NO860204L

NO860204L - Behandling av kvinners haartap.

Info

Publication number: NO860204L
Application number: NO860204A
Authority: NO
Inventors: Christopher Harry Mortimer
Original assignee: Mortimer Christopher H
Priority date: 1984-05-22
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1986-01-21
Also published as: PT80510B; GB8413069D0; AU4407485A; JPS61502190A; EP0163489A1; DK32486A; PT80510A; ZA853844B; GR851239B; WO1985005272A1; DK32486D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår behandling av hodehårtap hos kvinner. Dette er en plagsom tilstand som kan påvirke kvinner fra puberteten og som uten behandling generelt progressivt blir verre, om enn med perioder der pasientens tilstand forblir stabil. Fordi en håruttynning ikke er en sosialt akseptert tilstand hos kvinner, slik det kan være hos menn etter en viss alder, kan tilstanden forårsake ikke bare småplager men alvorlige psykologiske symptomer hos kvinner som involverer følelsen av å tape femininiteten og selvtilliten, depresjoner og en manglende evne til konsentrasjon om noe bortsett fra prospekter med økende skallethet i stadig økende grad.

Oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk formulering for bruk ved behandling av kvinners hodehårtap omfattende cyproteron acetat eller en metabolit, analog eller et derivat derav, og minst et østrogen.

Cyproteron acetat er en antiandrogen forbindelse med formelen:

(17 oc-acetoksy-6-kloro-loc, 2a-metylen-pregna - 4, 6 diene-3, 20 - dion acetat, hensiktsmessig kalt CPA). Forbindelsen har vært benyttet tidligere ved behandling av menn for kontroll av libido ved alvorlig hyperseksualitet og har vært foreslått for bruk ved behandling av precosiøs pubertet.

I tillegg har CPA vært benyttet i kombinasjoner med etinyløstradiol, EE,

1 kliniske prøver på kvinner for behandling av akner, hitsutisme og virilisme, som beskrevet av J. Hammerstein et al J. Steroid Biochem. 1975. Vol 6 sidene 827-836. Doseringsnivåene som ble benyttet i disse prøver var imidlertid justert i h.h.t. pasientens responser med henblikk på akne, hirsutisme og virilisme. Den hovedsakelige dose som ble benyttet var 100 mg CPA gitt daglig fra dag 5 til dag 14, sammen med 50 ug EE administrert daglig fra dag 5 til dag 25 i pasientens cyklus. Hammerstein artikkelen sier at "kun sjelden kan det være nødvendig å øke den daglige CPA dose opp til 200 mg eller å redusre dosen til 50 mg, men genrelt synes 100 mg å være akkurat den korrekte daglige dose."

Meget milde tilfeller av disse mangler har vært beskrevet behandlet med

2 mg CPA + 50 ug EE fra dag 5 til dag 25 i pasientens cyklus.

Et kontraceptiv med denne sammensetning ble funnet å være heller ineffektiv ved behandling av moderat og alvorlig acne vulgaris tatt i løpet av en preiode på 6 måneder (Mugglestone C.J. Rhodes E.L. Clin. Exp. Dermatol. 1982. 7: 593-598).

I artikkelen av Hammerstein et al henvises det til virkningen av en CPA-EE kombinasjonsbehandling på alopecia, hårtap, hos kvinner med androgen overproduksjon. En feilgrad på 40-50% ble angitt etter 1 års terapi selv om ingen numeriske data presenteres med henblikk på hvordan responens på behandlingen ble bestemt. En antydning ble gjort at dårlige absorbsjonsgrader for CPA var ansvalig for denne mangel på hell. Det ble videre antydet at forskere burde søke "bedre avbalanserte preparater uten avsetningsegenskaper", men ingen ledesnor gies i artikkelen hvordan denne "balanse" skulle kunne oppnås. Dawber et al. Br. J. Dermatol 1982: Vol. 107, Suppl. 20, antyder at 2 mg CPA + 50 ug EE daglig i 21 etter hverandre følgende dager viste seg å være ineffektiv med henblikk på å opprettholde eksisterende hårvekst hos kvinner med androgen alopeci. Ingen ytterligere fremskritt synes å ha vært gjort på dette området siden disse artikler ble publisert og tilstanden med androgen alopeci hos kvinner er generelt ansett å være ubehandlbar.

Det er nu uventet funnet at ikke bare kan prosessen androgen alopecia hos kvinner stanses men også kan ny hårvekst stimuleres, ved bruk av CPA ved doseringsnivåer som overskrider en viss "terskelverdi. Naturlilgvis varierer denne terskel fra pasient til pasient men har generelt vist seg å være en månedlig total på minst 125 mg og fortrinsn-vis 500 mg. Doser over 750 mg/måned gir vanligvis uønskede bivirknin-ger og er ikke signifikant mere effektive enn den fortrukne dose.

