NO861897L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Info

Publication number
NO861897L
NO861897L NO861897A NO861897A NO861897L NO 861897 L NO861897 L NO 861897L NO 861897 A NO861897 A NO 861897A NO 861897 A NO861897 A NO 861897A NO 861897 L NO861897 L NO 861897L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
mixture
fluoro
compounds
Prior art date
Application number
NO861897A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Gaudilliere
Jean Rousseau
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO861897L publication Critical patent/NO861897L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogi-fremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
hvori R står for et hydrogenatom eller metyl,
R1står
enten for et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 2^, 3- eller 4-stillingen, enten et halogenatom, ^ alkyl, ^ alkoksy, hydroksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, acetylamino, metyltio, metylsulfonyl eller aminosulfonyl,
eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av metoksy i 4-stillingen og to metyl-grupper i 3- og 5-stillingen, og
R2står for
enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 3- eller 4-stillingen som et fluoratom eller kloratom, metyl eller metoksy,
eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av tre metoksy-grupper i 2-, 4- og 6-stillingen.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser utgjøres av 2-(4-benzoyl-l-piperidinyl)-1-fenyl-alkanoler og kan foreligge i form av fri baser eller addisjonssalter med syrer.
Når R betegner hydrogen inneholder molekylene med formel (I) et eneste asymmetrisk karbonatom og de kan de foreligge i form av rene optiske isomerer eller blandinger.
Når R betegner en metyl-gruppe inneholder molekylene med formel (I) to nabostående asymmetriske karbonatomer og de kan da danne to diastereoisomere former, henhv. erythro og threo, som hver omfatter to optiske isomerer.
Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av både disse rene former såvel som deres blandinger.
Forbindelser med beslektet struktur er tidligere kjent fra europeisk patentansøkning nr. 0.109.317.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er illustrert ved hjelp av reaksjons-skjema 1. Man omsetter da først et halogenert keton med formel (II), hvori R og R^har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom, med et dioksolanylpiperidin med formel III, hvori R^ har den ovennevnte betydning. Omsetningen gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel og i nærvær av en base. Det derved oppnådde aminoketon med formel IV underkastes deretter en reduksjon f.eks.
med et alkalimetall-borhydrid for å gi en alkohol med formel V.
Når R står for en metyl-gruppe og alt etter reaksjons-betingelsene, er det mulig selektivt å fremstille erythro-eller threo-isomerene. I nærvær av eddiksyre oppnås en blanding rik på erythroisomeren, mens man i fravær av syre oppnår en blanding rik på threoisomeren. Disse blandinger kan deretter renses, f.eks. ved kromatografering.
Til slutt underkastes den derved oppnådde forbindelse (V) på innvirkning av en syre som saltsyre eller maursyre som direkte gir forbindelsen (I) i form av et salt.
Det halogenerte utgangsketon (II) kan oppnås ved hjelp av kjente prosesser f.eks. som beskrevet i europeisk patent-ansøkning nr. 0.109.317.
Dioksolanylpiperidinet med formel (III) kan fremstilles ved acetalisering av tilsvarende 4-benzoyl-piperidin, ved hjelp av analoge metoder til dem som er beskrevet f.eks.
i europeiske patentansøkning nr. 0.013.612 og 0.070.053, eller i US patentskrift nr. 4.335.127 eller også i tysk patentansøkning nr. 2.645.125.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan også fremstilles ved hjelp av en annen metode som er illustrert med reaksjonsskjerna 2.
Prosess består i å addere et 4-benzoyl-piperidin med formel (VII) til et epoksyd med formel (VI). Omsetningen gjennomføres ved oppvarming av reaksjonskomponentene ved tilbakeløpstemperaturen for et løsningsmiddel som etanol.
Epoksydet (VI) kan oppnås på forskjellige måter, enten når R = H, fra det tilsvarende benzaldehyd f.eks. ved innvirkning av trimetylsulfonium-jodid og kalilut, eller fra det tilsvarende a-brom-acetofenon ved innvirkning av et alkalimetall-borhydrid og deretter kalilut, eller når R = H eller CH^/fra styren eller det tilsvarende 1-propenyl-benzen ved oksydasjon med metaklorperbenzosyre.
