NO863386L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av komplekser av visse cardiotoniske fosfodiesterase-inhibitorer og vannopploeselige vitaminer. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cardiotoniske fos fodiesteraseinhibitorer (PDE)-inhibitorer). Av særlig interesse er de forbindelser som er (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahydroimidazo- [2,l-b]-kinazolinyl)-oxyalkylamider.

Eksempler på forbindelser av denne generelle klasse

er tidligere kjent i faget. Således beskrives i US patentskrifter nr. 4 490 371 og 4 551 459 en rekke (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b-]-kinazolinyl)-oxyalkylamider som cycliske AMP-fosfodiesteraseinhibitorer som er anvendelige som angi-thrombotiske midler og lignende for mennesker og pattedyr, og som likeledes oppviser inotropiske og anti-me-tastatiske virkninger.

Fosfodiesteraseinhibitorer er stort sett kjent for

å være begrenset oppløselige og stabile i vann. Spesielt har det vist seg at for (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolinyl)-oxyalkylamidene ifølge US patentskrifter nr. 4 490 371 og 4 551 459 vil kooppløsningsmiddel-

systemer av varierende sammensetning (f.eks. i området fra 10 til 50% ethanol, polyethylenglycol e.l.) øke oppløseligheten i bare liten grad, mens de øker forekomsten av lokale irri-tasjoner ved parenteral administrering. For å kunne admin<i>st-rere de beskrevne forbindelser intravenøst på den best mulige måte er det behov for å utvikle et preparat som forbedrer forbindelsenes oppløselighet i vann, samtidig som det har tilstrekkelig stor stabilitet til å gi en kommersielt aksep-tabel lagringstid på minst to år.

I henhold til et første aspekt av oppfinnelsen tilveie-bringes et lyofilisert kompleks omfattende: et vannoppløselig vitamin eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, og en cardiotonisk fosfodiesterase-inhibitor, en optisk isomer derav eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis en (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroimidazo- [2,1-b]-kinazolinyl)-oxyalkylamidforbindeIse av formelen:

hvor

n er et helt tall fra 1 til 6,

er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

1*2 er hydrogen eller R^ og R2sammen danner en oxogruppe,

R^er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl, hydroxy-lavere-alkyl eller et alifatisk acylat derav med 1-6 carbonatomer eller et arylacylat derav med 7-12 carbonatomer, carbamoylalkyl, carboxylalkyl, alkoxycarbonylalkyl eller en a-aminosyresidekjede,

R^er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, benzyl eller hydroxy-lavere-alkyl,

Y er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller lavere alkoxy, og

A er NR^-Rg hvor R,- og R^uavhengig av hverandre er hydrogen; alkyl med 1-6 carbonatomer; hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer eller et alifatisk acylat derav med 1-6 carbonatomer eller et arylacylat derav med 7-12 carbonatomer; cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer, hvor cycloalkylringen er usubstituert eller substituert med en gruppe valgt blant lavere alkyl, lavere alkoxy, -0H, -OCOR7, halogen, -NH2, -N(R7)2, -NHCOR7, -COOH og -COO(R7), hvor R7er lavere alkyl; fenyl eller fenyl-lavere-alkyl hvor fenylgruppen er usubstituert eller substituert med minst én gruppe valgt blant lavere alkyl, halogen og lavere alkoxy eller en gruppe valgt blant -NH2, -N(R7)2, -NHCOR?, -COOH og -COOR7, hvor R? er lavere alkyl; eller hvor R^og R^sammen danner en gruppe valgt blant morfolinyl, piperidinyl, perhexylenyl, N-lavere —alkylpiperazinyl, pyrolidinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl,

(-)-decahydrokinolinyl og indolinyl.

Disse forbindelser av formel (I) er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 490 371 og 4 551 459.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveie-bringes et injisertbart preparat inneholdende et lyofilisert kompleks av et vannoppløselig vitamin eller et i farma-søytisk henseende akseptabelt salt derav og en i terapeutisk henseende effektiv mengde av en cardiotonisk PDE-inhibitor eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

I henhold til et tredje aspekt av oppfinnelsen tilveie-bringes en fremgangsmåte for fremstilling av et lyofilisert kompleks av vannoppløselig vitamin eller et i farmasøytisk henseende' aksepterbart salt derav og en cardiotonisk PDE-inhibitor, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, fra et vandig/organisk oppløsningsmiddelsystem ved en lyofiliseringsprosess.

Et viktig siktemål med oppfinnels er å forbedre vann-oppløseligheten av den ovenfor angitte klasse av oxyalkylamider ved kompleksdannelse med vannoppløselige vitaminer og påfølgende lyofilisering fra et vandig/organisk oppløs-ningsmiddelsystem, fortrinnsvis under anvendelse av en kortkjedet alkohol som co-oppløsningsmiddel.

Et annet siktemål med oppfinnelsen går ut på å tilveiebringe et preparat av nevnte klasse av forbindelser som lett lar seg rekonstituere for anvendelse ved intravenøs terapi og lignende.

Ytterligere et annet siktemål med oppfinnelsen går

ut på å tilveiebringe et preparat som er tilstrekkelig stabilt til at det tåler en lagringstid på minst 2 år-.

Andre siktemål og fordeler med oppfinnelsen vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse, samt av eksemplene og av tegningene. Fig. 1 viser et diagram som viser den forbedrede vann-oppløselighet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tet-rahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid i nærvær av vannoppløselige vitaminer. Fig. 2 er et diagram som viser den forbedrede vannopp-løselighet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid i nærvær av vannoppløselige vitaminer og ethanol og propylenglycol. Fig. 3 er et diagram som viser oppløselighetsegenska-pene av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimi-dazo- [2 , 1-b] -kinazolin-7-yl ) -oxybutyramid i vann og tert-butylalkohol. Figurene 4a og 4b viser den elektrokjemiske interak-sjon mellom ascorbinsyre og N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyra-mid i oppløsning. Fig. 5 er et diagram som viser forbedringen av oppløse-ligheten av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid som oppnåes ved kompleksdannelse med et vannoppløselig vitamin og lyof ilisering.

