NO855156L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av therapeutisk aktive thiazolidinderivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme thiazolidinderivater med den generelle formel:

hvor R"*" er en substituert eller usubstituert fenylgruppe,

Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe eller en lavere alkenylengruppe, R 2 og R 3 er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzoylgruppe, en fenylgruppe eller en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.

I beskrivelse og krav betyr betegnelsen "lavere alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, mens betegnelsen "cycloalkyl" betyr en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, og betegnelsen "lavere alkylen" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer. Betegnelsen "lavere alkenylen" står for en rettkjedet eller forgrenet alkenylengruppe med 2-6 carbonatomer, mens "lavere alkanoyl" står for en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer og betegnelsen "lavere alkansyre" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkansyre med 2-6 carbonatomer. Betegnelsen "lavere alkoxy" står for en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, og betegnelsen "lavere alkoxycarbonyl" står for en rettkjedet eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer.

Forbindelsene (I) og saltene derav er nye og er anvendelige som cardiotoniske midler. Eksempelvis gir

(-)-N-methyl-2- {2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-

fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid-oxalat, når det administreres intravenøst til hunder i en dose på 0,003 mg/kg, en ca. 36 % økning i den venstre ventrikkels sammentrekningsevne, og denne cardiotoniske virkning av den nye forbindelse varer i ca. 4 0 minutter. Undersøkt ved anvendelse av isolert marsvin-hjerte (Langendorffs metode) oppviser dessuten (+)- eller

(-)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid-oxalat, anvendt i en dose av

3 ug, en økning av hjertets sammentrekningskraft.

Eksempler på de nye forbindelser er de forbindelser med formelen (I) hvor R^" er usubstituert fenyl eller fenyl-substituert med minst én substituent valgt blant halogen (f.eks. fluor, klor eller brom), lavere alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl), lavere alkylthio (f.eksl methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio eller pentylthio), lavere alkoxy (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy eller pentyloxy) og nitro; gruppen Q er en enkeltbinding, lavere alkylen (f.eks. methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen eller pentamethylen) eller lavere alkenylen (f.eks. vinylen, propenylen, butenylen eller pentenylen); Alk er lavere alkylen (f.eks. methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen

2 3

eller pentamethylen); R og R er like eller ulike og hver betegner hydrogen, lavere alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl), cycloalkyl (f.eks. cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl), lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl eller hexanoyl), lavere alkoxycarbonyl (f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbony1, butoxycarbony1 eller pentyl-oxycarbonyl), lavere alkylsulfonyl (f.eks. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl eller pentyl-sulfonyl), benzoyl, fenyl- eller di-(lavere alkyl)-fosforyl (f.eks. dimethylfosfory1, diethylfosforyl, dipropylfosforyl, dibutylfosforyl eller dipentylfosforyl); og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R"<*>" er usubstituert fenyl eller fenyl substituert

med minst én substituent valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkylthio, lavere alkoxy og nitro; gruppen Q er en

enkeltbinding, lavere alkylen eller lavere alkenylen; Alk er lavere alkylen; R 2er hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl, fenyl eller di-(lavere alkyl)-fosforyl, og R 3 er hydrogen eller lavere alkyl; eller R 2 er lavere alkyl og R<3>er lavere alkanoyl eller benzoyl; og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R er ubustituert fenyl eller fenyl substituert med minst én substituent valgt blant fluor, klor, alkyl med 1 -

3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer og nitro; Q er en enkeltbinding, alkylen med 1-3 carbonatomer eller propenylen (-CH=CH-CH~-) , Alk er alkylen med 2-5 carbonatomer; R 2er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 4-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-5 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer benzoyl, fenyl eller dialkylfosforyl med 2-6 carbonatomer, og R 3 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R 2 er alkyl med 1-4 carbonatoemr og R<3>er alkanoyl med 2-5 carbonatomer eller benzoyl; og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formelen (I), hvor R<1>er fenyl, fluorfenyl eller methylfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen, R 2 er hydrogen eller methyl, R 3 er hydrogen, methyl eller acetyl, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. I formelen (I) foretrekkes det, når det carbonatom i benzenringen som er substituert med en thiazolidingruppe regnes som 1-stillingen, at substituenten

står i benzenringens 2- eller 4-stilling.

Andre foretrukne forbindelser er dem med den generelle formel:

hvor R<1>er en substituert eller usubstituert fenylgruppe,

Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe* eller en lavere

2 3

alkenylengruppe, R og R er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzoylgruppe, en fenylgruppe eller en di(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Ytterligere andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formelen (I-A) hvor R er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med minst én substituent valgt blant klor, fluor, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer og nitro; Q er en enkeltbinding, alkylen med 1-3 carbonatomer eller propenylen; Alk er alkylen med 2-5 carbonatomer; R<2>er et hydrogenatom, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 4-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-5 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer, benzoyl, fenyl eller dialkylfosforyl med 2 - 6 carbonatomer, og R<3>er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R<2>er alkyl med 1-4 carbonatomer og R 3 er alkanoyl med 2-5 carbonatomer eller benzoyl; Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Ytterligere foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I-A) hvor R^" er fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, methylfenyl eller methoxyfenyl; Q er en enkeltbinding; Alk er ethylen eller trimethylen; R 2 er et hydrogenatom eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R<3>er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2 -.4" carbonatomer, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser av formelen (I-A) hvor R"*" er fenyl, fluorfenyl eller methylfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen, R<2>er hydrogen eller methyl, R<3>er hydrogen, methyl eller acetyl, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom. Ytterligere andre foretrukne forbindelse_r er de forbindelser med formelen (I-A) hvor R^" er fenyl, fluorfenyl eller methylfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen, R 2 er hydrogen eller methyl, R 3 er hydrogen, methyl eller acetyl, Y er et oxygenatom og Z er et oxygenatom eller et svovelatom. De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser med formelen (1-A) hvor R"<*>" er fenyl eller fluorfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er

ethylen, R 2 er methyl, R 3er hydrogen eller acetyl, og Y og Z er oxygenatomer.

Forbindelsene med formel (I) har et asymmetrisk carbonatom i thiazolidinringens 2-stilling og kan foreligge i form av to optiske isomerer. Oppfinnelsen omfatter såvel de enkelte isomerer som racemiske modifikasjoner.

De nye forbindelser med formelen (I) kan fremstilles for eksempel ved at man: (Fremgangsmåte (A)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen :

hvor R 2 , R 3, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med et piperazinderivat av formelen;

hvor X"'" er en reaktiv rest, og R"*", Q og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav; eller (Fremgangsmåte (B)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen: 2 2 3 hvor X er en reaktiv rest og Alk, R , R , Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med et piperazinderivat av formelen:

hvor R og Q har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, eller (Fremgangsmåte (C)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen: hvor R"*", Q, Y og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en forbindelse av formelen: 3 2 3 hvor X er en reaktiv rest og R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller (Fremgangsmåte (D)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen : 4.1 hvor X er en reaktiv rest og R , Q, Alk, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en _aminforbindelse av formelen:

hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav.

Alternativt kan forbindelsene (I) hvor Z er et oxygenatom (dvs. et thiazolidinderivat (I-a)) fremstilles ved at man: (Fremgangsmåte (E)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen : 12 3 hvor R , R , R , Q, Y og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en glycidforbindelse av formelen:

hvor R<4>er en lavere alkylgruppe, fenyl eller en substituert fenylgruppe, og R<5>er en lavere alkylgruppe.

Forbindelsene (I) hvor R 3 er hydrogen (dvs. et thiazolidinderivat (I-c)) kan fremstilles for eksempel ved at man:

(Fremgangsmåte F)) omsetter thiazolidinderivatet (VI) eller et salt derav med en forbindelse av formelen:

hvor R 2 og Z har de ovenfor angitte betydninger.

2

3Forbindelsene (I) hvor R er et lavere alkyl og R er en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzoylgruppe eller en fenylgruppe

(dvs. thiazolidinderivater (I-c)) kan dessuten fremstilles f.eks. ved at man: (Fremgangsmåte (G)) omsetter et thiazolidinderivat av formelen 21 hvor R er en lavere alkylgruppe og R , Y, Q, Z og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en forbindelse av formelen:

31

hvor R er en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzoylgruppe eller en fenylgruppe, og X 5 er en reaktiv rest.

Forbindelsene (I) hvor R 2 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller en benzoylgruppe, og R 3 er hydrogen ^dvs. thiazolidinderivater (I-f)) kan videre fremstilles ved at man:

(Fremgangsmåte H)) hydrolyserer et thiazolidinderivat av for-

22

hvor R er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller en benzoylgruppe og R1, Q, Y, Z og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav.

