NO861241L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater.

Info

Publication number
NO861241L
NO861241L NO861241A NO861241A NO861241L NO 861241 L NO861241 L NO 861241L NO 861241 A NO861241 A NO 861241A NO 861241 A NO861241 A NO 861241A NO 861241 L NO861241 L NO 861241L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
alkyl group
hydrogen atom
indicated above
Prior art date
Application number
NO861241A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Purcell
Lydia Zard
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO861241L publication Critical patent/NO861241L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrrer en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I). hvori - Rer et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og - er et hydrogenatom, en C-C-alkylgruppe eller en fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, eller - og I?sammen utgjør en etanbinding eller, sammen med karbonatomene 8 og 9 utgjør en kondensert benzokjerne, - Rj er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og - Rer et hydrogenatom, en C-C-alkylgruppe eller et kation fra en farmasøytisk tålbar base,. og gruppen CH(R.j)COOR4 er i 2 eller 3 stilling, og deres farmasøytiske tålbare salter eller enantiomere eller racemater derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte tor fremstilling av di ben 20 ^be"joksepin-eddiksyr eder i vater og deres farmasøytiske tålbare salter, samt deres terapeutiske anvendelse .
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har generell formel (I),
hvori
- er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og
- R ? er et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller en fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, eller - R^og R2sammen utgjør en etanbinding eller, sammen med karbonatomene 8 og 9 utgjør en kondensert benzenkjerne,
- R^er et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller et
kation fra en farmasøytisk tålbar base, og gruppen CH(R3)COOR4er i 2 eller 3 stilling.
De ulike isomerer av forbindelsene med generell formel (I) utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene kan således foreligge i form av cis eller trans-isomere sett på bakgrunn av aksen som er bestemt av karbonatomene 6a og 10a. Dessuten når R^er en metylgruppe, er den bundet til et chiralt karbonatom. På samme måte utgjør karbonatomene i 7- og 10-stilling chirale atomer når de er bærere av metylgrupper.
Blandt forbindelen i overensstemmelse med oppfinnelsen, fore-trekker man dem med generell formel (I) hvor R- og R^hver er et hydrogenatom, og mere spesielt forbindelsene hvor R^og begge samtidig er et hydrogenatom eller en metylgruppe, foretrukket i 8- og 9-stilling.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, fremstilles forbindelsen med generell formel (I) som angitt i det etterfølgende reaksjonsskjerna.
En halogenert ester med generell formel (II), hvor R<1>er en C^-C^-alkylgruppe, omsettes med hydroksyfenylacetat med generell formel (III), hvor R<11>er en C^-C^-alkylgruppe og R^ er som angitt over, hvoretter den oppnådde di ester med generell formel (IV) hydrolyseres til en di-syre med generell formel (V). Deretter ringsluttes forbindelse (V) ved hjelp av kjent teknikk, f.eks. i nærvær av tionylklorid, hvorpå man oppnås benzo £b"^pksepin-eddiksyrederivatet med generell formel (VI). Forbindelse (VI) beskyttes ved hjelp av forestring med alkohol med generell formel ROH, hvor R er en C^-C^-alkylgruppe, hvorpå man oppnår en forbindelse med generell formel (VII), som deretter dehydrogeneres for å gi ester med generell formel (VIII) ved hjelp av O-trimetylsilyl.
Forbindelse (VIII) underkastes deretter en Diels-Alder-reaksjon med et butadien med generell formel (IX), hvor R^og R2 er som angitt over, hvorpå man oppnår en ester med generell formel (I) (R^er en C^-C^-alkylgruppe) som hydrolyseres for å oppnå en syre med generell formel (I) (R^er et hydrogenatom).
Når man ønsker å fremstille forbindelsene med generell formel (I), hvor R^er en metylgruppe, kan man også gå ut fra et eddiksyrederivat med generell formel (III), hvor R^ er et hydrogenatom, og så innføre et oC -metyleringstrinn før den ovennevnte Diels-Alder-reaksjon, foretrukket en metylering av esteren med generell formel (VII).
