NO865131L

NO865131L - Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse.

Info

Publication number: NO865131L
Application number: NO865131A
Authority: NO
Inventors: Wilfried Greve; Ulrich Elben; Karl Rudolphi; Ursula Schindler
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-04-18
Filing date: 1986-12-17
Publication date: 1986-12-17
Also published as: FI874549A7; EP0250436A1; EP0250436B1; IL78521A; ZA862875B; IL78521A0; PT82416A; AU5814386A; PH23308A; ES8704477A1; HUT47910A; ES554054A0; WO1986006067A1; DE3666951D1; US4859663A; DK608586A; ATE47995T1; HU199123B; KR870700605A; NZ215852A

Abstract

Flereganger substituerte pyridin-l-oksyder med. formel I. hvori og R resp. er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1 til C-atomer, R'' betyr hydrogen, og Rbetyr merkaptoalkyl med inntil 4 C-atomer, eller 3 4 R og R danner sammen med det 4-plasserte N-atom en usubstituert eller inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl med inntil 2 C-atom-holdige fem- til syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteroatomer, idet annet heteroatom betyr oksygen, svovel, som kan ha inntil to oksygenatomer, eller nitrogen i form avgruppen, hvorier hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 C-atomer i alkyldelen, eller fenyl,.og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen og metoksy, og X betyr cyan- eller nitrogruppe, eller gruppen -C-, hvori R5 betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer, og de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser. Det omtales legemiddel som inneholder disse forbindelser eller består av disse, videre omtales en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I.

Description

I DE-OS 29 00 504 er det å anta at fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme substituerte 3-nitro-(resp. cyano-)4-aminopyridiner. De tilsvarende pyridin-l-oksyder omtales imidlertid ikke i denne publikasjon. Gjenstand for US-patent 3 547 935 er herbizid virksomme 3-nitropyridiner, idet substi-uentdefinisjonen til beskrivelsen av den generelle struktur-fbrmel blant annet også omfatter 2,6-dialkyl-4-dialkylamino-3-nitropyridin-l-oksyder uten at imidlertid slike forbindelser åpenbares ved hjelp av eksempler eller med benevning. Videre omtaler de to DE-OS 32 09 274 og 32 09 276 3-pyridinkarbok-sylsyreestere og 3,5-pyridindikarboksylsyreestere med en over et C-atom bundet substituent i 4-stilling, som skal egne. seg til terapi av ischemi- og/eller hypoksybetingede sykdommer.

Fra litteraturen er det videre kjent 3-fenoksypyridin og derivater (J. Med. Chem. 24, 346 (1981) og DE-OS 876 389) og 2-cyan-3-fenoksy-pyridin-l-oksyd (US-PS 4 187 379 og 3 229 457) som tilskrives aartiamnetiske egenskaper.

Overraskende ble det nå funnet at ved innføring av et oksy-genatom i 1-stilling av pyridinderivatene av den i DE-OS 29

00 50 4 omtalte strukturtype fåes nye forbindelser som ikker mere viser bronchospasmolytisk aktivitet, men har andre verdifulle farmakologiske egenskaper. I forgrunnen står herved en ut-preget hjerneprotektiv virkning, som følges av trombocytaggre-gasjonshemmer og antiødematøse effekter. Forbindelsen ifølge er derved betraktelig overlegne forbindelsene til den øvrige til teknikkens stand nevnte litteratursitater, hvorav likeledes representative representanter er medtatt i den farmakologiske undersøkelse, for de kjente forbindelser har vist seg som vesentlig svakere aktive eller sogar virksomme. Dessuten egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg også som ut-gangsoffer for fremstilling av ytterligere verdifulle farma-

ka .

Oppfinnelsen vedrører følgelig nye flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder innbefattende de tilsvarende salter, fremgangsmåte til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem, spesielt slike som muliggjør den pyrofylaktiske og kurative behandling av vaskulær og degenerativt betingede hjernesykdommer og anvendelsen av pyridin-l-oksydene med formel I og/eller saltene til fremstilling av legemidler som er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulært og degenerativt betingede hjernesykdommer.

