C for 24 hours, the crystals formed are separated by filtration, after which they are washed with 0.1 cm^ of ethanol cooled to a temperature near 4°C and then with 0.5 cm^ of diethyl ether which is dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges. 1.6 mg of dextrorotatory hydrochloride of 7-(4chlorobenzyl)-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one is thereby obtained, which sublimes from 166°C onwards and which has the optical rotation: [cx]2p = +77.4°+-10.0° (c = 0.062; water).

N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte. N-(1'-phenylethyl)-4-(4-chlorophenyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino]-butyramide (3R or S,1'R) can be prepared in the following manner.

En oppløsning av en blanding av 1,03 cm^ (R)-a-metylbensylamin og 0,78A solution of a mixture of 1.03 cm^ of (R)-α-methylbenzylamine and 0.78

g 2-hydroksypyridin i 10 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 2,4 g 4- (4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvoretter det under reaksjonen dannede vann fjernes ved aceotrop destillasjon ved hjelp av g of 2-hydroxypyridine in 10 cm^ of toluene is heated to 70 °C, after which 2.4 g of 4-(4-chlorophenyl)-3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid is added. The reaction mixture is then boiled under reflux for 3 hours, after which the water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation using

en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig faststoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 5 cm^ toluen og kastes så. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Den oppnådde rest på 4 g kromatograferes på en kolonne med diameter 4 cm inneholdende 150 g silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm). Man eluerer med en blanding etylacetat: metanol i volumforholdet 90:10 under et trykk på 0,5 bar (51 kPa) og man samler fraksjoner med volum 50 cm^. a Dean-Stark apparatus. After cooling, an insoluble solid is separated by filtration and this is washed twice with a total of 5 cm^ of toluene and then discarded. The filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60 "C. The obtained residue of 4 g is chromatographed on a column of diameter 4 cm containing 150 g of silica (0.040-0.063 mm). One elutes with a mixture of ethyl acetate:methanol in a volume ratio of 90:10 under a pressure of 0.5 bar (51 kPa) and fractions with a volume of 50 cm^ are collected.

Fraksjonene 1-5 fjernes og fraksjonene 6 og 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,3 g urent produkt som oppløses i 1,1 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 30 minutter separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 0,1 cm^ etylacetat og en gang med 2 cm^ icopropyleter samt tørkes under redussert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 0,08 g N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) som smelter ved 148°C og har følgende optiske dreining: [oc]20 = + 37,0°+-2,4°(c = 0,5; kloroform). Fractions 1-5 are removed and fractions 6 and 7 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). This gives 0.3 g of impure product which is dissolved in 1.1 cm^ of boiling ethyl acetate. After cooling to 4°C for 30 minutes, the formed crystals are separated by filtration, after which they are washed once with 0.1 cm^ of ethyl acetate and once with 2 cm^ of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 0.08 g of N-(1'-phenylethyl)-4-(4-chlorophenyl)-3-[(A2-thiazolin-2-yl)amino ]butyramide (3R or S, 1'R) which melts at 148°C and has the following optical rotation: [oc]20 = + 37.0°+-2.4° (c = 0.5; chloroform).

4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles som angitt i referanseeksempel 9. 4-(4-Chlorophenyl)-3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid can be prepared as indicated in Reference Example 9.

Referanseeksempel 1.Reference example 1.

450 g 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 1600 cm^ propan-2-ol ved oppvarming til 50 "C. Etter fulllstendig oppløsning tilsettes 265 cra^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd hvoretter den resulterende reaksjonsblandingen kokes under redusert trykk i 10 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40 °C. Den oppnådde rest tas opp i 500 cm^ propan-2-ol hvoretter blandingen konsentreres på nytt. Denne prosedyre gjentas to ganger hvoretter den resulterende rest oppløses i 900 cm^ kokende propan-2-ol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 20°C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 900 cm^ propan-2-ol og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 1,35 kPa) ved en 450 g of 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one is dissolved in 1600 cm 2 of propan-2-ol by heating to 50 °C. After complete dissolution, 265 cra are added ^ of a 30% aqueous solution of sodium hydroxide after which the resulting reaction mixture is boiled under reduced pressure for 10 minutes. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 40 °C. The residue obtained is taken into 500 cm^ of propan-2-ol after which the mixture is concentrated again. This procedure is repeated twice after which the resulting residue is dissolved in 900 cm^ of boiling propan-2-ol. After cooling at a temperature near 20°C for 18 hours, separate the formed crystals by filtration, after which they are washed three times with a total of 900 cc of propan-2-ol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 1.35 kPa) at a

temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 467 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 204 "C. 172 g av det således framstilte natriumsalt oppløses i 820 cm^ destillert vann og den oppnådde oppløsning føres gjennom en kolonne inneholdende 1700 cm^ av ionebytteren "DOWEX 50X-2" (50-100 mesh; U.S. Standard ASTM E 11-61) i syreform. De nøytrale produkter elueres med i tur og orden 1500 cm^ destillert vann, 500 cm^ metanol og 1500 cm^ destillert vann. Det ønskede produkt elueres deretter med 5500 cm^ av en vannoppløsning inneholdende 2,5 % pyridin. Etter lyofilisering av den således oppnådde oppløsning oppnår man 149,3 g av et hvitt fast stoff som oppløses i 250 cm^ kokende 95 %-ig etanol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 40"C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 20 cm^ iskold etanol og tre ganger med tilsammen 750 cm^ icopropyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 120,5 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 125 °C. temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges. 467 g of the sodium salt of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid are thereby obtained in the form of white crystals with a melting point of 204°C. 172 g of the thus prepared sodium salt are dissolved in 820 cm^ of distilled water and the resulting solution is passed through a column containing 1700 cm^ of the ion exchanger "DOWEX 50X-2" (50-100 mesh; U.S. Standard ASTM E 11-61) in acid form . The neutral products are eluted successively with 1500 cm^ of distilled water, 500 cm^ of methanol and 1500 cm^ of distilled water. The desired product is then eluted with 5500 cm 3 of a water solution containing 2.5% pyridine. After lyophilization of the thus obtained solution, 149.3 g of a white solid is obtained, which is dissolved in 250 cm^ of boiling 95% ethanol. After cooling at a temperature close to 40°C for 18 hours, the formed crystals are separated by filtration, after which they are washed once with 20 cm^ of ice-cold ethanol and three times with a total of 750 cm^ of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2, 7 kPa) at a temperature close to 20° C in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 120.5 g of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid in the form of white crystals with a melting point of 125° C.

7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som beskrives i EP-PS 0045251. 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared in the manner described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 2.Reference example 2.

Ved å arbeide på samme måte som i referanseeksempel 1 men ved å gå ut fra 66 g 7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,3-a]pyrimidin-2-on oppnår man 37 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)valeriansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 120°c. By working in the same way as in reference example 1 but starting from 66 g of 7-ethyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,3-a]pyrimidin-2-one, 37 g of 3-( A2-thiazolin-2-ylamino)valeric acid in the form of white crystals with a melting point of 120°c.

7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251. 7-ethyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared in the manner described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 3.Reference example 3.

Man arbeider på samme måte som i referanseeksempel 1 men går ut fra 7,9 g 7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Etter lyofilisering oppnås 7,6 g hvitt faststoff som forenes med 2,1 g produkt fremstilt på samme måte ved et tidligere forsøk. Disse 9,7 g produkt renses ved kromatografi på en tørr kolonne ifølge den metode som er beskrevet av B. Loev og M.M. Goodman, "Progr. Separ. Purif.", 1970, 3^73-95. Kromatografien gjennomføres på 100 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm), og etylacetat anvendes som oppløsningsmiddel. Det ønskede produkt utvinnes ved ekstrahering ved hjelp av 100 cm^ vann, hvoretter produk-tet lyofiliseres. Herved oppnås 7,8 g av et hvitt fast stoff som felles ut igjen etter fullstendig oppløsning i 50 cm^ metanol ved 20 "C. De dannnede krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 7,05 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-metylpentan-syre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 "C. One works in the same way as in reference example 1, but starts from 7.9 g of 7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one. After lyophilization, 7.6 g of white solid is obtained, which is combined with 2.1 g of product prepared in the same way in a previous experiment. These 9.7 g of product are purified by chromatography on a dry column according to the method described by B. Loev and M.M. Goodman, "Progr. Separ. Purif.", 1970, 3^73-95. The chromatography is carried out on 100 g of silicon dioxide (0.063-0.2 mm), and ethyl acetate is used as solvent. The desired product is recovered by extraction using 100 cm 3 of water, after which the product is lyophilized. This gives 7.8 g of a white solid which precipitates out again after complete dissolution in 50 cm^ of methanol at 20 "C. The crystals formed are separated by filtration, washed three times with a total of 50 cm^ of diethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature near 20"C in the presence of potassium hydroxide lozenges. This gives 7.05 g of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)-4-methylpentanoic acid in the form of white crystals with a melting point of 228 °C.