Preparatene og fremgangsmåtene for fremstilling av cardiotoniske PDE-inhibitorer, såsom (2-oxo-1,2,3,5-tetrahyd-roimidazo- [2,1-b]-kinazolinyl]-oxyalkylamider, i henhold til oppfinnelsen vedrører dannelse av komplekser mellom disse forbindelser og vannoppløselige vitaminer med påfølgende lyofilisering. Preparatene oppviser forbedret oppløselighet (sammenlignet med oxyalkylamidene alene) i et akseptabelt oppløsningsmiddel for parenteral eller oral administrering, såsom vann, propylenglycol, ethanol eller polyethylenglycol. De foretrukne fremstillingsmetoder innbefatter et lyo-filiseringstrinn hvor det benyttes en kortkjedet alkohol som etco-oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ethanol, isopropanol, tert-butylalkohol eller n-propanol og gir et produkt med enda større vannoppløselighet samt forbedret stabilitet som muliggjør en forlenget oppbevaringstid.

Den begrensede oppløselighet av fosfodiesterase-inhibitorer, spesielt av den ovenfor beskrevne klasse av oxyalkylamider (forbindelsene av formel I), f.eks. av N-cyclohexyl-N-methyl-4- ( 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kina-zolin-7-yl)-oxybutyramid og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter) resulterer i en lav oppløsningshastig-het og i relativt dårlig biotilgjengelighet ved oral administrering. Med sikte på å overvinne disse hindringer har oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse undersøkt mulig-hetene for "ladningsoverførings"-kompleksdannelse med vann-oppløselige vitaminer (kofaktorer).

Det viste seg at forbindelsene av formel (I) danner vannoppløselige komplekser med vannoppløselige vitaminer såsom ascorbinsyre, nicotinamidthiamin og pyridoxin. Kompleksdannelsesfenomenet lar seg bekrefte ved faseoppløselighets-eksperimenter (figurene 1 og 2) og ved endringer i spektru-met og endringer i de elektrokjemiske responser for vitami-nene i nærvær av disse forbindelser (figurer 4a og 4b). Eksempelvis viser figurene 4a og 4b resultatene av en titrering av overskudd av ascorbinsyre med hydrogensulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-( 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid. Det antas at den relativt plane tricycliske struktur av forbindelsen og tilstedeværelsen av ikke-bindende elektroner på ring-heteroatomer setter forbindelsen i stand til å avgi en ladning til egnede aksep-torer. I tillegg kan forbindelsen virke som en ladningsak-septor som følge av tilstedeværelsen av en formell positiv ladning på et ringnitrogenatom ved lav pH (dvs. som følge av tilstedeværelsen av den plane, cycliske, kationiske del av forbindelsen). Således kan interaksjonen med det vannopp-løselige vitamin forklares ut fra eksistensen av et ladnings-overføringskompleks, som resulterer i forbedret vannoppløse-lighet. Figurene 4a og 4b støtter denne hypotese ved at de viser en endring i toppotensialetog en reduksjon i topp-strøm-styrken for ascorbinsyre når denne forbindelse settes til oppløsningen. Dette resultat er i overensstemmelse med det mer voluminøse molekyl (dvs. komplekset) som krever mer energi for å undergå oxydasjom ved elektrodeoverflaten. Minskningen i strømstyrken skyldes en lavere diffusjonskoeffisient for komplekset.

Kompleksdannelsesfenomenet øker i vesentlig grad kom-pleksets vannoppløselighet sammenlignet med vannoppløselig-heten av den aktive forbindelse alene. Forbedringen av opp-løseligheten i nærvær av vannoppløselige vitaminer vises spesifikt på figurene 1 og 2. Eksempelvis er N-cyclohexyl-N-methyl-4- ( 2 -oxo-1 ,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid (regnet som den frie baseekvivalent av forbindelsen) -v3 annoppløselig bare i en mengde av ca. 12 0 '.ug/ml (ca. 0,2 x 10 M) ved pH 2 i fravær av det vannoppløselige vitamin. I nærvær av 10% (ca. 0,6 M) ascorbinsyre er imid lertid oppløseligheten ca. 420^ug/ml (ca. 0,8 x 10 _ 3M) ved pH 2. Oppløseligheten forbedres ytterligere ved lyofilise-ringsprosessen ifølge oppfinnelsen. Dersom f.eks. den nedenfor beskrevne lyofiliseringsprosedyre følges, blir N-cyclohexyl-N-methyl-4 - (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-ki-nazolin-7-yl)-oxybutyramid vannoppløselig i en mengde av ca. 5000^ug/ml ved pH 2 når det anvendes 10% ascorbinsyre (se fig. 5 ) .

De vannoppløselige vitaminer er særlig velegnede som kompleksdannende midler, fordi de er meget sikre og oppviser lav toksisitet ved oral og parenteral administrering. De her beskrevne oppløselige komplekser vil ikke bare gjøre det mulig å fremstille en injiserbar oppløsning, men vil også forbedre den orale absorpsjon av de aktive forbindelser som følge av en større oppløsningshastighet.

En vesentlig fordel ved lyofiliseringsprosedyren ifølge oppfinnelsen består i at den gir lengre oppbevaringstid (hyl-letid) enn oppbevaringstiden for klassen av oxyalkylamider eller sågar deres vitaminkomplekser i oppløsning. Eksempelvis er oppbevaringstiden av en oppløsning av ascorbinsyre-komplekset av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydro-imidazo-[2 ,1-b]-kinazolin-7-yl) -oxybutyrat bare ca. 5 dager. Det lyofiliserte produkt som fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan forventes å ha en oppbevaringstid på minst 2 år.