Når epoksydet (VI) befinner seg i form av en eneste optisk isomer kan man gjennomføre en syntese av en optisk aktiv sluttforbindelse (I).
4-benzoyl-piperidinene med formel (VII) kan fremstilles f.eks. ved hjelp av metoder som beskrevet av R.L. Duncan et al i J. Med. Chem., 1970 13,1-6, eller av P. Manoury i
fransk tilleggspatentansøkning nr. 2.408.602.
Til slutt kan forbindelsene med formel (I) hvori R- står for en hydroksy-gruppe oppnås ved debenzylering av forbindelsene (I) hvori R^står for en benzyloksy-gruppe, og forbindelser med formel (I) hvori R^står for en amino-. gruppe kan oppnås ved reduksjon av forbindelser (I) eller deres forløpere hvor R^i formelen representerer en nitro-gruppe.
De følgende eksempler illustrerer detaljert fremstillingen av noen forbindelser eller ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Mikroanalyser og spektra IR og NMR av disse forbindelser bekrefter deres kjemiske struktur.
Eksempel 1 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidiny1]-1-fenyl-etanol
I en 250. ml .erlenmeyer-kolbe innføres 2,4 g (0,02 mol) styrenoksyd, 4,9 g (0,02 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, 2,8 g kaliumkarbonat og 50 ml etanol og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer.
Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i vann og ekstraheres med eter.
De organiske faser kombineres, vaskes, tørkes og
inndampes og gir et krystallisert produkt som kromatograferes på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 klorform/metanol.
Den derved rensede base opptas i 92 ml 0,1 N saltsur isopropylalkohol, alkoholen avdampes og resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Smeltepunkt av hydrokloridet: 218°C.
Eksempel 2 2-[4-(4-fluor-benzoyl-l-piperidinyl]-l-(4-klor-fenyl)-etanol.
3,85 g (0,025 mol) 4'-klorstyren og 5,4 g (0,026 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin oppløses i 100 ml vannfri etanol og man oppvarmer under tilbake i 4 timer.
Alkoholen avdrives under vakuum og man oppnår en oljeaktig rest som krystalliserer ved triturering i eter.
Krystallene avsuges på filter, eter avdampes under vakuum og man oppnår en annen fraksjon av produktet ved triturering av den faste rest i metanol.
Man fremstiller og krystalliserer hydrokloridet som
angitt i eksempel 1.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 221 - 223°C.
Eksempel 3 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(3-metyl-fenyl)-etanol.
I en 250 ml kolbe innføres 1.34 g (0,01 mol) 3'-metyl-styren-oksyd, 2,43 g (0,01 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, 1,40 g kalium-karbonat og 50 ml etanol.
Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer,
alkoholen avdampes, resten opptas i vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser kombineres, vaskes og tørkes og man avdriver løsningsmidlet. Den resterende olje krystalliserer.
Den renses ved kromatografering og man fremstiller hydrokloridet som angitt i eksempel 1, idet den endelige omkrystallisering dog gjennomføres i en blanding av propanol-2/etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 226°C.
Eksempel 4 2 - [4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl] -1-(4-metoksy-fenyl)-etnol a) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)-etanon.
Under tilbakeløp oppvarmes i 4 timer en blanding av
4,4 g (0,02 mol) 2-brom-1-(4-metoksy-fenyl)-etanon,
5,75 g (0,02 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3Thydroklorid, 2,76 g kalium-karbonat og 100 ml acetonitril.
Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i vann og
fortynnet ammoniakk og ekstraheres med étylacetat.
De organiske faser kombineres, vaskes og tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av .kloroform/metanol. b) 2-[4-[4-(4-fluorfenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)etanol.
En blanding av 3 g (0,0075 mol) av forbindelsen oppnådd
i det foregående, 1,21 g (0,0225 mol) kalium-borhydrid og 100 ml metanol omrøres i 2 timer ved vanlig temperatur.
Løsningsmidlet avdampes, resten opptas med en blanding av vann og étylacetat, den organiske fase separeres, vaskes, tørkes og inndampes. Resten omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt : 120°C.
c) 2-[4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)-etanol.
I 30 min. på oljebad oppvarmes en blanding av 1,5 g 0,0037 mol) av den foregående forbindelse og 50 ml 2N saltsyre ved 100°C.