I h.h.t. oppfinnelsen tilveiebringes det en farmasøytisk formulering for bruk ved behandling av kvinners hodehårtap og som omfatter cyproteron acetat eller en metabolit, analog eller et derivat derav og minst et østrogen, hvori, når preparatet foreligger i enhetsdoseform, formuleringen er tilpasset administrering av minst 125 mg og ikke mer enn 750 mg cyproteron acetat/måned.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre i kombinasjon en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen, en beholder for denne, og instruksjoner av bruken av den farmasøytiske formulering ved behandling av kvinners hodehårtap.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan være ment for oral eller parente-ral administrering. Selv om formuleringene kan være for administrering ved injeksjon vil de mest hensiktsmessig være for oral administrering, f. eks. som tabletter, kapsler eller suspensjoner eller oppløsninger.

De kan imidlertid formuleres som kremer eller lotioner for topisk administrering eller som injiserbare oppløsninger eller suspensjoner for subkutan injeksjon, f. eks. på skallen, eller for andre former for injeksjoner. De kan generelt formuleres for en hvilken som helst av de kjente veier for farmasøytisk administrering.

Fortrinnsvis vil en formulering for oral administrering inneholdende fra 10 til 75 mg og fortrinnsvis ca. 50 mg cyproteron acétat/enhetsdoseform, f. eks. pr. tablett.

Identiteten av det benyttede østrogen er ikke kritisk. Etinyløstradiol er foretrukket. Østrogenet er tilstede for å gi en kontraceptiv virkning fordi administrering av cyproteron acetat under graviditet vil være høyst uønsket. I tillegg har østrogen den fordelaktige virkning av å heve plasma sex hormonbindings globulin (SHBG)nivåene fr derved å redusre fri (biologisk aktiv) testosteron og andre androgennivåer. En egnet doser-ingsmengde for etinyl østradiol vil være 20 til 60 ug/dag oralt, fortrinnsvis ca. 40ug.

Behandlingen av kvinners hodehårtap vil fortrinnsvis involvere administrering av cyproteron acetat og østrogen på cykliskmåte. I den første del av cyklusen blir fortrinnsvis både cyproteron acetat og østrogen administrert. Dette følges fortrinnsvis av behandling av østrogen alene og så en periode uten behandling for å tillate tilbaketrekningsbløding. Fortrinnsvis er cykluslengden 28 dager i hemhold til vanlig kontraceptiv praksis.

En mulig oraldoseringsplan vil derfor være:

Etinyløstradiol 20 til 60 ug daglig i 28 dager for hver cyklus;

Cyproteron acetat 10 til 75 mg daglig i opptil 27 dager av cyklusen;

eller helst:

Etinyl østradiol i 30 til 40 ug daglig for de første 21 dager i hver cyklus, og

Cyproteron acetat ca. 50 mg daglig i de første 10 dager i hver cyklus.

Doseringene som er mest egnet for østrogener andre enn etinyl østradiol vil være velkente for fagmannen.

Mens dosereingene av østrogen og cyproteron acetat for administrering den samme dag hensiktsmessig kan formuleres sammen som en formulering ifølge oppfinnelsen, kan de like gjerne inntas separat.

I hvert tilfelle vil det være fordelaktig hvis de to forskjellige typer daglige doser, nemlig østrogen + cyproteron acetat eller østrogen alene bringes opp i en kalenderpakke slik det er vanlig praksis med kontracep-tive tabletter. Eventuelt kan tabletter som ikke inneholder aktiv bestanddel, dummy tabletter, tilveiebringes for de dager ingen av bestanddelene skal tas.

I h.h.t. dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en kalenderpakke inneholdende farmasøytiske formuleringsdoser til bruk ved behandling av kvinners hodehårtap, omfattende adskilt fra hverandre anordnede lokasjoner tilsvarende dagene i en menstruasjonscyklus, doseringsformer i en første serie av disse lokasjoner som i hver lokasjon i serien tilveiebringer en daglig dose cyproteron acetat og en daglig dose av et østrogen i farmasøytisk administrerbar form og doseringsformer i en andre serie lokasjoner etter den første derie som tilveiebringer en daglig dose av østrogenet i farmasøytisk administrerbar form uten cyproteron acetat, hvori den totale dose cyproteron acetat i pakken er minst 125 mg og ikke mer enn 750 mg pr.cyklus.

Et eksempel på en slik pakke vil være en boblepakke av den konvensjon-elle typen med en tablett eller en annen dosisform inneholdt i en boble i hver av en serie fra hverandre anbragte lokasjoner, vanligvis i en lukket sløyfe rundt kanten av pakken. Lokasjonene kan være nummerert, vanligvis 1-28.