7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251. 7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared as described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 4.Reference example 4.

8.3 g 7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 42 cm<3>av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning holdes 1 time ved en temperatur nær 20 "C og lyofiliseres deretter. Den oppnådde gule lakk overføres i fast form med 40 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 10 cm^ aceton og en gang med 40 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk på (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)heksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 218 °C. 8.3 g of 7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one are dissolved in 42 cm<3> of an IN water solution of sodium hydroxide. The obtained solution is kept for 1 hour at a temperature close to 20 "C and then lyophilized. The yellow varnish obtained is transferred in solid form with 40 cm^ of acetone. The crystals formed are separated by filtration, washed once with 10 cm^ of acetone and once with 40 cm^ of diethyl ether and then dried under a reduced pressure of (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature near 20 °C in the presence of potassium hydroxide lozenges, thereby obtaining 9.3 g of the sodium salt of 3-(A2-thiazoline) -2-ylamino)hexanoic acid in the form of white crystals with a melting point of 218 °C.

7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251. 7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared as described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 5.Reference example 5.

6.4 g 7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 30 cm^ destillert vann. Deretter tilsettes 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres så. Herved oppnås 7,9 g urent produkt i form av en hvit marenglignende masse som krystalliseres ved opptak i 30 cm^ aceton. Etter avkjøling til en temperatur nær 5°C separeres de 6.4 g of 7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one are suspended in 30 cm^ of distilled water. Then 30 cm 3 IN water solution of sodium hydroxide is added. After dissolution, the remaining turbidity is removed by filtration. The filtrate is then lyophilized. In this way, 7.9 g of impure product are obtained in the form of a white meringue-like mass which is crystallized by absorption in 30 cm^ of acetone. After cooling to a temperature close to 5°C, they are separated

dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås ^,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-5-metylheksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 °C. formed crystals by filtration after which they are washed three times with a total of 60 cm 3 of diethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20°C in the presence of potassium hydroxide lozenges. In this way, 3.3 g of the sodium salt of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)-5-methylhexanoic acid is obtained in the form of white crystals with a melting point of 228 °C.

7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskreet i EP-PS 0045251. 7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared as described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 6.Reference example 6.

Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 5 men går ut fra 7,15 g 7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd og 25 cm^ destillert vann. Herved oppnås 8,3 natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-3-cykloheksylpropionsyre i form av hvite krystaller med et sm.eltepunkt på 272 °C. One works in the same way as described in reference example 5, but starts from 7.15 g of 7-cyclohexyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, 30 cm^ IN water solution of sodium hydroxide and 25 cm^ of distilled water. This gives 8.3 sodium salt of 3-(A2-thiazolin-2-ylamino)-3-cyclohexylpropionic acid in the form of white crystals with a melting point of 272 °C.

7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on som fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251. 7-cyclohexyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-one which is prepared as described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 7.Reference example 7.