Blandingen avkjøles, gjøres alkalisk med fortynnet ammoniakk og basene ekstraheres med étylacetat.
Man vasker, tørker og avdamper løsningsmidlet og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av kloroform/metanol.
For fremstilling av hydrokloridet tilsettes til basen en støkiometrisk mengde av 0,1N saltsyre-isopropylalkohol, dvs. 36,3 ml for 1,3 g base. Saltet krystalliserer ved triturering. Etter avdamping av alkoholen omkrystalliseres fra en blanding propanol-2/etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 218°C.
Eksempel 5 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol, erythroformen. a) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanon.
Man arbeider under de betingelser som er angitt i
eksempel 4 a) ved å gå ut fra 9,24 g (0,04 mol) 2-brom-l-(4-fluor-fenyl)-1-propanon, 10,05 g (0,04 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3, og 5,56 g kalium-karbonat i 150 ml acetonitril. b) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol. 10 g av den foregående forbindelse oppløses i en blanding av 150 ml metanol og 75 ml eddiksyre, man tilsetter 6,7 g kalium-borhydrid i små porsjoner og blandingen omrøres i 2 timer og settes bort over natten.
Løsningsmidlet avdampes, den resterende olje opptas i
is og.fortynnet ammoniakk og man ekstraherer med metylen-klorid. Etter vasking, tørking og inndamping av den
organiske fase blir det tilbake et krystallinsk produkt.
c) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl) -1-propanol, erythroform.
En suspensjon av 9 g av den foregående forbindelse i 300 ml normal saltsyre oppvarmes ved 100°C i 4 timer på oljebad. Hydrokloridet felles ut, avsuges på filter, vaskes med vann og eter, tørkes og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 250 - 252°C.
Eksempel 6 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol, threoform. a) 2-t4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-1-piperidinylj-1- (4-f luor-fenyl) -1-propanol. 10 g av ketonet oppnådd i henhold til eksempel 5 a) oppløses i 200 ml metanol, man tilsetter 6,72 g kalium-borhydrid og omrører blandingen i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen settes bort over natten, løsningsmidlet avdampes, resten gjøres alkalisk og man ekstraherer med étylacetat. Etter vasking, tørking og inndamping av den organiske fase oppnås en blanding hvor threoformen overveier. Den rene threoform oppnås ved kromatografering på silika under eluering med en blanding 98/2 av metylen-klorid/metanol. b) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(2-fluor-fenyl)-1-propanol, threoform.
Man går frem som i eksempel 5c).
Sneltepunkt av hydrokloridet: 245 - 247°C.
Eksempel 7 2-[4—(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-hydroksy-fenyl)-1-propanol, erythroform. a) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-1-piperidinyl]-1-propanon.
Under tilbakeløp oppvarmes i 4 timer en blanding 10,99 g, (0,04 mol) 2-klor-l-(4-benzyloksy-fenyl)- 1-propanon,
10,05 g (0,04 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3, videre 5,52 g kalium-karbonat og 150 ml acetonitril.
Man går frem som angitt i eksempel 4 a) og isolerer en olje som anvendes som den er i det følgende trinn. b) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-[2-(4-fluorfenyl)-2-dioksolan-1, 3-yl ]-l-piperidinyl ] - 1-propanol. 16 g av oljen oppnådd i det foregående oppløses i en blanding av 150 ml metanol og 50 ml eddiksyre. Oppløsningen avkjøles i et isblandet vannbad og man tilsetter i små porsjoner 16 g kalium-borhydrid. Blandingen omrøres i 2 timer, hvoretter løsningsmidlet avdampes, den krystallinske rest opptas i isblandet vann, man tilsetter 3N ammoniakk t-1 pH = 8 og deretter 250 ml étylacetat.
Blandingen omrøres i 30 min., det dannede bunnfall
avsuges på filter, vaskes med pentan og tørkes.
Smeltepunkt: 144 - 146°C.
c) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-propanol, erythroform.
2,5 g av den foregående forbindelse bringes i suspensjon i 100 ml IN saltsyre og man oppvarmer ved 100°C i 6 timer. Det utfelte hydroklorid frafiltreres, renses med vann og omkrystalliseres fra en blanding etanol/metanol.
Smeltepunkt: 242 - 244°C.
d) 2-[4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-hydroksy-fenyl)-1-propanol, erythroform.
