NO860459L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser.

Info

Publication number
NO860459L
NO860459L NO860459A NO860459A NO860459L NO 860459 L NO860459 L NO 860459L NO 860459 A NO860459 A NO 860459A NO 860459 A NO860459 A NO 860459A NO 860459 L NO860459 L NO 860459L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
denotes
piperidine
spectrum
general formula
Prior art date
Application number
NO860459A
Other languages
English (en)
Inventor
Ikuo Ueda
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Taniguchi
Takatomo Ogahara
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858503416A external-priority patent/GB8503416D0/en
Priority claimed from GB858517675A external-priority patent/GB8517675D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO860459L publication Critical patent/NO860459L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en hittil ukjent piperidinforbindelse. Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av en hittil ukjent piperidinforbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav med antihypertensiv aktivitet.
Det er således et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe
en fremgangsmåte for fremstilling av en hittil ukjent piperidinforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er nyttig som antihypertensivt middel.
Piperidinforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan
vises ved følgende almene formel I
hvor
R i betegner hydrogen eller trihalogenmetyl,
R 2betegner hydrogen eller beskyttet karboksy,
R 3 betegner en heterocyklisk gruppe eller aryl, som kan være
substituert med halogen, og
X betegner
-NH- eller lavere alkylen
som kan være substituert med hydroksy,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av piperidinforbindelsen med den almene formel I er uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter, så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, acetat, p-toluensulfonat og lignende.
Ifølge oppfinnelsen kan den hittil ukjente piperidinforbindelse med den almene formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fremstilles ved følgende fremgangsmåte- varianter.
Fremgangsmåtevariant 1 : eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav<+>
eller et reaktivt derivat derav
ved aminogruppen eller et salt derav
eller et salt derav.
Fremgangsmåtevariant 2:
eller et salt derav<+> eller et salt derav
eller et salt derav
12 3
hvor R , R , R og X har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en syrerest.
I nærværende beskrivelse er hensiktsmessige eksempler og belysninger av de forskjellige definisjoner detaljert forklart nedenfor.
Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
"Trihalogenmetyl" kan omfatte trifluormetyl, triklormetyl, tribrommetyl, trijodmetyl og lignende.
"Beskyttet karboksy" kan omfatte forestret karboksy så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, pentyl-oksykarbonyl, heksyloksykarbonyl) og lignende.
"Heterocyklisk gruppe" kan omfatte mettede eller umettede monocykliske eller polycykliske grupper med minst ett hetero-atom så som oksygen, svovel eller nitrogen, og foretrukne "heterocykliske grupper" kan være 5-eller 6-leddede heteromono-cykliske grupper som inneholder nitrogen eller svovel, så som pyridyl, tienyl og lignende.
"Aryl" kan omfatte fenyl, tolyl, naftyl og lignende.
"Halogen kan omfatte fluor, klor, brom, jod og lignende.
"Lavere alkylen" kan omfatte metylen, etylen, trimetylen og lignende.
"Syrerest" kan omfatte halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor, etc.) og lignende.
Egnede salter av utgangsforbindelsen med den almene formel II eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, kan omfatte et syreaddisjonssalt som ovenfor anført og et salt med en base så som natriumsalt, kaliumsalt, trietylaminsalt og lignende.
Egnede salter av utgangsforbindelsene med de almene formler III, IV og V, kan omfatte uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter som ovenfor anført.
Foretrukne utførelsesformer for den her fremstilte forbindelse med den almene formel I er følgende.
Foretrukne utførelsesformer for R 1 er trihalogenmetyl (fortrinnsvis trifluormetyl); R 2 er fortrinnsvis hydrogen eller beskyttet karboksy [især forestret karboksy (dvs. lavere alkoksykarbonyl)]; R 3 betegner fortrinnsvis en 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe med et nitrogen- eller svovelatom (især pyridyl eller tienyl) eller aryl, som kan være substituert med halogen (især fenyl) som kan være substituert med halogen;
X betegner
-NH-, eller lavere alkylen
som kan være substituert med hydroksy.
De ovenfor viste ..f remgang små tevar ianter er beskrevet detaljert i det følgende.
Fremgangsmåtevariant 1;
Den her fremstilte forbindelse med den almene formel I eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med den almene formel II eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, med en forbindelse med den almene formel III eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Utgangsforbindelsen med formel II omfatter hittil ukjente og kjente forbindelser. For eksempel er 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzosyre og fremstillingen derav, beskrevet i japansk patentsøknad nr. 18.479/75, og hittil ukjente forbindelser blant utgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles analogt dermed.
Utgangsforbindelsen med formel III omfatter hittil ukjente og kjente forbindelser. For eksempel er 4-[(4-fluorfenyl)aminol-piperidin og fremstillingen derav, beskrevet i US-patent nr. 3.691.176, og noen av de hittil ukjente forbindelser blant utgangsforbindelsene med den almene formel III kan fremstilles på den i eksemplene beskrevne måte, som nevnt nedenfor. De øvrige forbindelser kan fremstilles på tilsvarende måte.
Det reaktive derivat ved karboksy-gruppen på forbindelsen med den almene formel II kan omfatte syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), syreanhydrid, syreazid,
aktivert amid eller aktivert ester (f.eks. succinimidester, etc.) og lignende.
Det reaktive derivat ved aminogruppen på forbindelsen med den almene formel III kan omfatte et silylderivat som dannes ved omsetning av forbindelsen med den almene formel III med en silylforbindelse (f.eks. bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetyl-silylacetamid, etc.) og lignende.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som et alkali- eller jord-alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), alkali- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat), alkali- eller jord-alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, litiummetoksyd, magnesiummetoksyd), trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, en bicyklodiazaforbindelse (f.eks. 1,5-diazabicyklo[3,4,0]-nonen-5,1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5, etc.) og lignende.
Når utgangsforbindelsen med den almene formel II
anvendes i form av en fri syre, kan omsetningen i denne fremgangsmåtevariant fortrinnsvis utføres i nærvær av et kondén-seringsmiddel så som en karbodiimidforbindelse (f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)-
karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid,N,N'-diisopropyl-karbodiimid, N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, etc.) N, N '-karbonyldiimidazol, N ,.N 1 -karbonyldi (2-metylimidazol) , pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-1-kloretylen, trialkyl-fosfitt, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, en fosfor-forbindelse (f.eks. fosforoksyklorid, fosfortriklorid, etc), tionylklorid, oksalylklorid, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazolium-salt, 2,2,4,4,6,6-heksaklor-1,3,5,2,4,6-triazatrifosforin, 1-benzensulfonyloksy-6-klor-1H-benzotriazol, p-toluensulfonyl-klorid, isopropoksybenzensulfonylklorid eller et blandet kondenseringsmiddel så som trifenylfosfin og et karbontetra-halogenid (f.eks. karbontetraklorid, karbontetrabromid, etc.) eller et såkalt Vilsmeier-reagens (f .eks. et kompleks av N,N-dimetylformamid med fosforylklorid, fosgen eller tionylklorid, etc.) og lignende.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har en negativ innflytelse på reaksjonen, så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, etylacetat,N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og denne reaksjon kan utføres innenfor temperaturområdet fra avkjøling til opp-varming .
Fremgangsmåtevariant 2:
Forbindelsen med den almene formel I eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den almene formel IV eller et salt derav, med forbindelsen med den almene formel V eller et salt derav.