Årsaken til den generelt korte oppbevaringstid i opp-løsning er at klassen av oxyalkylamider har begrenset stabilitet i oppløsning. Eksempelvis har kinetiske undersøkelser av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimida-zo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid vist at dets nedbryt-ning katalyseres av såvel syrer som baser, og at det i opp-løsning har en antatt oppbevaringstid på bare 6 måneder ved pH ca. 6, som er den pH-verdi som gir maksimal stabilitet. Ved pH 2 ved hvilken forbindelsen inngår i preparatet, er oppbevaringstiden (Tgn) kortere enn en uke. I konsentrert form i rent dimethylacetamid, polyethylenglycol eller lignende er TgQbare ca. tre uker.

For å maksimere stabiliteten av en slik forbindelse for parenteral administrering har oppfinnerne derfor utviklet en lyofiliseringsprosedyre. Lyofiliseringen fjerner i det vesentlige vann, som er den primære nukleofile bestanddel som er ansvarlig for den nedbrytende hydrolyse av forbindelsen i oppløsning. Når vitamin/forbindelse-komplekset lyofiliseres, vil produktet få en vesentlig forbedret oppbevaringstid sammenlignet med oppbevaringstiden for et hvilket som helst oppløsningspreparat av forbindelsen som hittil er blitt utviklet. Stabilitetsdata for det lyofiliserte pulver ved ak-selerert temperatur og under ulike fuktighetsforhold er angitt i den følgende tabell (tabell 1). Dataene i denne tabell viser at preparatet oppviser god kjemisk og fysikalsk stabilitet .

a) Fremstilt ut fra 2 ml t-BuOH/AA/H20 (50/10/40) med pH = 2,0 og 6,5 mg N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-2,l-]-kinazolin-7-yl)-oxybuty-ramid (130 ml). b) Med "tildekket" menes: oppbevart i desikkator med skålen tildekket. Med "47% rel.fukt.; tildekket" og "47%

rel.fukt.; huller" menes henh.: oppbevart i desikkator med 47% relativ fuktighet med skålen tildekket og lagret i desikkator med 47% relativ fuktighet med skålen dekket med aluminiumfolie med 4 hull i folien.

c) Etter 7 dager.

Lyofiliseringsprosedyren utføres fortrinnsvis i en

kortkjedet alkohol, helst i ethanol, isopropanol, tert-butyl-alohol eller n-propanol, og aller helst i ethanol, hvilket ytterligere forbedrer oppløseligheten av komplekset.

Anvendelse

Nytten av den foreliggende oppfinnelse ligger i fremstillingen av cardiotoniske PDE-inhibitorer (fortrinnsvis forbindelsene med den- generelle formel I), slik at forbindelsene effektivt lar seg administrere til en person eller et pattedyr som trenger behandling.

Forbindelsene med den generelle formel I (som er definert ovenfor) utøver en kraftig inhiberende virkning på 3<1>,5'-cyclisk-AMP-fosfodiesterase-aktiviteten av humane blodplater. Som følge derav hemmer disse forbindelser ADP-frem-brakt aggregering av humane blodplater. Forbindelsene er således anvendelige for å hindre eller behandle en rekke forskjellige tilstander som har å gjøre med blodplateaggre-gering og thrombose, såsom intravasculær thrombose, for å forhindre korronær thrombose, for å forhindre forbigående ischaemia-episoder, og for å forhindre blodplatetrombose, samt for å forhindre thrombose, thrombocytopenia eller blod-plateaktivering i forbindelse med bruk av proteseinnretninger (kunstige hjerteventiler, osv.).

3<1>,5<1->cyclisk-AMP er kjent for å regulere aktiviteten av mange enzymer og å formidle virkningen av flere hormoner. Undersøkelser har vist at en mangel på dette cycliske AMP eller en økning i aktiviteten av en 3<1>,5<1->cyclisk-AMP-fosfodiesterase med høy affinitet er forbundet med en rekke forskjellige sykdomstilstander. Som hemmere av 3<1>,5'-cyclisk-AMP-fosfodiesterase er forbindelser av denne type nyttige med henblikk på å behandle eller forhindre hypertensio, asthma, diabetes, obesitas, immundisfunksjoner, psoriasis, inflamma-sjon, cardiovaskulære sykdommer, tumor metastasis, kreft og hyperthyroidismus.

Forbindelsene med den generelle formel I oppviser likeledes inotropisk aktivitet. De kan styrke den myocar-diale kontraksjonskraft med hvilken hjerteventriklene kan pumpe blodet ut i de perifere organer. Følgelig er disse forbindelser også nyttige for behandling av myocardialsvikt.

Definisjoner

Forbindelsene med formel I som er aktuelle i forbindelse med oppfinnelsen, nummereres som følger:

For herværende formål representeres disse forbindelser ved den enkle strukturformel I. Imidlertid kan forbindelsene med formel I, når R. er hydrogen, foreligge i flere mulige tautomere former med de følgende kjernestrukturer:

Samtlige tautomerer ansees å omfattes av formel I.

Forbindelsene som dannes i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles som strukturelle isomerer hvor oxyalkylamid-sidekjeden er substituert på benzenringen i en hvilken som helst av de fire ulike tilgjengelige stillinger. Dette er vist grafisk i den generelle formel ved at linjen er trukket inn i benzenringen uten å være rettet mot noe bestemt carbonatom. Dessuten kan Y-substituenten eller -substituentene være tilstede i hvilken eller hvilke som helst av den/de gjenværende ringstilling(er), som angitt i formel I.

Innbefattet innenfor rammen av forbindelsene represen-tert ved formel I er også de optiske isomerer av disse forbindelser som har et asymmetrisk senter, såsom når stilling(er) 3 og/eller 5 i 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-2-on-strukturen er substituert med en substituent som ikke er hydrogen. Dessuten kan R,- kan ha et asymmetrisk senter.

Følgelig kan forbindelsene fremstilles enten i optisk aktiv form eller i form av racemiske blandinger. Rammen for oppfinnelsen er ikke begrenset til preparater som innbefatter den racemiske blanding, men omfatter også preparater av de adskilte, individuelle optiske isomerer av forbindelsene med formel (I).

