NO862973L - Protese. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en framgangsmåte for å framstille en protese som fremmer avsetning og adhesjon av utviklende benvev på dens overflate og som fremmer vokst av utviklende benvev inn i enhver pore så liten som 2 mikron i diameter i nevnte proteseoverflate. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen et forbedret ortopedisk eller dentalt implantat utformet slik at det har overflater i kontakt med ben og at disse overflatene består av biokompatible organiske polymerer substituert med oksysyregrupper eller salter av disse. Søkeren har funnet at tilstedeværelsen av slike oksysyre-substituerte polymerer, idet minste ved den flata som er i kontakt med ben, fremmer grenseflate-knokkeldannelse og frambringer steder som benet kan bindes kjemisk til og dermed gi direkte kjemisk binding av implantatflata med de biologiske polymerene som er tilstede i voksende benvev.

I harde tilfeller av leddbetennelse eller andre ben-

og ledd-degenererende sykdommer, er kirurgisk utskifting av ledd- og benvevet som er berørt en vanlig brukt framgangsmåte. I tilfeller med tannfellinger på grunn av sykdom, er tann-implantater blitt brukt for å gjenopprette funksjon. Det er gjort forskning og utviklingsforsøk som har vært svært vellykkete for å finne materialer for bruk alene eller som komposittmaterialer for proteseimplantatmaterialer, som oppfyller både de grunnleggende fysikalske (biomekaniske) kravene og de kjemiske kravene med hensyn til biokompatibilitet som følger av deres anvendelse i implantater. På grunn av de stringente mekaniske kravene til

lastbærende benptoteser, er metaller det materialet som er valgt for de hardest belastete delene av slike implantater. Metallene som generelt brukes i lastbærende bestanddelene av ortopediske anordninger er begrenset til kobolt- , krom- og molybdenlegeringer, titan og kirurgisk rustfritt stål. Senere er keramikk med høy styrke og forsterkete polymerer benyttet i slike anvendelser.

Selv om det er gjort store framskritt i utviklingen når det gjelder implantatmaterialer møter pasienter fremdeles svikt i implantatet. Den vanligste formen for svikt ved implantatet er ikke brudd eller svikt i selve protese-implantatet, men ved grenseflaten mellom levende ben og implantatet. Med andre ord virker impantatet ganske enkelt løsnet fra den implanterte stillingen. Tidlig var totale ledderstatninger festet til benet til en mottaker ved hjelp av en presstilpasning av protesen inn i en omhyggelig preparert kirurgisk seng. Denne framgangsmåten resulterte ofte i tap av implantat etterhvert.

En gjennomgåelse av den senere litteraturen viser atskillige forsøk med hensyn på forskning og utvikling rettet mot å forbedre implantat-ben-feste. Et vesentlig framskritt innenfor ledderstatnings-kirurgi var innføringen av bruken av poly(metylmetakrylat) [PPMA]-ben cement for å feste bestanddelene i en leddprotese til ben. PPMA er ikke et lim eller klebemiddel, men en ekte cement som virker mekanisk. Den påføres i en deig-1iknende tilstand som et fyllingsmiddel mellom benet og implantatet slik at det kan flyte mellom konturene av benet og implantatet og inn i mellomrommene i benet. Etter herding danner det et mekanisk fastlåst feste mellom benet og implantatet. Selv om PMMA ben-cement frambringer et sikkert feste for protesen til levende ben i kort tid, har tapet av implantatfeste etter lang tid vist seg å være et vesentlig problem. Degenereringen i implantatfestet starter med en resorpsjon av benvevet i umiddelbar nærhet av ben-cementen og erstatning av dette vevet med en myk fiberformet vev-kapsel. Siden fibervevet er langt mer ettergivende enn benet, vil implantatet bli løsere jo tykkere kapselen er. Siden tykkelsen av kapselen har en tendens til å øke med bevegelse, er løsningsprosessen selv-forsterkende.