Forbindelsen med den almene formel V omfatter hittil ukjente og kjente forbindelser. En detaljert fremgangsmåte for fremstilling av en hittil ukjent forbindelse, 1-(4-amino-benzoyl)-4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]piperidin, er beskrevet i Eksempel 8 (1)-(3), og hittil ukjente forbindelser blant utgangsforbindelsene med den almene formel V kan fremstilles på tilsvarende måte eller på vanlig måte.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har en negativ innflytelse på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, aceton, dioksan, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og denne reaksjon kan utføres innenfor temperaturområdet fra avkjøling til opp-varming .
Den således fremstilte forbindelse med den almene formel I kan opprenses, isoleres fra reaksjonsblandingen og omdannes til de ønskede salter på vanlig måte.
Piperidinforbindelsen med den almene formel I har for-treffelig antihypertensiv aktivitet og færre bivirkninger (f.eks. diarré, nedgang i spermamotilitet, gastrisk lesjon, etc.) og er derfor nyttig som et antihypertensivt middel.
Nedenstående tester er anført med det formål å belyse den antihypertensive aktivitet av den her fremstilte forbindelse med den almene formel I.
TEST
a) Testmetode:
Fem uker gamle Wistar-hannrotter fikk fjernet den ene
nyren under anestesi. Deoksykortikosteronacetat (DOCA)
3 0 mg/kg) suspendert i jordnøttolje ble injisert subkutant to ganger i uken og i stedet for drikkevann ble det gitt 1 % saltvann. Dyr med et gjennomsnitts-blodtrykk på 150-200 mm Hg ble anvendt til forsøk mellom 5 og 7 uker etter inngrepet.
Testforbindelsene (dose: 10 mg/kg) ble administrert oralt til testdyrene.
Blodtrykket ble målt ved femoralarterien ved hjelp av en trykktransducer og opptegnet som elektrisk integrerte verdier for gjennomsnittlig arterietrykk.
b) Testforbindelse:
En forbindelse med den almene formel
c) Testresultat:
Resultatene er vist i nedenstående tabell:
Piperidinforbindelsen med den almene formel I kan anvendes som antihypertensivt middel enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, så som et syre-addis jonssalt (f.eks. hydroklorid, sulfat, acetat, p-toluensulfonat).
Den her fremstilte forbindelse med den almene formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan vanligvis administreres til pattedyr, herunder mennesket, i form av et vanlig farmasøytisk preparat så som en kapsel, mikrokapsel, tablett, granul, pulver, pastill, sirup, aerosol, mikronisert pulver, inhalasjonspreparat, oppløsning, injeksjonspreparat, suspensjon, emulsjon, suppositorium, liniment eller lignende.
De farmasøytiske preparatene kan inneholde forskjellige organiske eller uorganiske bærematerialer som vanligvis anvendes til farmasøytiske formål, så som et hjelpestoff (f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, etc.); bindemiddel (cellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose, stivelse etc), sprengmiddel (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumsalt av karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumglykol-stivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat, kalsium-citrat, etc), glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, aerosil, talkum, natriumlaurylsulfat, etc), smaksstoff (f.eks. sitronsyre, mentol, glycin, appelsinpulver, etc), konser-veringsmiddel (natriumbenzoat, natriumbisulfitt, metylparaben, propylparaben, etc), stabiliseringsmiddel (f.eks. sitronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc), suspensjonsmiddel (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc), dispergeringsmiddel, vandig fortynningsmiddel (f.eks. vann), voksbasis (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, hvit vaselin, etc.).
Dosen av den aktive bestanddel kan variere avhengig av forskjellige faktorer, så som pasientens vekt og/eller alder og/eller den allergiske sykdoms stadium og videre av administrasjonsveien. Generelt er den optimale dose av den her fremstilte forbindelse med den almene formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valgt innenfor et område på 0,1-100 mg/kg.
Oppfinnelsen beskrives nærmere ved nedenstående eksempler.
Eksempel 1
(1) En blanding av 110,1 g 4-klor-1-metylpiperidin, 117,3 g 2-fluortiofenol og 170,8 g kaliumkarbonat i 1,0 liter N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 9 0°C i 2 timer og filtrert.
Filtratet ble inndampet i vakuum hvilket ga et oljeaktig residuum som ble fortynnet med saltvann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og destillert, hvilket ga 111,1 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-metylpiperidin i form av en gul olje. Kokepunkt: 119-123°C/0,4 mm Hg.
IR-spektrum (film): v , = 3060, 2930, 2840, 2780, 2720 og 2670 cm"'.
NMR-spektrum (CDCl-j) : 6 (ppm) = 1,3-2,2 (6H, m) ; 2,25 (3H, s) ; 2,65-3,35 (3H, m) , 6,85-7,65 (4H, m) . (2) En oppløsning av 91,4 g fenylklorkarbonat i 269 ml tørr metylenklorid ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 107,6 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-metylpiperidin i 538 ml tørr metylenklorid under isavkjøling i løpet av 1,5 time. Den resulterende oppløsning ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter og ved romtemperatur i 1,5 time og ble deretter fortynnet med 1N saltsyre. Metylenkloridfasen ble fraskilt, vasket med 5 %ig natriumhydroksydoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og kromatografert på silikagel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga en gul olje (133,9g). 0,49 g. av oljen ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga 0,25 g fenyl-4-[(2-fluorfenyl)tio]-1 - piperidin-karboksylat i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt 58-6 0°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>1730 og 1710 cm-i
NMR-spektrum (CDCl3): 6(ppm) = 1,3-2,25 (4H, m); 2,85-3,75
(3H, m); 3,9-4,35 (2H, m); 6,9-7,65 (9H, m).
(3) 73,2 g 3-klorperbenzosyre ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 122,2 g fenyl-4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-piperidinkarboksylat i 1,10 liter kloroform under isavkjøling i løpet av 2 5 minutter og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Det ble tilsatt langsomt^ytterligere 66,9 g 3-klorperbenzosyre under omrøring ved denne temperatur i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt med natriumbisulfittoppløsning, natriumhydrogen-karbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og etylacetat, hvilket ga 102,2 g fenyl-4-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1-piperidin-karboksylat i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt: 160-161°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1740, 1720, 1330 og 1150 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm) = 1,7-2,3 (4H, m); 2,75-3,75 (3H, m); 4,25-4,5 (2H, m), 7,0-8,15 (9H, m). (4) En blanding av 97,0 g fenyl-4-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1 - piperidin-karboksylat og 1,11 liter 47 %ig bromhydrogensyre ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 1 time og inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i 700 ml vann. Suspensjonen ble innstilt til basisk pH med 3 70 ml 20 %ig natriumhydroksydoppløsning og ble deretter ekstrahert to ganger med metylenklorid.
Ekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av magnesiumsulfatet ble oppløsningen behandlet med metanolisk saltsyre og inndampet til tørrhet i vakuum. Det pulverformige residuum ble vasket med etanol og dietyleter, hvilket ga 67,85 g 4-[ ;(2-fluorfenyl) sulfonyl] -piperidin-hydroklorid i form av et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 264-265°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>2800-2300, 1340, 1320 og 1150 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)= 1,65-2,35 (4H, m); 2,65-4,0 (5H, m); 7,35-8,1 (4H, m); 9,4 (2H, bred s).
(5) 65,20 g 4-[[7-(trifluormetyl-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 47,0 g 4-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-hydroklorid og 117,2 ml trietylamin i 1,01 liter tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og under isavkjøling i 0,5 time. Det utfelte pulver ble innsamlet ved filtrering, vasket med en blanding av metylenklorid og vann og suspendert i en blanding av kloroform og metanol. Et overskudd av metanolisk saltsyre ble satt til suspensjonen og den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble utgnidd i en blanding av etylacetat og etanol, hvilket ga 46,73 g pulverformig 4-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluor-
metyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
1) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra etanol.