Om ønskes kan forbindelsene som skal benyttes, spaltes

i deres optiske antipoder ved hjelp av konvensjonelle spalt-ningsmetoder, f.eks. ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisasjon) av de diastereomere salter dannet ved omsetning av disse forbindelser med optisk aktive syrer. Eksempler på slike optisk aktive syrer er de optisk aktive former av kamf er-10-sulf onsyre , 2 -brom-kamf er-oc-sulf onsyre , kamfer-syre, menthoxyeddiksyre, vinsyre, eplesyre, diacetylvinsyre,

pyrrolidin-5-carboxylsyre og lignende. De adskilte, rene, diastereomere salter kan så spaltes ved hjelp av standard-metoder for dannelse av de respektive optiske isomerer.

For oppfinnelsens formål har de følgende betegnelser og uttrykk de nedenfor angitte betydninger.

Betegnelsen "vannoppløselig vitamin" refererer seg

til et hvilket som helst vitamin som har en vannoppløselig-het som er høyere enn 200 mg/ml i rent vann, såsom thiamin, nicotinamid, pyridoxin og ascorbinsyre, eller et hvilket som helst farmasøytisk aksepterbart salt derav. Med betegnelsen "vitamin" menes en kofaktor som trenges for enzym-funksjon og/eller aktivitet, og som er i stand til å avsted-komme ladningsavgivelse og/eller mottagelighet.

Når det henvises til "alkyl med 1-6 carbonatomer", menes en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrocarbonkjede som totalt inneholder det angitte antall carbonatomer. Uttrykket refererer spesielt til slike substituenter som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pen-tyl, n-hexyl og lignende. Betegnelsene "alkyl med 1-4 carbonatomer" og "lavere alkyl" har samme meningsinnhold og står for methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl og lignende. Betegnelsen "alkyl" eller prefiksen "alk"

(som f.eks. i "alkoxy") betegner - dersom ikke annet er spesifikt angitt (f.eks. ved tilføyelse av betegnelsen "lavere") - en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrocarbonkjede inneholdende 1-12 carbonatomer.

Med "lavere alkoxy" menes gruppen -OR hvor R er lavere alkyl som definert i det foregående avsnitt.

Med betegnelsen "kortkjedet alkohol" menes gruppen -ROH hvor R er lavere alkyl som ovenfor definert, fortrinnsvis alkyl med 1-4 carbonatomer.

Når det angis at R^og R^sammen kan danne en oxogruppe, menes det at carbonatomet i 5-stillingen er bundet med en dobbeltbinding til et oxygenatom.

En "hydroxyalkyl"-substituent består av 1-6 carbonatomer, hydrogen og ett oxygenatom, og er en alkohol hvor et endecarbonatom er substituert på amidnitrogenatomet og hydroxylgruppen er substituert på et annet carbonatom, fortrinnsvis på omega-carbonatomet. Alkylkjeden kan være lineær eller forgrenet, men er fortrinnsvis lineær. Den er mettet og har, bortsett fra hydroxylgruppen, ingen substituenter. Eksempler på hydroxyalkylsubstituenter er 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl og 6-hydroxy-hexyl. Dette er imidlertid ingen uttømmende liste over hydroxyalkylsubstituenter som kan fremstilles eller som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen.

I det tilfelle hvor R^-gruppen og/eller nitrogenet

i den amiddannende gruppe er substituert med en hydroxyalkyl-substituent, kan denne hydroxyfunksjon overføres til en ester ved omsetning med en carboxylsyre. En slik syre kan være en hvilken som helst uforgrenet eller forgrenet alifatisk syre med 1-6 carbonatomer, såsom f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, pentansyre, hexansyre eller en isomer av disse syrer som har inntil 6 carbonatomer, og som er helt mettet. Disse estere betegnes her som "alifatiske acylater med 1-6 carbonatomer". Dessuten kan carboxylsyren være en arylsyre, såsom f.eks. benzoesyre, og ha fra 7 til 12 carbonatomer. Representative radikaler er i tillegg til benzoesyre, fenyleddiksyre, 3-fenylpropionsyre, 4-fenylsmørsyre, 6-fenylhexansyre og lignende. Slike syrer tjener til å defi-nere og eksemplifisere betegnelsene på esterproduktene av reaksjonen, nemlig "arylacylater med 7-12 carbonatomer".

Betegnelsen "a-aminosyresidekjeder" er ment å skulle innbefatte aminosyresidekjeder på naturlig forekommende aminosyrer og på kommersielt tilgjengelige syntetiske aminosyrer, samt aminosyresidekjeder som kan syntetiseres av en gjennom-snittsfagmann innen faget organisk kjemi. I hvert tilfelle er såvel aminogruppen som sidekjeden bundet til oc-carbonatomet. Eksempler er aminosyresidekjeder såsom de som finnes på cystein, tyrosin, histidin, arginin, prolin, fenylalanin, methionin, osv.

Med uttrykket "usubstituert eller substituert" er det her i forbindelse med cycloalkyl- og arylsubstituenter ment å skulle angi hvorvidt ringen kun har hydrogenatomer eller er substituert med ett eller flere av de angitte radikaler. Med "cycloalkyl med 3-8 carbonatomer" menes en mettet alifatisk ring som inneholder 3-8 carbonatomer, og som er substituert direkte på nitrogenet uten noen mellomliggende methylgrupper. Slike radikaler er f.eks. cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.

Med "cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer" menes at substituentene angitt som cycloalkyl med 3-8 carbonatomer i det foregående avsnitt er bundet til nitrogenet (til hvilket R er bundet) ved hjelp av en mettet, forgrenet eller uforgrenet carbonkjede som kan ha 1-4 carbonatomer. Slike substituenter er f.eks. cyclobutylmethyl, 4-cyclobutyl-butyl, cyclopentylmethyl, 4-cyclopentylbutyl, cyclohexyl-methyl, 4-cyclohexylbutyl, cycloheptylmethyl og 4-cyclohep-tylbutyl.