I en alternativ framgangsmåte for implantat-

feste som er blitt mye brukt, blir implantatet utstyrt med et svært porøst overflatebelegg som frambringer mellomrom som ben kan gro inn i. Materialer som gir porestørreises fordelinger på 50 til 500 mikron har vist seg å være lovende og blir mye brukt, særlig i forbindelse med unge, aktive pasienter. For å få ben til å låses fast med porestrukturen i implantatet må implantatet være fast festet på operasjons-tidspunktet, og belastningen må minimaliseres under inngroingsperioden. Øyeblikkelig kirurgisk feste eller fastgjørelse fullføres vanligvis ved mekanisk fastkiling av implantatet inn i en kirurgisk seng med litt mindre størrelse. Problemene som er relatert til begge disse fastgjørelsesframgangsmåtene kommer av mangelen på affinitet vist ved legende ben for hittil kjente metall-legeringer og polymere materialer brukt i rekonstruktiv ortopedisk og oral kirurgi. Når disse materialene plasseres inn i defekt ben, vil ikke ben avleires direkte på implantatflåtene, men forblir vesentlig separert fra dem ved minst ett tynt lag med mykt vev. Dette utelukker muligheten for kjemisk binding mellom benet og implantatet og begrenser fastgjørelses-metodene til de som er basert på mekanisk fastlåsing. Materialer av denne typen er her definert som "osteofobe".

På grunn av problemet med å oppnå fastgjørelse til levende ben ved bare mekaniske midler, er nyere forskning rettet mot å finne mer benvevs-kompatible implantatmaterialer, særlig materialer som har demonstrerbar affinitet overfor regenerering av benvev. Det er funnet at når visse mineraler blir implantert inn i ben-defekter, vil nylig dannet ben avleires direkte på mineralflata uten noe innblandet sjikt med mykt vev. Videre vil ikke benet bare avleires direkte på overflata til disse mineralene, men det er også observert at benet vil klebe også til en jevn overflate av disse materialene via dannelse av kjemiske bindinger over ben-mineralimplantatflata.

Her er materialer som ben avleires på og bindes kjemisk til definert som "osteofile", og prosessen der ben avleires direkte på den frie flata er definert som "grensesjikt-knokkeldannelse". De første materialene som var kjent for å ha osteofile egenskaper var hydroksyapatitt

[Ca. n(PO.),(OH)_] og trikalsiumfosfat

1U 4 OZ

[Ca3(P04)2]. Deres osteofilitet er rasjonalisert ved deres store likhet i kjemisk struktur med mineralfasen i pattedyrben. Senere har denne oppfinneren funnet at den kjemiske likheten med benstrukturen ikke er nødvendig for at en mineralsubstans skal oppvise osteofile egenskaper. Det er funnet at kalsitt [CaCC>3J, dolomitt [CaMg(C03)2]

(se US-patent søknad 251,225), og senere mineralene fluorapatitt, aragonitt, magnesitt, witherite og baritt vist seg å oppvise osteofile egenskaper. Flere forskere har prøvd å benytte in vivo kjemisk binding av ben til bioaktive mineralflater. Se f.eks. US-patenter nr. 3 787 900, 3 919 723, 4 168 326, 4 320 514, 4 366 188, 4 373 217 og 4 437 192.

Den foreliggende oppfinnelsen er basert på den oppdagelsen at visse organiske polymerer, dvs. organiske polymerer som bærer salt-dannende oksysyregrupper, oppviser en affinintet overfor å utvikle benvev som er likt det som er observert for de ovenfor nevnte uorganiske mineralmaterialene. Sprøheten av de osteofile mineralene begrenser deres anvendbarhet til anvendelser med lave påkjenninger. En slik anvendelse er som belegg for dentael og ortopediske implantater med porøs overflate. Det er kjent at poretsørreiser i størrelsesorden 100-200 um i diameter er nødvendig for at ben skal gro inn i osteofobe materialer. Ben vil imidlertid gro inn i sprekker og porer som er så små som 2 um i diameter i osteofile mineraler. Porene i osteofobe metaller er f.eks. blitt dekket med et tynt lag av et osteofilt minerale for å fremme hastigheten for inngroing av ben. Et alvorlig problem i forbindelse med påføringen av tynne mineralsjikt på porøse metallflater er mangelen på adhesjon av slike belegg til metallsubstratet og tilbøyeligheten mineralene har til å løses opp in vivo når de påføres som tynne filmer.

Den foreliggende oppfinnelsne er basert på den oppdagelsen at ben vil avleires på og bindes kjemisk til organiske polymere materialer som i det minste på de flatene som er i kontakt med ben har kovalent bundet saltdannende oksysyregrupper. Den oppdagelsen sammen med den iboende allsidigheten organiske polymerer har for framstilling av implantat representerer et betraktelig framskritt innenfor fagområdet. Polymere materialer oppviser gode bearbeidingsegenskaper og mekaniske egenskaper. De kan ekstruderes, støpes, formes og behandles, eller de kan påføres som en smelte eller løst i en oppløsning for å dekke overflatene av proteses innretninger som er laget av andre materialer eller materialblandinger. Mange biokompatible polymere i bulk-form oppviser vekt- /styrke- egenskaper (særlig når de er forsterket med svært strekkbare fibre) som det ikke finnes maken til av metall- eller metall/keram-materialene som er blitt brukt for å lage proteseinnretninger. En ytterligere fordel ved bruken av biokompatible organiske polymerer for framstilling av ortopediske proteser er deres kjemiske allsidighet. Det vil si at implantat innretninger laget av eller dekket med biokompatible organiske polymerer kan overflatemodifiseres ved kjemisk behandling ved å bruke mange forskjellige reaksjonsbetingelser for å bære de ønskete overflateaktive oksysyregruppene i samsvar med denne oppfinnelsen.