IR-spektrum (Nujol): v , = 3220-3040 (m) , 2500 (bred), 1610,
_1213.K S
1590, 1320 og 1150 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6(ppm) = 1,45-2,2 (4H, m) ; 2,8-4,6 (5H, m); 7,07 (1H, d, J=7Hz); 7,4-8,25 (9H, m); 8,63 (1H, bred s); 8,67 (1H, d, J=7Hz); 9,30 (1H, bred d, J=9Hz); 11,6 (1H, bred).
Røntgendiffraksjon (mål, Cu; filter, Ni; spenning, 30 kV; strømstyrke, 10 mA; tidskonstant, 0, 5 sekunder, scanningstyrke, 2°/minutt; nedskrivningshastighet, 2 cm/minutt; divergensspalte, 1°; mottaker-spalte, 0,15 mm; sprednings-spalte, 1°):
Varmeanalyse [atmosfære, N2 (30 ml/minutt);
følsomhet, DTA: 1250/uV, TG: ± 5 mg;
oppvarmingshastighet, 10°C/minutt]:
Smelter ved 225°C dekomponering ved 306°C. 2) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol.
NMR-verdiene er de samme som under 1).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3500-3040 (m), 2800-2300 (m), 1640, 1620 (skulder), 1595, 1560, 1325 og 1135 cm"<1>.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]:
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)];
Dehydratisering (69°C) —> smelter ved 201°C —> dekomponeres ved 3 04°C. 3) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat.
NMR-verdiene er de samme som beskrevet under 1).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3600-3050 (m), 2800-2350 (m), 1640, 1620, 1595, 1560, 1325 og 1135 cm-1.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]
Varmanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]
Smelter ved 19 7°C —> dekomponeres ved 308°C.
4) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra en blanding av etanol og dioksan.
NMR-verdier er de samme som beskrevet under 1).
IR-spektrum (Nujol):v maks = 3250-3010 (m) , 2800-2200 (m), 1655 (skulder), 1615, 1595, 1320, 1165, 1145 og 1130 cm"1.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]:
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]:
Endoterm forandring (193°C) —> eksoterm forandring.
Eksempel 2
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (2).
Fenyl-4-[(4-fluorfenyl)tio]-1-piperidin-karboksylat. Smeltepunkt 64-66°C.
-1
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1720 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 1,25-2,25 (4H, m); 2,9-3,45
(3H, m); 3,95-4,4 (2H, m); 6,85-7,6 (9H, m).
(2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte
som beskrevet i Eksempel 1 (4).
4-[ (4-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 170-173°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropanol).
IR-spektr- um (Nujol): v iricLK, . s = 2800, 2720, 2670, 2560 og
2460 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd ~dg) : <5 (ppm) = 1,4-2,3 (4H, m); 2,7-3,7 (5H, m), 7,05-7,7 (4H, m); 9,4 (2H, bred s). (3) 0,94 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble langsomt satt til en omrørt blanding av 0,60 g 4-[(4-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid og 1,69 ml trietylamin i 12,5 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur.
Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i
3,5 timer. Det utfelte pulver ble innsamlet ved filtrering og vasket med metylenklorid og dietyleter, hvilket ga 0,45 g 4-[(4-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt 211-214°C.
-1
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3300 og 1610 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6(ppm) = 1,05-2,15 (4H, m) ; 2,85-4,3 (5H, m); 7,0-8,75 (13H, m), 9,35 (1H, bred s).
Eksempel 3
(1) 0,96 g 3-klorperbenzosyre ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 1,2 g 4-[(4-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid i 60 ml kloroform under isavkjøling i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 4 5 minutter.
Etter behandling med natriumbisulfittoppløsning under is-avkjøling ble den resulterende blanding innstillet til basisk pH med 20 %ig natriumhydroksydoppløsning. Kloroformfasen ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformfåsene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av magnesiumsulfatet ble opp-løsningen behandlet med eterisk saltsyre og inndampet til tørrhet i vakuum. Det pulverformige residuum ble vasket med isopropanol hvilket ga 1,10 g 4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]-piperidin-hydroklorid i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt 208-210°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlciX S = 2730, 2680, 2580, 2460 og 1040 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^) : 6 (ppm) = 1,5-2,1 (4H, m) ; 2,7-3,5 (5H, m); 7,4-8,05 (4H, m); 9,5 (2H, bred). (2) 14,7 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble langsomt satt til en omrørt blanding av 10,0 g 4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]piperidin-hydroklorid og 26,4 ml trietylamin i 440 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble satt vann til residuet og det utfelte pulver ble innsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga et pulver. Pulveret ble vasket med metylenklorid hvilket ga 13,60 g 4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin i form av et farveløst pulver. Smeltepunkt 215-216,5°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3820, 1615, 1565 og 1040 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 1,5-2,15 (4H, m); 2,65-3,15 (3H, m); 4,15-4,5 (2H, m); 7,1-8,65 (13H, m).
Eksempel 4
(1) En oppløsning av 17,3 g fenylklorkarbonat i 40 ml tørr metylenklorid ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 13,3 g 4-klor-1-metylpiperidin i 60 ml tørr metylenklorid under isavkjøling i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3 0 minutter, og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje som ble destillert, hvilket ga 17,0 g fenyl-4-klor-1-piperidin-karboksylat i form av en farveløs olje.
Kokepunkt: 144-148°C/0,5 mm Hg.
-1
IR-spektrum (film): v maks = 1730 cm
NMR-spektrum (CCl4): 6 (ppm) = 1,5-2,3 (4H, m); 3,2-4,3 (5H, m); 7,0-7,6 (5H, m). (2) 60 %ig natriumhydrid-dispersjon i 2,40 g mineralolje ble satt langsomt til en isavkjølt oppløsning av 15,2 g fenyl-4-klor-1-piperidin-karboksylat og 6,66 g 4-merkaptopyridin i 150 ml tørr N,N-dimetylformamid under omrøring under nitrogen-gass. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved 80°C i 4,5 timer. Den resulterende reaksjons-blanding ble helt i isvann og ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og isopropanol, hvilket ga 15,4 g fenyl-4-[(4-pyridyl)tio]-1-piperidinkarboksylat i.form av farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 102-104°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1725 cm 1.
NMR-spektrum (CDCl3) : 6 (ppm) = 1,7-2,4 (4H, m); 3,0-3,8 (3H, m) ;
4,0-4,3 (2H, m); 7,0-8,5 (9H, m).
(3) En oppløsning av 5,0 g fenyl-4-[(4-pyridyl)tio]-1-piperidin-karboksylat i 50 ml konsentrert saltsyre, ble opp-varmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer og inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuum ble vasket med isopropanol og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 2,85 g
4-[(4-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid. Smeltepunkt 275-282°C.
-i
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 2850-1800 cm .
NMR-spektrum (D20) : 6 (ppm) = 1,8-2,7 (4H, m) ; 3,0-3,8 (4H, m) ; 4,13 (1H, m); 7,90 (2H, dd, J=7Hz); 8,50 (2H, dd, J=7Hz). (4) 1,88 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 1,30 g 4-[(4-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid og 2,92 g trietylamin i 60 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 6 timer og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga et fast-stoff som ble utgnidd med vann og filtrert, hvilket ga 2,56 g lysegule krystaller. 2,0 g av krystallene ble oppløst i en blanding av kloroform og etanol og til blandingen ble det satt et overskudd av etanolisk saltsyre. Den resulterende opp-løsning ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga krystaller som ble vasket med isopropanol og omkrystallisert fra etanol hvilket ga 1,26 g 4-[(4-pyridyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid i form av blekgule krystaller. Smeltepunkt 221-225°C.