Dessuten kan cycloalkylradikalene og cycloalkyl-lavere-alkyl-radikalene som er omtalt i de to foregående avsnitt, være substituert på ringen med et radikal valgt blant lavere alkyl, lavere alkoxy, -0H, -OCOR7, halogen, -NH2, -N(R7)2,

-NHCOR7, -COOH og -COO(R7) hvor R? er lavere alkyl.

Med "fenyl-lavere-alkyl" menes en gruppe som har minst én og inntil fire methylengrupper sammen medenomega-fenyl-gruppe. I dette tilfelle er carbonkjeden rettkjedet, ikke forgrenet. Fenylgruppen kan være usubstituert, dvs. inneholde bare hydrogen, eller den kan være substituert med inntil 5 substituenter av én enkelt funksjonalitet eller med en kombinasjon av flere av de angitte substituenter. Eksempler på usubstituert fenyl-lavere-alkyl er benzyl, fenylethyl, fenylpropyl og fenylbutyl. Eksempler på substituert fenyl-lavere-alkyl er 4-halogenfenylalkyl, 2,4-dihalogenfenylalkyl, 2,4,6-trihalogenfenylalkyl og 2 , 3,4,5,6-pentahalogen-fenyl-alkyl, hvor halogen er som nedenfor definert. Dertil kan fenylgruppen være substituert med én eller flere lavere alkyl-grupper, såsom methyl, ethyl, propyl og lignende. Også en eller flere lavere alkoxygrupper kan være substituert på fenylringen. Likeledes kan fenyl være substituert med et radikal valgt blant -NH -N(R7)2, -NHCOR7, -COOH og -COOR7, hvor R7er lavere alkyl.

Med betegnelsen "halogen" menes fluor, klor, brom

og jod.

Prefiksene D- og L- benyttes for å beskrive de enkelte optiske isomerer som har et asymmetrisk senter ved 3- eller 5-stillingen i 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-2-on-s trukturen.

Perhexylenyl refererer seg til substituenten dicyclohexyl-2-(2-piperidyl)-ethan, som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 025 578.

Med uttrykket "i farmasøytiske henseende aksepterbart salt" menes et salt som har de samme biologiske egenskaper og den samme virkning som den frie syre eller base, og som ikke er uønsket i biologisk henseende eller på annen måte,

og som er dannet med uorganiske eller organiske syrer eller baser. Uorganiske syrer som kan anvendes, er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre og lignende. Eksempler på organiske syrer er eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfon-syre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, og lignende.

Forbindelsene med formel I i den frie baseform kan overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling av basen med et støkiometrisk overskudd av den dertil passende organiske eller uorganiske syre. Vanligvis blir den frie base oppløst i et polart organisk oppløsningsmiddél, såsom ethanol eller methanol, og syren tilsatt til oppløsningen. Tempera-turen holdes ved fra 0°C til 100°C. Det resulterende syre-addis j onssalt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsningen med et mindre polart oppløsningsmiddél.

Med et "vandig/organisk oppløsningsmiddelsystem" menes en vandig blanding eller en vandig/kooppløsningsmiddel-blanding, hvor kooppløsningsmidlet er en kortkjedet alkohol.

Når det refereres til "drogen" i beskrivelsen av de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen, menes den klasse av forbindelser som er cardiotoniske PDE-inhibitorer, spe sielt de ovenfor angitte forbindelser av formel I, med mindre annet er angitt. Vektangivelsene av drogen er regnet som ekvivalente mengder fri base, med mindre annet er angitt eller annet fremgår av sammenhengen.

Når det henvises til et "preparat" ifølge oppfinnelsen skal denne betegnelse i dens bredeste betydning forståes som det lyofiliserte produkt av kombinasjonen av drogen og vitaminet. Imidlertid kan også andre eksipienter være tilstede i preparatene, slik det vil bli angitt nedenfor.

Administrering og doser

Administreringen av preparatene av forbindelsene med formel (I) og salter derav kan foretaes ved hjelp av hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrering av midler som er cyclisk-AMP-fosfodiesterase-inhibitorer. Disse metoder innbefatter oral, nasal, ofthalmisk, topisk og parenteral administrering og forøvrig systemisk administrering og administrering ved hjelp av aerosoler.

Avhengig av den påtenkte administreringsmetode kan preparatene anvendes i faste, halvfaste eller flytende do-seringsformer, f.eks. som salver, kremer, tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for én enkelt administrering av presise doser. Preparatet kan innbefatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksi-pient samt forbindelsen med formel (I) og det vannoppløselige vitamin (eller i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsen og/eller vitaminet), og de kan i tillegg inneholde andre medisiner, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv.

For oral administrering kan det dannes et i farmasøy-tisk henseende aksepterbart, ikke-toksisk preparat ved inn-lemmelse av en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, såsom f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat og lignende. Disse preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for frigivelse av den aktive bestanddel over tid, og lignende. Preparatene kan inneholde fra 1% til 99%, fortrinnsvis fra 10% til 50%, av en cardiotonisk PDE-inhibitor, såsom en forbindelse med formel (I) eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

Parenteral administrering foretaes vanligvis ved injek-sjon, enten subcutant, intramuskulært eller intravenøst. Dette er den foretrukne administreringsmetode. Injiserbare preparater kan fremstilles på konvensjonell måte, enten som væskeoppløsninger eller suspensjoner eller i fast form egnet for oppløsning eller suspensjon i væske før injiseringen, eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er f.eks. vann, saltoppløsning, mannitol, dextrose, glycerol, ethanol og lignende. Om ønskes, kan preparatene som skal administreres, dessuten inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffere og lignende, såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolaminoleat, osv. Det foretrekkes at preparatene har en pH-verdi på ca. 2.

For systemisk administrering ved hjelp av stikkpiller benyttes tradisjonelle bindemidler og bærere, såsom f.eks. polyalkylenglycoler eller triglycerider. Slike stikkpiller kan dannes ut fra blandinger som inneholder den aktive bestanddel i en mengde av fra 0,5 til 40%.