En blanding av 5 g av den foregående forbindelse, 1 g palladiumbelagt karbon, 10 ml maursyre og 200 ml isopropylalkohol oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering, renses med metanol og filtratet inndampes.
Den tørre rest opptas i isblandet vann, tilsettes 3N ammoniakk til pH = 8 og ekstraheres med kloroform.
Etter dekantering, vasking og tørking inndampes den organiske fase som gir en hvit krystallnisk rest. Til 4 g av den derved oppnådde base tilsettes 103 ml 0,1N saltsur 2-propanol, man omrøres, avdamper alkoholen og
. «omkrystalliserer hydrokloridet fra etanol.
Smeltepunkt: 212 - 214°C.
Eksempel 8 R(-) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-fenyl-etanol.
I en 500 ml kolbe oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer en blanding av 3,6 g (0,03 mol) R(-)fenyloksiran, 7,3 g (0,03 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid,
8,3 g (0,06 mol) kalium-karbonat og 200 ml etanol.
Deretter avdampes løsningsmidlet, resten opptas i vann
og den organiske base ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding i 99,5/0,5 av kloroform/metanol, hydrokloridet av det rensede faststoff fremstilles ved tilsetning av 0,1N saltsyre-isopropyl-alkohol og man omkrystalliserer fra isopropylalkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 205°C.
[a£° = -34,15° (c = 0,5%, CH30H)
Eksempel 9 S(+) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl1-1-fenyl-etanol.
I en 500 ml kolbe oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer en blanding av 3,24 g (0,027 mol) S(+)fenyloksiran, 6,62 g (0,027 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, videre 7,5 g (0,055 mol) kalium-karbonat og 250 ml etanol.
Deretter avdampes løsningsmidlet, resten opptas i en blanding av vann og diklormetan, den organiske oppløsning separeres, og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol, hydrokloridet av det rensede faststoff fremstilles ved tilsetning av 0,1N saltsyre-isopropanol og man omkrystalliserer fra isopropylalkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 196 - 198°C.
[<a>] = +32,90° (c = 0,5%, CH3OH).
Eksempel 10 1-(3-acetylamino-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl) -1-piperidinyl]-etanol.
a) 1-(3-acetylamino-fenyl)-etanon.
Til en suspensjon av 30 g (0.22 mol) 1-(3-amino-fenyl)-etanon i 200 ml toluen tilsettes under avkjøling 50 ml eddiksyre-anhydrid, blandingen omrøres ved vanlig temperatur, oppvarmes så i 1 time ved 60°C og settes bort over natten. Det oppnådde bunnfall avsuges på filter, tritureres i eter og tørkes.
b) 1-(3-acetylamino-fenyl)-2-brom-etanon.
En blanding av 17,7 g (0,1 mol) av det foregående keton,
54,56 g (0,11 mol) pyrrolidinon-hydrotribromid, 9,36 g (0,11 mol) pyrrolidinon og 500 ml tetrahydrofuran oppvarmes under tilbakeløp.
Et uoppløselig produkt separeres ved filtrering, renses med tetrahydrofuran, filtratet inndampes og den resterende olje opptas i diklormetan, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den resterende olje tritureres i eter og man oppnår et krystallisert produkt som tørkes ved vanlig temperatur og under vakuum.
Smeltepunkt: 98°C.
c) 1-(3-acetylamino-fenyl)2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-1-piperidinyl]-etanol.
I 2 timer ved vanlig temperatur omsettes en blanding av 8, 9 g (0,035 mol) av det foregående bromerte keton, 8,7 g (0,035 mol) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-piperidin og 7 g (0,08 mol) kalium-karbonat i 200 ml etanol. Man tilsetter deretter 12 g kalium-borhydrid, deretter 20 ml eddiksyre for å begunstige reaksjons-kinetikken og blandingen holdes under omrøring i 5 timer.
Blandingen inndampes, opptas i vann og fortynnet ammoniakk og basen ekstraheres med étylacetat. Den organiske oppløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 98/2 av diklormetan/metanol. d) 1-(3-cetylamkno-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-etanol.