Målet for den foreliggende oppfinnelsen er å frambringe ortopediske proteser som har flater som gir forbedret kontakt med ben, idet disse flatene består av en biokompatibel organisk polymer substituert med saltdannende oksysyregrupper som kan være oksysyrer av karbon, svovel eller fosfor.

Oppfinnelsen blir i det følgende nærmere beskrevet.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en framgangsmåte for framstilling av en ortopedisk protese utformet slik at i det minste de flatene av den som er i kontakt med ben omfatter en biokompatibel organisk polymer som er subsituert med saltdannende oksysyregrupper som kan være oksysyrer av karbon, svovel og fosfor.

En protese i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen kan anta en av flere forskjellige former. Den kan formes ved å benytte ekstrusjonsteknikker, den kan støpes, formes eller behandles enten fra en oksysyre-substituert bulkpolymer eller fra en bulkpolymer som er mottakelig overfor kjemisk forandring for å danne kovalent bundete overflate-oksysyregrupper. Alternativt kan de foreliggende protesene lages ved å dekke en protesekjerne, laget av et kjent biokompatibelt implantatmateriale eller materialblanding med oksysyresubstituerte organiske polymerer eller polymerer som er mottakelige for kjemisk forandring for å danne kovalent bundete overflateaktive oksysyregrupper. Det er også innenfor ramma for oppfinnelsen å tilvirke proteser i samsvar med kjente protesetilvirkingsteknikker ved å benytte organiske polymere bestanddeler. Den foreliggende protesen kan således lages f.eks. i samsvar med et av US-patentene 3 314 420, 4 373 217 og 4 330 514 ved å istedenfor polymerene som omtales i disse patentene benytte en oksysyre-substituert bulkpolymer eller en polymer som er mottakelig overfor kjemisk forandring for å danne kovalent bundete overflate-oksysyregrupper.

Saltdannende oksysyregrupper av karbon, svovel og fosfor kan f.eks. være -COOH, -S03H, OS03H, -S02H,

-OS02H, -PO(OH)2, OPO(OH)2, -OP(OH)2 og

OP02HOPO(OH)2. De polybasiske fosfor-oksysyregruppene

kan eventuelt være i sine korresponderende esterformer, representert ved formlene

der R er allyl eller lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl.

Når det gjelder effektivitet for å fremme grensetlate-knokkeldannelse og benadhesjon (kjemisk binding til nylig dannet benvev) er polymerer substituert med fosforoksysyregrupper foretrukket framfor de som inneholder karbon- eller svoveloksysyregrupper. Liknende polymere overflater som inneholder karbonoksysyregrupper, f.eks. karboksylsyre eller karboksylat viser større effektivitet i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen enn polymerer substituert med svoveloksysyregrupper gjør.

Den biokompatible organiske polymeren selv kan være ethvert organisk polymert materiale som oppviser de nødvendige strukturelle/biomekaniske egenskapene og in vivo kjemisk stabilitet. Den bør være hovedsaklig fri for kjemisk degradering i nærvær av kroppsvev og kroppsvæsker. Den biokompatible organiske polymeren kan være en polymer som er substituert i bulk med de ovenfor nevnte saltdannende oksysyregruppene eller polymeren kan være hovedsaklig fri for disse gruppene i bulk, men mottakelige overfor overflateendring ved kjemisk behandling for å inneholde disse gruppene. Eksempler på biokompatible organiske polymerer som kan brukes i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen er polyolefiner, så som polyetylen og polypropylen, fluorinerte polyolefiner , polysulfoner, polyvinylalkoholer, polyamider, polydimetylsiloksaner, polyetylenglykoltereftalater, polyuretaner, polyakrylonitriler, poly(metylmetakrylater), poly(2-hydroksyetylmetakrylat), polyvinylklorider, polyvinylidenklorider, polyetylenglykoler, polyvinylpyrrolidoner, polyetheruretaner, blandinger av disse polymerene og kopolymerer av kopolymerbare monomerer av disse polymerene.