6,7 g 7- (l-propenyl)-2,3,6,7-tetrahydrotiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on suspenderes i 34 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter omrøring i 24 timer separeres den uoppløselige rest ved filtrering. Filtratet lyofiliseres. Herved oppnås 8,1 g urent produkt som suspenderes 6.7 g of 7-(1-propenyl)-2,3,6,7-tetrahydrothiazol[3,2-a]pyrimidin-5-one is suspended in 34 cm 3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. After stirring for 24 hours, the insoluble residue is separated by filtration. The filtrate is lyophilized. This results in 8.1 g of impure product which is suspended

i 2 timer i 60 cm^ kloroform. Det faste stoff separeres deretter ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm^ kloroform og rives i 50 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 25 cm^ aceton og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 "C. Herved oppnås 3,35 g natriumsalt av 3-(a2-tiazolin-2-ylamino)-4-heksensyre (blanding av formene Z og E) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 180°C. for 2 hours in 60 cm^ chloroform. The solid is then separated by filtration, washed twice with a total of 20 cm^ of chloroform and triturated in 50 cm^ of acetone. The crystals formed are separated by filtration, washed with 25 cm^ of acetone and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.135 kPa) at a temperature close to 20 "C. This gives 3.35 g of the sodium salt of 3-(α2-thiazolin-2 -ylamino)-4-hexenoic acid (mixture of forms Z and E) in the form of white crystals with a melting point of 180°C.

7- (1 -propenyl) -2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251. 7-(1-propenyl)-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared as described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 8.Reference example 8.

9,28 g 7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 40 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres deretter. Herved oppnås 11,15 urent produkt som blandes med 2,7 g produkt fremstilt npå samme måte. Produktblandingen gnis i 2 timer i 70 cm^ aceton. De dannende krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ aceton og to ganger med tilsammen 50 cra^ dietyleter og tørkes så under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. De herved oppnådde krystaller holdes i friluft til vekten er konstant. Herved oppnås 13,15 g monohydrat av natriumsaltet av 3-(A2-tiazolin-2-yl-amino)-3-fenylpropionsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 251 "C. 9.28 g of 7-phenyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one is suspended in 40 cm 3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. After dissolution, the remaining turbidity is removed by filtration. The filtrate is then lyophilized. This gives 11.15 g of impure product which is mixed with 2.7 g of product prepared in the same way. The product mixture is rubbed for 2 hours in 70 cc of acetone. The crystals that form are separated by filtration, washed twice with a total of 40 cc of acetone and twice with a total of 50 cc of diethyl ether and then dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.135 kPa) at a temperature near 20 °C in the presence of potassium hydroxide - lozenges. The crystals thus obtained are kept in open air until the weight is constant. This gives 13.15 g of the monohydrate of the sodium salt of 3-(A2-thiazolin-2-yl-amino)-3-phenylpropionic acid in the form of white crystals with a melting point of 251 °C.

7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251. 7-phenyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared in the manner described in EP-PS 0045251.

Referanseeksempel 9.Reference example 9.

Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 men går ut fra 2,35 g 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on og 0,84 cm^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd. Herved oppnås 0,22 g 4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 102 'C. One works in the same way as described in reference example 1, but starts from 2.35 g of 7-p-chlorobenzyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one and 0.84 cm ^ of a 30% water solution of sodium hydroxide. This gives 0.22 g of 4-(4-chlorophenyl)-3-(A2-thiazolin-2-ylamino)butyric acid in the form of white crystals with a melting point of 102 °C.

7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på følgende måte. 7-p-Chlorobenzyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one can be prepared in the following manner.

En oppløsning av 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i 2 cm^ toluen og en oppløsning av 1,13 g 2-amino-2-tiazolin i 10 cm3 vannfri dioksan settes samtidig dråpe for dråpe og i løpet av 5 minutter til 2 cm^ toluen som på forhånd er oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til ca. A solution of 0.9 g of 4-(4-chlorophenyl)-3-chlorobutyryl chloride in 2 cm^ of toluene and a solution of 1.13 g of 2-amino-2-thiazoline in 10 cm3 of anhydrous dioxane are simultaneously added drop by drop and in in the course of 5 minutes to 2 cm^ of toluene previously heated to reflux temperature. The reaction mixture is then refluxed for 45 minutes. After cooling to approx.