En første serie bobler kan inneholde enten 1 tablett eller andre doseringsformer inneholdene begge aktive bestanddeler eller et par tabletter eller andre doseringsformer, en inneholdende østrogen og den andre cyproternacetat. Der to doseringsformer tilveiebringes kan de selvfølge-lig puttes i separate bobler på samme dags lokasjon. Den første serie bobler vil fortrinnsvis tilsvarende opptil de første 27 dager, f. eks. de første 10 dager i en 28 dagers cyklus.

Den andre seie bobler kan så inneholde kun en doseringsform pr. lokasjon inneholdende østrogen men ikke cyproteron acetat. Den andre serie kan omfatte tilstrekkelig lokasjoner til å bringe brukeren til ca. 21 dag i en cyklus. Hvis ytterligere bobler er tilveiebragte kan de vær tomme slik at de bare ødelegges for å markere at dagen er nådd, eller de kan inneholde en doseringsform uten aktive bestanddeler.

Et eksempel på en tablettformulering ifølge oppfinnelsen vil f. eks. være: 40 pg etinyløstradiol 70,0 mg laktose

50 mg cyproteron acetat 94,0 mg maisstivelse

10 mg talkum 3,2 mg gelatin

2,8 mg magnesium stearat

Det er funnet at behandling som beskrevet ovenfor resulterer i redusret hårtap, øket hårdensitet, en økning av hårene med mer enn 40 pm i diameter i frontalarealet av skallen og også det okcipitale areal, såvel som en reduksjon i hårets fettethet. Forskjellige behandlingsveier og deres virkninger beskrives nedenfor i kliniske eksempler der det refere-res til de ledsagende tegninger. I disse tegninger viser: Figur 1 frontalareal trikogram forandringer i en ubehandlet kontroll-gruppe av kvinner og en gruppe som fikk behandling. Total hårdenswtet, THD (vanlig område 334 til 335 hår/cm^) antydes ved åpne søyler; meningsfyllt hårdensitet, MHD (vanlig område 193 til 290 hår med mer enn 40 pm i diameter/cm^) ved linjesøyler, idet midlere verdi + statistisk feil vises. Figurene 2a og 2b viser frontalarealet triklogramendringer i THD h.h.v. MHD under behandling, uttrykt som %-andel forbedring på basisverdiene idet den midlere linje også vises. Figur 3 viser oksypital areal trikogramendringer i kontroll- og behandlingsgruppen som i Figur 1. Normal THD er 233 til 352 hår/cm^ og MHD er 198 - 310 hår større enn 40 um i diameter/cm^. Figurene 4a og 4b viser oksypital arealet trikogramendringer som i figurene 2a h.h.v. 2b. Figur 5 viser virkningen av dosisvariasjonen på frontalareal trikogrammet etter 12 måneder cyproteronacetat, CPA, 500 mg/måned under behandling-

en. THD antydes ved åpne søyler, MHD ved linjesøyler. Pasienten var 26 år med hårtpa i 2 år før behandling. Ingen familiehistorie.

Figur 6 viser virkningen av dosisvariasjon på frontalareal trikogrammet etter 24 måneder CPA 500 mg/måned under behandlingen. THD antydes ved åpne søyler, MHD ved linjesøyler. Pasienten var 36 år med hårtap 23 år før behandling. Familiehistorie.

Det er funnet at det er mulig at pasienter behandlet med cykliskantian-drogen terapi administrert systemisk som beskrevet, uventet kan trekke ytterligere fordeler fra tilsetning av topiske preparater anvendt diekte på skallen.

Derfor antydes det at tilsetning av topiske preparater som beskrevet kan øke virkningene av systemiske preparater som fører til mulig reduksjon av dosen av enten topisk eller systemisk preparat for å oppnå en synergistisk terapeutisk virkning. Av denne grunn kan det være mulig for de nedre grenser av dosene som beskrevet tidligere at disse reduse-res mens man opprettholder preparatenes effektivitet (systemiske og topiske) ved stans og reverserng av de genrelle skallethetsprosess. En slik terapikombinasjon vil være av betydelig praktisk klinisk verdi ved å tillate at man benytter minimal effektiv dose.

Kliniske eksempler.

13 kvinner i alderen 18 til 37 år med en historie med generell skallethet (diffus androgen alopeci/genetisk hårtap) i 2 til 23 år og fortsatt hårtap ble behandlet med cyklisk antiaandrogenterapi, CAT, i opptil 30 måneder. 7 kvinner i alderen 27 og 43 år med en skallehårtapshistorie i 6 - 18 år og en familiehistorie hos 3 av dem, virket som kontroller og forble ubehandlet i 6 måneder. 3 av dem, 1 med familiehistorie, gikk deretter inn i behandlingsgruppen.