Oppfinnelsens gjenstand er således substituerte pyridin-l-oks-y.der med formel I

hvori

1 2

R og R resp. er like eller forskjellige, og betyr rettlin-jet eller forgrenet alkyl med 1 til 6, fortrinnsvis med 1 til 3 C-atomer, spesielt metyl,

3

R betyr hydrogen, og

R<4>betyr merkaptoalkyl med inntil 4 C-atomer, eller

3 4

R og R danner sammen med 4-plasserte N-atom en usubstituert eller inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl med inntil 2 C-atomer-holdig fem- eller syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteroatomer, idet dets annet heteroatom betyr oksygen, svovel og kan ha inntil 2 oksygenatomer, eller nitrogen i form av NR^-grupper, hvori R<6>betyr hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 S-atomer i alkyldelen eller fenyl, og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen og metoksy, og

X betyr cyan- eller nitrogruppen eller gruppe -CO-R 5, idet R betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med 1

til 4 C-atomer,

og de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser.

R 1 og R 2 inneholder sammen fortrinnsvis ikke mer enn 8, og spesielt ikke mer enn 6 C-atomer. I R 4 inneholder merkapto-alkylresten fortrinnsvis inntil 2 C-atomer. I den av R 3 og R 4 dannede ring, og i fenylalkylresten kan alkylresten inne-holde 1 eller 2 C-atomer, og halogenet ved fenylringen spesielt fluor, klor eller brom.

Foretrukket er slike forbindelser med formel I og deres salter, hvor R 1 og R 2 resp. betyr metyl, X betyr cyan- eller nitro-

o 4

gruppe, og grupperingen NR R betyr en usubstituert eller med en alkyl med inntil 2 C-atomer substituert heterocyklisk ring med minst 4 C-atomer, fortrinnsvis en tiomorfolin-, morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, piperazin- eller homopiperazinring eller en usubstituert eller i fenylkjernen med et halogen substituert 4-fenylpiperazinrest.

Blant disse forbindelser er igjen de med formel I og deres salter, spesielt å fremheve, hvori R 1 og R o resp. betyr metyl, X betyr cyangruppen og NR 3 R 4 betyr tiomorfolin-, piperidin-eller heksametylenimin-ring, og fremfor alt 3-cyan-2,6-dimety1-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd.

Forbindelsene med formel I er nye og har som nevnt innlednings-vis verdifulle farmakologiske, fremfor alt hjerneprotektive egenskaper.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av pyridin-l-oksydene i formel I og deres fysiologisk tålbare salter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel II

oksyderes med et pyridin-1 -oksyd med formel (III)

3 4

og dette omsettes deretter med et amm med formel HNR R (IV)

1 4

til et pyridin-l-oksyd med formel (I), idet R til R og X har overnevnte betydning og Z betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, eller

b) en forbindelse med formel V

1 4

hvori R til R og X har overnevnte betydning, oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet en f. eks. i resten

-NR 3 R 4 inneholdt tioeterfunks jonen samtidig metoksyderes,

og det ifølge a) eller b) dannede produkt isoleres, eller

c) til fremstilling av en forbindelse med formel (I),

hvori NR 3 R 4-gruppen inneholder en sulfoksy- eller sulfongruppe, oksyderes med en ifølge fremgangsmåten a) dannet tioeterforbindelse, deretter eventuelt trinnvis med svovelet, eller

d) til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr resten -CONH2, hydrolyseres en 3-cyanforbindelse med formel I til amidet, eller en 3-karboksylsyreester med formel I omsettes med ammoniakk, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr karboksyIgruppen, hydrolyseres den 3-karboksylsyreester med formel I,

idet man isolerer forbindelsene med formel I enten i fri form eller i egnede, dvs. fysiologisk tålbare syrer, eller for det tilfellet at X betyr en COOH-gruppe, også egnede, dvs. fysiologisk tålbare baser danner fysiologisk tålbare salter.