IR-spektrum (Nujol):^maks = 2560, 1620 og 1590 cm -1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <$ (ppm) = 1,6-2,2 (4H, m); 3,0-4,3 (5H, m); 7,0-9,4 (13H, m).
Eksempel 5
(1) 10 ml 3 0 %ig hydr<p>genperoksyd ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2,0 g 4-[(4-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid i 30 ml eddiksyre ved romtemperatur i løpet av 20 minutter og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 40 minutter. Deretter ble blandingen omrørt ved 70°C i 8 timer og det ble tilsatt ytterligere 10 ml 30 %ig hydrogenperoksyd. Den resulterende blanding ble omrørt ved 70°C i 1 time, behandlet med et overskudd av natriumsulfitt under isavkjøling og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann. Opp-løsningen ble innstilt til basisk pH med 5N vandig kaliumhydroksyd og ekstrahert flere ganger med kloroform. Ekstraktene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga 0,87 g 4-[(4-pyridyl)sulfonyl]-piperidin. Smeltepunkt 88-91°C.
IR-spektrum (Nujol): v ItlciK , S= 3300, 3200, 1320 og 1150 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 1,5-3,5 (10H, m); 7,8-9,0 (4H, m) .
(2) 0,90 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 0,50 g 4-[(4-pyridyl)sulfonyl]piperidin og 0,70 g trietylamin i 40 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3,5 timer og de utfelte krystaller ble innsamlet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann,, tørket over magnesiumsulf at
og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga et krystallinsk residuum som ble vasket med isopropanol. De utvundne krystaller ble kombinert og dihydrokloridet ble utvunnet ved behandling med et overskudd av etanolisk saltsyre. Dihydrokloridet ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og metanol, hvilket ga 0,73 g 4-[(4-pyridyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl) -4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid. Smeltepunkt 19 0-194°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1620,1600, 1325, 1155 og
1130 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,4-2,1 (4H, m) ; 2,6-4,2 (5H, m); 7,0-9,2 (13H, m); 11,67 (1K, s).
Eksempel 6
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4 (2).
Fenyl-4-[(2-pyridyl)tio]-1-piperidin-karboksylat. Smeltepunkt 9 2-9 4°C.
-1
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1720cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d&): 6 (ppm) = 1,35-2,5 (4H, m); 3,1-3,85 (3H, m); 3,85-4,5 (2H, m); 7,0-7,85 (8H, m), 8,35-8,65 (1H, m). (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4 (3).
4-[ (2-pyridyl)tio] piperidin-dihydroklorid. Smeltepunkt 228-235°C.
IR-spektrum (Nujol): v , = 2800-2100 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6(ppm) = 1,7-2,7 (4H, m); 3,25-4,5 (5H, m); 7,7-8.85 (4H, m). (3) 0,77 g m-klorperbenzosyre ble satt til en isavkjølt opp-løsning av 1,0 g 4-[(2-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid i 20 ml vann og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 7,5 timer. Etter tilsetning av ytterligere 0,07 g m-klorperbenzosyre og 5 ml vann, ble blandingen omrørt ved denne temperatur i 1 time, innstilt til basisk pH med natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert flere ganger med kloroform. Ekstraktene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble behandlet med etanolisk saltsyre og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble vasket med isopropanol, hvilket ga 0,70 g 4-[(2-pyridyl)sulfinyl]-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 213,5-215°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IUcL, K S<=>2750-2400 og 1040 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20) : 6 (ppm) = .1,35-2,8 (4H, m) , 2,8-3,9 (5H, m) ; 7,55-8,35 (3H, m); 8,65-9,0 (1H, m). (4) 0,69 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl-klorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 0,50 g 4-[(2-pyridyl)sulfinyl]piperidin-hydroklorid og 1,72 ml trietylamin i 22 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur.
Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i
1,5 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble delt mellom kloroform og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det resulterende krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og metanol og vasket suksessivt med metanol og metylenklorid,
hvilket ga 0,59 g 4-[(2-pyridyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl) -4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
Smeltepunkt: 214-215,5°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IQcLK S = 3325, 1610, 1565 og 1040 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6 (ppm) = 1,0-2,5 (4H, m); 2,5-3,65 (3H, m); 3,85-4,4 (2H, m); 7,0-8,8 (13H, m).
Eksempel 7
1,0 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoylklorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 0,45 g 4-benzylpiperidin og 0,78 g trietylamin i 17 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og fortynnet med vandig natriumhydrogenkarbonat. Det utfelte pulver ble innsamlet ved filtrering og metylenkloridfasen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det innsamlede pulver og residuet ble kombinert, opp-løst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble behandlet med et overskudd av etanolisk saltsyre, hvilket ga det tilsvarende hydroklorid som ble utgnidd i etylacetat. Det utfelte pulver ble innsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,51 g 4-benzyl-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 240-242°C.
IR-spektrum (Nujol): v , = 3200-3020, 2550 (bred), 1635,
1620 og 1590 cm" .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,7-2,0 (5H, m) ; 2,75-3,2 (2H, m); 3,4-4,35 (4H, m); 6,93 (1H, d, J=7Hz);
7,13 (5H, s); 7,48 (4H, s); 8,05 (1H, bred d, J=9Hz); 8,63 (1H, bred s); 8,67 (1H, d, J=7Hz); 9,15 (1H, bred d, J=9Hz); 11,3 (1H, bred).
Eksempel 8
(1) 3,08 g 4-nitrobenzoylklorid ble satt langsomt ved romtemperatur til en omrørt blanding av 4,0 g 4-(4-fluorbenzoyl-piperidin-hydroklorid og 4,98 g trietylamin i 110 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, vasket med 1N saltsyre, mettet natrium- hydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og metanol, hvilket ga 5,0 g 4-(4-fluor-benzoyl)-1-(4-nitrobenzoyl)piperidin i form av farveløse krystaller. Smeltepunkt: 168,5-170°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maks = 1680, 1625, 1515, 1360 og 1340 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) - 1,2-2,1 (4H, m) ; 2,85-4,15 (4H, m); 4,15-4,8 (1H, m); 7,2-8,4 (8H, m). (2) 4,75 g 4-(4-fluorbenzoyl)-1-(4-nitrobenzoyl)piperidin ble satt langsomt til en omrørt blanding av 4,75 g jernpulver,
0,57 g ammoniumklorid, 28,5 ml vann, 38 ml etanol og 76 ml metylcellosolve under tilbakeløpskjøling. Den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det resulterende resiuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 3,6 g 1-(4-aminobenzoyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin i form av blekgule krystaller.
Smeltepunkt: 182-184°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3460, 3440, 3320, 3210, 1675 og 1635 cm~<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,3-2,1 (4H, m) ; 2,8-3>2 (2H, m); 3,4-3,95 (1H, m); 3,95-4,4 (2H, m); 5,43
(2H, s); 6,55 (2H, d, J=8Hz); 7,13 (2H, d, J=8Hz); 7,32 (2H,
t, J=9Hz); 8,07 (2H, m).