20 °C separeres de dannede krystaller ved filtrering og fjernes. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 1,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 15 g nøytral aluminiumoksyd (0,12-15 mm). Man eluerer med en blanding av kloroform og cykloheksan i volumforholdet 80:20 og samler fraksjoner med volum 5 cm^. De fire første fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Herved oppnås 0,4 g produkt som kromatograferes på ny på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 4 20 °C the formed crystals are separated by filtration and removed. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60°C. The residue of 1.5 g is chromatographed on a column with a diameter of 1.1 cm containing 15 g of neutral aluminum oxide (0.12-15 mm). One elutes with a mixture of chloroform and cyclohexane in the volume ratio 80:20 and fractions with a volume of 5 cm^ are collected. The first four fractions are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60 °C. This yields 0.4 g of product, which is chromatographed again on a column with a diameter of 1.1 cm containing 4

g nøytral aluminiumdioksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA De to første fraksjoner fjernes. De følgende syv fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Herved oppnås 0,17 g produkt som kromatograferes en tredje gang på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 6 g nøytralt aluminiumoksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA Herved oppnås 0,1 g gul lakk som oppløses i 1 cm^ etanol. Til oppløsningen settes 0,08 cm^ av en 4.66N oppløsning av gassformig hydrogenklorid i eter hvoretter den resulterende oppløsning avkjøles ved en temperatur nær 4°C il time og 1 cm^ eter tilsettes. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 1 cm^ av en blanding av like volumdeler etanol og dietyleter og en gang med 1 cm^ av en blanding av etanol og dieter i volumforholdet 20:80 samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Til slutt oppnås 0,072 g hydroklorid av 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 197"C. g neutral aluminum dioxide (0.12-0.15 mm). One elutes with a mixture of equal parts by volume of chloroform and cyclohexane and fractions with a volume of 3 cnA are collected. The first two fractions are removed. The following seven fractions are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 60 "C. This gives 0.17 g of product which is chromatographed a third time on a 1.1 cm diameter column containing 6 g of neutral aluminum oxide (0.12-0.15 mm). One elutes with a mixture of equal parts by volume of chloroform and cyclohexane and collects fractions with a volume of 3 cnA. This gives 0.1 g of yellow varnish which is dissolved in 1 cm^ of ethanol. To to the solution is added 0.08 cm^ of a 4.66N solution of gaseous hydrogen chloride in ether, after which the resulting solution is cooled at a temperature near 4°C for 1 hour and 1 cm^ of ether is added. The crystals formed are separated by filtration, washed once with 1 cm^ of a mixture of equal volumes of ethanol and diethyl ether and once with 1 cm^ of a mixture of ethanol and diethyl ether in the volume ratio 20:80 and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature close to 20 °C in the presence of potassium hydroxide lozenges Finally, 0.072 g of hydrochloride is obtained id of 7-p-chlorobenzyl-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one in the form of white crystals with a melting point of 197"C.

4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid kan fremstilles på følgende måte.4-(4-Chlorophenyl)-3-chlorobutyryl chloride can be prepared in the following way.

En oppløsning av 0,8 g 4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre i 8 cm^ kloroform og 0,25 cm^ dimetylformamid settes dråpevis i løpet av 2 minutter til 0,54 cm^ tionylklorid. Den resulterende blanding oppvarmes sukssessivt til tilbakeløpstemperatur inntil gassutviklingen opphører. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved destillasjon av kloroform-en og overskuddet av tionylklorid under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Resten tas opp i 10 cm^ toluen og den resulterende blanding konsentreres under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i form av en kastanjebrun olje. A solution of 0.8 g of 4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxybutyric acid in 8 cm^ of chloroform and 0.25 cm^ of dimethylformamide is added dropwise over the course of 2 minutes to 0.54 cm^ of thionyl chloride. The resulting mixture is successively heated to reflux temperature until gas evolution ceases. The reaction mixture is then concentrated by distillation of the chloroform and the excess thionyl chloride under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). The residue is taken up in 10 cm 3 toluene and the resulting mixture is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). This gives 0.9 g of 4-(4-chlorophenyl)-3-chlorobutyryl chloride in the form of a chestnut-brown oil.

4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av D.I. Barron et al., J. Med. Chem., 11, 1139-44 (1968). 4-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxybutyric acid can be prepared according to the method described by D.I. Barron et al., J. Med. Chem., 11, 1139-44 (1968).