Dersom kan til slutt ønsker å separere enantiomerene, kan man f.eks. omsette syren med generell formel (I) (hvor R^=H) med enantiomer av en optisk aktiv base, hvorpå de oppnådde enantiomerer i form av salter separeres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, idet syrene fra de to separerte fraksjonene frigjøres. I de etterfølgende eksempler illustreres fremstillingen av forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse mere detaljert. Mikroanalyser og IR og NMR spektra bekrefter strukturen av de oppnådde forbindelsene.
EKSEMPEL 1
ll-okso-6, 6a, 7, 10, 10a, 11-heksahydro-2-dibenzo^beJoksepin-eddiksyre.
a) etyl(4-hydroksyfenyl)acetat.
En blanding av 400 g (4-hydroksyfenyl)eddiksyre, 2,5 1 etanol
og 30 ml 96% svovelsyre kokes under tilbakeløp i 5 timer. Løsningen inndampes til tørrhet, og resten oppløses på nytt i 1 1 diklormetan og vaskes først med natrium-bikarbonat og deretter med vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår en olje.
b) etyl-4(4-etoksykarbonylmetylfenoksy)butanoat.
45 g natrium omsettes med 1,6 1 etanol. 279 g av esteren som
er fremstilt i trinn a) tilsettes, deretter 270 ml 4-brometyl-butanoat, og blandingen kokes under tilbakeløp i 10 timer. Natriumbromid frasepareres ved filtrering, filtratet inndampes, vaskes med vann og oppløses på nytt i diklormetan. Den organiske fase vaskes med NaOH, deretter med vann, hvor på den tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår en olje.
c) 4(4-karboksymetylfenoksy)butansyre.
En blanding av 640 g av oljen fremstilt i det foregående, 624
ml 30% NaOH og 1,3 1 vann kokes under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen surgjøres og det lyse bunnfallet frasepareres ved filtrering, vaskes med petroleumseter og tørkes.
d) 5-okso-2,3,4,5-1 etrahydrobenzo^bjoksepin-7-eddiksyre .
En blanding av 50 g av disyren fremstilt i det foregående og 500 g polyfosforsyre oppvarmes til 90°C i 45 min. Blandingen avkjøles i isblandet vann, gjøres basisk til pH = 10 med 33% NaOH, oppvarmes, den vandige fase surgjøres til pH = 3 og ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene blandes, tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes. Man oppnår en ol je. e) Met<y>l-5-okso-2,3,4,5-tetrah<y>drobenzo^bjokse<p>in-7-acetat.
En blanding av 33 g av syren fremstilt i det foregående, 200
ml metanol og 3 ml svovelsyre kokes under tilbakeløp i 4 timer. Deretter avdampes løsningsmidlet og oljeresten destilleres. Man oppnår en klar olje.
f) Metyl-5-okso-2,5-dihydrobenzo ^bjoksepin-7-acetat.
Til en blanding av 60 g av esteren oppnådd i det foregående,
500 ml diklormetan og 145 ml trietylamin tilsettes 40 ml jodtrimetylsilan ved en temperatur under 20°C og under en argonatmosfære, hvorpå blandingen får stå ved romtemperatur. Løsningsmidlet fjernes, resten oppløses i eter, de uopp-løslige saltene frafiltreres og eteren avdampes. Til en sus-pensjon av 77 g av diklordicyanokinon ill benzen, tilsettes 15 ml heksametyldisilazan og deretter den inndampede resten, hvorpå blandingen omrøres i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en blanding av etylacetat og cykloheksan i forholdet 20/80 som elueringsmiddel. Man oppnår en rødfarget olje. g) Metyl-ll-okso-6,6a,7,10,10a,11-heksahydrodibenzo £bejokse-pin-2-acetat.