(3) 0,058 g natriumborhydrid ble satt til en oppløsning av 1,0 g 1-(4-aminobenzoyl)-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin i 80 ml metanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt ytterligere 0,050 g natriumborhydrid. Etter omrøring ved denne temperatur i 1,5 time ble den resulterende blanding inndampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det pulverformige residuum ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 1,00 g 1-(4-amino- benzoyl)-4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]piperidin i form av et blekgult pulver. Smeltepunkt: 82°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3350 (bred), 3240 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,1-4,5 (13H, m); 6,57 (2H, d, J=9Hz); 6,8-7,4 (8H, m).
(4) En blanding av 0,3 2 g 4-klor-7-(trifluormetyl)kinolin og 0,45 g 1-(4-aminobenzoyl)-4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-piperidin i 10 ml tørr etanol ble omrørt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropanol hvilket ga 0,65 g 4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid i form av et blekgult pulver. Smeltepunkt: 218-223°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlcL, K S = 3350,3340, 2800-2400, 1620, 1600
og 1580 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm); = 1,0-4,5 (11H, m); 7,0-9,3 (13H, m); 11,5 (1H, bred).
Eksempel 9
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte
som beskrevet i Eksempel 1 (3).
Fenyl-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1-piperidin-karboksylat. Smeltepunkt: 144-146°C (omkrystallisert fra diisopropyleter-etylacetat).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^maks = 1710, 1320 og 1140 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,45-2,2 (4H, m); 2,7-3,3 (3H, m) ; 4,3-4,55 (2H, m) ; 7,0-7,5 (7H, m) ; 7,8-8,05 (2H, m) .
Massespektrum (m/e): 363 (M<+>), 270 (base), 159, 143, 95, 77.
(2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (4).
4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 242-247°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og metanol).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 2700, 2640, 2490, 1310 og 1150 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,6-2,15 (4H, m); 2,7-3,9 (5H, m); 7,35-8,1 (4H, m); 9,35 (2H, bred).
Massespektrum (m/e): 244 (M<+>+ 1), 243 (M<+>), 95, 84, 55 (base). (3) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (5).
4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 199-204°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>v ItlclK. S = 2650 (bred), 1635, 1610, 1585,
- IU3.K S
1320 og 1140 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) = 1,2-2,2 (4H, m) ; 2,65-4,5 (5H, m); 7,0-9,35 (13H, m); 11,5 (1H, bred).
Eksempel 10
(1) En blanding av 3,04 g etyl-4-klor-7-(trifluormetyl)-3-kinolin-karboksylat og 1,37 g 4-aminobenzosyre i 53 ml tetrahydrofuran ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 10 timer og avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble innsamlet og vasket med tetrahydrofuran, hvilket ga 2,69 g 4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzosyre-hydroklorid i form av et gult pulver. Smeltepunkt: 256-257°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol): v IU3.K , S= 3300-3000, 1735, 1710 og 1635 cm"<1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm)= 1,66 (3H, t, J=7Hz); 4,68 (2H, kvartétt, J=7Hz); 7,45-8,5 (7H, m); 9,4 (1H, m); 12,73 (1H, bred s).
(2) En suspensjon av 2,51 g 4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl) -4-kinolyl] amino] benzosyre-hydroklorid i 25 ml tionylklorid ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 2,62 g 4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoylklorid-hydroklorid i form av et gult pulver. Smeltepunkt: 202,5-223°C. IR-spektrum (Nujol): v = 2560 (bred), 1780, 1715 og
1620 cm"'.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7Hz); 3,78 (2H, kvartett, J=7Hz), 7,3-9,3 (8H, m); 11,8 (2H, bred s). (3) 0,51 g 4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoylklorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 0,31 g 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-hydroklorid og 0,77 ml trietylamin i 8 ml metylenklorid ved romtemperatur . Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble delt mellom kloroform og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble behandlet med et overskudd av etanolisk saltsyre, hvilket ga hydrokloridet som ble vasket med etanol, hvilket ga 0,67 g 1-[4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-piperidin-hydroklorid i form av et gult pulver. Smeltepunkt: 231-233°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol): v makg = 3120, 2580 (bred), 1730, 1645, 1625, 1300 og 1140 cm-1.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 1,57 (3H, t, J=7Hz); 1,9-2,5 (4H, m); 3,0-5,25 (5H, m); 4,68 (2H, kvartett, J=7Hz);
7,3-8,3 (10H, m); 8,40 (1H, bred s); 9,45 (1H, bred s);
12,65 (1H, bred s).
Eksempel 11
(1) En emulsjon av 32 g fenyl-4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-piperidinkarboksylat i en blanding av 317 ml etanol og 197 ml 45 %ig kaliumhydroksydoppløsning ble omrørt under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og den resulterende vandige blanding ble ekstrahert to ganger med kloroform. Ekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av magnesiumsulfatet ble opp-løsningen behandlet med etanolisk saltsyre og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble vasket med etylacetat, hvilket ga 19,1 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 14 7-148,5°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropanol).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 2800-2300 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,25-2,4 (4H, m); 2,85-3,85 (5H, m); 7,0-7,8 (4H, m); 9,35 (2H, bred s).
(2) 26,6 g 4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoylklorid-hydroklorid ble satt langsomt til en omrørt blanding av 17,0 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid og 47,7 ml trietylamin i 3 50 ml tørr metylenklorid ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3
timer og inndampet til tørrhet i vakuum. Til residuet ble satt vann og det utfelte pulver ble innsamlet ved filtrering,
vasket med vann og diisopropyleter og tørket, hvilket ga et pulver (35,5 g). Pulveret ble omkrystallisert med nedenstående oppløsningsmidler, hvilket ga 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin. (1) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra etylacetat.
IR-spektrum (Nujol): v IU3.K, . S = 3200 (svak), 3160 (svak), 3070 (svak), 1645 (skulder), 1630, 1580, 1570 (skulder) og 1530 cm" .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,0-2,25 (4H, m); 2,7-4,3 (5H, m); 7,0-8,8 (13H, m); 9,27 (1H, bred s).
Røntgendiffraksjon (mål, Cu; filter, Ni; strømspenning 30 kV; strømstyrke 10 mA; tidskonstant, 0,5 sekunder; scannings-hastighet, 2°/minutt; nedskrivningshastighet 2 cm/minutt; divergensspalte, 1°; mottagerspalte, 0,15 mm; sprednings-spalte, 1°):
Varmeanalyse [atmosfære, N2(30 ml/minutt);
følsomhet, DSC ± 20 m J/S;
oppvarmingshastighet, 10°C/minutt]:
Faseoverføring ved 133°C —> smelter ved 170°C —> faseover-føring —> smelter ved 201°C. (2) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra etanol: NMR-verdiene er de samme som beskrevet under 1). IR-spektrum (Nujol): v , = 3350, 3050 (svak), 1610, 1570
^ maK s
og 153 0 cm
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]: Smelter ved 202°C (3) Den her fremstilte forbindelse omkrystallisert fra aceton. NMR-verdiene er de samme som beskrevet under 1).
IR-spéktrum (Nujol):^maks = 3160 (svak), 3060 (svak), 1640, 1580 og 1535 cm"<1>.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)]:
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under]1) : Smelter ved 172°C —> faseoverføring —> smelter ved 202°C. (3) 1,34 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl) -4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin ble suspendert i metanol. Til suspensjonen ble satt et overskudd av etanolisk saltsyre og den resulterende oppløsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble utgnidd med aceton, hvilket ga 1,11 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]-benzoyl]piperidin-hydroklorid i form av et pulver. (1) Hydrokloridet omkrystallisert fra en blanding av vann og aceton (1:1) .
a) Krystallisasjonstemperatur: 30-40°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3130 (svak), 3080 (svak), 3030
(svak), 2700, 1650 (skulder), 1615 (skulder), 1590, 1570 og 1550 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,02-2,2 (4H, m); 2,7-4,4 (5H, m); 6,95-9,3 (13H, m); 11,6 (1H, bred).