Mengden av aktiv forbindelse som administreres, vil selvfølgelig avhenge av pasienten som behandles, sykdomstil-standen, administreringsmetoden og legens vurdering av situa-sjonen. I ethvert tilfelle vil det administreres en terapeutisk effektiv mengde av drogen, enten alene eller i kombinasjon med de forskjellige eksipienter som er angitt ovenfor, eller på annen måte. Den terapeutsk effektive mengde vil for oppfinnelsens formål være i området fra lO^ug av drogen (beregnet som fri base) pr. kg kroppsvekt til 100^ug/kg. Ved parenteral administrering vil den terapeutisk effektive konsentrasjon være i området fra 0,1 til 50 mg/ml. Forskjellige spesifikt foretrukne doseområder (regnet som fri-base-ekvivalenter av drogen) er aktuelle for toksikologiske undersøkelser og for anbefalt klinisk bruk. For human klinisk bruk vil doser på fra 10 til lOO^ug av drogen pr. kg kroppsvekt ansees som et bredt doseområde. Fortrinnsvis vil dosen ikke være større enn 30^ug/kg og aller helst vil dosen holdes lavere enn 20^ug/kg. Under hensyntagen til de doser som vil administreres til pattedyr ved toksikologiske undersøkelser og de doser som vil administreres klinisk,

vil det bredeste anbefalte doseområde være fra 0,01 mg/kg til 15 mg/kg, idet et mer foretrukket område vil være fra 0,01 mg/kg til 5 mg/kg og det mest foretrukne område vil være fra 0,01 mg/kg til 1 mg/kg. Drogene kan administreres oralt eller parenteralt, i sistnevnte tilfelle i form av en stor pille eller ved infusjon over 24 timer.

Foretrukne preparater

Vanligvis blir preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilt ved at det dannes et kompleks mellom en forbindelse med formel (I) og et vannoppløselig vitamin. Dette oppnåes ved at en forbindelse med formel (I) bringes i kontakt med et vannoppløselig vitamin under betingelser som muliggjør dannelse av komplekset, og det resulterende produkt deretter lyofiliseres.

Viktige parametere for å oppnå de foretrukne preparater er: (1) de spesifikt foretrukne forbindelser med formel (I) og de relative konsentrasjoner av disse, (2) de foretrukne vitaminer og de relative konsentrasjoner av disse, (3) opp-løsningsmiddelsystemet og betingelsene (tid, temperatur og pH) for fremstilling av preparatet som skal lyofiliseres,

og (4) lyofiliseringsmetoden.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I) hvor n er 3 eller 4; , R^og R^er hydrogen og R^er hydrogen eller methyl, eller forbindelser hvor n er 3 eller 4; R^, R^og R^er hydrogen og R^

er alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl, hydroxy-lavere-alkyl og dens acylater eller carbamoylalkyl, og deres optiske isomerer.

De mest foretrukne utførelsesformer er de forbindelser hvor n er 3 eller 4; R^ , R^og R^er hydrogen, R^er hydrogen eller methyl, og A er et amid hvor nitrogenet er substituert med alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer og dens alifatiske acylater med 1-6 carbonatomer eller arylacylater med 7-12 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer, fenyl eller en fenyl-lavere-alkylgruppe som er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper valgt blant alkyl, halogen og lavere alkoxy; perhexylenyl; (-)-de-cahydrokinolinyl; morfolinyl; piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl eller indolinyl, eller forbindelser hvor n er 3 eller 4; , R^og R^er hydrogen, R^ er alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl eller en hydroxy-lavere-alkylgruppe og dennes acylater, eller carbamoylalkyl, og A er et amid hvor nitrogenet er substituert med alkyl med 1-6 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, og deres optiske isomerer.

I de mest foretrukne utførelses former er forbindelsen med formel (I) forbindelsen N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3, 5-tetrahydroimidazo - [2 ,l-b]-kinazolin-7-yl) - oxybutyramid eller et i farmasøytisk henseende akseptabelt salt derav. Aller helst benyttes hydrogensulfatsaltet med strukturen

Andre foretrukne forbindelser innbefatter: anagrelid, cilostimid, sulmazol (ARL, 115), amrinon, milrinon, rolipram (2K-62, 711), fenoximon (MDL-17 043) CI-930, CI-914, MY-5445, piroximon (MDL-19 205) og M&B-22 948.

I de mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen velges dessuten det vannoppløselige vitamin blant ascorbinsyre, nicotinamid, thiamin og pyridoxin. Det foretrekkes å benytte et molart overskudd av det vannoppløselige vitamin for å oppnå gunstige likevektsbetingelser for dannelsen av komplekset. Når f.eks. ascorbinsyre benyttes som et kompleksdannende middel kan en mengde N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid i området fra 0,1 til 10 mg/ml (idet vektmengden av drogen er utregnet på basis av den tilsvarende frie base) og en mengde vitamin i området fra 10 mg/ml til 300 mg/ml benyttes i preparatet. Mer foretrukket er det å benytte den ovennevnte droge i en konsentrasjon av fra 0,1 til 5 mg/ml og å benytte ascorbinsyre i en mengde av fra 50 til 100 mg/ml. I den mest foretrukne utførelsesform vil det benyttes fra 1 til 5 mg/ml av den ovennevnte droge, sammen med 100 mg/ml ascorbinsyre.

Dersom enten pyridoxin, nicotinamid eller thiamin anvendes i preparatet, vil den ovennevnte droge bli benyttet i en mengde av fra 0,1 til 1 mg/ml, mens vitaminet vil bli benyttet i en mengde av fra 1 til 300 mg/ml. Fortrinnsvis vil den ovennevnte droge bli benyttet i en mengde av fra 0,5 til 1 mg/ml, mens vitaminet tilføres i en mengde av fra 30 til 50 mg/ml. Aller helst benyttes den ovennevnte droge i en konsentrasjon på ca. 1 mg/ml, sammen med 50 mg/ml pyridoxin, nicotinamid eller thiamin.