En blanding av 2,5 g av oljen oppnådd i det foregående og 1,8 g butadien oppvarmes til 170°C i 15 ml toluen i 40 timer. Løsningsmidlet fjernes og resten kromatograferes på en silika kolonne ved anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i forholdet 90/10 som el ueringsmiddel. h) ll-okso-6,6a,7,10,10a, 11-heksahydrdibenzo jbe^j okse pin-2-eddiksyre.
Ved hjelp av kjent teknikk hydrolyseres 1,5 g av esteren oppnådd i det foregående med 0,63 g 30% NaOH i 17 ml vann og 17 ml metanol ved 50°C. Man oppnår en olje som utkrystalli-seres i petroleumseter. Smeltepunkt: 112-113°C.
EKSEMPEL 2
8, 9-dimetyl-ll-okso-6, 6a, 7,10,10a, 11-heks ahydr odi ben z o^be"j-oksepin-3-eddiksyre.
a) 5-okso-2,3,4,5-tetrahydrobenzo Jbjoksepin-8-eddiksyre .
Ved å gå ut fra 3-hydroksyfenyleddiksyre og ved å anvende
fremgangsmåten som er angitt i de ovennevnte trinnene la og lc, fremstilles 4(3-karboksymetylfenoksy)butansyre. 50 g 4(3-karboksymetylfenoksy)butansyre tilsettes til 500 ml benzen sammen med 60 ml tionylklorid og spor av dimetylformamid, og blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet fjernes og man oppnår en olje som løses i 400 ml diklormetan. Den oppnådde løsningen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 37 g aluminiumklorid ill dikloretan ved en temperatur på mellom -5 og +5°C. Blandingen omrøres i 15 min. ved 0°C
og hydrolyseres deretter på is, surgjøres og ekstraheres med diklormetan. Etter behandling av løsningen i overensstemmelse med kjent teknikk, oppnås en olje. b) 8,9-metyl-ll-okso-6,6a,7,10,10a,11-heksahydrodibenzo^be J - oksepin-3-eddiksyre.
Ved å anvende fremgangsmåten som er angitt i eksemplene le til lh og ved å anvende 2,3-dimetylbutadien i Diels-Alder-reak-
sjonen, oppnås en forbindelse med smeltepunkt: 168-170°C.
c) Enantiomerene av 8,9-dimetyl-ll-okso-6,6a,7,10,1 Oa,Il-ne ks ahydrodibenzo^bej oksepin-3-eddiksyre.
57,65 g (0,19 mol) av racematet fremstilt i det foregående og 61,6 g (0,19 mol) kinidin løses i 800 ml acetonitril, og løs-ningen kokes under tilbakeløp. Kokingen stanses og 30 ml vann tilsettes. Enkelte krystaller viser seg straks, og deretter starter en- fullstendig utfelling. Etter avkjøling, fjernes moderløsningen ved filtrering, hvoretter krystallene samles og tørkes. Krystallene rekrystalliseres i en løsning av 450 ml acetonitril og 50 ml vann, løsningen kokes under tilbakeløp hvoretter den avkjøles sakte. Etter filtrering og tørking av precipi tåtet, frigjøres syren ved at krystallene behandles med 10% saltsyre idet man tilsetter minimalt med diklormetan for å oppnå en løsning. Den organiske fase frasepareres og vaskes med en mettet løsning av natriumklorid, hvoretter løsningsmidlene fjernes i vakuum. Resten løses i 200 ml av en løsning av etylacetat og aceton i forholdet 1/1, løsningen kokes under tilbakeløp, avkjøles sakte og krystallene frasepareres ved filtrering og tørkes. De oppnådde krystallene er hvite og skinnende.