2,4 g (0,0056 mol) av det foregående produkt oppløses i 50 ml maursyre og man oppvarmer ved 100°C i 3 timer. Deretter helles blandingen ut på isblandet vann, ammoniakk
tilsettes til pH over 8 og den organiske base ekstraheres med étylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdrives og man renser med en blanding 98/2 av diklormetan/metano1. Det rensede produkt krystalliseres fra pentan.
Smeltepunkt av fri base: 158°C.
Eksempel 11 1-(3-amino-fenyl-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-etanol.
a) 2-brom-l-(3-nitro-fenyl)-etanon.
Man gjennomfører en bromering av 1-(3-nitro-fenyl)-etanon
under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 b. b) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(3.nitro-fenyl)-etanol.
Det bromerte keton omsettes med 4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-piperidin under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 c). c) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-l-(3-amino-fenyl)-etanol.
Man gjennomfører en reduksjon av 6 g (0,0144 mol) av den foregående forbindelse i 200 ml metanol under et hydrogen-trykk på 0,35 MPa i nærvær av et g Raney-nikkel. Etter separering av katalysatoren ved filtrering inndampes filtratet og man anvender den faste rest som den er i det følgende trinn. d) 1-(3-amino-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyll-etanol.
Man innfører 6,3 g (0,0163 mol) av det foregående produkt i 150 ml 3N saltsyre og blandingen oppvarmes på oljebad ved 100°C i 2 timer. Det dannes en klar oppløsning som helles ut på 200 g is, man tilsetter ammoniakk til pH over 8 og den organiske base ekstraheres med étylacetat.
Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, inndampes og resten renses ved kromtaografering under eluering med en blanding 98/2 av kloroform/metanol.
1,35 g av den rensede base oppløses i 25 ml etanol og tilsettes 0,48 g benzosyre. Benzoatet utfelles med en gang, det filtreres og omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol .
Smeltepunkt av benzoatet: 150°C.
Eksempel 12 2-[4-(4-klor-benzoyl)-piperidinyl]-1-(4-etyl-fenyl)-etanol.
a) 2-brom-l-(4-etyl-fenyl)-etanon.
Bromeringen av 1-(4-etyl-fenyl)-etanon gjennomføres under
betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 b). b) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-etyl-fenyl)etanol.
I 150 ml etanol innføres 5,34 g (0,02 mol) av 4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-piperidin, 5,52 g (0,04 mol) kalium-karbonat og 4,35 g (0,02 mol) av det foregående bromerte keton og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles på isbad, man tilsetter 10 ml eddiksyre og i små mengder 15 g kalium-borhydrid. Etter at blandingen på nytt har antatt
vanlig temperatur settes den bort over natten.
Blandingen inndampes, resten opptas i vann og ammoniakk og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den resterende olje renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol. c) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1- (4-etyl-fenyl)-etanol.
Man behandler 5,8 g (0,014 mol) av den foregående forbindelse ved 100°C i 200 ml 3N saltsyre i 3 timer under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrysta11iseres fra 75 ml isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 252 - 254°C.
Eksempel 13 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol,threoform. a) l-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanon.
I 280 ml acetonitril omsettes 11,5 g (0,05 mol) 2-brom-l-(4-fluor-fenyl)-propanon med 13,38 g (0,05 mol) 4-[2-(4-klor-fenyl)-dioksolan-1,3-yl]-piperidin i nærvær av 13,9 g (0,1 mol) kalium-karbonat under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksemplene 4 a), 5a) og 10 c) .
Etter rensing med kromatografering oppnås en olje.
b) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl)-propanol, threoform.
Man oppløser 8 g (0,019 mol) av den foregående olje
i 300 ml metanol, man tilsetter 16 g kalium-borhydrid i små mengder, blandingen omrøres i 2 timer og settes bort over natten.
Metanol avdrives, resten opptas i vann og ekstraheres
med étylacetat. Etter vasking med vann tørking og inndamping av den organiske fase renses resten ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol.
Man oppnår et krystallisert faststoff.
c) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, threoform.
Den foregående forbindelse behandles med 3N saltsyre under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 243 - 245°C.
Eksempel 14 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, erythroform. a) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-dioksolan-1,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, erythroform.