2 3 Videre kan forbindelsene (I) hvor bade R og R er hydrogen (thiazolidinderivater (I-g)) fremstilles for eksempel

ved at man:

(Fremgangsmåte (I)) hydrolyserer en forbindelse (I-f) eller et salt derav.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser

(II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII), IX) og (XIII) kan anvendes i den frie form eller i form av et salt. Et hvilket som helst konvensjonelt syreaddisjonssalt, såsom hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, nitratet, osv., kan anvendes som salt av forbindelsene (III), (V), (VI), (VIII), (IX) og (XIII). Alkalimetallsalter, såsom natriumsaltet eller kaliumsaltet, og organiske aminsalter o.l. kan anvendes som salter av forbindelsene (II) og (IV). Dessuten kan forbindelsene (I-b), (I-e) og (I-f) anvendes i de ovenfor omtalte reaksjoner enten i den frie form eller i form av salter, såsom for eksempel hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, nitratet, natriumsaltet, kaliumsaltet eller et hvilket som helst annet egnet salt. Videre kan det som eksempler på de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser (III), (IV), (VII), (VIII) og (XII) nevnes de i hvilke den reaktive rest som ovenfor er defi-2 3 4 5

nert for hver av gruppene X , X , X , X og X , er et halogenatom, såsom klor eller brom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonyloxygruppe, såsom en tosyloxygruppe, en lavere alkylsulfonyloxygruppe, såsom en methansulfonyloxygruppe,

31

eller en hydroxygruppe. Nar R er en lavere alkanoylgruppe, kan forbindelsen (XII) også for eksempel være en lavere alkansyre eller et syreanhydrid derav.

Fremgangsmåter A, B, C og D

Alle disse reaksjoner kan utføres i nærvær eller i fravær av en syreakseptor i et oppløsningsmiddel. Eksempler på syreakseptorer som kan anvendes i disse reaksjoner, er uorganiske baser, såsom kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumbicarbonat og natriumbicarbonat, organiske baser såsom triethylamin, N-methylmorfo-lin, pyridin eller diisopropylethylamin, og lignende. Dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, aceton, methanol og ethanol er velegnede som reak-sjonsoppløsningsmidler ved Fremgangsmåter (A) og (B), mens tetrahydrofuran, dioxan, pyridin og dimethylformamid er vel egnede som oppløsningsmiddel ved Fremgangsmåte (C). Eksempler på egnede oppløsningsmidler for anvendelse ved Fremgangsmåte (D) er tetrahydrofuran, toluen, acetonitril og dioxan. Det foretrekkes å utføre Fremgangsmåter (A) og (B) ved 50 - 110° C, spesielt ved 60 - 80° C. Det foretrekkes også å ut-føre Fremgangsmåte (C) ved 0 - 80° C, spesielt ved 25 - 60° C, og å utføre Fremgangsmåte (D) ved 0 - 70° C, spesielt ved 10 - 50° C.

Fremgangsmåte E

Reaksjonen mellom thiazolidinderivatet (I-b) eller et salt derav med glycidforbindelsen (X) kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på substituenten R 4 er lavere alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, usubstituert fenyl og substituerte fenylgrupper, såsom methylfenyl, methoxyfenyl og ethoxyfenyl. Eksempler på substituenten R<5>er lavere alkylgrupper såsom methyl, ethyl, propyl og butyl. Glycidforbindelsen (X) kan foreligge i form av cis-isomeren eller trans-isomeren, og begge disse isomerer kan anvendes ved reaksjonen. Lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol eller propanol, tetrahydrofuran, dioxan og benzen, er egnede som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området 40 - 100° C, helst i området 60 - 80° C.

Fremgangsmåte F

Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (VI) eller et salt derav, og forbindelsen (XI) kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidlet er methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan og acetonitril. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur på 25 - 100° C, spesielt ved en temperatur på 60 - 80° C. Når R<2>

er hydrogen, kan forbindelsen (I-c) alternativt fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) med et alkalimetallsalt av forbindelsen (XI) (R 2 = hydrogen), såsom kaliumisocyanat, natriumisocyanat, kaliumisothiocyanat eller natriumisothio-cyanat, i nærvær av en syre (f.eks. eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre) i et oppløsningsmiddel, da forbindelsen (XI) hvor R 2 er hydrogen, fremstilles ut fra dette alkalimetallsalt av forbindelsen (XI) og syren. Eksempler på oppløsningsmidlet er vann, tetrahydrofuran, dioxan, lavere alkanoler (f.eks.

methanol, ethanol eller propanol) eller en blanding derav.

Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur på 0 - 60° C, spesielt 10 - 25° C.

Fremgangsmåte G

Reaksjonen mellom forbindelsen (I-e) eller et salt derav og forbindelsen (XII) kan utføres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte. Eksempelvis kan reaksjonen mellom forbindelsen (I-e) og forbindelsen (XII) (X 5 = OH) utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel (f.eks. carbonyldiimida-zol eller dicyclohexylcarbodiimid) i et oppløsningsmiddel.

På den annen side kan reaksjonen mellom forbindelsen (I-e)

og forbindelsen (XII) (hvor X 5 er et halogenatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfononyloxygruppe eller en lavere alkylsulfonyloxygruppe) eller med det lavere alkansyre-anhydrid utføres i et oppløsningsmiddel i fravær eller nærvær av en syreakseptor, såsom en av dem som nevnt i forbindelse med redegjørelsen for Fremgangsmåter (A) - (D). Eksempler på oppløsningsmidlet er tetrahydrofuran, dioxan, benzen og toluen. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 80° C, fortrinnsvis 25 - 60° C.

Fremgangmåter H og I

Hydrolysen av forbindelsen (XIII) eller (I-f) eller et salt derav kan utføres på konvensjonell måte. Eksempelvis kan hydrolysen utføres ved behandling av forbindelsen (XIII) eller (I-f) med en base i et oppløsningsmiddel. Eksempler på basen er alkalimetallhydroxyder, såsom natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd, og lignende. De samme oppløsningsmidler kan benyttes ved denne reaksjon som ved Fremgangsmåte (F).

Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur på 0 - 100° C.

Når den således fremstilte forbindelse (I) er en racemisk modifikasjon, kan denne modifikasjon, om nødvendig, spaltes i de enkelte optiske isomerer. Eksempelvis kan den racemiske modifikasjon av forbindelser (I) hvor R 2 er lavere 3 " ■ ■

alkyl og R er hydrogen, spaltes i de enkelte optiske isomerer ved at forbindelsen omsettes med et optisk aktivt 1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylhalogenid for dannelse av et par av diastereoisomerer, hvoretter diastereo-

isomerene skilles fra hverandre ved selektiv krystallisasjon eller ved søylekromatografering og hver av diastereoisomerene deretter hydrolyseres.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser (II), (IV), (VI), (VIII) og (XIII) er nye forbindelser. Av disse kan forbindelsene (II) fremstilles for eksempel ved omsetning av en forbindelse av formelen: hvor Y har den ovenfor angitte betydning, med forbindelsen (VII) på samme måte som beskrevet for Fremgangsmåte (C). Alternativt kan forbindelsen (II) hvor R 3 er en annen gruppe enn en di-(lavere alkyl)- fosforylgruppe, fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XIV) med forbindelsen (XI) på samme måte som beskrevet i forbindelse med Fremgangmåte (F), for dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor R 2, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, og -

nar R 2 er en lavere alkylgruppe - eventuell omsetning av den således erholdte forbindelse med forbindelsen (XII), på samme måte som beskrevet i forbindelse med Fremgangsmåte (G). Forbindelsen (IV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) med en forbindelse av formelen:

hvor X er en reaktiv rest, såsom et halogenatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonyloxygruppe eller en lavere alkylsulfonyloxygruppe, og Alk og X 2har de ovenfor angitte betydninger, ved temperatur- 0 - 100° C og i nærvær av en syreakseptor såsom en av den angitt i forbindelse med fremangsmåter (A) - (D).

Forbindelsene (IV) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formelen:

hvor Alk, Y og X 2 har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelsen (VII) på samme måte som beskrevet for Fremgangsmåte (C). Alternativt kan forbindelser (IV) hvor R 3 er en annen gruppe enn en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XVII) med forbindelsen (XI) på samme måte som beskrevet for Fremgangsmåte (F), for dannelse av en forbindelse av formelen: 2 2 hvor R , Alk, Y, Z og X har de ovenfor angitte betydninger, og - når R 2 er en lavere alkylgruppe, eventuell omsetning av den således erholdte forbindelse med forbindelsen (XII) på samme måte som beskrevet for Fremgangsmåte (G). Forbindelsen (VI) kan fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse av foremelen:

hvor R"^, Q, Alk og Y har de ovenfor angitte betydninger, med cysteamin eller et salt derav ved 25 - 100° C, i fravær eller nærvær av en syreakseptor såsom en av dem angitt i forbindelse med Fremgangsmåter (A) - (D). Omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med en forbindelse av formelen Z=C-(X 4 >2 (XX) (hvor X 4og Z har de ovenfor angitte betydnin-

ger) gir forbindelsen (VIII), og likeledes gir omsetning av forbindelsen (I-g) eller et salt derav med en forbindelse av

22 7 7 formelen R X (XXI) (hvor X er et halogenatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonyloxygruppe eller en lavere alkylsulfonyloxygruppe, og R 22 har den ovenfor angitte betydning) forbindelsen (XIII). Disse reaksjoner kan utføres ved en temperatur på 0 - 80° C, i fravær eller nærvær av en syreakseptor såsom en av dem i forbindelse med Fremgangsmåter

(A) - (D) .