Røntgendiffraksjon (mål, Cu; filter, Ni; strømspenning, 30 kV; strømstyrke, 10 mA; tidskonstant, 0,5 sekunder; scannings-hastighet, 2°/minutt; nedskrivningshastighet, 2 cm/minutt; divergensspalte, 1°; mottakerspalte, 0,15 mm; sprednings-spalte, 1°):
Varmeanalyse [atmosfære, N2(30 ml/minutt);
følsomhet, DSC - 20 m J/S;
oppvarmingshastighet, 10°C/minutt]:
Smelter ved 258°C.
b) Krystallisasjonstemperatur: 0-30°C
NMR-verdiene er de samme som beskrevet under a).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v = 3430 (svak), 3200 (svak), 3030
ITlcLKS ^
(svak), 2680, 1620, 1595 og 1530 cm"'.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under a)]:
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under a)]: Faseoverføring (215-224°C) -smelter ved 257°C. (2) Hydrokloridet omkrystallisert fra etanol. NMR-verdiene er de samme som beskrevet under 1)-a). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IH3.K , S = 3370 (svak), 3200 (svak), 3030 (svak), 2510, 1640 (skulder), 1625 (skulder), 1605, 1590, 1560 og 1535 cm"<1>.
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)-a).]
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)-a)].
Desolvatisering av etanol ved 142°C —> faseoverføring —>smelter ved 231°C —> faseoverføring —> smelter ved 257°C. (2) Hydrokloridet omkrystallisert fra etanolisk saltsyre. NMR-verdiene er de samme som beskrevet under 1)-a).
IR-spektrum (Nujol): v , = 3200 (svak), 3140 (svak),
maks _q
3040 (svak), 2710, 1625, 1595, 1565 og 1540 cm .
Røntgendiffraksjon [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)-a):
Varmeanalyse [analysebetingelsene er de samme som beskrevet under 1)-a)]: Smelter ved 267°C.
Eksempel 12
(1) 0,76 g 3-klorperbenzosyre ble satt langsomt til en omrørt oppløsning av 0,95 g 4-[(2-fluorfenyl)tio]piperidin-hydroklorid i en blanding av 71 ml kloroform og 4 ml metanol under isavkjøling i løpet av 5 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Etter behandling med natrium-bisulfittoppløsning under isavkjøling, ble den resulterende blanding innstillet til basisk pH med en 20 %ig natrium-hydroksydoppløsning. Kloroformfasen ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformfåsene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av magnesiumsulfatet ble oppløsningen behandlet med eterisk saltsyre og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble vasket med isopropanol, hvilket ga 0,48 g 4-[(2-fluorfenyl)-sulfinyl]-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 209-210°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlclX S= 2850-2400 og 1045 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,15-2,35 (4H, m); 2,75-3,7 (5H, m); 7,0-8,0 (4H, m); 8,85-9,65 (2H, bred s).
(2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte
som beskrevet i Eksempel 3 (2).
4-[(2-fluorfenyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin. Smeltepunkt: 221-222°C. IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3325,1615, 1570 og 1040 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6(ppm) = 1,5-2,2 (4H, m); 2,8-3,23 (3H, m); 4,0-4,7 (2H, m); 7,1-8,67 (13H, m).
Eksempel 13
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (3).
Fenyl-4-[(2-tienyl)sulfonyl]-1-piperidin-karboksylat. IR-spektrum (film): v maK s=1715, 1700, 1310 og 1140 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 8 (ppm) = 1,15-2,25 (4H, m); 2,8-4,0 (3H, m) ; 4,1-4,65 (2H, m) ; 7,1-8,4 (8H, m) . (2) En emulsjon av 1,7 g fenyl-4-[(2-tienyl)sulfonyl]-1-piperidin-karboksylat i en blanding av 39,8 ml etanol og 24,5 ml av en 45 %ig kaliumhydroksydoppløsning ble omrørt under til-bakeløpsk jøling i 1,5 time.
Det meste av etanolen ble avdampet i vakuum og den resulterende vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Ekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av magnesiumsulfatet ble opp-løsningen behandlet med etanolisk saltsyre og inndampet til tørrhet i vakuum.Residuet ble vasket med isopropanol, hvilket ga 1,17 g 4-[(2-tienyl)sulfonyl]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 244-246°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v in 3.x , s= 2800-2300, 1340 og 1140 cm"<1.>
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,65-2,65 (4H, m); 2,65-3,35 (2H, m); 3,35-4,0 (3H, m); 7,2-7,65 (1H, m); 7,75-8,25 (2H, m)
(3) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte
som beskrevet i Eksempel 4 (4).
4-[(2-tienyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 206-210°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektr- um (nujo<l>)<:>v rrtciK, . s = 2700-2300, 1640, 1600, 1330 og 1140 cm" .
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OF) : 6 (ppm) = 1,5-2,4 (4H, m) ; 2,75-3,65 (3H, m); 3,85-4,4 (2H, m); 7,0-9,15 (13H, m),
Eksempel 14
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (1).
1-metyl-4-[(2-tienyl)tio]piperidin.
IR-spektrum (fil<m>)<:>v , = 3070 og 3000-2700 cm"<1>.
HlcLK. s
NMR-spektrum (CDC13) <5 (ppm) = 1,4-2,0 (6H, m); 2,2 (3H, s); 2,3-3,15 (3H, m) ; 6,85-7,5 (3H, m) . (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (2).
Fenyl-4-[(2-tienyl)tio]-1-piperidin-karboksylat. IR-spektrum (fil<m>)<:>vmakg = 1740-1720 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,35-2,5 (4H, m); 2,85-3,5 (3H, m) ; 4,0-4,5 (2H, m) ; 7,0-7,65 (8H, m) . (3) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 13 (2).
4-[(2-tienyl)tio]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 175-177°C.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>v ITlclX , S2800-2300 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,4-2,35 (4H, m); 2,65-3,55 (5H, m); 7,0-7,4 (2H, m); 7,65-7,85 (1H, m); 9,15 (2H, bred s). (4) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 3 (2).
4-[(2-tienyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin, Smeltepunkt: 218,5-221 C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300, 1620, 1610 og 1580 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,0-2,35 (4H, m); 2,85-3,1 (3H, m); 3,75-4,35 (2H, m); 7,0-8,85 (12H, m); 9,33 (1H, s) .
Eksempel 15
(1) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte so beskrevet i Eksempel 3 (1).
4-[(2-tienyl)sulfinyl]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 203-205°C.
IR-spektrum (Nujol): v = 2800-2350 og 1040 cm"<1>.
ITlclK. S
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm)= 1,35-2,25 (4H, m); 2,65-3,35 (5H, m); 7,25 (1H, m); 7,55 (1H, m); 7,99 (1H, m); 9,27 (2H, bred s). (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 3 (2).
4-[(2-tienyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin. Smeltepunkt: 220-221,5°C (omkrystallisert fra metanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks<=><3>230, 3160, 1620, 1580 og 1020 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6 (ppm) = 1,4-2,35 (4H, m); 2,9-3,5 (3H, m); 4,0-4,5 (2H, m); 7,1-8,65 (12H, m).