I et av de foretrukne preparater benyttes tert-butylalkohol som et co-oppløsningsmiddel i hvilket drogen og vitaminet oppløses før lyofiliseringen. I kombinasjon med et vannoppløselig vitamin, såsom ascorbinsyre, er denne alkohol viktig for å få all drogen oppløst (se fig. 3). Det kan benyttes fra 10 til 90 vol% tert-butylalkohol, skjønt det foretrekkes å benytte fra 10 til 50 vol% og aller helst fra 30

til 50 vol% tert-butylalkohol. Under lyofiliseringsproses-sen vil praktisk talt all tert-butylalkoholen bli fjernet ved sublimering. Restmengden av tert-butylalkohol i det ferdige produkt kan være f.eks. i området fra 0 til 5 vol%.

Når ethanol benyttes som det co-oppløsningsmiddel

i hvilket drogen og vitaminet oppløses før lyofiliseringen, kan fra 10 til 50 vol% ethanol benyttes, fortrinnsvis fra 10 til 2 0vol%.

I de mest foretrukne utførelsesformer har oppløsningen før lyofiliseringen en pH på ca. 2, og den inneholder sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahyd-roimidazol-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, et vannopp-løselig vitamin valgt blant ascorbinsyre, pyridoxin, thiamin og nicotinamid; tert-butylalkohol og en tilstrekkelig mengde svovelsyre til å innstille oppløsningens pH på ca. 2,0. I

en utførelsesform kan også mannitol aettes til oppløsningen. Skjønt inntil 200 mg/ml mannitol kan benyttes i de foretrukne utførelsesformer, foretrekkes det å holde konsentrasjonen av mannitol på høyst 100 mg/ml, og aller helst benyttes fra 10 til 50 mg/ml. Opplysninger om mengder som kan benyttes i særlig foretrukne utførelsesformer er gitt i eksemplene.

Det foretrekkes at oppløsningen som inneholder drogen og vitaminet, fremstilles ved en temperatur mellom 20° og 30°C, aller helst ved en temperatur på ca. 25°C. Oppløsningen blir fortrinnsvis omrørt inntil praktisk talt all drogen er blitt oppløst, hvilket vanligvis tar fra 15 til 20 minutter.

I henhold til oppfinnelsen blir oppløsningen så lyofilisert. Lyofiliseringen øker i meget sterk grad drogens vann-oppløselighet og forbedrer dessuten stabiliteten. Kombinasjonen av lyofiliseringsteknikken og bruken av kompleksdannende middel såsom ascorbinsyre, pyridoxin, nicotinamid og thiamin resulterer i et stabilt produkt som er letthåndter-lig og som har meget stor vannoppløselighet. Det lyofiliserte pulver kan senere rekonstitueres for bruk ved parenteral eller oral administrering.

Vanligvis blir oppløsningen forberedt for lyofiliseringen ved at den filtreres for å steriliseres, under anvendelse f.eks. av et cellulosefilter. Under lyofiliseringspro-sessen fjernes det vandige/organiske oppløsningsmiddél, såsom vann og en lavere alkohol som co-oppløsningsmiddel, ved sublimering. Den foretrukne lyofiliseringssyklus er angitt i eksempel 1. Det tørrede lyofiliseringspulver omfatter drogen, et vannoppløselig vitamin, såsom ascorbinsyre, og eventuelt mannitol. Det vil også kunne være tilstede et restinnhold av vann (0,1-10 vekt%) foruten en restmengde tert-butylal kohol, som ovenfor angitt. Det lyofiliserte pulver kan rekonstitueres med et hvilket som helst oppløsningsmiddél som egner seg for parenteral eller oral administrering. Pulveret er lett håndterbart og rekonstitueres raskt, slik det vil fremgå av eksemplene.

Selve drogene fremstilles i henhold til US patentskrifter nr. 4 490 371 og 4 551 459.

De følgende eksempler beskriver i detalj kompleks-forbindelsene ifølge de mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Kompleks av N- cyclohexyl- N- methyl- 4-( 2- oxo- 1, 2, 3, 5- tetrahydro-imidazo- [ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid med ascorbinsyre

6,5 h av sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid ble oppløst, sammen med 100 g ascorbinsyre, 500 ml tert-butylalkohol, en tilstrekkelig mengde svovelsyre til å innstille pH-verdien på 2,0, og en tilstrekkelig mengde vann til å bringe volumet opp til 1 liter. Oppløsningen ble omrørt ved romtem-peratur i ca. 10 minutter og filtrert med et 0,22 ,um Mili-

(3) / pore ^ cellulosefilter. 5 ml av oppløsningen ble så anbrakt i en 10 ml' s ampulle for lyofilisering. Ved lyof iliseringspro-sedyren ble kondensatortemperaturen innledningsvis innstilt slik at det ble oppnådd en hylletemperatur på -60°C, og trykket var innledningsvis atmosfæretrykket. Etter at produktet hadde fryst, ble trykket gradvis senket til 10 mTorr, og vakuumet ble opprettholdt ca. 1 dag. Mens vakuumet fortsatt besto, ble hylletemperaturen langsomt øket ved at den etappevis ble øket til de følgende verdier (tid ca. 6 timer ved hver verdi): -40°C, -20°C, -10°C, 0°C og 15-25°C. Under denne lyofiliseringsprosess ble all butanolen og alt vannet fjernet. Det ferdige lyofiliserte pulver omfattet 32,5 mg sulfatsalt av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid og 500 ml ascorbinsyre, samt restmengder av vann (4 vekt%) og av tert-butylalkohol (3 vekt%) pr. ampulle.