Smeltepunkt: 168-170°C [a] " = + l 7 , 6 0 (c = l,0035 , CHCl-j)
Resten av moderløsningen fra saltdannelsen konsentreres ved hjelp av kinidin, behandles med 10% saltsyre og løsningen ekstraheres med etyleter. Eterfasen frasepareres, avdampes og resten krystalliseres i 200 ml av en løsning av etylacetat og aceton i forholdet 1/1. Man avslutter rensingen som for de høyredreiende enantiomere.
Smeltepunkt: 168-170°C [^=-18,3° (c=l,CC2, CHClj)
EKSEMPEL 3
Ot- -metyl-ll-okso-6,6a, 7,10,10a, 11-heksahydrodibenzo j^be"j okse-pin- 3-eddiksyre.
a) Metyl-5-okso-2,3,4, 5-tetrahydrobenzo£b"joksepin-8-acetat. 42 g syre, fremstilt i overensstemmelse med eksempel 2a, ble forestret ved koking under tilbakeløp i 2 timer i 500 ml metanol i nærvær av 5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen inndampes til tørrhet og resten oppløses på ny i diklormetan og en mettet vandig løsning av natriumkarbonat, deretter frasepareres den organiske fase, man vasker, tørker, fraseparerer bunnfallet ved filtrering og inndamper filtratet. Man oppnår en olje som destilleres under vakuum. b) Metyl-(X-metyl-5-oksy-2,3,4, 5-tetrahydrobenzo^b"joksepin-8-acetat.
Litium-diisopropylamid fremstilles ved å blande 3, 11 ml diisopropylamin og 17,6 ml n-butyllitium i 100 ml tetrahydrofuran ved -30°C. Løsningen nedkjøles videre til -70°C, og man tilsetter forsiktig en løsning av 2,34 g av esteren som er fremstilt over i 20 ml tetrahydrofuran. Man får dannet et gul-orange bunnfall, og suspensjonen omrøres i 2 timer. 0,74 ml jodmetan tilsettes, hvorpå suspensjonen omrøres i 30 min. ved -50°C. Man oppnår en oppløsning. Temperaturen regu-leres deretter til værelsestemperatur, hvorpå oppløsningen omrøres i 30 min. og avkjøles til 0°C. Man tilsetter 5 ml av en mettet ammoniumkloridløsning og 20 ml 5% saltsyre. 200 ml vann tilsettes og løsningen ekstraheres to ganger med 200 ml diklormetan. De organiske faser separeres, kombineres, tørkes og inndampes. Man oppnår en olje som renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne ved anvendelse av en blanding av etylacetat og cykloheksan i forholdet 3/7 som eluseringsmiddel. Man oppnår en klar olje. c) oC-metyl-ll-okso-6,6a, 7,10,10a, 11-heksahydrodibenzo^bjQ-oksepin-3-eddiksyre.
Ovennevnte fremstilte olje anvendes i overensstemmelse med fremgangsmåten som er angitt i eksemplene lf til lh. Smeltepunkt: 158-160°C.
De etterfølgende tabeller illustrerer strukturene og de fysiske egenskaper for forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er anvendt i farmakologiske forsøk som viser deres nytte som aktive terapeutiske substanser.
For å undersøke forbindelsenes anti-inflammatoriske aktivitet, ble de anvendt på rotter som ble undersøkt med hensyn på karra
geninødem i overensstemmelse med metoden etter Winter et al.
("Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs". Proe. Soc. Ekp. Biol. Med. 1962, III, 544-547). Rottene som anvendes i forsøkene var hanrotter av typen Charles River, Sprague Dawley SPF, med en gjennom-snittsvekt på 150 g, og var tilfeldig fordelt ved hjelp av en fordelingsinnretning.
Forbindelsene ble tilført oralt i doser på en konsentrasjon
mellom 1 og 200 mg/kg, 1 time før injeksjon i fotsåleaponevro-sen på en av bakføttene av 0,1 ml av en 1% karrageninløsning i sterilt, fysiologisk serum. Forsøksdyrene mottok bare placebo i en 1% løsning av "Tween 80". Den gjennomsnittlige økningen av volumet av foten ble målt 3 timer etter injeksjon av karra-genet ved hjelp av et pletysometer av type Ugo Basile.