De ovenfor erholdte forbindelser (II), (IV), (VI), (VIII), (XIII), (I-b), I-e), (i-f) og (I-g) kan anvendes i det eller de påfølgende trinn uten isolering fra reaksjonsblandingen og/eller rensning.

De nye forbindelser (I) kan anvendes for medisin-ske formål enten i den frie form eller i form av et i farma-søytisk henseende aksepterbart salt. Et hvilket som helst i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av forbindelsen (I) kan benyttes for dette formål. Slike salter innbefatter f.eks. uorganiske syreaddisjonssalter (f.eks. hydrokloridet, sulfatet, nitratet, fosfatet eller hydrobromidet), organiske syreaddisjonssalter (f.eks. acetatet, oxalatet, fumaratet, succinatet, maleatet, citratet, lactatet, glucuronatet, pyruvatet, tartratet, sulfamatet, benzensulfonatet eller methansulfonatet) og alkalimetallsalter (f.eks. natrium-eller kaliumsaltet). Disse salter kan lett fremstilles ved at den frie form av forbindelsen (I) behandles med en syre eller et alkalisk middel på i og for seg konvensjonell måte.

De nye forbindelser (I) og deres salter oppviser

en kraftig og langvarig cardiotonisk virkning og er anvendelige for behandling eller forebygging av hjertesvikt med økt blodtilførsel. Eksempelvis er forbindelsen (I) og salter derav anvendelige for behandling, forebygging og/eller lindring av diverse symptomer som for eksempel ødem, dyspnea, cyano-sis og hypoxia, som vanligvis iakttas hos pasienter med hjertesvikt.

Dessuten oppviser de nye forbindelser (I) og deres salter ingen vesentlig stimulerende virkning på den adrener-giske 6-receptor, og de kjennetegnes spesielt ved deres selektive aktivering av hjertemuskulaturen og/eller deres små bivirkninger (f.eks. virkningen på hjerteslagfrekvensen).

De nye forbindelser (I) og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav kan administreres enten oralt eller parenteralt. Da de imidlertid oppviser utmerket cardiotonisk aktivitet også ved oral administrering, er de særlig beregnet for administrering på denne måte. For oral administrering kan forbindelsene (I) og deres salter anvendes i form av konvensjonelle preparater som f.eks. tabletter, pulvere, kapsler eller granuler, som kan inneholde konvensjonelle bærere som f.eks. calsiumcarbonat, calsiumfosfat, maisstivelse, potet-stivelse, sucrose, lactose, talkum eller magnesiumstearat.

De kan også benyttes i væskepreparater, f.eks. i vandige sus-pensjoner eller oljesuspensjoner, oppløsninger, siruper eller eliksirer. For parenteral administrering kan forbindelene (I) og salter derav anvendes f.eks. i form av injiserbare preparater eller stikkpiller. Et injiserbart preparat kan være en oppløsning eller en suspensjon som kan inneholde destillert vann, en etherisk olje (f.eks. jordnøttolje eller maisolje) eller et hydrofobt oppløsningsmiddel (f.eks. poly-ethylenglycol, polypropylenglycol, lanolin eller kokosnøtt-olje). Disse preparater kan steriliseres, og de kan ytterligere inneholde for eksempel andre konvensjonelle additiver, såsom konserveringsmidler og stabiliseringsmidler.

Dosen av forbindelsen (I) eller et salt derav kan variere alt etter administreringsmåten, pasientens alder, kroppsvekt og tilstand og arten og graden av sykdommen, men den er fortrinnsvis innen området fra 0,001 til 10 mg/kg/dag, helst i området fra 0,003 til 5 mg/kg/dag.

Praktiske og for tiden foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse illustreres i de følgende forsøk og eksempler.

Forsøk 1

Metode: Hannhunder av blandingsrase og av vekt 10 - 20 kg ble bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.). Thoracotomia ble foretatt-ved det fjerde venstre mellomrom mellom ribbenene. Trykket i den venstre ventrikkel ble målt ved hjelp av en liten trykkomformer som ble innsatt i den venstre ventrikkel. Cardiotonisk aktivitet av en forsøks-forbindelse ble antatt å foreligge når det fant sted en økning i den l.ste deriverte av trykket i venstre ventrikkel. Forsøksforbindelsen ble oppløst i 5 %'ig glucoseoppløsning og administrert intravenøst til hunder.

Resultatene er oppført i Tabell 1.

Forsøk 2

Metode: Isolerte hjerter fra marsvin (vekt ca. 280 g) ble perfusert etter Langendorffs metode. En Locke-Ringers opp-løsning inneholdende 2 % defibrert kaninblod ble benyttet som perfusjonsoppløsning (ved 30° C). Sammentrekningsevnen ble målt ved hjelp av en strekkmåler/omformer. Forsøksfor-bindelsen ble oppløst i en saltoppløsning og administrert i aorta ved hjelp av en kanyle.

Resultatene er oppført i Tabell 2.

Eksempel 1

En blanding av 2,38 g N-methyl-2-(2-hydroxyfenyl)-thiazolidin-3-carboxamid, 1,38 g kaliumcarbonat, 0,7 g natriumjodid, 3,36 g 1-(2-klorethyl)-4-fenylpiperazin og 25 ml dimethylformamid ble omrørt ved 90° C i 24 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne dimethylformamidet. Vann ble tilsatt til residuet, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket først med fortynnet natriumhydroxydoppløsning og deretter med vann. Ethylacetatoppløsningen ble tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen:ethylacetat i forholdet 1:5 som oppløs-ningsmiddel). Det ble erholdt 1,89 g N-methyl-2-{ 2- £2-(4-f enylpiperazin-l-yl) -ethyloxv_7-f enyl^-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 127 - 128° C (omkrystallisert fra ethylacetat -

n-hexan)

Sm.p. 133 - 135° C (omkrystallisert fra ethylacetat - ether) Oxalatet: Sm.p. 169,5 - 172,5° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton) Hemifumaratet: Sm.p. 169 - 170° (spaltes) (omkrystallisert fra ethanol -

ether)

Hemisuccinatet:

Sm.p. 122 - 124° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

ether)

Methansulfonat-monohydratet:

Sm.p. 110 - 117° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton)Hydrokloridet: Sm.p. 195 - 197° C (spaltes) (omkrystallisert fra methanol - aceton - ether) Dihydrokloridet: Sm.p. 206 - 207° C (spaltes) (omkrystallisert fra methanol -

ether)

Eksempler 2- 7

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og piperazinforbindelser på samme måte som beskrevet i Eksempel 1

<*>) Med "stilling" menes stillingen av gruppen

på benzenringen (det carbonatom i

benzenringen som bærer en thiazolidingruppe, regnes som 1-stillingen).

Eksempel 8

En blanding av 1,81 g N-methyl-2-/2-(2-klorethyl-oxy)-fenyl/-thiazolidin-3-carboxamid, 0,97 g N-fenylpiperazin, 0,83 g kaliumcarbonat, 0,90 g natriumjodid og 25 ml dimethylformamid ble omrørt ved 90° C i 18 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmid-let. Vann ble satt til residuet, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble krystallisert ut ved hjelp av isopropylether, og krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 1,48 g N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyl-oxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 57,8 %.

De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse var identiske med den som ble oppnådd for forbindelsen fremstilt i Eksempel 1.

Eksempler 9- 55

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og piperazinforbindelser på samme måte som beskrevet i Eksempel 8.

Eksempel 5 6

1,66 g kaliumcarbonat ble satt til en oppløsning

på 3,09 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin i 40 ml dimethylformamid, og 1,29 g N,N-dimethylcarbamoylklorid ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter omrørt ved 5 0° C i 5 timer. Blandingen ble hellet over i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen : ethylacetat : methanol i mengdeforholdet 10 : 10 : 0,3 som oppløsningsmiddel),

og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra isopropylether. Det ble erholdt 1,82 g N,N-dimethyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)piperazin-l-yl)ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 90,5 - 93° C

Oxalatet:

Sm.p. 171 - 172,5° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton- ethanol-ether)

Eksempler 57 - 59

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidinforbindelser og carbamoylforbindelser (eller thiocarbamoylforbindelser) på samme måte som i eksempel 56.