Deres data ved slutten av den 6 måneder lange kontrollperiode er inkludert i de tid 0 grupperte resultater. En pasient ble behandlet i 6 måneder og 2 i 12 måneder.

Behandlingsgruppen som fikk CAT omfattende cyproteronacetat 50 mg daglig i 10 dager etetr perioden kombinert med etinyl østradiol 40 jjg daglig i 21 dager etter perioden, gjentatt cyklisk med 5-7 dagers opphold for tilbaketrekningsblødninger. To pasienter på 26 og 36 år og en hårtapshistorie på 2 h.h.v. 23 år og med en familiehistorie for den sistnevnte mottok standardbehandlingsoppsettet i 12 måneder for den yngre pasient, fig. 5, og 24 måneder for den eldre pasient, fig. 6. På dette tidspunkt ble den totale mengde cyproteronacetat gitt i like doser over 10 dager/måned redusret fra 500 mg, d.v.s. 10 x 50 mg, til 250 mg, d.v.s. 10 x 25 mg, eller 125 mg, d.v.s 5 x 25 mg alternerende dager/- måned. Dosen av etinyl østradiol, 840 ug/måned, var uendret. Bestanddelene ble tatt individuelt eller kombinert i pulverform i gelatinkapsler.

THD, individuell fiberdiameter og MHD ble sammenlignet med verdier oppånådd tidligere hos 10 kvinner der det var gjennomført arealenhetstri-kogrammer. Bedømmelsen av androgenavhengig alopeci ved bruka v arealenhets trikogramteknikker er beskrevet generelt av Russhton H., James K.C., Mortimer C.H.; British Journal of Dermatology (1983), 109, 429-437.

Alle trikogrammer ble gjennomført etter den samme standardiserte prosedyre før prøvetaking. Dette involverte vasking av håret om morgenen den første dag, dag 1, fulgt av kamming av håret 4 ganger, nemlig morgen, middag, ettermiddag og kveld. Kammingsoppsettet ble gjentatt på dag 2. På dag 3 ble håret kammet om morgenen og 2 timer senere ble hårprøvene tatt.

Hår ble plukket fra frontalarealet 10 til 30 mm til høyre for midtlinjen og 35 til 55 mm fra frontalperiferien. Det oksypitale setet ble plukket 0 til 30 mm til høyre for midtlinjen og 70 til 110 mm fra den oksypitale periferi, mens også vertex arealet ble prøvet hos 2 pasienter. For hvert trikogram ble midtlinjen definert som den som strakk seg fra nesen til den oksypitale protuberans. De nøyaktige dimensjoner for det plukkede areal ble bestemt ved Macro 1:1 fotografi ved bruk av et Canon Fin kamera. Frontal-, oksypital- og vertexarealet ble definert ved å markere skallen gjennom en stiv sjablon med en filtpenn. Alle hårene i og på den markerte linje ble fjernet enkeltvis i hårvekstretningen. Frontalarealet som ble prøvetatt varierte mellom 32 og 38 mm<2>alt etter typen filtpenn som ble benyttet.

Gjentatte målinger av det samme sted ved to uavhengige observatører ga en maksimal variasjon i notert areal på mindre enn 8%. Det var ingen observatørdifferanse mellom det totale antall hår som ble plukket og således ble hårtetthetsmåligene for denne teknikk ansett å være nøyaktig innen 8%. Arealenhetstrikogrammet ble gjennomført før og etter 6 måneder uten behandling i kontrollgruppen og ved 6 måneders intervaller ved bruk av CAT.

I kontrollgruppen på 7 pasienter lå generelt den totale frontalhår densitet

i området 69 til 206 med middel 149 +-statistisk feil 18 hår/cm<2>(vanlig område 234- 345 hår/cm<2>) og viste ingen signifikant endring etter 6 måneder, 65 til 94, middel 139 -(--statistisk feil 16 hår/cm<2>. MHD viste heller ingen signifikant endring fra 58 til 167, middel 111 ++ statisktisk feil 14 hår/cm<2>prinsippielt (vanlig område 193-290 hår mer enn 40 ura i diameter/cm<2>) til 65-162, middel 108 +-statisktisk feil 12 hår/cm<2>etter 6 måneder. Tvert i mot var det under CAT en økning både når det gjaldt THD og MHD. Alle 8 pasienter som ble målt ved 6 måneder viste en signifikant økning (P<0,01) i den totale hårdensitet fra 98-194, middel 142 + -statistisk feil 10 hår/cm<2>basalt til 132-264 og middel 173 + statistisk feil 13 hår/cm<2>, en økning i den totale hårdensitet på 4 - 36% på basisverdier ved 6 måneder. Etter 12 måneder var det en ytterligere økning i den totale hårdensitet hos alle 13 pasienter fra basisverdiene 98-212 med middel 146 +-statistisk feil 9 til 173-280 og middel 197 +-statistisk feil 9 hår/cm<2>(P<0,001) og til 168-244 med middel 202 +-statistisk feil 11 håf/cm<2>etter 18 måneders behandling (P<0,01).