RESULTATER
Forsøksdyrene som ble behandlet med forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, viste en 40% reduksjon avødemvolumet med doser fra 2 til 200 mg/kg. For øvrig viste det seg at forbindelsene hadde en uventet egen-skap, idet de ikke var uleerigene.
Andre farmakologiske tester viste at forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse også var aktive som smertestillende midler og som blodplate-anti-aggregasjonsmid-ler.
Resultatene viste at forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen kan anvendes som aktive substanser i farmasøytiske preparater, for behandling av forskjellige typer betennelser, som smertestillende midler og som blodplate-anti-aggregasjons-midler.
På grunn av det foregående, kan forbindelsene fremstilles i ulike former for enteral eller parenteral tilførsel, sammen med passende bindemidler, i form av tabletter, geler, dragéer, siruper, stikkpiller og suspensjoner som kan drikkes eller injiseres. Den daglige dosestørrelsen med hensyn på den aktive forbindelse kan være fra 50 til 1000 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksepinderivater med generell formel (I)
    hvori - R^ er et hydrogenatom eller en C^ -C^ -alkylgruppe, og - R2 er et hydrogenatom, en C^ -C^ -alkylgruppe eller en fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, eller - R^ og R2 sammen utgjør en etanbinding eller, sammen med karbonatomene 8 og 9 utgjør en kondensert benzenkjerne, - R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og - R^ er et hydrogenatom, en C^ -C^ -alkylgruppe eller et kation fra en farmasøytisk tålbar base, og gruppen CHfR^ JCOOR^ er i 2 eller 3 stilling, og deres farmasøytiske tålbare salter eller enantiomere eller racemater derav, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II)
    omsettes med en forbindelse med generell formel (III)
    hvor R' og R'' hver en en C^ -C^ -alkylgruppe og R3 er som angitt over, hvorpå den oppnådde diester med generell formel(IV)
    0 hvor R', R'' og R^ er som angitt over, hydrolyseres til en disyre med generell formel (V)
    hvor R3 er som angitt over, hvorpå den oppnådde forbindelse med generell formel (V) ringsluttes til en forbindelse med generell formel (VI)
    hvor R^ er som angitt over, hvorpå forbindelsen med generell formel (VI) omsettes med en alkohol med generell formel R-OH for å oppnå ester med generell formel (VII)
    hvor R er en C^ -C^ -alkylgruppe og R^ er som angitt over, hvorpå man deretter ved hjelp av O-trimetylsilyl foretar en dehydrogenering for fremstilling av en ester med generell formel (VIII)
    hvori R og R^ er som angitt over, som deretter omsettes med et butadien med generell formel (IX)
    i en Diels-Alder-reaksjon, hvor R^ og R£ er som angitt over, og om ønsket for fremstilling av forbindelsen med generell formel (I), hvor R^ er et hydrogenatom, hydrolyseres forbindelsen med generell formel (I), hvor R^ er en C-^-C^-alkylgruppe, eller, om ønsket, for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I), hvor R^ er metyl, underkastes forbindelsen med generell formel (VII) en OL -metylering før den ovennevnte Diels-Alder-reaksjon.