Eksempel 60

En oppløsning av 2,0 g 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-1-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolin i 30 ml tetrahydrofuran ble satt til en oppløsning av 2,15 g fosgen i 30 ml toluen, og blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Til residuet ble det satt 50 ml tetrahydrofuran og en oppløsning av 1,6 g methylamin i 30 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, hvoretter det ble tilsatt ethylacetat. Blandingen ble vasket med vann, tørret og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen : ethylacetat i mengdeforholdet 1 : 5 som oppløsningsmiddel), og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan.

Det ble erholdt 1,50 g N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-1-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 65 %.

De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse var identiske med dem for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Eksempler 61 og 62

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og aminforbindelser dg thiofosgen på samme måte som beskrevet i eksempel 60.

Eksempel 63

480 mg (+)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid og 339 mg methyl-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat ble oppløst i 40 ml ethanol?og oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 11 timer.

339 mg methyl-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidat ble sattztil blandingen, og blandingen ble kokt i ytterligere 3 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (kloroform : ethanol i mengdeforholdet 40 : 1 som oppløsningsmiddel), og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 350 mg (+)-N-methyl-2-{2-12-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 7 5,7 %.

Smeltepunkt 151 - 152° C

/a/<20>+ 152,4° (c = 0,210, kloroform)

Oxalat-l/3-hydratet:

Smeltepunkt 170 - 172° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton)

/a/2<0>+ 88,6° (c 0,102, methanol)

Eksempler 64 - 66

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og glycid-forbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 63.

Eksempel 67

En blanding av 0,57 g cysteamin-hydroklorid, 0,21

g natriumhydroxyd og 20 ml ethanol ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, og 1,55 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/ benzaldehyd ble tilsatt.

Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1

time og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, og 0,32 g methylisocyanat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann ble satt til residuet, og denne vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 1,70 g N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 79,8 %.

De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse var identiske med dem for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Eksempler 68 - 122

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende aldehydforbindelser, isocyanatforbindelser (eller isothiocyanatforbindelser) og cysteamin på samme måte som beskrevet i eksempel 67.

Eksempel 123

3,69 g 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, og 0,62 g methylisocyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Vann ble satt til residuet, og krystallinske utfelninger ble frafiltrert. Krystallene ble vasket med ethanol og ether, og deretter omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 3,82 g N-methyl-2- {2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3- carboxamid. Utbytte: 89,7 %.

De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse var identiske med dem for forbindelsen fremstilt i Eksempel 1.

Eksempler 124 - 131

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidinforbindelser og isocyanatforbindelser (eller isothiocyanatforbindelser) på samme måte som beskrevet i Eksempel 123.

Eksempel 132

En blanding av 1,12 g kaliumisocyanat, 10 ml vann og 2 ml eddiksyre ble satt til en oppløsning av 2,68 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin 1 20 ml ethanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En blanding av 0,56 g kaliumisocyanat og 0,5 ml eddiksyre ble satt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Blandingen ble gjort alkalisk med natriumbicarbonat og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble ekstrahert med ethylacetat-. Ekstrakten ble vasket med en mettet natrium- kloridoppløsning, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat som oppløs-ningsmiddel) , og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og ether. Det ble erholdt 2,6 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 142 - 143° C

Oxalatet:

Sm.p. 104 - 105° C (spaltes) (omkrystallisert fra methanol -

ether)

Eksempel 133

En oppløsning av 1,07 g natriumisocyanat i 20 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 3,03 g 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl } -thiazolidin i 40 ml ethanol, og 2,46 g eddiksyre ble satt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 200 ml vann ble tilsatt, og den vandige blanding ble gjort alkalisk med kaliumcarbonat. Den vandige blanding ble ekstrahert først med ethylacetat og deretter med kloroforom. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat. Det ble erholdt 2,78 g 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 82,2 %.

Sm.p. 137 - 139° C

Oxalatet:

Sm.p. 146 - 150,5° C (spaltes) (omkrystallisert fra

aceton-methanol)

Eksempler 134 - 135

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidinforbindelser og natriumisocyanat på

. samme måte som beskrevet i Eksempel 133.

(134) 2-{2-/2-(4-(3-klorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid

Utbytte: 70,4 %

Sm.p. 141 - 143° C (omkrystallisert fra ethylacetat)

Oxalatet:

Sm.p. 111 - 115° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

methanol)

(135) 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethylthio/- fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid

Utbytte: 58,4 %

Sm.p. 141 - 143,5° C (omkrystallisert fra ethylacetat) Oxalat-hemihydratet: Sm.p. 174 - 177° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton)

Eksempel 136

En blanding av 0,63 g benzamid, 0,73 g fosgen og

50 ml methylenklorid ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. 30 ml tetrahydrofuran og 1,2 g triethylamin ble satt til residuet (dvs. benzoylisocyanat), og en oppløsning av 1,5 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ethylacetat ble satt til blandingen, og blandingen ble vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel (med kloroform : ethylacetat i mengdeforholdet 7 : 3 som oppløsningsmiddel). Eluatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 0,87 g N-benzoyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 125 - 127° C

Natriumsaltet:

Sm.o. 118 - 123° C

Eksempel 137

0,9 g ethoxycarbonyl-isocyanat ble satt til en opp-løsning av 2 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin i 30 ml tetrahydrofuran,- og blan-

dingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. 3,1 g ethoxycarbonyl-isocyanat ble så satt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble satt til blandingen, og den vandige blanding ble gjort alkalisk med kaliumcarbont. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel (med benzen : ethylacetat i mengdeforholdet 1 : 1 som oppløsnignsmiddel). Det ble erholdt 1,05 g N-ethoxycarbonyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl) -piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid i form av et amorft pulver.

maks ' '

IR vnuio1(cm_1): 3260, 1760, 1670

Natriumsaltet:

Sm.p. 213 - 217° C

Eksempel 138

1,94 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin ble oppløst i vannfritt aceton, og 0,73 g methansulfonylisocyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble den inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble frafiltrert og vasket først med vann og deretter med ether. Det således erholdte urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av aceton o.g ether. Det ble erholdt 1,56 g N-methansulfonyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 138 - 140° C (spaltes)

Hemioxalat-hemidratet:

Sm.p. 171 - 172° C (spaltes)

Eksempel 13 9

0,68 g diethylfosforyl-isothiocyanat ble satt til en oppløsning av 1,23 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl) -ethyloxy/-f enyl } -thiazolidin i 20 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 1 døgn. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble

ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørret og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med kloforom : methanol i mengdeforholdet 40 : 1 som oppløsningsmiddel) og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat og ether. Det ble erholdt 1,49 g N-diethylfosforyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid. Utbytte: 81 %.

Sm.p. 128 - 129° C

Oxalatet:

Sm.p. 79 - 81° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

ether)

Eksempel 140

0,1 g natriumhydrid (60 % oljedispersjon) ble satt til en oppløsning av 1 g N-methyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid i 30 ml dimethylformamid, og en oppløsning av 0,19 g acetylklorid i 5 ml ether ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen ved 50° C i 20 timer ble blandingen inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann ble satt til residuet, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat : n-hexan i mengdeforholdet 4 : 1 som oppløsnings-middel) . Det ble erholdt 0,32 g N-acetyl-N-methyl-2-{2-(4-(3--fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid i form av en olje.

IR v væ;=ke (cm-l). 1670

maks

Masse (m/e): 486, 386

Oxalatet:

Sm.p. 110 - 117° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

methanol - n-hexan)

Eksempler 141 og 142

De følgende forbindelser ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og acyl-forbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 140.

(141) N-acetyl-N-methyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Utbytte: 77,2 %, olje

IRvneJt0 (cm-1): 1670, 1610

maks '

Masse (m/e): 502(M<*>), 429, 386, 207

Oxalatet:

Sm.p. 106 - 109° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

ether)

(142) N-acetyl-N-methyl-2-{2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propylthio/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid Utbytte: 52,0 %, olje

IR vCHf13 (cm_1): 1670

maks

Oxalatet:

Sm.p. 135 - 142° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton)

Eksempel 143

En blanding av 2,22 g N-methyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl) -piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid, 1,39 g propionylklorid, 2,53 g triethylamin og 50 ml toluen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2,5 døgn under om-røring. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann ble tilsatt til residuet, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket først med en mettet natriumbicarbonatoppløsning og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Ethylace-tatoppløsningen ble tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med kloroform : ethylacetat i mengdeforholdet 3 : 1 som oppløsningsmiddel). 0,30 g N-methyl-N-propionyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid ble erholdt i form av en olje.

IR netto (cm-l). 1680 _ 1640, 1600, 1575

ITlctKS

Masse (m/e): 500 (M<*>)

Oxalatet:

Sm.p. 125 - 127° C (omkrystallisert fra aceton - ether)

Eksempel 14 4

Den følgende forbindelse ble fremstilt ut fra de tilsvarende thiazolidin- og benzoylforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 143.