Polymerer som inneholder oksysyregrupper i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen framstilles ved å brukes kjente polymer isasjonsteknikker. Monomerer som bærer en eller flere av de nevnte oksysyregruppene eller funksjonelle grupper som er forløpere for disse oksysyregruppene kan polymeriseres eller koploymeriseres med andre monomerer eller blokkpolymerer for å frambringe oksysyresubstituerte polymerer eller polymerer som har funksjonelle grupper som ved kjemisk behandling kan bli omdannt til, eller substituert av de korresponderende karbon- , svovel- eller fosforoksysyregruppene. Eksempelvis kan en monomer som inneholder en hydrolyserbar oskysyre-estergruppe polymeriseres eller kopolymeriseres for å danne en organisk polymer som brukes enten i bulk form for å danne et ortopedisk implantat eller for å dekke en protesekjerne i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen. Ved å utsette polymeren for hydrolytiske betingelser bevirkes "de-forestring" av overflateutsatte estergrupper for å frambringe de korresponderende oksysyresubstituentene. Alternative oksysyregrupper på overflata kan innføres ved pode-kopolymerisas jon av en monomer som inneholder oksysyregruppe eller en kjemisk forløper til denne på polymeroverflata av et implantat. Se f.eks. US-patent 4 377 010 og monomerene beskrevet i JP-patent 7143372. En annen måte å innføre oksysyregrupper på overflata, så som sulfonsyregruppen, på er ved elektrofil substitusjon ved tilgjengelige aromatiske eller oleofine områder på overflata i den polymere strukturen. Implantater dannet således fra (eller dekket med) polymerer som inneholder aromatiske grupper kan sulfoneres med f.eks. rykende svovelsyre. Alternativt kan fosfor- eller "phosphonic" syregrupper innføres på slike aromatiske polymerer ved reaksjon med fosfortriklorid i samsvar med det som framgår av US-patent 2,911,378.

Nukleofile substitusjonsreaksjoner kan også anvendes for å forandre overflata på organiske polymerer som har utskiftbare substituentgrupper. Eksempelvis kan halogenerte polymerer bringes til å reagere med sterke karbon- eller oksygen-nukleofiler som inneholder esterbeskyttete oksysyregrupper for å frambringe substituerte polymerer som ved hydrolytisk "de-forestring" gir en polymeroverflate som har kovalent bundete oksysyregrupper. Framstillingen av organiske polymerer som inneholder saltdannende oksysyre som funksjonelle grupper er velkjent innenfor fagområdet, særlig for framstillingen av ionebytter-harpikser - se US-patenter 2,597,347; 2,340,111; 2,911,378; 3,252,921; og 3,717,594 og GB-patenter 726,918 og 973,971.

Som nevnt ovenfor blir utformingen av ortopediske implantater i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen fullført ved å bruke en av flere teknikker. Implantatet kan utformes i bulk, fra en biokompatibel polymer eller kopolymer som inneholder saltdannende oksysyregrupper. Alternativt kan en slik oksysyre-substituert polymer brukes til å dekke en protesekjerne. Kjernen kan lages av ethvert materiale som fortrinnsvis selv er biokompatibelt og som kan frambringe de nødvendige strukturelle/biomekaniske egenskapene som skal til for å møte kravene som stilles til protesen i bruk. Egnete kjernematerialer omfatter metaller, metallegeringer, oksiderbare keramiske materialer, biokompatible polymerer, pyrolyttisk karbon og funksjonelle komposittmaterialer av disse. En protesekjerne kan dekkes enten ved å sprøyte på en løsningsmiddelløsning av den organiske polymeren på kjerneoverflata eller ved å dyppe kjernen ned i en polymerløsning. Tykkelsen av belegget bestemmes av konsentrasjonen av polymer-løsningsmiddel-løsningen og av framgangsmåten og antallet gjentakelser av påføring av løsningen til overflata av protesekjernen. Alternativt dekkes kjernen ved å påføres polymeren (som inneholder oksysyregrupper eller er kjemisk modifiserbar overfor å inneholde oksysyregrupper) som en smelte.

I en foretrukket utførelsesform har protesekjernen en porøs overflate som tilsvarer de flatene av selve protesen som er i kontakt med ben. Et tynt (5-10 um) belegg av en biokomaptibel polymer som inneholder oksysyregrupper eller kjemiske grupper som er forløpere til oksysyregrupper kan påføres ved å dyppe protesekjernen i en fortynnet løsning av polymeren i et lavt-kokende organisk løsningsmiddel. Protesen blir dermed tilvirket slik at den har ei porøs overflate som tilsvarer den porøse overflata av protesekjernen.