NO861241A 1985-04-11 1986-03-26 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater. NO861241L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8505425A FR2580280B1 (fr) 1985-04-11 1985-04-11 Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861241L true NO861241L (no) 1986-10-13

Family

ID=9318116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861241A NO861241L (no) 1985-04-11 1986-03-26 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4701466A (no)
EP (1) EP0198762B1 (no)
JP (1) JPS61236774A (no)
KR (1) KR860008159A (no)
AT (1) ATE38225T1 (no)
AU (1) AU577687B2 (no)
CA (1) CA1243326A (no)
DE (1) DE3661011D1 (no)
DK (1) DK161186A (no)
ES (1) ES8704475A1 (no)
FI (1) FI861527A7 (no)
FR (1) FR2580280B1 (no)
GR (1) GR860949B (no)
HU (1) HU196388B (no)
IL (1) IL78358A (no)
NO (1) NO861241L (no)
NZ (1) NZ215781A (no)
PT (1) PT82365B (no)
ZA (1) ZA862709B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608606B1 (fr) * 1986-12-22 1989-03-10 Synthelabo Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1990003373A1 (fr) * 1988-09-20 1990-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. NOUVEAUX DERIVES DE DIBENZ[b,e]OXEPINE
DE3919255A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Bayer Ag Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
CN103113342B (zh) * 2013-02-05 2014-07-02 浙江大学 一种苯骈七元杂环类化合物及其制备方法和应用
CN103554077B (zh) * 2013-10-29 2014-12-17 云南烟草科学研究院 一种色酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585788A (en) * 1973-09-06 1986-04-29 American Hoechst Corporation 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
US4107322A (en) * 1976-06-03 1978-08-15 American Hoechst Corporation Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids
JPS56156273A (en) * 1980-03-31 1981-12-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Acetic derivative
AU543037B2 (en) * 1981-07-13 1985-03-28 Merck & Co., Inc. Dibenz (b,e) oxepin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT82365A (fr) 1986-05-01
AU577687B2 (en) 1988-09-29
ES8704475A1 (es) 1987-04-01
EP0198762A1 (fr) 1986-10-22
FI861527A0 (fi) 1986-04-10
AU5591686A (en) 1987-10-15
FI861527L (fi) 1986-10-12
IL78358A0 (en) 1986-07-31
HUT40637A (en) 1987-01-28
EP0198762B1 (fr) 1988-10-26
DK161186D0 (da) 1986-04-10
FR2580280A1 (fr) 1986-10-17
CA1243326A (en) 1988-10-18
FI861527A7 (fi) 1986-10-12
ATE38225T1 (de) 1988-11-15
IL78358A (en) 1990-09-17
ES553855A0 (es) 1987-04-01
GR860949B (en) 1986-08-06
HU196388B (en) 1988-11-28
JPS61236774A (ja) 1986-10-22
FR2580280B1 (fr) 1987-05-22
ZA862709B (en) 1986-11-26
KR860008159A (ko) 1986-11-12
US4701466A (en) 1987-10-20
DE3661011D1 (en) 1988-12-01
DK161186A (da) 1986-10-12
NZ215781A (en) 1988-08-30
PT82365B (fr) 1988-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68929049T2 (de) 1,4-Diazepin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
NO861241L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater.
US3780061A (en) Tricyclic ketonic compounds
US4670462A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids
JPH06211829A (ja) トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物
US3663627A (en) 1-indanmethanols
US4740518A (en) 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-B)thiophene derivatives
Wasserman et al. Studies on the Mucohalic Acids. II. The Synthesis of Fused α-Lactam-thiazolidines Related to Penicillin1
EP0037254A1 (en) Acetic acid derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US3865843A (en) 4-Oxo-4H-benzo{8 4.5{9 cyclohepta{8 1,2-b{9 thiophene derivatives
US4906757A (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid
CA1276158C (en) 4h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US3678058A (en) 1,3,4,9B-TETRAHYDRO-2(2H)-INDENO-{8 1,2-c{9 PYRIDINES
US3442903A (en) Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles
US3291800A (en) 3-substituted derivatives of yohimbane alkaloids and process for their production
US4709048A (en) Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives
CA1125762A (en) Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof
CN110372665A (zh) 一种阿哌沙班吡啶酮杂质的制备方法
US3519648A (en) 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives
US4124596A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene
KR810000540B1 (ko) 트리사이클 화합물의 제조방법
KR900006450B1 (ko) 신규의 3-아로일-6,7-디히드로-5h-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-카르복시산유도체