Dette representerte en økning i den totale hårdensitet i gruppen på mellom 26 og 71% på grunn THD verdien under CAT. Basis MHD verdien lå mellom 65 og 182 med middel 103 +-statistisk feil 9 hår/cm<2>. Etter 6 måneders behandling viste 5 av de 8 pasienter en signifikant økning (P<0,02) i MHD verdien fra 65 til 162 med middel 99 +-statistisk feil 9 som basis til 91-193 med middel 122 + statistisk feil 13 hår/cm<2>. Etter 12 måneder var det en klar økning i MHD verdien hos alle 13 pasienter til 105-227 med middel 145 -(-statistisk feil 11 hår/cm<2>(P<0,001) og 105-208 med middel 143 -(--statistisk feil 12/cm<2>etter 18 måneder (P<0,02). Dette representerte en økning i MHD densiteten mellom 15 og 92% på basisverdiene under CAT. Disse resultater er vist i figur 1, 2a og 2b.

I kontrollgruppen på 7 pasienter fikk 5 gjennomført oksypital areal trikogrammer. THD lå som basis mellom 159 og 211 med middel 184 +-statistisk feil 9 hår/cm<2>(vanlig område 233-352 hår/cm<2>) og viste ingen signifikant endring etter 6 måneder 139-200 med middel 174 -(--statistisk feil 10. MHD verdien viste heller ingen signifikant endring fra 113 til 160 med middel 143 +-statistisk feil 9 hår/cm<2>som basis (normalt område 198-310 hår større enn 40 um i diameter/cm<2>) til 107-167 med middel 137 +-statistisk feil 10 hår/cm<2>ved 6 måneder. Under CAT viste 4 pasienter en økning i den totale hårdensitet fra 144-264 som basis til 196-283 hår/cm<2>ved 6 måneder, mens hos en var det ingen signifikant forskjell hverken ved 6 eller 12 måneder. De gjenværnde 9 pasienter hadde ved 12 måneder øket THD verdien fra 141-276 som basis med middel 188 +-12 hår/cm<2>til 178-293 med middel 222 + statistisk feil 13 hår/cm<2>.

Etter 12 måneder hadde pasienten uten tidligere respons en økning i THD fra 183 som basis til 222 hår/cm<2>. Disse forandringer representerte en signifikant økning (P<0,01) i THD verdien i gruppen og en 21-56% forbedring over basisverdiene under CAT. 3 pasienter viste en markert økning i MHD verdien fra 118 til 221 som basis til 152 til 233 hår/cm<2>etter 6 måneder selv om to forble uendret. Etter 12 måneder viste en pasient (som med THD) ingen signifikant endring. Imidlertid hadde de gjenværende 9 pasienter en signifikant økning i MHD fra 113 til 221 hår/cm<2>som basisverdi med middel 145 +-statistisk feil 10 hår/cm<2>til 132-233 med middel 182 +-statistisk feil 12 hår/cm<2>(P<0,001). Etter 18 måneder hadde pasiente tidligere uten respons en økning i MHD på 113 som basis til 144 hår/cm<2>. Endringene i gruppen som hele representerte en økning i MHD på mellom 10 og 54% på basisverdiene under CAT. Disse resultater er oppsummert i figurene 3, 4a og 4b.

Hos to pasienter var de alvorligst angrepne områder for hårutfall på vertex og hårtetthetsforandringene ble fulgt under CAT over 12 til 18 måneder. Begge pasienter viste en økning i den totale hårdensitet på vertex fra 111 til 144 som basisverdi til 124 eller 148 ved 12 måneder med en ytterligere økning til 200 hår/cm<2>hos den sistnevnte ved 18 måneder. MHD øket også fra 73 eller 114 til 124 eller 137 ved 12 måneder og til 173 hår/cm<2>hos den sistnevnte ved 18 måneder. Normal-data for vertex arealet er ennu ikke tilgjengelige.

To kvinner som oppnådde økninger både i frontal THD- og MHD-verdien ved 6 og 12 måneder under mottak av standardbehandlingsplanen ble valgt for bedømmelse av virkningene av dosisvariasjon.