Alernativt kan overflateporøsiteten innføres i polymerbelegget eller på overflata av en bulk polymer ved å benytte teknikker som er veletablerte innenfor polymer-fagområdet. Eksempelvis kan et partikkelmateriale som er uløselig i løsningsmidlet som brukes til polymeren, men løselig i et andre løsningsmiddelsystem, og som har en partikkelstørrelses-fordeling som tilsvarer den ønskete porestørrelsesfordelingen, suspenderes i polymerbelegg-blandingen eller blandes med bulkpolymeren. Etter at protesekjernen er dekket med polymer løsning/partikkel-suspensjon, blir protesen utsatt for behandling i et andre løsningsmiddelsystem som løser opp partikkel-materialet (som nå er suspendert i polymer matrix) og etterlater ei porøs overflate som har porestørreiser som tilsvarer partikkelstørreisene i det suspenderte partikkel-materialet.

I en foretrukket utførelsesform i samsvar med denne oppfinnelsen er den overflata av protesen som er i kontakt med benet ei porøs overflate som har porestørreiser i området fra 2 til 500 um, mer foretrukket fra 10 til 250 um og helst fra 10 til 150 um. Inngroing av ben inn i overflateporer så små som 2 um er observert på de osteofile polymert låtene i samsvar med oppfinnelsen.

Enhver av de ovenfor beskrevne protesetilvirknings-teknikkene kan anvendes for tilvirkningen av proteser i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen som krever som siste trinn kjemisk behandling for å bevirke substitusjon med eller dannelse av de saltdannende oksysyregruppene på overflatene av den biokompatible polymeren. En protese kan således dannes i bulk fra en biokompatibel organisk polymer som er hovedsaklig fri for oksysyregrupper, men som kan ooverflatebehandles for å bevirke dannelse av eller substitusjon med oksysyregrupper i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen. På samme måte kan en slik polymer påføres som et belegg på en protesekjerne som beskrevet ovenfor og deretter overflatemodifiseres, fysikalsk for bevirke overflateporøsitet og kjemisk for å bevirke substitusjon med eller dannelse av oksysyresustituenter på polymerf lata.

Den oksysyresubstituerte biokompatible polymeren som omfatter de flatene av protesen i samsvar med oppfinnelsen som er i kontakt med ben, kan etterlates i syreform eller fortrinnsvis bli omdannet til og brukt i form av et 11

biokompatibelt salt, fortrinnsvis i form av dens natrium- , kalium- eller kalsiumsalt. Kalsiumsaltet er foretrukket.

Protesen i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen oppviser utmerket in vivo ben-fastgjørelse. Det antas at denne effekten skyldes dannelse av salt-broer mellom oksysyregruppene på polymeren og de karboksylerte/sulfonerte biopolymerene som omfatter den organiske fasen av regenerende benvev.

Før kirurgisk implantering blir protesen som tilvirkes i samsvar med oppfinnelsen vasket, sterilisert og behandlet i samsvar med konvensjonelle framgangsmåter for implantat-preparering.

Den foreliggende oppfinnelsen blir videre illustrert ved hjelp av de følgende eksemplene. Ingen av disse eksemplene er å betrakte som begrensende for oppfinnelsen på noen måte.

EKSEMPEL 1:

Hensikten med dette eksperimentet var å avgjøre om grenseflate-knokkeldannelse ville opptre på materialer med oksysyre-overflater. For å fastsette verdien av testmetoden ble kjente osteofobe materialer tatt med som kontroll for sammenlikning.

Mater ialer:

1. Polyakrylsyre kryssbundet med 8% divinylbenzen (karboksylsyrefunksjonalitet). Tilført via Rohm & Haas, Philadelphia, - ref. US-patenter 2,591; 2 591 574; 2 614 099; 2 269 710 og 2 675 359. 2. Sulfonert polystyren - kryssbundet med 8% divinylbenzen (sulfonsyrefunksjonalitet). Tilført via Rohm & Haas. 3. Polyetylen - Ultra høy molekylvekt, kirurgisk grade. 4. Titan - 100% rent implantat grade. Framgangsmåter: Materialene ovenfor ble implantert i form av partikler (0,5-1,0 mm i diameter) inn i skinnebein hos rotte ved å benytte følgende prosedyre.

Li.