(144) N-benzoyl-N-methyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Utbytte: 81,6 %

Sm.p. 119 - 121° C (omkrystallisert fra ethylacetat - n-hexan)

IR v CH?13 (cm_1): 1650, 1603, 1580, 1485, 835

maksiiiiOxalatet: Sm.p. 102 - 112° C (omkrystallisert fra ethanol - ether)

Eksempel 14 5

(1) 1,08 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid ble oppløst i

20 ml tetrahydrofuran, og 0,76 g triethylamin ble tilsatt.

En oppløsning av 0,59 g acetylklorid il ml tetrahydrofuran ble satt til blandingen under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. 0,59 g acetylklorid og 0,76 g triethylamin ble satt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i ethylacetat, og oppløsningen ble vasket først med en mettet natriumkloridoppløsning, deretter med en vandig natriumbicarbonatoppløsning og til slutt med en natriumkloridoppløsning. Ethylacetatoppløsningen ble tørret og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med kloroform : ethylacetat i mengdeforholdet 2 : 1) som oppløsningsmiddel). Eluatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og ether. Det ble erholdt 0,72 g N, 0-diacetyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboximidsyre.

Utbytte: 56 %

Sm.p. 114 - 115° C

Oxalatet:

Sm.p. 157 - 158° C (spaltes) (omkrystallisert fra ethanol)

(2) 0,59 g N,0-diacetyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboximidsyre ble oppløst i en blanding av 15 ml ethanol og 5 ml tetrahydrofuran, og 1,34 ml 10 % vandig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt under .kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter den ble nøytralisert med 10 %-ig saltsyre. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble ekstrahert med ethylacetat, og ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridoppløs-ning, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og ether. Det ble erholdt 0,49 g N-acetyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyll-thiazolidin-3-carboxamid. Utbytte: 90 %.

Sm.p. 142 - 143° C

Oxalatet:

Sm.p. 165 - 166° C (spaltes) (omkrystallisert fra ethanol)

Eksempel 146

(1) 0,311 g acetylklorid ble satt til en blanding av 1,49 g 2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid, 1,27 g triethylamin og 60 ml benzen ved 50° C, og blandingen ble omrørt ved 80° C i 1,5 timer. 0,563 g acetylklorid og 0,728 g triethylamin ble satt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved 80° C i 2,5 timer. Blandingen ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen : ethylacetat i blandingsforholdet 1 : 1 som oppløsningsmiddel). Eluatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsnignsmidlet, og residuet ble omkrystallisert fra ether. Det ble erholdt 1,25 g N,0-diacetyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamidsyre.

Utbytte: 70 %

Sm.p. 120 - 123,5° C (2) En blanding av 1,19 g N,O-diacety1-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboximid-syre, 2 0 ml ethanol, 0,287 g natriumhyrdroxyd, 2,7 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 1,5 timer under kjøling med is. Blandingen ble nøytralisert med 10 %-ig saltsyre, hvoretter den ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat : kloroform i blandingsforholdet 5 : 1 som oppløsningsmiddel). Eluatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 0,72 g N-acetyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid.

Utbytte: 66,1 %

Sm.p. 137 - 139° C

Hemioxalat-hemihydratet:

Sm.p. 164 - 168° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton)

Eksempel 147

En blanding av 2,87 g N-acetyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl) -piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid, 7,3 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og 60 ml ethanol ble kokt med tilbakeløpskjøling i 20 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Residuet ble ekstrahert med ethylacetat, og ekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med kloroform : ethylacetat i blandingsforholdet 2 : 1 som oppløsningsmiddel). Det ble erholdt 2,36 g 2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid. Utbytte: 90 %.

Sm.p. 136 - 137° C (omkrystallisert fra ether)

Hemifumaratet:

Sm.p. 164 - 165° C (omkrystallisert fra ethanol - ether)

Eksempel 14 8

(1) 5,33 g (+)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl }-thiazolidin-3-carbothioamid ble satt til en suspensjon av 0,64 g natriumhydrid (50 % oljedispersjon) i 55 ml dimethylformamid under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En oppløsning av 4,00 g (-)-1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylklorid i 40 ml dimethylformamid ble satt til blan dingen under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter og deretter omrørt ved romtem peratur i 2 timer. Det ble satt en blanding av is og vann til blandingen, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet natrium-bicarbonatoppløsning og vann, tørret og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble kromatografert på en silicagelkolonne (med benzen og ethylacetat i blandingsforholdet 3 : 2 som oppløsningsmid-del) , hvorved de følgende respektive forbindelser ble erholdt: (+)-N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2- carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid

Utbytte: 1,10 g

Sm.p. 191 - 192° C (omkrystallisert fra ethylacetat - n-hexan)

/a/<20>+27,2° (c = 0,206; kloroform)

En blanding av N-methyl-N-/l-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyl-oxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid og 2-/2-(4-fenylpiperazin-1-y1)-ethyloxy/-benzaldehyd

Utbytte: 0,88 g, karamell-lignende stoff.

(2) 1,06 g (+)-N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyl-oxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid erholdt under punkt (1) ovenfor ble oppløst'i en blanding av 40 ml tetrahydrofuran og 40 ml methanol, og en oppløsning av 120 mg natriumhydroxyd i 3 ml vann ble tilsatt under vannkjøling og omrø-ding. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs- ningsmidlet. Vann ble satt til blandingen, og den vandige blanding ble ekstrahert med methylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen : ethylacetat i blandingsforholdet 3 : 2 som oppløsningsmiddel), og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Det ble erholdt 600 mg (+)-N-methyl-2-{1-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Utbytte: 93,3 %

Sm.p. 144 - 145,5° C

/a/2<0>+ 145,7° (c = 0,365, kloroform)

Fumarat-hemihydratet:

Sm.p. 138 - 144° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

n-hexan)

/a/<20>+ 65,0° (c = 0,150; methanol)

(3) 0,88 g av en blanding av N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{ 2- 12-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid og 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-benzaldehyd erholdt under del (1) ovenfor ble oppløst i en blanding av 35 ml tetrahydrofuran og 35 ml methanol, og en oppløsning av 100 mg natriumhydroxyd i 3 ml vann ble tilsatt under vannkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Vann ble satt til residuet, og den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografering på silicagel (med benzen : ethylacetat i blandingsforholdet 3 : 2 som oppløsningsmiddel), og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. "Det ble erholdt 108 mg (-)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Sm.p. 143 - 145° C

/a/2<0>- 139,8° (c = 0,265, kloroform)

Eksempel 149

(1) 0,64 g natriumhydrid (50 % oljedispersjon), 5,33 g ( + ) --N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid, (+)-1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl-klorid og 95 ml dimethylformamid ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 14 8 - (1), hvorved de følgende respektive forbindelser fåes: (-)-N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid

Utbytte: 1,08 g

Sm.p. 191 - 192° C (omkrystallisert fra ethylacetat -

n-hexan)

/a/<20>- 26,5° (c = 0,200, kloroform)

En blanding av N-methyl-N-/l-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid og 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-benzaldehyd

Utbytte: 1,4 g, karamell-lignende stoff

(2) 1,05 g (-)-N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyl-oxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid, 40 ml tetrahydrofuran, 4 0 ml methanol, 120 mg natriumhydroxyd og 3 ml vann ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 148 - (2). Det ble erholdt 600 mg (-)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Utbytte: 94,2 %

Sm.p. 144 - 145,5° C (omkrystallisert fra ethylacetat -

n-hexan)

/a/2<0>- 145,4° (c = 0,216, kloroform)

Fumarat-hemihydratet:

Sm.p. 138 - 144° C (spaltes) (omkrystallisert fra aceton -

n-hexan)

/a/20 - 67,3° (c = 0,110, methanol)

(3) 1,04 g av en blanding av N-methyl-N-/1-(2-nafthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonyl/-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothiamid og 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-benzaldehyd fremstilt som beskrevet i del (1) ovenfor, 30 ml tetrahydrofuran, 30 ml methanol, 120 mg natriumhydroxyd og 3 ml vann ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 148 - (3). Det ble erholdt 205 mg (+)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl) -ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid.

Sm.p. 144 - 145° C (omkrystallisert fra ethylacetat - n-nexan)

/ct/20 + 141,7° (c = 0, 206, kloroform)

Fremstilling av utgangsmaterialer:

Fremstilling 1

hvor R 2 og Z har de ovenfor angitte be•tydninger.

Reaksjonen mellom forbindelsen (XXII) og cysteamin eller et salt derav kan utføres på samme måte som reaksjonen mellom forbindelsen (XIX) og cysteamin, og den påfølgende reaksjon-mellom forbindelsene (XIV-a) og (XI) kan utføres på samme måte som angitt i forbindelse med Fremgangsmåte (F) ..