Foreliggende oppfinnelse angår også legemidler bestående minst en forbindelse med den generelle formel I i form av ren optisk isomer som sådan eller i form av et preparat hvor forbindelsen er kombinert med en hvilk en som helst annen farmasøytisk forenelig forbindelse, som kan være inert eller fysiologisk virksomt. Medikamentet ifølge oppfinnelsen kan anvendes oralt, parenteralt eller rektalt. The present invention also relates to medicinal products consisting of at least one compound of the general formula I in the form of a pure optical isomer as such or in the form of a preparation where the compound is combined with any other pharmaceutically compatible compound, which may be inert or physiologically active . The medication according to the invention can be used orally, parenterally or rectally.

Som faste sammensetninger for oral administrering kan man anvende As solid compositions for oral administration one can use

tabletter, piller, pulvere (spesielt i gelatinkapsler eller oblatkapsler) eller granulat. I disse preparater er den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler slik som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd. Disse sammensetninger kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidlene, f.eks. ett eller flere smøremidler slik som magnesiumstearat eller talkum eller farve-stoffer, et belegg (drage'er) eller en glasur. tablets, pills, powders (especially in gelatin capsules or wafer capsules) or granules. In these preparations, the active compound according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silicon dioxide. These compositions may also contain substances other than the diluents, e.g. one or more lubricants such as magnesium stearate or talc or dyes, a coating (drake's) or a glaze.

Som flytende preparater for oral administrering kan man anvende farmasøytisk godtagbare oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler slik som vann, etanol, glyserol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse preparater kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidler, f.eks. fuktemidler, søtningsmidler, fortykningsmidler, aromatiseringsmidler eller stabiliseringsmidler. As liquid preparations for oral administration, one can use pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups or elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. These preparations may also contain substances other than diluents, e.g. wetting agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents or stabilizers.

Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis bestå av vannholdige eller ikke vannholdige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller vehikel kan man anvende vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, særlig olivenolje, injiserbare estere, f.eks. etyloleat, eller andre egnede organiske oppløs-ningsmidler. Disse preparater kan også inneholde adjuventier, særlig fuktemidler, isotoneringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på flere måter, f.eks. ved aseptisk filtrering gjennom iblanding av steriliseringsmidler i sammenset-ningen, ved bestråling eller ved oppvarming. Man kan også fremstille sterile, faste sammensetninger som som ved anvendelses tidspunktet kan oppløses i et injiserbart sterilt medium. Sterile preparations for parenteral administration can preferably consist of aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, especially olive oil, injectable esters, e.g. ethyl oleate, or other suitable organic solvents. These preparations may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizing agents, emulsifying agents, dispersing agents and stabilizing agents. The sterilization can take place in several ways, e.g. by aseptic filtration through the mixing of sterilizing agents in the composition, by irradiation or by heating. It is also possible to prepare sterile, solid compositions which, at the time of use, can be dissolved in an injectable sterile medium.

Preparater for rektal administrering utgjøres av suppositorier eller rektale kapsler som foruten den aktive forbindelse inneholder et drøyemiddel, slik som kakaosmør, halvsyntetiske glyserider eller polyety-lenglykoler. Preparations for rectal administration consist of suppositories or rectal capsules which, in addition to the active compound, contain a laxative, such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Innen humanterapien er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer og allergiske tilstander. Dosene beror på den ønskede virkning og behand-lingens varighet. Doseringen er vanligvis mellom 50 og 1000 mgpr. døgn ved oral administrering til et voksent individ, hvorved døgndosen kan gis på en gang eller deles i flere deldoser. Legen bestemmer vanligvis den dose han anser mere hensiktsmessig med henblikk på pasientens alder og kroppsvekt og andre faktorer av betydning. Within human therapy, the compounds according to the invention are particularly applicable for the basic treatment of rheumatic diseases and allergic conditions. The doses depend on the desired effect and the duration of the treatment. The dosage is usually between 50 and 1000 mgpr. day by oral administration to an adult individual, whereby the daily dose can be given at once or divided into several sub-doses. The doctor usually determines the dose he considers more appropriate with regard to the patient's age and body weight and other important factors.