6 g av oljen fremstilt i eksempel 13 a) oppløses i en blanding av 300 ml metanol og 150 ml eddiksyre og man tilsetter 12 g kalium-borhydrid i små porsjoner. Man omrører så i 2 timer og blandingen settes bort. Løsnings- midlene avdrives, man tilsetter vann og ammoniakk til basisk pH og man ekstraherer med étylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol.
an oppnår et krystallisert faststoff.
b) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl ) -propanol , erythroform.
Den foregående forbindelse behandles med 3N saltsyre under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 242°C.
Tabellen oppsummerer strukturer og fysikalske egenskaper av noen av de i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser ble underkastet farmakologisk utprøvning.
Deres giftighet ble bestemt i mus av stammen CDl ved hjelp av en grafisk metode. 50% letale doser (LD^q) er for de fleste forbindelser over 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Forbindelsene ble videre underkastet testen med fullstendig cerebral ischemia. Ischemia skyldes en hjertestans indusert ved hurtig intravenøs injeksjon av magnesium-klorid. Ved denne test måles 'toverlevelsestiden" dvs. intervallet mellom injeksjonstidspunktet for magnesium-klorid og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Denne siste bevegelse betraktes som endelig tegn på en funksjon av sentralnervesystemet.
Stansen i åndedrettet kommer omtrent 19 sek. etter .injeksjon av.,magnesiumklorid. Hanmus (Charles River CDl) studeres i grupper på 10.
Musene får mat og drikke adlibitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbinddlser.
Resultatene er gitt i form av forskjellen mellom overlevelsestid målt i en gruppe på 10 must som har mottatt forbindelsen og overlevelsestiden for mus målt for en gruppe på 10 mus som hadde fått den flytende bærer. Forholdet mellom modifikasjonene med overlevelsestid og dose av forbindelsen opptegnes grafisk i henhold til en semilogaritmisk kurve.
Denne kurve tillater beregning av effektiv dose 3 sek.
(EDjJ, dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning på 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til kontroll-gruppen av ubehandlede 10 mus.
En økning av 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig statistisk signifikant og reproduserbar.
ED^,, av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 0,5 til 14 mg/kg ved i.p. tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser ble likeledes underkastet forsøk med fortrengning av spiroperidol-bindingen på serotoninergiske reseptorer (5-HT2) i cerebral cortex i rotter.
For dette forsøk tas hjernen i rottene ut og cotex dissekeres og homogeniseres ved 0°C i 50 volum av en blanding som pr. liter inneholder 50 millimol buffer Tris/HCl pr. pH = 7,4, 120 millimol natriumklorid og
5 millimol kaliumklorid. Den homogene blanding
sentrifugeres ved 40.000 xg i 10 min., hvoretter man etter to gjentagelser isolerer resten, vasker den og bringer den i suspensjon i den samme bufferblanding, den homogeniseres på nytt og sentrifugeres. For avslutning fortynnes resten til slutt i den samme bufferblanding i forhold 10 mg fuktig vev for 1 ml buffer.
Man underkaster vevet en foreløbig inkubasjon på 5 min. ved 37°C i nærvær av 0,1% askorbinsyre og 10 mikromol/1 pargelin, deretter en inkubasjon på 20 min. ved 37°C i nærvær av<3>H-spiroperidol (spesifikk aktivitet 25,6 Ci/ millimol) ved konsentrasjon 0,3 nanomol/1 og forbindelsen som undersøkes i konsentrasjoner fra 0,0001 til 100 mikromol/1.
Man tar ut prøver på 1 ml som filtreres under vakuum, filtrene vaskes to ganger med 5 ml kold buffer og tørkes. Radioaktiviteten måles i toluen i nærvær av 5 g/l 2,5-difenyl-oksasol (PPO) og 0,1 g/l 1,4-bis-5-fenyl-2-oksazolyl-benzen (POPOP). For å bedømme aktiviteten av forbindelsene settes det opp kurven for prosentivis inhibering av den spesifikke binding av<3>H-spiroperidol som funksjon av konsentrasjonen av fortrengende substans. Man bestemmer grafisk den konsentrasjon IC^Qsom inhiberer den spesifikke binding med 50%. Den spesifikke binding defineres som den binding som fortrenges av 100 mikromol/1 5-HT.
Konsentrasjonene IC^q av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser befinner seg mellom 0,01 og 3,6 mikromol/1.