I praksis utføres de ovennevnte reaksjoner som følger: En blanding av 5,65 g cysteamin-hydroklorid, 2 g natriumhydroxyd og 150 ml ethanol kokes med tilbakeløpskjø-ling i 15 minutter. En oppløsning av 6,1 g salicylaldehyd i 30 ml ethanol settes til blandingen, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Benzen settes til residuet, og blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det settes 120 ml tetrahydrofuran til residuet, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. 3,5 g methylisocyanat settes til denne blanding, som så omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann settes til residuet, og krystallinske utfelninger frafiltreres. Krystallene vaskes med vann og ethylacetat, tørres og omkrystalliseres så fra ethanol. Derved fåes 8,97 g N-methyl-2-(2-hydroxyfenyl)-thiazolidin-3-carboxamid.

Utbytte: 7 5,4 %

Sm.p. 186 - 188° C (spaltes)

De følgende forbindelser fåes ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på tilsvarende måte som ovenfor beskrevet. Fremstilling 2

hvor Alk, X 2 og X 6 har de ovenfor angitte betydninger.

Denne reaksjon kan hensiktsmessig utføres ved 0 - 100° C i nærvær av en syreakseptor såsom én av dem angitt i forbindelse med Fremgangsmåter (A) - (D).

I praksis kan den ovenfor angitte reaksjonen utføres som følger: 40,0 g 2-hydroxybenzaldehyd, 84 g l-klor-2-tosyloxy-ethan og 50 g kaliumcarbonat settes til 270 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 døgn. Etter reaksjonen fjernes halvparten av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Det settes ca. 600 ml vann til residuet og blandingen ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med 10 %-ig natriumhydroxyd-oppløsning og vann, tørres og inndampes så under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet destilleres ved 116 - 118°C/0,2 - 0,3 mmHg, hvorved det fåes 51,9 g 2-(2-klorethyloxy)-benzaldehyd i form av en farveløs olje. Utbytte: 8 6 %. Egenskapene av denne forbindelse er identiske med dem som angis i J.O.C., 18, 1380 - 1402 (1953).

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som beskrevet ovenfor . Fremstilling 3

hvor R 2 , Alk, Z og X 2 har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonen mellom forbindelsen (XXIII) og cysteamin eller et salt derav utføres på samme måte som for reaksjonen mellom forbindelsen (XIX) og cysteamin, og den påfølgende reaksjon av forbindelsene (XVII-a) og (XI) kan utføres på

som angitt i forbindelse med fremgangsmåte (F).

I praksis kan de ovenfor angitte reaksjoner utføres som følger: En blanding av 11 g 2-(2-klorethyloxy)-benzaldehyd, 6,81 g cysteamin-hydroklorid, 2,4 g natriumhydroxyd og 60- ml ethanol omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i 60 ml tetrahydrofuran, og 3,42 g methylisocyanat tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 15 timer inndampes blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann settes til residuet, og krystallinske utfelninger frafiltreres. Krystallene vaskes med vann og omkrystalliseres fra ethanol. Det erholdes 12,68 g N-methyl-2-/2-(2-klorethyloxy)fenyl/-thiazolidin-3-carboxamid. utbytte: 70 %.

Sm.p. 166 - 16.7° C.

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som ovenfor besrkevet.

„

Fremstilling 4

En blanding av 5 g N-methyl-2-(4-hydroxyfenyl)-thiazolidin-3-carbothioamid, 4,6 g l-klor-2-tosyloxyethan,

4 g kaliumcarbonat og 20 ml dimethylformamid omrøres ved romtemperatur i 2 døgn og omrøres deretter ved 50° C i 20 timer. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Det settes vann til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med

en vandig 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning og vann, hvoretter den tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat : kloroform i blandingsforholdet 2 : 8 som oppløsningsmiddel), og det resulterende produkt omkrystalliseres fra ethanol. Det erholdes 3,07 N-methyl-2-/4-(2-klorethyloxy)-fenyl/-thiazolidin-3-carbothioamid. Utbytte: 51,9 %.

Sm.p. 114 - 116° C

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som beskrevet ovenfor.

Fremstilling 5

hvor Alk, X 2 og X 6 har de ovenfor angitte betydninger.

Denne reaksjon kan lett utføres på samme måte som beskrevet under Fremstilling 2.

En praktisk utførelse av den ovenfor omtalte reaksjon er som følger: En blanding av 11,9 g 2-(hydroxymethyl)-thiofenol, 35,44 g l-brom-3-klorpropan, 11,58 g kaliumcarbonat og 150 ml dimethylformamid omrøres ved romtemperatur i 2 "timer. Uopp-løselige stoffer frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann settes til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet destilleres under redusert trykk. Det fåes 16,8 g 2-(3-klor-propylthio)-benzylalkohol i form av en farveløs olje.

Utbytte: 93 %

K.p. 148 - 159° C (0,25 mmHg)

IR v væske (cm-1): 3350, 1580, 1430, 1030, 750

maks

30 g 2-(hydroxymethyl)-thiofenol og 76,8 g 1-brom-2-klorethan behandles på samme måte som ovenfor, hvorved det fåes 32,8 g 2-(2-klorethylthio)-benzylalkohol. Utbytte: 75,5 %.

K.p. 143 - 148° C (0,6 mmHg)

Fremstilling 6

6 2 6

hvor R er en lavere alkylgruppe og Alk, X og X har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelsen (XXVII) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (XXVI) med et reduksjonsmiddel såsom natriumborhydrid eller sink og eddiksyre ved 0 - 100° C, og den etter-følgende reaksjon mellom forbindelsene (XXVII) og (XVI) kan utføres på samme måte som beskrevet i Fremstilling 2. Ved reduksjon av forbindelsen (XXVIII) med et reduksjonsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid eller lithiumborhydrid ved 0 - 30° C fåes forbindelsen (XXV).

Praktiske utførelser av de ovenfor omtalte reaksjoner er som følger: (a) 33,4 g bis-(4-methoxycarbonylfenyl)-disulfid oppslemmes i en blanding av 200 ml dioxan og 120 ml methanol, og det settes til blandingen 5,7 g natriumborhydrid under kjøling med is og omrøring. 6 g natriumhydrid (60 % oljedispersjon) settes til blandingen, og en oppløsning av 37,8 g l-brom-3-klorpropan i 120 ml dioxan tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og kokes deretter med til-bakeløpskjøling i 1 time. 4 g natriumborhydrid, 4 g natriumhydrid (50 % oljedispersjon) og 8 g l-brom-3-klorpropan settes til blandingen, og denne kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen helles over i isvann, og den vandige blanding ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet destilleres under redusert trykk. Det fåes 31,9 g methyl-4-(3-klorpropylthio)-benzoat i form av en blek gul olje. Utbytte: 65 %.

K.p. 155 - 164° C (0,3 mmHg) 5 g lithiumaluminiumhydrid oppslemmes i 200 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 31,9 g methyl-4-(3-klor-propylthio) -benzoat i 200 ml tetrahydroforan tilsettes ved 5 - 15° C. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 45 minutter. Vann settes til blandingen ved en temperatur under 20° C, og uoppløselige stoffer frafiltreres. Filtratet inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet destilleres under redusert trykk. Det fåes 24,1 g 4-(3-klor-propylthio) -benzylalkohol i form av en olje. Utbytte: 85 %.

K.p. 144 - 154° C (0,35 mmHg)

(b) 40,1 g bis-(4-methoxycarbonylfenyl)-disulfid,

38 g l-brom-2-klorethan, 13 g natriumborhydrid, 13,6 g natriumhydrid (60 % oljedispersjon), 100 ml methanol og 320 ml dioxan behandles på samme måte som beskrevet i avsnitt (a), hvorved det fåes 36 g methyl-4-(2-klorethylthio)-benzoat som et råprodukt. Råproduktet (36 g) behandles med 4,63 g lithiumaluminiumhydrid, hvorved det fåes 16,3 g 4-(2-klorethylthio)-benzyl-alkohol som et råprodukt. En blanding av dette råprodukt (16,3 g), 1 ml 10 %-ig saltsyre og 100 ml ethanol omrøres ved 50° Ci 1,5 timer. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann settes til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumbicarbonatoppløsning og vann, tørres og inndampes så under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmdilet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med kloroform som oppløsningsmidel). Det fåes 10 g 4-(2-klorethylthio)-benzylalkohol i form av en olje.

Masse (m/e): 202, 204, 153, 123, 107

Fremstilling 7

2

hvor Alk og X har de ovenfor angitte betydninger.

Oxydasjonen kan utføres ved behandling av forbindelsen (XXV) med dimethylsulfoxyd og oxalylklorid i nærvær av et tertiært amin ved temperaturer fra -60 til 30° C eller ved behandling av nevnte forbindelse med mangandioxyd.