Det venstre skinnebenet hos hvert forsøksdyr ble eksponert ved å bruke teknikken som er beskrevet i Eksempel 2 nedenfor. En transcortical defekt ble laget gjennom den nærmeste flata av skinneben inn i margkanalen ved å bruke et tannborr. Margkanalen ble revet opp til omtrent 3 mm i diameter. Partikler av hvert materiale ble pakket inn i det defekte området i duplikat, to forsøksdyr pr. materiale. Flengen ble lukket, og en lot dyrene heles i 5 til 9 uker. På slutten av forsøksperioden ble dyrene slaktet og skinnebenet fjernet. Implantatsteder ble så behanalet histologisk og observert ved å bruke lys-mikroskopi. Resultater: Histologisk undersøkelse av implantatsteder viste dramatiske forskjeller mellom responsen av ben overfor de oksysyre-holdige polymerene og benets respons overfor titan og polyetylen.

I tilfellene med polyetylen- og titanimplantater avleiret ikke ben direkte på implantatflåtene, men forble atskilt fra det av et sjikt med mykt vev av variabel tykkelse. I tilfellene med sulfonert polystyren og kryssbundet polyakrylsyre ble direkte grenseflateknokkeldannelse observert over omtrent 90% av de tilgjengelige overflatene. I noen områder kunne benødeleggelse observeres ved avleiring av ben på overflatene av disse implantatene. Det var ikke noe tegn til annet mykt vev som separerte disse implantatene fra det omgivende benet.

Disse resultatene viser de osteofile egenskapene av materialer med oksysyreflater og viser igjen de osteofobe egenskapene til polyetylen- og titanflåtene.

EKSEMPEL 2.

Hensikten med dette ekseperimentet var å avgjøre om ben ville bindes kjemisk til materialer med oksysyreflater. Igjen ble inerte kontrollmaterialer tatt med for sammenlikning.

Materialer:

(1) Sulfonert polystyren på overflata - sulfonsyrefunksjonali tet. Faste blokker av polystyren kryssbundet med 8% divinylbenzen ble laget. 4x5x1 mm implantater ble skåret fra disse blokkene og polert til en jevn (600 grit) overflate. Implantatene ble sulfonert ved å utsettes for rykende svovelsyre i 1,5 og 15 minutter. Denne framgangsmåten er kjent for å innføre sulfonsyregrupper i de aromatiske ringene i polymerkjeden. Se f.eks. GB-patent nr. 973 971 og US-patenter 3 717 594 og 3 252 921. Dybden av sulfonering ble målt ved hjelp av blåfarge-adsorpsjon til å være omtrent 10 um i begge tilfellene. (2) Overflate-hydrolysert polymteylakrylat - karboksylsyrefunksjonalitet. Polymetylakrylat kryssbundet med 8% divinylbenzen ble laget ved å benytte kjente framgangsmåter (se US-patenter 2 340 111 og 2 597 437). 4x5x1 mm implantater ble skåret og polert som ovenfor. De ble utsatt for 10% NaOH i 120 minutter ved romtemperatur, og dette resulterte i hydrolyse av estergruppene til en dybde på omtrent 5 um målt ved hjelp av metylenblått-adsorpsjon. (3) Kontroll med ikke-sulfonert polystyren - 4x5x1 mm polystyrenimplantater ble laget som i (1) ovenfor, men de ble ikke sulfonert. (4) kontroll med ikke-hydrolysert polymetylakrylat - 4x5x1 mm polymetylakrylat-implantater ble laget som ovenfor i (2),^men ikke hydrolysert. (5) kontroll med titan - medisinsk grade titan ble skåret i 4x5x1 mm implantater og polert som ovenfor. (6) kontroll med polymetylmetakrylat - kommersiell grade polymetylmetakrylat ble skåret i 4x5x1 mm implantater og polert som ovenfor. (7) polyetylen - ultra høy molekylvekts medisinsk grade polytylen ble skåret i 4x5x1 mm implantater. Framgangsmåter: Nærværet eller fraværet av benadhesjon til test- og kontrollmaterialene ble bestemt delvis ved hjelp av den kjente "mini pushout"-testen. I denne testen anvendes følgende framgangsmåte:. Sprague-Dawley hannrotter i vektområdet fra 150 til 250 gram ble brukt som forsøksdyr. Etter å ha bedøvet dyrene, ble det laget en innskjæring på den forreste overflata på det venstre bakbenet fra kneet