For fremstilling av syreaddisjonssaltene kommer det eksempelvis på tale mineralsyre, som svovel- eller fosforsyre eller halogenhydrogensyre, spesielt saltsyre og organiske syrer som 1- til 3-basiske karboksylsyrer, f. eks. eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre eller gluconsyre, eller andre fjysiologisk tålbare syrer, som sulfon-syrer, f. eks. p-toluensulfon-, metansulfon-, trifluormetyl-sulfon- og cykloheksylamddosulfonsyre.

Forbindelsene med formel I, hvori X betyr en karboksylgruppe kan også med basiske reagenser som hydroksyder, alkoholater, karbonater og hydrogenkarbonater, danne stabile vannoppløse-lige alkali- og jordalkalisalter.

Utgangs stoffene med formel II og V er for det meste littera-turkjente eller også lett fremstillbare til i litteraturen omtalte metoder.

Som egnede forbindelser II skal det eksempelvis nevnes de symmetriske 2,6-dialkyl-4-halogen-3-nitropyridiner som 4-klor 2,6-dimetyl-3-nitropyridin (P. Nantka-Namirski, Acta Polon. Pharm 18, 449 (1961) og 4-klor-2,6-dipropyl -3-nitropyridin, som lar seg fremstille av acyleddiksyreestere over 6-alkyl-3- acyl-2,3-dihydro-2,4-diokso-pyraner ved omsetning med ammoniakk, etterfølgende nitrering i 3-stilling og halogenering av 4- stillingene, videre egner det seg 2,6-dialkyl-3-cyan-4-halo-genpyridiner, som 4-klor-3-cyan-2,6-dimetylpyridin (T. Kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)) og 4-klor-3-cyan-2,6-dipropylpyridin, og 2,6-dialkyl-4-halogen-pyridin-3-karboksylsyreestere som 2,6-dimetyl-4-klorpyridin-3-karboksylsyre-etylester, som er fremstillbare ved kondensasjon av 3-alkyl-3-aminoakrylsyreestere med fosforoksytriklorid (J.N. Phillips et al., Angew. Chemie 88, 539 (1976)) eller med acyleddiksyreestere (Tschechoclow. Patentskrift 147 252, CA 78, 159448 j)

samt deres usymmetriske 2,6-dialkylderivater som 3-substituerte 2-heksyl-6-metyl- resp. 6-heksyl-2-metyl-4-klorpyridin-ene, som man eksempelvis kan oppbygge ved omsetning av tilsvarende 3-alkyl-3-aminoakrylsyréestere med diketener (T.

kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)), eller ved acyleddiksyreestere og etterfølgende forsåpning, dekarboksylering, nitrering, isolerskilling og halogenering. Dessuten er forbindelsene med formel II hvori X betyr cyanogruppe også til-gjengelig fra de tilsvarende nitroforbindelser ved reduksjon av nitrogruppen til aminofunksjonen, deres diazotering av etter-følgende nukleofile utveksling mot cyanogruppen, (C. Rath, Lie-bigs Ann. Chem. 486, 95 (1931), fordelaktig over kobber(I)-salt-katalyse. Denne reaksjonsrekke er overførbar på 3-nitropyridin-l-oksydene med formel III, og muliggjør således også

her deres omdannelse til de tilsvarende 3-cyanpyridin-l-oksyder.

Utgangsforbindelsene V er for en stor del kjent fra DE-OS

29 00 504, eller også lett fremstillbar på analog måte ved omsetning av de 3-substituert 2,6-dialkyl-4-halogenpyridinene II med aminene IV.

For N-oksydasjonen såvel av pyridinderivatene II til mellom-produktene III tilsvarende fremgangsmåte a) som også de substituerte 4-aminopyridin V til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I tilsvarende fremgangsmåte b), egner det seg f.

eks. hydrogenperoksyd, perborater, fortrinnsvis imidlertid organiske perkarboksylsyrer, som permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, monompermaleinsyre, monoperravsyre, per-benzosyre, 4-nitroperbenzosyre, monoperftalsyre og spesielt 3-klorperbenzosyre. Imidlertid er det også mulig med elektro-

kjemisk oksydasjon.