Etter 12 måneder ble cyproternacetat dosen hos en pasient redusert fra 500 mg/måned somstandard til 250 mg/måned i ytterligere 12 måneder. THD verdien fortsatte å øke fra 147 som basisverdi til 212 hår/cm<2>mens MHD verdien ble forbedret fra 111 som basis til 173 hår/cm<2>ved 24 måneder. Når imidlertid den totale dose cyproteronacetat ble ytterligere redusert til 125 mg/måned i løpet av de neste 6 måneder noterte pasienten en økning i hårutfallet i løpet av 3 måneder og det var en reduksjons av THd verdien fra 202 til 171 hår/cm<2>og MHD-verdien fra 173 til 131 hår/cm<2>. Reduksjonen av hårdensiteten var klinisk åpenbar. Disse resultater er vist i figur 5. Hos den andre pasient ble standardbehandl-ings oppsettet fortsatt i 2 år i løpet av hvilket tidsrom THD verdien øket fra 98 som basis til 168 hår/cm<2>og MHD verdien fra 65 som basisverdi til 125 hår/cm- Når dosen cyproteron acetat ble redusert til 250 mg/måned i 6 måneder falt THD verdien fra 198-139 hår/cm<2>og MHD verdien fra 125 til 113 hår/cm<2>. Pasienten selv var usikker på hvorvidt det hadde vært en forringelse selv om dette var antydet av moren. Dette var inntrykket klinisk. Disse resultater er vist i figur 6.

Under behandling merket alle pasientene en reduksjon av skalle- og hårfettethet i løpet av 3 til 6 uker (bortsett fra en pasient, fig. 6., som hadde en konsistent vanlig tørr skalle). Alle bemerket en reduksjn i hårutfallet under kamming eller vasking etter 2 til 3 måneder. Det nye hår hadde samme farge som pasientens eksisterende hår. Behandlings-kombinasjonen viste seg å være kontraseptiv uten noterte svangerskap.

Tilbaketrekningsblødninger skjedde regulært inkludert seks pasienter med tidligere irregulære cykluser. Mild ansiktsacne ble forbedret hos tre pasienter etter 3 til 8 uker selv om mild ansiktshirsuti forble uendret hos en pasient etter 18 måneder. En pasient (indianer) bemerket en lett økning i hudpigmenteringen rundt kinnene lignende cloasme. Etter å ha stanset CAT for å bli gravid bleknet pigmenteringen for å opptre igjen seks måneder senere da pasienten var 6 uker på vei. Alle pasienter rapporterte en generell forbedring i selvtillit etterhvert som økningen i hårdensiteten ble kliniskobserverbar.

En pasient (fig. 5) med alvorlige depresjoner, agorafobi og engstelighet i forbindelse med hårtapet før terapi, kom seg totalt uten behov for psykotropiske medikamenter. Alle pasienter noterte på et eller annet trinn en økning i bryststørrelsen selv om dette var persistent og leilig-hetsvis smertefullt for kun en pasient. Brystene var ellers normale. Vektøkning ble notert hos 5 pasienter (2-3,5 kg) uendret hos 7 og redusert hos en med 3,5 kg. Blodtrykket endret seg ikke signinfikant og cervikalutsmøring etter 12 til 14 måneder forble normal. Det var ingen vesentlig endring i hematologi, leverfunksjon eller reanlfunksjonsprøver.

Ytterligere kliniske data i forbindelse med disse studie vil angis delvis, inkludert endokrin analyser, i Mortimer C.H., Rushton H., James K.C. Clin Exp. Dermatol 1984, 9, 342-350.

Statistiske signifikansnivåer ble bestemt ved bruk av Students t test og ved Sandlers A statistikk. 3. Ytterligere informasjon i forbindelse med en uventet fordelaktig virkning ved systemisk administrert cyproteronacetat/ østrogen ved anvendelse av topiske preparater.

Det er funnet at det er mulig at pasienter som er behandlet med cykliske antiandrogenterapi administrert systemisk som beskrevet ovenfor uventet kan trekke ytterligere fordel av tilsetning av topiske prparater påført direkte på skallen. De følgende topiske formuleringer kan benyttes hos kvinner kombinert med oppfinnelsen som beskrevet tidligere i et volum på 1-10 ml i oppdelte doser på de påvirkede deler av skallen.

1. Preparat 1:

En eller flere av: 2. Preparat 1 pluss vasodilator:

En eller flere av:

Pluss en vasodilator f. eks.:

Tilsetning av en eller flere vasodilatorer anvendt topisk eller gitt systemisk kan innarbeides i oppfinnelsen. Typen vasodilator er ikke kritisk.

3. Preparat 2 pluss " 2. meddeler".

En eller flere av:

"2. meddeler" som: en eller flere av:

Andre "2. meddelere" kan innarbeides i følge oppfinnelsen, f. eks. en eller flere:

5.GDP

5,GTP

5,G tetra P

5,guanylyl imidodifosfat (en lengevirkende form av GTP).