Eksempel 16
(1) 1,20 g m-klorperbenzosyre ble satt til en omrørt opp-løsning av 1,33 g 4-[(4-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid i 3 0 ml vann under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 5,5 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann, og blandingens pH ble innstillet til ca. 11 med en 5 %ig natrium-hydroksydoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert flere ganger med kloroform. Ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulf at og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra n-heksan og krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og isopropanol, hvilket ga 0,95 g 4-[(4-pyridyl)sulfinylJpiperidin. Smeltepunkt: 73-76°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks= 3300, 3200 og 1045 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,5-3,4 (10H, m); 7,4-9,0 (4H, m) . (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 6 (4).
4-[(4-pyridyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin. Smeltepunkt: 196-198°C (omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og etanol). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 3330, 1615, 1570 og 1040 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)= 1,5-2,2 (4H, m); 3,0-4,5 (5H, m); 7,1-9,3 (14H, m).
Eksempel 17
Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4 (4).
4-[(2-pyridyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid. Smeltepunkt:248-251°C. IR-spektrum (Nujol): v m 3. KS = 2650 (bred), 1620, 1610 og
1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,15-2,65 (4H, m); 3,0-4,65 (5H, m); 7,0-8,75 (13H, m).
Eksempel 18
(1) En blanding av 1,0 g 4-[(2-pyridyl)tio]piperidin-dihydroklorid. og 10 ml 30 %ig hydrogenperoksyd i 15 ml eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og ved 7 0°C i 2,5 timer. Blandingen ble behandlet med et overskudd av natriumsulfittoppløsning og inndampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann, innstillet til basisk pH med en 5N vandig kaliumhydroksydoppløsning og ekstrahert tre ganger med kloroform. Ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige resiuum ble oppløst i kloroform og behandlet med etanolisk saltsyre. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det faste residuum ble vasket med isopropanol, hvilket ga 0,84 g 4-[(2-pyridyl)sulfonyl]-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 246,5-248°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 2800-2500, 2450, 1330 og 1140 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): 6 (ppm)= 2,0-2,65 (4H, m); 2,85-4,0 (5H, m); 7,45-7,85 (1H, m); 8,0-8,35 (2H, m); 8,65-8,95 (1H, m). (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4 (4).
4-[(2-pyridyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 193°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): = 2750-2300, 1620, 1600, 1330 og 1140 cm~<1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 1,7-2,85 (4H, m); 3,0-5,35 (5H, m); 7,0-9,85 (13H, m).
Eksempel 19
(1) 3,85 g 1-benzyl-4-(4-fluorfenoksy)piperidin-hydroklorid ble omdannet til den tilsvarende frie base ved behandling med natriumhydroksydoppløsning og ekstraksjon med metylenklorid. Til en omrørt oppløsning av den frie base i 38,5 ml tørr metylenklorid ble satt dråpevis under isavkjøling 2,8 g fenylklorkarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket suksessivt med 1N natriumhydroksydoppløsning, 1N saltsyre og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med dietyleter, hvilket ga 2,18 g fenyl-4-(4-fluorfenoksy) —1 -piperidinkarboksylat. Smeltepunkt: 98,5-100,5°C.
IR-spektrum (Nujol): v maK , s= 1730 og 1700 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,35-1,4 (4H, m) ; 3,1-4,15 (4H, m); 4,35-4,85 (1H, m); 6,9-7,65 (9H, m). (2) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 13 (2).
4-(4-fluorfenoksy)piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 155-156°C (omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og isopropanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 2800-2300 og 1220 cm"<1>.
(3) Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4 (4).
4-(4-fluorfenoksy)-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt: 260-263°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 2700, 1620 og 1590 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,35-2,3 (4H, m); 3,0-4,3 (4H, m); 4,5-5,0 (1H, m); 7,05-9,4 (13H, m).
Eksempel 2 0
Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 4(4).
4-[(4-fluorfenyl)amino]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid.
Smeltepunkt: 212,5-215°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v rn.3.J, c s= 2850-2300, 1620 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13-CD30D): 6 (ppm) = 1,65-2,5 (4H, m); 2,65-4,4 (5H, m) ; 7,0-9,2 (13H, m) .
Eksempel 21
Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 6 (4).
1-[4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)tio]piperidin.
Smeltepunkt: 129,5-132,5°C (omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): v mak. s= 3240, 3180, 1680 og 1630 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,47 (3H, t, J=7Hz); 1,15-2,2 (4H, m); 2,55-3,45 (3H, m); 3,85-4,5 (2H, m); 4,46 (2H, kvartett, J=7Hz); 6,8-7,55 (9H, m); 7,77 (1H, d, J=8Hz); 8,29 (1H, s); 9,31 (1H, s); 10,47 (1H, s).
Eksempel 22
Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 6 (4) .
1-[4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]piperidin. Smeltepunkt: 162-165°C (omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og etylacetat) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 3230, 3170, 1680, 1620, 1595 og 1035 cm<1.>
NMR-spektrum (CDC13) : <5 (ppm) = 1,47 (3H, t, J = 7Hz) ; 1,6-2,0 (4H, m); 2,45-3,1 (3H, m); 4,15-4,5 (2H, m); 4,44 (2H, kvartett, J=7Hz); 6,95-7,85 (10H, m); 8,33 (1H, s); 9,37 (1H, s); 10,5 (1H, s).
Eksempel 23
Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 8 (4). (1) 4-t(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3220-3040 (m), 2500 (bred), 1610, 1590, 1320 og 1150 cm<-1>. (2) 4-[(4-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks =<3>300 og1610 cm-i
(3) 4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujol): v = 3320, 1615, 1565 og 1040 cm"<1>.
(4) 4-[(4-pyridyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid.
IR-spektrum (Nujol): v IU3.K , S=<2>560, 1620 og 1590 cm"<1>.
(5) 4-[(4-pyridyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid.
IR-spektrum (Nujol): v k = 1620, 1600, 1325, 1155 og 1130 cm"<1.>(6) 4-[(2-pyridyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl) -4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3325, 1610, 1565 og 1040 cm"<1>.
(7) 4-benzyl-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]-benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v , = 3200-3020, 2550 (bred), 1635,
1620 og 1590 cm" . (8) 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 2650 (bred), 1635, 1610, 1585,
1320 og 1140 cm"<1>. (9) 1-[ 4-[ [ 3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]piperidin-hydroklorid. IR-spektrum (Nujol): v = 3120, 2580 (bred), 1730, 1645,
_IT13.X S
1625, 1300 bg 1140 cm . (10) 4-[(2-fluorfenyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmak£,= 3670-3150, 1640 og 1580 cm"<1>.
(11) 4-[(2-fluorfenyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujol): v = 3325, 1615, 1570 og 1040 cm"<1>.
IU3.K S
(12) 4-[(2-tienyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 2700-2300, 1640, 1600, 1330 og
1140 cm"<1>. (13) 4-[(2-tienyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300, 1620, 1610 og 1580 cm"1.
(14) 4-[(2-tienyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg= 3230, 3160, 1620, 1580 og 1020 cm"<1.>(15) 4-[(4-pyridyl)sulfinyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl) -4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin.
IR-spektrum (Nujol):vmakg= 3330, 1615, 1570 og 1040 cm"<1.>
(16) 4-[(2-pyridyl)tio]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 2650 (bred), 1620, 1610 og 1600 cm"<1.>(17) 4-[(2-pyridyl)sulfonyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v - = 2750-2300, 1620, 1600, 1330 og
^ rricLK. s
1140 cm"<1>. (18) 4-(4-fluorfenoksy)-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 2700, 1620 og 1590 cm"<1>.