til midtveis ned på skinnebenet. Det antatte aspektet for skinnebenet blir så eksponert. Et tannbor med høy hastighet blir så brukt til å danne en spalte helt igjennom den forreste enden av skinnebenet. 4x5x1 mm implantater blir ført inn i det ødelagte området med deres lange akse vinkelrett på skinnebenet. De relative dimensjonene av implantatet og skinnebenet er slik at implantatet stikker svakt fram på hver side av skinnebenet etter implanteringen. Flengen blir deretter lukket og en lar dyret heles. Testing med hensyn på binding med ben etter 5 til 7 uker gir en pålitelig test for benadhesjon. Etter at dyret er drept blir forsøksskinneben fjernet fra hvert dyr og renset for mykt vev. Området rett over de utsatte endene av implantatet blir så renset for benovergroing for å hindre mekanisk fastlåsing. Den mekaniske integriteten av ben-implantatbenet blir så undersøkt ved å bruke modifiserte svamptenger som påfører en belastning på 22 "Newton pushout" på implantatet. Dersom implantatet forblir fast under den påførte belastningen, har det passert "mini pushout"- testen for binding. Dersom noen merkbarbevegelse er observert mellom benet og implantatet, anses det for ikke å ha blitt godkjent denne bindingstesten.

Implantater som ikke passerer "mini pushouf-testen ble plassert i bufret formalin og observert histologisk. Implantater som passerer bindingstesten ble så utsatt for en videre test med hensyn på deres binding med ben.

Denne andre testen besto av å utsette ben-implantat-grenseflata for økende strekkbelastning inntil svikt opptrådte. Etterfølgende helhetsundersøkelse og mikroskopisk undersøkelse av bruddflata viste sviktstedet.

Observasjonen av et adherende sjikt av benfragment på implantatoverf lata eller av implantat på benoverflata indikerer en adhesive benstyrke større enn bulk-styrken av hhv. benet eller implantatet. Denne sammenhengende formen av svikt er indikert av direkte kjemisk binding. Der ren grenseflate-separering opptrer er svikttypen adhesive.

Resultater:

Kontrollmaterialene som besto av ikke-hydrolysert polymetylakrylat, ikke-sulfonert polystyren, polymetylmetakrylat, titan og polyetylen ble alle ikke godkjent av "mini pushout"- testen etter 5 uker. Histologiske undersøkelser av implantat-vev-grenseflåtene viste en liknende vev-respons i alle tilfellene. Direkte ben-implantat-kontakt var minimal (mindre enn 10% av tilgjengelig implantatoverf late). Mer en 90% av tligjengelig implantatflate ble separert fra det omgivende benet av et sjikt av mykt vev som hadde en tykkelse på minst 10 um. Ingen benødeleggende aktivitet ble observert nær implantatflata.

Testmaterialene som bestod av polystyren sulfonert i 1,5 og 15 minutter og hydrolysert overflate-polymetylakrylat passerte alle "mini pushout"-testen for binding etter 5 uker. Disse implantatene ble så utsatt for svikt-lokaliser ingen beskrevet overfor. Etterfølgende histologisk observasjon av implanteringssteder viste direkte ben-implantat-kontakt i mer enn 95% av tilgjengelig implantat-overf late i alle disse tilfellene. Nøyaktig undersøkelse av ben-implantat-grenseflåtene viste fragmenter av ben adherende til implantatene over omtrent 50% av overflata og fragmenter med implantat klebet til ben over mer enn 45% av svikt-flata. Ren grenseflate-separasjon ble ikke observert med disse implantatene.

Diskusjon:

Det faktum at benet vil danne grenseflate med med og adheres til sulfonert overflate-polystyren og hydrolysert overflate-polymetylakrylat er særlig interessant sammen med det faktum at det ikke avleires på eller bindes med ikke-sulfonert polystyren eller ikke-hydrolysert polymetylakrylat. Siden den eneste forskjellen mellom disse materialene er nærværet av oksysyregrupoer på implantatover-flata, er det klart at nærværet av disse gruppene er det aktive midlet for å gi den osteofile responsen. Mekanismen for bindingsdannelse er antatt å omfatte dannelsen av salt-broer mellom oksysyre-gruppene på polymerflata og liknende grupper som er tilstede i de strukturelle bestanddelene i helende ben.

Det er nå antatt at ethvert polymert substrat som inneholder disse osteofile gruppene i det minste på deres bindende overflater ville antas å tjene som et tilfreds-stillende substrat for grenseflate-knokkeldannelse og fremme direkte ben-adhesjon.

EKSEMPEL 3.

Et høymodulus aromatisk polysulfon framstilles ved å la p,p'-diklordifenyl-sulfon reagere med dinatriumsaltet av bisfenol. En benprotese støpes av polymeren. Overflatene av protesen som skal utsettes for kontakt med levende ben behandles i 10 minutter ved romtemperatur med rykende svovelsyre. Implantatet vaskes med destillert vann og behandles med en vandig løsning av natrium-bikarbonat. Den polymerflata av benet som er i kontakt med implantatet ble funnet å være substituert med natriumsulfonatgrupper. Overflatene som er i kontakt med den oppviser høy affinitet overfor voksende benvev.