Inosin 3,5, cyklisk monofosfat, difosfat, trifosfata tymidin 3,5, cyklisk monofosfat, difosfat, trifosfat, uridin 3,5, monofosfat, difosfat, trifosfat

eller andre "2. meddeler" systemer, derivater eller analoger derav i et dosisområde på 0,0000000000,1-20% eller fosfordiesterase inhibito-rer. 4. Fremstilling av 1, 2 eller 3 pluss enzymer av Embden Meyerhod Par nass Pathway, Pentosefosfat Shunt eller trikarboksylsyre cyklusen til å inkludere:

En eller flere av:

5) Preparater av 1, 2, 3 eller 4 pluss:

Para amino benzosyre eller salter eller derivater derav 0,1% til 0,3%

(område 0,0001-20%)

6) Preparatene 1, 2, 3, 4 eller 5 pluss:

En eller flere andre anti-androgener, f. eks.:

Eller andre anti-androgener eller metaboliter eller derivater eller analoger derav.

7) Preparatene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 pluss:

En eller flere av:

Immunosupressiver

Aminosyrer slik som de som vanligvis finnes i håret

glukose eller annen energikilde.

Når de toiske preparater som angitt ovenfor (av hvilke enkelte kompo-nenter kan gis systemisk, f. eks. triiodtyronin som natriumsalt gitt oralt innen området 1-300 ug daglig og helst 20 ug 3 ganger daglig) admini-streres i tillegg den systemiske cykliske antiandrogenterapi som beskrevet i oppfinnelsen, hr det resultert i en klar økning i graden av hodehårvekst. Karakteristisk har pasienter rapportert at før tilsetning av topiske preparater ville de vanligvis klippe året hver annen til tredje måned for å bibeholde samme hårfasaong. Imidlertid har tilsetning av de ovenfor angitte preparater resultert i at håret må klippes hver 4-6 uke for å holde samme hårfasong. Graden hårvekst økes spesielt i det temporale og oksipitale areal idet en økning av veksthastigheten i disse arealer merkes før veksten i frontal- og vertexområdene. Typisk har hastigheten for hårveksten øket med ca. 25 - 200% i de første 3-6 måneders behandling.

Claims

1. Farmasøytisk preparat for bruk ved behandling av hårutfall hos kvinner, karakterisert ved at de omfatter cyproteronacetat (en metabolit, analog eller et derivat derav) og minst et østrogen, hvori preparatet når det doseres i enhetsform er tilpasset å administrere minst 125 og ikke mer enn 750 mg cyproteron acetat/måned.

2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller et strekkmiddel.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det foreligger i form av en enhetsdoseform for oral administrering.

4. Formulering ifølge krav 3, karakterisert ved at den tilveiebringer fra 10 - 75 mg cyproteron acetat/doseringsenhetsform.

5. Formulering ifølge krav 4, karakterisert ved at den tilveiebringer ca. 50 mg cyproteron acetat/enhetsdoseform.

6. Formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det eller de tilstedeværnde østrogener er etinyløstradiol eller dens farmakologisk aktive ekvivalent.

7. Formulering ifølge krav 6, i sammenheng med et hvilket som helst av kravene 3 -5, karakterisert ved at formuleringen tilveiebringer fra 20 til 60 ug/enhetsdoseform av etinyløstradiol.

8. Formulering ifølge krav 7, karakterisert ved at formuleringen tilveiebringer ca. 40 ug/enhetsdoseform av etinyløstradiol.

9. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, krav 7 eller krav 8, i form av en tablett, en kapsel, en oppløsning eller en suspensjon.

10. Formulering ifølge krav 1, krav 2 eller krav 6, i form av en salve, en krem eller en lotion, eller en injiserbar oppløsnig eller en suspensjon.

11. Formulering ifølge krav 1 og i det vesentlige som beskrevet ovenfor.

12. Kalenderpakke inneholdene farmasøytiske formuerlingsdoser for bruk ved behandling av hårutfall hos kvinner, karakterisert ved i avstand fra hverandre anordnede lokasjoner tilsvarende dagene i en menstruasjonscyklus, doseringsformer i en første serie av disse som i hver i seren gir en daglig dose cyproteron acetat og en daglig dose av et østrogen i farmasøytisk administrerbar form, og doseringsenheter i en andre serie lokasjoner etter den første som tilveiebringer en daglig dose østrogen i farmasøytisk administrerbar form uten cyproteron acetat, hvorved den totale dosering av cyproteron acetat i pakken er minst 125 mg og ikke mer enn 75 mg/cyklus.

13. Pakke ifølge krav 12, karakterisert ved at østrogenet er etinyløstradiol eller dens farmakaologisk aktive ekvivalent.