(19) 4-[(4-fluorfenyl)amino]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-dihydroklorid.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 2850-2300, 1620 og 1600 cm"<1>. (20) 1-[4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)tio]piperidin.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlcl-K S= 3240, 3180, 1680 og 1630 cm<-1>. (21) 1-[4-[[3-etoksykarbonyl-7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]-amino]benzoyl]-4-[(4-fluorfenyl)sulfinyl]piperidin. IR-spektrum (Nujol): v , = 3230,3170, 1680, 1620, 1595 og 1035 cm" .
Eksempel 24
Følgende forbindelse ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 (5).
4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-[4-[[7-(trifluormetyl)-4-kinolyl]amino]benzoyl]piperidin-hydroklorid. IR-spektrum * (Nujol): v ITlclK. S= 3350, 3340, 2800-2400, 1620, 1600 og 1580 cm" .

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv piperidinforbindelse med den almene formel
hvor R 1betegner hydrogen eller trihalogenmetyl, R 2betegner hydrogen eller beskyttet karboksy, R 3betegner en heterocyklisk gruppe eller aryl, som kan være substituert med halogen, og X betegner
-NH-, eller lavere alkylen, som kan være substituert med hydroksy, eller et salt derav, karakterisert ved , ata) en forbindelse med den almene formel
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel
hvor R 3 og X har den ovenfor anfø rte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav,b) en forbindelse med den almene formel
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel
3 hvor R og X har den ovenfor anføret betydning, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel
hvor
2 3 R , R og X har den ovenfor anførte betydning, og R 1 betegner trihalogenmetyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse hvor R i og X har den ovenfor anførte betydning, R 2betegner hydrogen eller forestret karboksy, og R 3 betegner en 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe som inneholder et nitrogen- eller svovelatom eller fenyl som kan være substituert med halogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse hvor R 1 og X har den ovenfor anførte betydning, R 2 betegner hydrogen eller lavere alkoksykarbonyl, og R 3 betegner pyridyl, tienyl eller fenyl som kan være substituert med halogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse hvor R betegner trifluormetyl,
2 R betegner hydrogen eller etoksykarbonyl, R 3 betegner pyridyl, tienyl eller fluorfenyl, og X betegner ■
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse hvor R 1betegner trifluormetyl,
2 R betegner hydrogen,
3 R betegner fluorfenyl, og X betegner
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller 4- [(2-f luorfenyl) tio ]-1-[ 4-[ [ 7- (trif luormetyl) -4-kinolyl] - amino] benzoyl] piperidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller 4- [(2-f luorfenyl) sulfonyl] -1-[ 4-[ [ 7-(trif luormetyl) -4-kinolyl ]amino ]benzoyl] piperidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv piperidinforbindelse med den almene formel
hvor R i betegner hydrogen eller trihalogenmetyl, 2 R betegner hydrogen eller beskyttet karboksy, R 3 betegner en heterocyklisk gruppe eller aryl som kan være substituert med halogen, og X betegner
-NH-, eller lavere alkylen, som kan være substituert med hydroksy, eller et salt derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den almene formel
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel
hvor R 3 og X har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav,b) en forbindelse med den almene formel
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel
hvor R 3 og X har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav.
NO860459A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser. NO860459L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503416A GB8503416D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Piperidine compound
GB858517675A GB8517675D0 (en) 1985-07-12 1985-07-12 Piperidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860459L true NO860459L (no) 1986-08-12

Family

ID=26288803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860459A NO860459L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4735952A (no)
EP (1) EP0191603A3 (no)
JP (1) JPS61183283A (no)
KR (1) KR860006452A (no)
CN (1) CN86100964A (no)
AU (1) AU5270786A (no)
DK (1) DK64386A (no)
ES (2) ES8801245A1 (no)
FI (1) FI860381A7 (no)
GR (1) GR860316B (no)
HU (1) HU195804B (no)
NO (1) NO860459L (no)
PH (1) PH22302A (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850184A (en) * 1954-12-01 1958-09-02 Link Belt Co Receptacle loader and unloader
US3464675A (en) * 1966-11-28 1969-09-02 Romayne Fabrize Paint shaking device
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
FR2672596B1 (fr) * 1991-02-07 1995-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2680510B1 (fr) * 1991-08-20 1995-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
HU225047B1 (en) * 1991-03-28 2006-05-29 Eisai Co Ltd Heterocyclic-piperidin-derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
US6117885A (en) * 1992-02-14 2000-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl-substituted quinoline derivatives
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101228242B1 (ko) * 2011-03-14 2013-02-07 문동길 점파식 파종기
WO2016014975A2 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Northeastern University Urea/carbamates faah magl or dual faah/magl inhibitors and uses thereof
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
EP3316877B1 (en) 2015-07-02 2019-10-30 Horizon Orphan LLC Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754587A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Nouveaux p-(trihalomethylquinolylamino) benzamides et leur procede de preparation
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
US3875165A (en) * 1973-02-22 1975-04-01 Wyeth John & Brother Ltd (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines
GB1474296A (en) * 1975-01-23 1977-05-18 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
GB1573186A (en) * 1977-09-14 1980-08-20 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
US4166853A (en) * 1978-05-05 1979-09-04 The Upjohn Company Antihypertensive 7-trifluoromethyl-4-aminoquinolones
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
GB8401092D0 (en) * 1984-01-16 1984-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI860381A0 (fi) 1986-01-28
PH22302A (en) 1988-07-22
HUT40431A (en) 1986-12-28
JPS61183283A (ja) 1986-08-15
ES557679A0 (es) 1988-03-01
AU5270786A (en) 1986-08-14
HU195804B (en) 1988-07-28
ES8801245A1 (es) 1988-01-01
CN86100964A (zh) 1986-10-08
FI860381L (fi) 1986-08-12
ES8801915A1 (es) 1988-03-01
ES551800A0 (es) 1988-01-01
EP0191603A3 (en) 1987-09-02
GR860316B (en) 1986-05-29
KR860006452A (ko) 1986-09-11
EP0191603A2 (en) 1986-08-20
DK64386D0 (da) 1986-02-10
DK64386A (da) 1986-08-12
FI860381A7 (fi) 1986-08-12
US4735952A (en) 1988-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860459L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser.
US5688960A (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
KR960007528B1 (ko) 3,3-이치환 인돌린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
AU690951B2 (en) Cyclic amide derivatives as neurokinin A antagonists
PL187087B1 (pl) Pochodna 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób jej wytwarzania, pochodna pirydylotetrahydropirydyny, pochodna 1-fenyloalkilopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna
DE2935772A1 (de) Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
MXPA02011400A (es) Derivados de arimetilamina para uso como inhibidores de triptasa.
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
EP0277794A2 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
EP0444945A2 (en) Use of spirocyclic compounds as oxytocin antagonists
MXPA97006605A (en) Indol derivatives as antagonists of amino acids exited
WO1994021627A1 (en) Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
CA1244831A (en) 3-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-sulfur containing alkyl]-indole compounds
WO1998049144A1 (en) Novel dihydropyridine derivative
JP2523426B2 (ja) ピペリジニル樟脳スルホニルオキシトシン拮抗剤の置換アミド誘導体
EP0777653B1 (en) Dihygropyridine derivatives as bradykinin antagonists
JP2000514078A (ja) 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体
CA2144344C (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
US4826843A (en) Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NO833181L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-((cyklisk amino)alkyl-amino)-tetrahydrotriazol(3,4-a)fthalaziner
AU620643B2 (en) Imidazole antiarrhythmics
NO170580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
CA1266660A (en) Hydroxyindole esters