EKSEMPEL 4.

Den samme framgangsmåten som i Eksempel 3 ble fukgt, bortsett fra at benprotesen som ble støpt fra det aromatiske polysulfon ble behandlet med fosfor-triklorid i nærvær av aluminiumklorid i samsvar med framgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 2 911 378 og GB-patent nr. 726 918 for å bevirke substitusjon på og nær ved polymerflata med kovalent bundet "phosphonic" syregrupper og som vist med metylenblå-farging. Overflata som er i kontakt med ben oppviser høy affinintet for voksende benvev.

EKSEMPEL 5

En benprotese blir støpt av polystyren kryssbundet med 8% divinylbenzen. Overflatene av protesen som skal utsettes for kontakt med levende ben blir behandlet i 10 minutter ved romtemperatur med rykende svovelsyre. Implantatet ble vasket med destillert vann. Farging med metylenblåfarge viser innføringen av sulfonsyregrupper på de utsatte polymer-overflatene. Protesen blir suspendert i kalsiumhydroksid-løsning i 1 time ved romtemperatur og vasket med destillert vann. Overflatene som er i kontakt med ben er funnet og være substituert med kalsiumsulfonat-grupper og oppviser høy affinitet overfor voksende benvev.

Claims (9)

1. Framgangsmåte for å framstille en protese som fremmer avsetning og adhesjon av utviklende benvev på dens overflate og som fremmer vokst av utviklende benvev inn i enhver pore så liten som 2 mikron i diameter i nevnte proteseoverf late,karakterisert vedat den omfatter å utforme protesen slik at i det minste protese-flaten beregnet på kontakt med utviklende benvev består av en biokompatibel organisk polymer substituert med saltdannende oksysyregrupper utvalgt fra gruppen bestående av oksysyrene av karbon, svovel og fosfor og implantering av nevnte protese slik at nevnte overflate er tilgjengelig for utviklende benvev og adhesjon av utviklende benvev hvormed avsetningen og adhesjonen av utviklende benvev på overflaten av den implanterte protesen fungerer til å feste den implanterte protese i en bestemt stilling i forhold til nærliggende benvev.

2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert vedat oksysyregruppene er konvertert til en biokompatibel saltform.

3. Framgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert vedat oksysyregruppene er omdannet til deres tilsvarende alkalimetallsalt.

4. Framgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert vedat oksysyregruppene er omdannet til korresponderende salt som kan være kalium- , natrium- eller kalsiumsalter.

5. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert vedat den biokomatible organiske polymeren er et polyolefin, fluorinert polyolefin, polysulfon, polyvinylalkohol, polyamid, polydimetylsiloksan, polyetylenglykoltereftalat, polyuretan, polyakrylonitr il, poly(metylmetakrylat), poly(2-hydroksyetylmetakrylat), polyvinylklorid, polyvinylidenklorid, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyeteruretaner, blandinger av disse polymerene eller kopolymerer av kopolymeriserbare monomerer av disse polymerene.

6. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert vedat protesen er tilvirket ved å dekke en protesekjerne med en biokompatibel organisk polymer som er hovedsaklig fri for oksysyregrupper og behandle den belagte protesekjernen kjemisk for å bevirke substitusjon med eller dannelse av de saltdannende oksysyre-gruppene i det minste på overflata av det biokompatible polymerbelegget.

7. Ortopedisk protese med en porøs overflate tilpasset protesefestende inngrep med innvoksende benvev ,karakterisert vedutforming av nevnte porøse overflate slik at den innbefatter en biokompatibel organisk polymer substituert med saltdannende oksysyregrupper utvalgt fra gruppen bestående av -S03H, -OS03H og -S02H.

8. Ortopedisk protese med en overflate for kontakt med utviklende benvev etter implantasjon av protesen,karakterisert vedat nevnte overflate omfatter en biokompatibel organisk polymer substituert med saltdannende oksysyregrupper valgt fra gruppen bestående av oksysyrene av karbon, svovel og fosfor, hvor nevnte overflate danner protesefestende kjemiske bindinger mellom i det minste en del av de nevnte saltdannende oksysyregruppene og det utviklende benvev etter implantasjon.

9. Ortopedisk protese i samsvar med krav 8,karakterisert vedat overflaten av den ortopediske protesen som kommer i kontakt med benvev har porer i størrelse fra 2 til 500 mikron og hvor protesefestende kjemiske bindinger dannes i nevnte porer.