En praktisk utførelse av den ovenfor omtalte reaksjon er som følger: En oppløsning av 27,8 g dimethylsulfoxyd i 50 ml methylenklorid settes til en oppløsning av 22,6 g oxalylklorid i 450 ml methylenklorid ved -60° C i løpet av 1 time, og en oppløsning av 32,7 g 2-(2-klorethylthio)-benzylalkohol i 50 ml methylenklorid tilsettes. Blandingen omrøres i 15 minutter, og en oppløsning av 71,8 g triethylamin i 50 ml methylenklorid settes til blandingen ved -60° C. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 5 minutter og omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur. Det settes vann til blandingen, og methylenkloridskiktet oppsamles. Methylenklorid-oppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet destilleres under redusert trykk. Det fåes 29,7 g 2-(2-klorethyl-thio) -benzaldehyd i form av en olje. Utbytte: 91,6 %.

K.p. 135 - 140° C (0,4 mmHg)

IR v Va?ke (cm"1) : 1690

maks

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som ovenfor beskrevet. Fremstilling 8

hvor R 2 , Alk, Z og X 2har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonen mellom forbindelsen (XXIX) og cysteamin eller et salt derav kan utføres på samme måte som reaksjonen mellom forbindelsen (XIX) og cysteamin, og den påfølgende reaksjon mellom forbindelsene (XVII-b) og (XI) kan utføres på samme måte som beskrevet i forbindelse med Fremgangsmåte (F).

En praktisk utførelse av de ovennevnte reaksjoner er som følger: 3,34 g natriumhydroxyd og 9,21 g cysteamin-hydroklorid settes til en oppløsning av 14,8 g 2-(2-klor-ethylthio) -benzaldehyd i 300 ml ethanol, og blandingen om-røres ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og 300 ml tetrahydrofuran og 5,04 g methylisocyanat settes til residuet. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og inndampes så under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Det settes vann til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med kloroform : ethanol i blandingsforholdet 50 : 1 som oppløsningsmiddel). Det fåes 11,3 g N-methyl-2-/2-(2-klor-ethylthio) -fenyl/-thiazolidin-3-carboxamid.

Sm.p. 123 - 125° C

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som ovenfor beskrevet.

Fremstilling 9

hvor r\ Q, Alk og X1 er som ovenfor angitt.

Denne reaksjon kan utføres på samme måte som den beskrevet under Fremgangsmåte (A),

En praktisk utførelse av den ovenfor omtalte reaksjon er som følger: En blanding av 3,88 g av natriumsaltet av 2-hydroxybenzaldehyd, 7,00 g 1-(3-klorpropyl)-4-fenylpiperazin-dihydro-klorid, 6,80 g kaliumcarbonat og 50 ml dimethylformamid om-røres ved 60 - 70° C i 15 timer under nitrogenatmosfære og inndampes så under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Det settes vann til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med kloroform : methanol i blandingsforholdet 99 : 1 som oppløsningsmiddel). Det fåes 5,42 g 2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propyloxy/-benzaldehyd i form av en olje. Utbytte: 74,4 %.

De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne orbin-delse er identiske med dem for forbindelsen beskrevet i Indian. J. Chem. Sect. B., 21B, s. 435 - 439 (1982).

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som beskrevet ovenfor.

Fremstilling 10

2

hvor Alk og X har de ovenfor angitte betydninger.

Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en syre, såsom fosforsyre eller saltsyre, ved 80 - 140° C.

En praktisk utførelse av ovennevnte reaksjon er som følger: Til en oppløsning av 46,5 g 2-(2-klorethyloxy)-benzaldehyd og 33,2 g ethylenglycol i 500 ml benzen settes 0,5 ml 85 %-ig fosforsyre, og blandingen kokes med tilbake-løpskjøling og under omrøring i ca. 18 timer, samtidig som det dannede vann fjernes. Etter avsluttet reaksjon blir reaksjonsblandingen kjølt med is og gjøres alkalisk med mettet natriumbicarbonatoppløsning, hvorved den skiller seg i to lag.Benzenlaget skilles fra, vaskes med mettet salt-oppløsning, tørres og destilleres så for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Det således erholdte råprodukt destilleres, hvorved det fåes 56 g 2-(2-klorethyloxy)-benzaldehyd-ethylen-acetal i form av en farveløs olje. Utbytte: 97 %. K.p.

136 - 135° C/0,3 mmHg.

IRv T£e<cm"1" 1600*

1490, 760

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som beskrevet ovenfor.

Fremstilling 11

1 2

hvor R , Q, Alk og X har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonen mellom forbindelsene (XXX) og (V) kan utføres på samme måte som beskrevet under Fremgangsmåte (B), og den påfølgende syrebehandling av forbindelsen (XXXI) kan utføres ved 0 - 100° C ved anvendelse av en syre såsom saltsyre, svovelsyre eller hydrobromsyre.

En praktisk utførelse av de ovennevnte reaksjoner er som følger:

En suspensjon av 2,29 g 2-(2-klorethyloxy)-benzaldehyd-ethylenacetal, 1,73 g N-fenylpiperazin, 1,50 g vannfritt kaliumcarbonat og 15 ml dimethylformamid omrøres ved 70 - 80° C i ca. 18 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne di-methylf ormamidet. Det settes vann til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i 10 ml methanol, og 10 %-ig saltsyre tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 60 - 70° C i 10 - 20 minutter, og gjøres deretter alkalisk med 10 % natriumhydroxydoppløsning, hvoretter den ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat : kloroform i blandingsforholdet 2 : 8 som oppløs-ningsmiddel) . Det fåes 1,33 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-benzaldehyd i form av en farveløs olje.

IR v Væ!=ke (cm_1) : 1685

maks

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på den ovenfor beskrevne måte.

<*>) Med "stilling" menes stillingen av R^-Q-N N-Alk-O-

gruppen i benzenringen (det carbonatom i benzenringen som bærer en formylgruppe, regnes som 1-stillingen)

Fremstilling 12

hvor R1, Q- Alk og X<1>har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonen kan utføres på samme måte som beskrevet under Fremgangsmåte (A).

En praktisk utførelse av den ovennevnte reaksjon er som følger: En blanding av 1,56 g 2-(hydroxymethyl)-thiofenol, 3,77 g 1-(3-klorpropyl)-4-fenylpiperazin-dihydroklorid,

5,02 g kaliumcarbonat og 40 ml dimethylformamid omrøres ved 50° C i 6 timer. Uoppløselige stoffer frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Det settes vann til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktes vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet oppsluttes med n-hexan og oppsamles ved filtrering. Det fåes 3,42 g 2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propylthio/-benzylalkohol . Utbytte: 91 %

Sm.p. 99 - 103° C (omkrystallisert fra isopropylether -

ethylacetat)

Fremstilling 13

hvor R<1>, Q, Alk og XY2 har de ovenfor angitte betydninger.

Denne reaksjon kan utføres på samme måte som den beskrevet under Fremgangsmåte (B).

En praktisk utførelse av den ovennevnte reaksjon er som følger: En blanding av 2,6 g 2-(3-klorpropylthio)-benzyl-alkohol, 1,95 g N-fenylpiperazin, 1,66 g ka.liumcarbonat og 30 ml dimethylformamid omrøres ved 50° C i 7 timer. Det settes 0,39 g N-fenylpiperazin til blandingen, og denne om-røres ved 60° C i 15 timer og deretter ved 70° C i 4 timer. Uoppløselige stoffer frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Vann settes til residuet, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med kloroform: methanol i blandingsforholdet 20 : 1 som oppløsningsmiddel). Det fåes 2,4 g 2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylthio/- benzylalkohol. Utbytte: 5 8 %.

Sm.p. 99 - 103° C (omkrystallisert fra isopropylether -

ethylacetat)

12,16 g 2-(2-klorethylthio)-benzylalkohol, 9,73 g N-fenylpiperazin, 9,12 g kaliumcarbonat og 80 ml dimethylformamid behandles på samme måte som beskrevet ovenfor. Det fåes 6,03 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethylthio/-benzyl-alkohol. Sm.p. 72 - 74° C (omkrystallisert fra isopropylether) .

Fremstilling 14

hvor R1, Q og Alk har de_ ovenfor angitte betydninger.

Oxydasjonen kan utføres under de samme betingelser som den angitt under Fremstilling 7.

Praktiske utførelsesformer av den ovennevnte reaksjon er som følger: En oppløsning av 1,1 g dimethylsulfoxyd i 5 ml methylenklorid settes til en oppløsning av o,894 g oxalylklorid i 20 ml methylenklorid ved -50° C. En oppløsning av 2,19 g 2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylthio/-benzylalko-hol i 10 ml methylenklorid settes til blandingen ved -50° C, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 15 minutter. 3,24 g triethylamin settes til blandingen, og blandingen om-røres ved -50° C i 5 minutter og omrøres deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen helles over i vann, og den vandige blanding ekstraheres med methylenklorid. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografering på silicagel (med ethylacetat : kloroform i blandingsforholdet 1 : 6 som oppløsningsmiddel). Det fåes 1,97 g 2-/3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylthio/-benzaldehyd i form av en olje. Utbytte: 90,5 %.