14. Pakke ifølge krav 13, karakterisert ved at den daglige dose østrogen som tilveiebringes er 20 - 60 ug etinyl østradiol.

15. Pakke ifølge krav 14, karakterisert ved at den daglige dose østrogen som tilveiebringes er ca. 40 ug etinyl østradiol.

16. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 - 15, k a r a k t e r- isert ved at lokasjonene for de første serier hver inneholder separate doseringsformer som gir cyprotern acetat h.h.v. østrogen.

17. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 - 15, k a r a k t e r i- sert ved at lokasjonene i den første sere hver inneholder en doseform som tilveiebringer en blanding av cyproteron acetat og østrogen.

18. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 17, k a r a k t e r- i sert ved at lokasjonene i den første serie tilsvarer opptil de første 27 dager av en menstruasjonscyklus.

19. Pakke ifølge krav 18, karakterisert ved at lokasjnene i den første serie tilsvarer ca. de første ti dager av en menstruasjonscyklus.

20. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 19, karakterisert ved at lokasjonene i den første og andre serie sammen tilsvarer ca. de første 21 dager av en menstruasjonscyklus.

21. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 20, karakterisert ved at hver lokasjon i den første serie inneholder en doseform på 10 til 75 mg cyproteron acetat.

22. Pakke ifølge krav 21, karakterisert ved at hver lokasjon i den første seie inneholder en dose på ca. 50 mg cyproteron acetat.

23. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 22, karakterisert ved at hver doseringsform er en tablett eller en kapsel.

24. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 23, karakterisert ved at doseringsformen inneholder hverken østrogen eller cyproteron acetat og tilveiebringes i en tredje serie lokasjoner etter den andre serie.

25. Pakke ifølge krav 12 og i det vesentlige som beskrevet ovenfor.

26. Pakke ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 25 inkludert instruksjoner for bruken av den farmasøytiske formulering ved behandling av hårutfall hos kvinner.

27. I kombinasjon en farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, en beholder der for og instruksjoner for bruk av den farmasøytiske formulering ved behandling av hårutfall hos kvinner.

28. I kombinasjon en farmasøytisk formulering ifølge et hvilket osm helst av kravene 1 til 11, en topisk behandling i det vesentlige som beskrevet i eksemplene ovenfor, en beholder dertil og instruksjoner for bruk av de farmasøytiske formuleringer ved behandling av hårutfall hos kvinner.

1. Farmasøytisk formulering for bruk ved behandling av hårutfall hos kvinner, karakterisert ved at den omfatter cyproteron acetat (en metabolit, analog eller et dervat derav) og minst et østrogen, hvori, når fremstilt i enhetsdoseform, formuleringen er tilpasset administrering av minst 125 mg og ikke mer enn 750 mg cyproteron acetat pr. måned.

2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller et drøyemiddel.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den foreligger i form av en enhetsdoseform for oraladministrering.

4. Formulering ifølge krav 3, karakterisert ved at den tilveiebringer fra 10 til 75 mg cyproteron acetat pr. enhetsdoseform.

5. Formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det eller de tilstedeværende østrogener er etinyl østradiol eller farmakologisk aktive ekvivalenter derav.

6. Formulering ifølge krav 5, karakterisert ved at den når den brukes i forbindelse med et hvilket som helst av kravene 3 eller 4, tilveiebringer fra 20 til 60 ug/enhetsdoseform av etinyl østradiol.

7. Kalenderpakke inneholdende farmasøytiske formuleringsdoser for bruk ved behandling av hårutfall hos kvinner, karakterisert ved at den omfatter i avstand fra hverandre anordnede lokasjoner tilsvarende dagene i en menstruasjonscyklus, idet doseringsformene i en første serie av disse i hver lokasjon i serien gir en daglig dose cyproteron acetat og en daglig dose av et østrogen i farmasøytisk administrerbar form, og doseringsformer i en andre serie lokasjoner etter den første som gir en daglig dose østrogen i farmasøytisk administrerbar form uten cyproteron acetat, hvori den totale dosering av cyproteron acetat i pakken er minst 125 og ikke mer enn 750 mg/cyklus.

8. Pakke ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at østrogenet er etinyl østradiol eller dens farmakologisk aktive ekvivalent.

9. I kombinasjon en farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, fortrinnsvis sammen med en topisk behandling for stimulering av hårvekst for å fremme hodehårvekst hos kvinner, en beholder dertil samt instruksjoner for bruken av den farmasøytiske formulering ved behandling av kvinners hårutfall.

10. Bruk av en kombinasjonsformulering ifølge et hvilket osm helst av kravene 1 til 6, fortrinnsvis sammen med en topisk behandling for stimulering av hårvekst for å fremme kvinners hodehårvekst.