Endelig ble de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser underkastet et forsøk med fortrengning av prazosin-bindingen (antihypertensivt middel) på alfa-reseptorene i cerebral cortex i rotter.
Man homogeniserer cortex fra rotter i 30 volum av en buffer Tris/HCl (50 millimol/1, pH =7,5) i 30 sek. hvoretter man gjennomfører en sentrifugering ved 45.000xg i 10 min. Resten bringes i suspensjon i bufferen og man homogeniserer og sentrifugerer en gang til under samme betingelser.
Til slutt bringes membranene i suspensjonen i 100 volum av den samme buffer for å oppnå en sluttkonsentrasjon av 10 mg fuktig vev pr. ml (dvs. 0,55 mg protein pr.ml).
Deretter inkuberes i 30 min. ved 25°C mengder på 1 ml suspensjon i nærvær av 0,5 nanomol/1<3>H-prazosin (spesifikk aktivitet 25,4 Ci/millimol) og de forbindelser som undersøkes ved konsentrasjoner fra 0,0001 til
100 mikromol/1.
Etter inkubering fortynnes 0,45 ml av hver blanding i 3 ml buffer, man filtrerer hurtig og vasker resten to ganger med 5 ml kold buffer. Filtrene tørkes og radioaktiviteten måles ved scintillasjonsspektrometri. Man etablerer for hver forbindelse den prosentvise kurve for inhibering av bindingen av 3H.prazosin som funksjon av konsentrasjonen av fortengende forbindelse og bestemmer grafisk konsentrasjonen IC^q som er den konsentrasjon som inhiberer den spesifikke binding med 50%.
Den spesifikke binding er definert som den binding som fortrenges i nærvær av 10 mikromol/1 fentolamin.
Konsentrasjoner IC^g av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser er fra 0,001 til mer enn 10 mikromol/1.
Den farmakologiske undersøkelse av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser viser at de har en anti-ischemia-aktivitet og kan anvendes innen terapien for behandling av vigelans-forstyrrelser, spesielt for å bekjempe adferds-forstyrrelser som skyldes vaskulære hjerneskader og cerebral sklerose innen geriatrien, såvel som for behandling av metabole encefalopatier og migrene, behandling av vaskulære hjerte- og kretsløpforstyrrelser og for behandling av depressive tilstander.
Forbindelsene kan for fremstilling av preparater tilsettes vanlige hjelpestoffer for deres tilførsel, spesielt for oral eller parenteral tilførsel. .Daglig dose kan være 1 til 100 mg ved parenteral tilførsel og fra 5 til 500 mg ved oral tilførsel.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)
    hvori R står for et hydrogenatom eller metyl, R^ står for - enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 2-, 3- eller 4-stillingen, enten et halogenatom, Cl_ 4 alkyl, C^ _^ alkoksy, hydroksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, acetylamino, metyltio, metylsulfonyl eller aminosulfonyl, - eller en samling av tre substituenter som utgjøres av metoksy i 4-stillingen og to métyl-grupper i 3- og 5-stillingen, og R2 står for - enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 3- eller 4-stillingen, enten et fluoratom eller kloratom, metyl eller metoksy, - eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av tre metoksygrupper i 2-, 4- og 6-stillingen, karakterisert ved at man enten omsetter et halogenert keton med formel (II)
    hvori R og R^ har den ovennevnte betydning og X står for et kloratom eller bromatom, med et dioksolanylpiperidin med formel (III)
    hvori R2 har den ovennevnte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse med formel (IV) hvori R, R^ og R2 har den ovennevnte betydning, underkastes en reduksjon for oppnåelse av en forbindelse med formel (V)
    hvori R, R^ og R2 har den ovennevnte betydning, som til slutt underkastes innvirkning av en syre, eller man adderer et 4-benzoyl-piperidin med formel (VII)
    hvori R2 har den ovennevnte betydning, til et epoksyd med formel (VI)
    hvori R og R^ har den ovennevnte betydning, idet om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en hydroksy-gruppe, foretas debenzylering av forbindelse (I) hvori R^ står for en benzyloksy-gruppe, eller for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en amino-gruppe, reduseres forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en nitro-gruppe, idet om ønsket en erholdt fri base overføres i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.