IR v v*^ke (cm-1): 2800, 1680, 1600, 1230, 750

maxs

6,0 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethylthio/- benzylalkohol, 2,60 g oxalylklorid, 3,2 g dimethylsulfoxyd og 9,3 g triethylamin behandles på samme måte som beskrevet ovenfor. Det fåes 5,55 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethylthio/-benzaldehyd. Utbytte: 93 %.

Sm.p. 73 - 76° C.

Fremstilling 15

2,21 g natriumhydroxyd settes til en oppløsning

av 5,75 g cysteamin-hydroklorid i 200 ml ethanol, og en oppløsning av 14,28 g 2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/- benzaldehyd i 100 ml ethanol tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer inndampes blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i ethylacetat, og oppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes deretter under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet omkrystalliseres fra ether. Det fåes 15,54 g 2-{-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin. Utbytte: 91,4 %.

Sm.p. 77 - 86° C

De følgende forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som beskrevet ovenfor.

Claims (22)

1. Thiazolidinderivat med formelen

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe eller en lavere alkenylengruppe, R 2 og R 3 er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzylgruppe, en fenylgruppe eller en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R <1> er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med minst én substituent valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkylthio, lavere alkoxy og nitro; R <2> er hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl fenyl eller di-(lavere alkyl)-fosforyl, og R 3 er hydro-2 3 gen eller lavere alkyl; eller R er lavere alkyl og R er lavere alkanoyl eller benzoyl.

3.. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R <1> er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med minst én substituent valgt blant fluor, klor, alkyl med 1 - 3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1- 3 carbonatomer og nitro; Q er en enkeltbinding, alkylen med 1 - 3 carbonatomer eller propenylen, Alk er alkylen med 2

2- 5 carbonatomer; R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 4-6 carbonatomer, alkanoyl med 2 - 5 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer, benzoyl, fenyl eller dialkylfosforyl med 2-6 carbonatomer, og R •3 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R 2 er alkyl med 1-4 carbonatomer og R 3 er alkanoyl med 2 - 5 carbonatomer eller benzoyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R <1> er fenyl, fluorfenyl eller methylfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen, R 2 er et hydrogenatom eller methyl og R 3er et hydrogenatom, methyl eller acetyl.

5. Thiazolidinderivat med formelen:

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe eller en 2 3 lavere alkenylengruppe, R og R er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzylgruppe, en fenylgruppe eller en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R <1> er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med minst én substituent valgt blant fluor, klor, alkyl med 1 - 3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1- 3 carbonatomer og nitro; Q er en enkeltbinding, alkylen med 1-3 carbonatomer eller propenylen, Alk er alkylen med 2- 5 carbonatomer; R <2> er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 4-6 carbonatomer, alkanoyl med 2 - 5 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer, benzoyl, fenyl eller dialkylfosforyl med 2 - 6 carbonatomer, og R <3> er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R 2 er alkyl med 1-4 carbonatomer og R <3> er alkanoyl med 2 - 5 carbonatomer eller benzoyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R1 er fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, methylfenyl eller methoxyfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen eller trimethylen, R 2er et hydrogenatom eller alkyl med 1-3 carbonatomer, og R <3> er et hydrogenatom, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer.

8. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R1 er fenyl, fluorfenyl eller methylfenyl, Q er en enkeltbinding, Alk er ethylen, R 2 er et hydrogenatom eller methyl, og R <3> er et hydrogenatom, methyl eller acetyl.

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor Y er et oxygenatom og Z er et oxygenatom eller et svovelatom.

10. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R <1> er fenyl eller fluorfenyl, R 2 er methyl, R <3> er et hydrogenatom eller acetyl og Y og Z er oxygenatomer.

11. Forbindelse ifølge krav 9, som er N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

12. Forbindelse ifølge krav 9, som er N-methyl-2-{2-12-(4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carbothioamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

13. Forbindelse ifølge krav 10, som er N-methyl-2-{2-12-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

14. Forbindelse ifølge krav 10, som er (-)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

15. Forbindelse ifølge krav 10, som er (+)-N-methyl-2-{2-/2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ethyloxy/-fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

16. Forbindelse ifølge krav 10, som er N-acetyl-N-methyl-2-{2-/2-(4-(3-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyloxy/- fenyl}-thiazolidin-3-carboxamid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

17. Thiazolidinderivat med formelen:

2 3. hvor R og R er lxke eller ulike og hver betegner hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, benzoyl, fenyl- eller di-(lavere alkyl)-fosforyl, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, eller et salt derav.

18. Thiazolidinderivat med formelen:

hvor R 2 og R 3 er like eller ulike og hver betegner hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl, fenyl eller di-(lavere alkyl)-fosforyl, Alk er lavere alkylen, Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, og X 2 er en reaktiv gruppe, eller et salt derav.

19. Thiazolidinderivat med formelen:

hvor R1 er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, lavere alkylen eller lavere alkenylen, Alk er lavere alkylen, og Y er et oxygenatom eller et svovelatom, eller et salt derav.

20. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat av formelen:

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe eller en lavere alkenylengruppe, R 2 og R 3 er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzylgruppe, en fenylgruppe eller en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man:L*J~ A- , . omsetter et thiazolidinderivat av formelen :

hvor R 2 , R 3, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med et piperazinderivat av foremlen:

hvor X er en reaktiv rest, og R1, Q og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav; eller [iJ-B. omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

2 2 3 hvor X er en reaktiv rest og Alk, R , R , Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med et piperazinderivat av formelen:

hvor R <1> og Q har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, eller jV]-C. omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

hvor R <1> , Q, Y og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en forbindelse av formelen:

3 2 3 hvor X er en reaktiv rest og R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller QlJ-D. omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

4 1 hvor X er en reaktiv rest og R , Q, Alk, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en aminforbindelse av formelen:

hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, og [ilj om nødvendig, overfører produktet til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat med formelen:

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, en lavere alkylengruppe eller en lavere alkenylengruppe, R 2 og R 3er like eller ulike og hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en benzylgruppe, en fenylgruppe eller en di-(lavere alkyl)-fosforylgruppe, Alk er en lavere alkylengruppe, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

12 3 ■ • hvor R , R , R , Q, Y og Alk har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en glycidforbindelse av formelen: - -

hvor R 4er en lavere alkylgruppe, fenyl eller en substituert fenylgruppe, og R 5 er en lavere alkylgruppe, og, om nødvendig, overfører produktet til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat med formelen:

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, Q er en enkeltbinding, lavere alkyl eller lavere alkenylen, R 2er hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl, fenyl eller di(lavere alkyl)-fosforyl, Alk er lavere alkylen, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

hvor r\ .Q, Alk og Y er som ovenfor angitt, eller et salt derav, med en forbindelse av formelen:

hvor R 2 og Z er som ovenfor angitt, og, om nødvendig, overfører produktet til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat med formelen:

hvorR<1> er substituert eller usubstituert fenyl, Q er en 21 enkeltbinding, lavere alkylen eller lavere alkenylen, R 31 er lavere alkyl, R er lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller fenyl, Alk er lavere alkylen, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, eller i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man omsetter et thiazolidinderivat av formelen:

1 21 hvor R , R , Y. Q. Z og Alk er som ovenfor angitt, eller et salt derav, med en forbindelse av formelen:

5 - • . 31 hvor X er en reaktiv gruppe, og R er som ovenfor angitt, og om nødvendig, overfører produktet i et farmasøytisk hensende aksepterbart salt derav.

24.. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat med formelen:

hvor R <1> er substituert eller usubstituert fenyl, Q er en 22 enkeltbinding, lavere alkylen eller lavere alkenylen, R er lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl eller benzyl, Alk er lavere alkylen, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man hydrolyserer et thiazolidinderivat av formelen:

1 22 hvor R , R , Q, Y, Z og Alk er som ovenfor angitt, eller et salt derav, og, om nødvendig, overfører produktet i et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av et thiazolidinderivat med formelen:

hvor R <1> er substituert eller usubstituert fenyl, Q er en enkeltbinding, lavere alkylen eller lavere alkenylen, Alk er lavere alkylen, og Y og Z er like eller ulike og hver betegner et oxygenatom eller et svovelatom, eller et i farma-søytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man hydrolyserer et thiazolidinderivat av formelen:

22 hvor R er lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylsulfonyl eller benzoyl, og R1, Q, Alk, Y og Z er som ovenfor angitt, eller et salt derav, og, om nødvendig, overfører produktet til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.