Eksempel 2

Kompleks av N- cyclohexyl- N- methyl- 4-( 2- oxo- 1, 2, 3, 5- tetrahydro-imidazo- [ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid med ascorbinsyre og mannitol

Idet man fulgte den ovenfor beskrevne prosedyre ble drogen formulert med 50 g ascorbinsyre, 20 g mannitol og 6,5

g sulfatsalt av forbindelsen angitt i tittelen ovenfor. Det ferdige lyofiliserte produkt i hver ampulle omfattet 32,5

mg av sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid (ekvi-valent med 5 mg fri base), 250 mg ascorbinsyre og 100 mg mannitol.

Eksempel 3

Kompleks av N- cyclohexyl- N- methyl-( 2- oxo- 1, 2, 3, 5- tetrahydro-imidazo- [ 2 , 1 - b ] - kinazolin- 7 - yl ) - oxybutyramid med pyridoxin og mannitol

Idet man fulgte den samme prosedyre ble 50 g pyridoxin-hydroklorid benyttet istedenfor de 50 g ascorbinsyre som ble benyttet i eksempel 2. I dette tilfelle ble det benyttet bare 1,3 g av sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxobuty-ramid. Det ferdige lyofiliserte pulver omfattet 6,5 mg av sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroimidazo- [ 2 , 1-b ] -kinazolin-7-yl ) -oxybutyramid og 250 mg av pyridoxin-hydroklorid.

Eksempel 4

Kompleks av N- cyclohexyl- N- methyl- 4-( 2- oxo- 1, 2, 3, 5- tetrahydro-imidazo- [ 2 , 1- b] - kinazolin- 7- yl ) - oxybutyramid med nicotinamid og mannitol

Kompleksdannelse med nicotinamid foretas under anvendelse av de samme vekt-volum-forhold som i eksempel 3.

Eksempel 5

Kompleks av N- cyclohexyl- N- methyl- 4-( 2- oxo- 1, 2, 3, 5- tetrahydro-imidazo- [ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid med ascorbinsyre Idet man fulgte den i eksempel 1 beskrevne prosedyre men benyttet ethanol som co-oppløsningsmiddel, ble 0,456 g av sulfatsaltet av forbindelsen angitt i tittelen ovenfor oppløst sammen med 20 g ascorbinsyre, 20 ml ethanol, en tilstrekkelig mengde svovelsyre til å innstille pH-verdien på

2,0 og en tilstrekkelig mengde vann til å bringe volumet opp i 1 liter.

Eksempel 6

Fremstilling av en injiserbar eller intravenøs oppløsning

Drogen oppløses først i sterilt vann i en mengde av

5 mg (regnet som den ekvivalente mengde fri base av forbindelsen ifølge eksempler 1-4) pr. ml vann. Oppløsningen fortynnes så i mengdeforholdet 1:10 (på volumbasis) med isotonisk salt-oppløsning. 3 ml av denne oppløsning kan gies som en bolus-injeksjon for akutt terapi, hvilket gir en dose på 20-30^um/kg. Alternativt kan det foretaes en infusjon av 300^ug/kg over 24 timer (dvs. at et totalt volum på mellom 280 ml og 300 ml kan administreres på denne måte).

Claims (10)

1. Lyofilisert kompleks, karakterisert ved at det er dannet av et vannoppløselig vitamin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og en cardiotonisk fosfodiesterase-inhibitor.

2. Kompleks ifølge krav 1, karakterisert ved at den cardiotoniske fosfodiesterase-inhibitor er en forbindelse med formelen:

eller en optisk isomer derav eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor n er et helt tall fra 1 til 6, R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R^ er hydrogen eller R^ og R^ sammen danner en oxogruppe, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl, hydroxy-lavere-alkyl eller et alifatisk acylat derav med 1-6 carbonatomer eller et arylacylat derav med 7-12 carbonatomer, carbamoylalkyl, carboxylalkyl, alkoxycarbonylalkyl eller en a-aminosyresidekjede, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, benzyl eller hydroxy-lavere-alkyl, Y er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller lavere alkoxy, og A er NRj -Rg hvor R,- og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen; alkyl med 1-6 carbonatomer; hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer eller et alifatisk acylat derav med 1-6 carbonatomer eller et arylacylat derav med 7-12 carbonatomer; cyclo alkyl med 3-8 carbonatomer eller cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer, hvor cycloalkylringen er usubstituert eller substituert med en gruppe valgt blant lavere alkyl, lavere alkoxy, -0H, -OCOR7 , halogen, -NH2 , -N(R7 )2# -NHCOR7 , -COOH og -COO(R7 ), hvor R7 er lavere alkyl; fenyl eller fenyl-lavere-alkyl hvor fenylgruppen er usubstituert eller substituert med minst én gruppe valgt blant lavere alkyl, halogen og lavere alkoxy eller en gruppe valgt blant -NH2 , -N(R7 )2 , -NHCOR7 , -COOH og -COOR7 , hvor R? er lavere alkyl; eller hvor R^ og R^ sammen danner en gruppe valgt blant morfolinyl, piperidinyl, perhexylenyl, N-lavere —alkylpiperazinyl, pyrolidinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, (-)-decahydrokinolinyl og indolinyl.

3. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er sulfatsaltet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid.

4. Kompleks ifølge krav 1, karakterisert ved at vitaminet er ascorbins-syre, pyridoxin, thiamin, nicotinamid eller et i farmasøy-tisk henseende aksepterbart salt av en av disse forbindelser.

5. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at vitaminet eller saltet derav er tilstede i et molart overskudd i forhold til forbindelsen med formel I.

6. Injiserbart preparat omfattende komplekset ifølge krav 1-5.

7. Preparat ifølge krav 6, hvor komplekset er opparbei-det til en vandig oppløsning.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks ifølge krav 1, karakterisert ved at man: (1) danner et kompleks av et vannoppløselig vitamin eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav med en cardiotonisk fosfodiesterase-inhibitor eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav og (2) lyofiliserer det resulterende kompleks.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen og vitaminet oppløses i en kortkjedet alkohol.

10. Kompleks ifølge krav 1 for anvendelse ved hemming av 3',5'-cyclisk-AMP-fosfodiesterase.