Nedenfor angis ikkebegrensende eksempler på preparater ifølge oppfinnelsen. Non-limiting examples of preparations according to the invention are given below.

Eksempel A.Example A.

Tabletter inneholdende 50 mg aktiv forbindelse fremstilt ifølge kjent teknikk. Tablettene har følgende sammensetning: Tablets containing 50 mg of active compound prepared according to known techniques. The tablets have the following composition:

Eksempel B. Example B.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a]pyrimidiner med den generelle formel I der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og R\ betyr et hydrogenatom, eller der R og R\ er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, hvorved alkylgruppene har rette eller forgrenede kjeder, karakterisert ved at følgende trinn gjennomføres: (a) En forbindelse med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel II der R og R^ har den ovenfor angitte betydning; (b) forbindelsen med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel III der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og Rj har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former; (c) blandingen av de to diastereo former av forbindelsen med. den generelle formel III separeres; (d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optisk aktive forbindelse med den generelle formel I, hvoretter det oppnådde produkt isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre.1. Process for the preparation of optical isomers of thiazolo[3,2-a]pyrimidines of the general formula IN where R means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or R means an alkyl group containing 1-4 carbon atoms (optionally substituted with 1-3 halogen atoms), an alkenyl group containing 2-4 carbon atoms or a cycloalkyl group containing 3-6 carbon atoms, and R\ means a hydrogen atom, or where R and R\ are different and each means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or means a alkyl group, whereby the alkyl groups have straight or branched chains, characterized in that the following steps are carried out: (a) A compound of the general formula I in racemic form is opened to form a racemic intermediate acid (in equilibrium with its imine form) of the general formula II where R and R^ have the meaning indicated above; (b) the compound of general formula II in racemic form is reacted with an optically active organic base to form a compound (in equilibrium with its imine form) of general formula III where Am means an optically active amino group and R and Rj have the above meaning, which compound exists in the form of a mixture of the two diastereoisomeric forms; (c) the mixture of the two diastereoforms of the compound with. the general formula III is separated; (d) each of the diastereoisomeric forms of the compound of the general formula III is hydrolyzed and cyclized separately to form the optically active compound of the general formula I, after which the product obtained is isolated and optionally converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid . 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at åpningen av den racemiske forbindelse med den generelle formel I under dannelse av den racemiske forbindelse med den generelle formel II skjer ved alkalisk hydrolyse.2. Method according to claim 1, characterized in that the opening of the racemic compound with the general formula I to form the racemic compound with the general formula II takes place by alkaline hydrolysis. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er et primært amin.3. Method according to claim 1, characterized in that the optically active amine corresponding to the group Am in the general formula III is a primary amine. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er 2-aminobutan, amfetamin, oc-metylbensylamin, oc-(2-naftyl)etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylamin eller endo-bornylamin.4. Method according to claim 1 or 3, characterized in that the optically active amine corresponding to the group Am in the general formula III is 2-aminobutane, amphetamine, oc-methylbenzylamine, oc-(2-naphthyl)ethylamine, 1-(4-nitrophenyl) ethylamine, 1,2-diphenylethylamine, 2-phenyl-1-p-tolylethylamine, 1-phenyl-2-p-tolylethylamine, oc-phenchylamine or endo-bornylamine. 5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er cx-metylbensylamin.5. Method according to any one of claims 1, 3 and 4, characterized in that the optically active amine corresponding to the group Am in the general formula III is cx-methylbenzylamine. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de to diastereoisomere former av forbindelsene med den generelle formel III separeres i form av acetat.6. Process according to claim 1, characterized in that the two diastereoisomeric forms of the compounds of the general formula III are separated in the form of acetate. 7. Mellomprodukt for gjennomføring av fremgangsamåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel som er i likevekt med sin iminform II der R betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (even tuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr en hydrogenatom, eller der R og ri forskjellige og hver betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper har rett eller forgrenet kjede.7. Intermediate product for carrying out the process according to claim 1, characterized in that it has the following general formula which is in equilibrium with its imine form II where R means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or R means an alkyl group containing 1-4 carbon atoms (optionally substituted with 1-3 halogen atoms), an alkenyl group containing 2-4 carbon atoms or a cycloalkyl group containing 3-6 carbon atoms, and Rj means a hydrogen atom, or where R and ri are different and each means a phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, or means an alkyl group containing 1-4 carbon atoms, whereby the above-mentioned alkyl groups have a straight or branched chain.
NO854982A 1984-12-12 1985-12-11 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF TIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE PREPARED NEW ISOMERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND INTERMEDIATES FOR THROUGH THROUGH. NO854982L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8418990A FR2574408B1 (en) 1984-12-12 1984-12-12 PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF THIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE NOVEL ISOMERS THUS OBTAINED, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND THE INTERMEDIATES FOR CARRYING OUT THIS PROCESS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854982L true NO854982L (en) 1986-06-13