NO861897A 1985-05-14 1986-05-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. NO861897L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8507270A FR2581993B1 (fr) 1985-05-14 1985-05-14 Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861897L true NO861897L (no) 1986-11-17

Family

ID=9319247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861897A NO861897L (no) 1985-05-14 1986-05-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4711899A (no)
EP (1) EP0202164B1 (no)
JP (1) JPS61260063A (no)
KR (1) KR860008976A (no)
AT (1) ATE40684T1 (no)
AU (1) AU584701B2 (no)
DE (1) DE3662044D1 (no)
DK (1) DK220386A (no)
ES (2) ES8802138A1 (no)
FI (1) FI861995A7 (no)
FR (1) FR2581993B1 (no)
GR (1) GR861253B (no)
HU (1) HU195640B (no)
IL (1) IL78773A (no)
NO (1) NO861897L (no)
NZ (1) NZ216145A (no)
PT (1) PT82569B (no)
ZA (1) ZA863533B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
US5166211A (en) * 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
FR2634206B1 (fr) * 1988-07-12 1992-05-15 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8823776D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
US5055470A (en) * 1989-06-01 1991-10-08 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treatment of ischemia in brain
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
KR0163355B1 (ko) * 1990-05-10 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 신경보호성 인돌론 및 관련 유도체
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
EP0532629B1 (en) * 1990-06-07 1996-11-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
FR2678269B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique.
FR2688504B1 (fr) * 1992-03-13 1995-05-05 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CN1048247C (zh) * 1994-01-31 2000-01-12 美国辉瑞有限公司 神经保护的苯并二氢吡喃化合物
FR2737494B1 (fr) * 1995-08-04 1997-08-29 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
US20050158270A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-21 Seren Frantz Pearlizer concentrate and its use in personal care compositions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH492708A (de) * 1968-01-11 1970-06-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
BE791088A (fr) * 1971-11-09 1973-03-01 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives d'aryl (piperidyl-4) cetone, utiles notamment comme analgesiques et anticoagulants, et leur procede de preparation
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
GB1535791A (en) * 1975-05-07 1978-12-13 Ferrosan Ab Derivatives of 4-piperidinol
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
CH602642A5 (no) * 1975-11-14 1978-07-31 Orgamol Sa
FR2408602A2 (fr) * 1977-11-15 1979-06-08 Synthelabo Nouveaux derives de piperidine et leur methode de preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
HU195640B (en) 1988-06-28
HUT40790A (en) 1987-02-27
DE3662044D1 (en) 1989-03-16
DK220386A (da) 1986-11-15
ES557582A0 (es) 1988-02-16
FR2581993A1 (fr) 1986-11-21
EP0202164A1 (fr) 1986-11-20
AU5740686A (en) 1986-11-20
ATE40684T1 (de) 1989-02-15
EP0202164B1 (fr) 1989-02-08
ES8802138A1 (es) 1988-04-01
ES8801631A1 (es) 1988-02-16
GR861253B (en) 1986-09-10
KR860008976A (ko) 1986-12-19
ES554895A0 (es) 1988-04-01
FI861995A7 (fi) 1986-11-15
PT82569B (fr) 1988-04-12
JPS61260063A (ja) 1986-11-18
PT82569A (fr) 1986-06-01
FR2581993B1 (fr) 1988-03-18
ZA863533B (en) 1986-12-30
IL78773A0 (en) 1986-08-31
AU584701B2 (en) 1989-06-01
US4711899A (en) 1987-12-08
FI861995A0 (fi) 1986-05-13
IL78773A (en) 1990-09-17
NZ216145A (en) 1988-10-28
DK220386D0 (da) 1986-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
SU862826A3 (ru) Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FI92822C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
US5114952A (en) Isoquinolinylsulfonamides as anti-arrhythmic agents
CA1114379A (en) Piperidino-phthalazines
IE65125B1 (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
MC1769A1 (fr) Diphenaylpiperidines n-substituees
DE69007126T2 (de) Muscarin-rezeptor-antagonisten.
JPS6135175B2 (no)
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
CA1189858A (en) 6-fluoro-3-¬3-(1-heterocyclo)propyl|-1,2- benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
EP0505465B1 (en) 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами
JP2022505401A (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
JPH07100695B2 (ja) 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物
EP0241292A2 (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
EP0405784A1 (en) Novel benzisoquinoline derivatives
KR820001339B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物