Family

ID=9310520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854982A NO854982L (en) 1984-12-12 1985-12-11 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF TIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE PREPARED NEW ISOMERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND INTERMEDIATES FOR THROUGH THROUGH.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0188150A1 (en)
JP (1) JPS61140587A (en)
AU (1) AU5104785A (en)
DK (1) DK573485A (en)
FR (1) FR2574408B1 (en)
GR (1) GR852959B (en)
NO (1) NO854982L (en)
PL (1) PL256715A1 (en)
ZA (1) ZA859446B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one

Also Published As

Publication number Publication date
PL256715A1 (en) 1986-12-30
FR2574408B1 (en) 1987-01-30
ZA859446B (en) 1986-08-27
JPS61140587A (en) 1986-06-27
GR852959B (en) 1986-02-27
FR2574408A1 (en) 1986-06-13
DK573485A (en) 1986-06-13
EP0188150A1 (en) 1986-07-23
DK573485D0 (en) 1985-12-11
AU5104785A (en) 1986-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0281459B1 (en) Dextrorotatory enantiomer of alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)(2-chlorophenyl)methyl acetate, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JP6704535B2 (en) Lanosterol prodrug compound, its production method and application
DE69426376T2 (en) Substituted azepino (2,1-a) isoquinoline compounds
JPS6056705B2 (en) Method for producing proline derivatives and related compounds
US20130190345A1 (en) Matrinic acid/matrine derivatives and preparation methods and uses thereof
JPS604815B2 (en) proline derivative
CA3125900A1 (en) 15-pgdh inhibitor
NO159725B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE TIENO (3,2-C) PYRIDINE DERIVATIVES.
CA2104883A1 (en) Thienyl or pyrrolyl carboxylic derivatives; process for preparing the same and drugs containing them
PT95474A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF CONDENSED 2-HYDROXY-THIOPHENE AND FURANE DERIVATIVES WITH A HYBRID, UTEIS THERAPEUTIC CYCLE
CA1294967C (en) Derivatives of 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK62692A (en) (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide
JPH0471073B2 (en)
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
DE2951200A1 (en) KETAL AND THIOKETAL DERIVATIVES OF MERCAPTOACYLPROLINES AND PIPECOLINIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR TREATING HIGH PRESSURE
CA1244411A (en) Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition
HU198727B (en) Process for producing 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MC1707A1 (en) Tricyclic pyridine derivatives
KR20190020339A (en) PPAR agonist pyrrolidine derivatives
CN115677507A (en) Flurbiprofen derivatives and their application in medicine
FR2539417A1 (en) NEW PYRROLO-1, 2 HETEROCYCLES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
NO854982L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICAL ISOMERS OF TIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINES, THE PREPARED NEW ISOMERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE AND INTERMEDIATES FOR THROUGH THROUGH.
SE431643B (en) THERAPEUTICALLY ACTIVE HALOGEN-SUBSTITUTED PROLINE DERIVATIVES CONTAINING SULFUR AND PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
JPH07501047A (en) Benzo[1,8]naphthyridine derivatives and antibacterial compositions
SE461041B (en) 4-HYDROXY-3-QUINOLEIN CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, SUBSTITUTED IN 2-POSITION, PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS A MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DERIVATIVES