Omsetningen med perkarboksylsyrer gjennomføres hensiktsmessig

i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsnings- eller fortynningsmiddel som ifølge erfaring utøver en betraktelig innvirkning på reaksjonshastigheten. Vanligvis utfører man reaksjonen ved atmosfæretrykk, enskjønt anvendelsen av over-resp. undertrykk likeledes er mulig. Da oppløsnings- resp. for-delingsmidler som med perkarboksylsyrene kan danne hydrogen-brob.indinger vanligvis nedsetter reaksjonshastigheten, er aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, eller xylener og halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform eller tetraklormetan resp. blandinger av disse, ofte foretrukket overfor etere som dialkyletere, dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyletere, alkoholer, estere og karboksylsyrer. Omsetningen foregår vanligvis ved temperaturer mellom 10°C

og det resp. oppløsningsmiddels koketemperatur, dvs. reaksjonsmediets fortrinnsvis ved 20 til 70°C, idet reaksjonstiden kan vare inntil flere timer. Vanligvis anvendes perkarboksylsyre i isolert form til reaksjonen, de kan imidlertid også frem-bringes in situ i reaksjonsblandingen eksempelvis fra den tilsvarende karboksylsyre og hydrogenperoksyd.

Også ved omsetningen av i 4-stilling halogenerte pyridin-l-oksyder III med aminer IV tilsvarende fremgangsmåte a) arbei-des hensiktsmessig i et overfor reaksjonsdeltagerne inert opp-løsnings- eller fordelingsmiddel, hertil kommer det f. eks. på tale alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, forskjellige butanoler som blandinger herav, eller også deres blandinger med etere, som tetrahydrofuran og dioksan, eller hydrokarboner, som benzen, toluen, og xylen, samt aprotiske oppløsningsmidler som pyridin, dimetylformamid, dimetylaceta-mid, dimetylsulfoksyd og heksamétylfosforsyretriamid.

Ved omsetningen av forbindelsene III med aminer IV arbeider man fortrinnsvis i det minst 2-ganger molare mengde av amino, også anvendelsen av ekvimolare mengder av begge reaksjons-deltagere er mulig, imidlertid lønner det seg da tilsetning av et syrebindende middel, f. eks. et alkali- eller jord-alkalihydroksyd eller -karbonat, eller også en organisk-tba-

se, som trietylamin i minst støkiometrisk mengde. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom 0°C og det resp. oppløsningsmiddel, dvs. reaksjonsmediums kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, idet reaksjonstiden kan utgjøre inntil flere timer.

Egnede aminer IV er eksempelvis pyrrolidin, piperidin, 4-hydroksypiperidin, heksametylenimin, morofolin, tiomorfolin, 2-metyltiomorfolin, 2-merkaptoetylamin, piperazin, homopiper-azin og de monosubstituerte piperaziner, som 1-metyl-, 1-ben-zyl-, 1-fenyl-, 1-(4-metoksyfenyl)-1 1-(3-klorfenyl)- eller 1-(4-fluorfenyl)-piperazin, samt tiomorfolin-l-oksyd og -1,1-dioksyd.

Oksydasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel

I med en tioetergruppeholdig NRJR -rest til sulfoksyder resp. sulfoner ifølge fremgangsmåten c) lykkes etter vanlige metoder eksempelvis til fremstilling av sulfoksyder med salpetersyre elementært klor, perborater, de overnevnte perkarboksylsyrer og hydrogenperoksyd, fortrinnsvis imidlertid perjodater, som tetrabutylammoniumperjodat og natriummetaperjodat. Til fremstilling av sulfoner egner det seg prinsipielt de samme oksy-dasjonsmidler, idet det imidlertid foretrekkes saltpeter:^ syre, klor og spesielt hydrogenperoksyd. Derved tjener fortrinnsvis vann som fortynningsmiddel. Ofte egner det seg her også tilsetninger av en karboksylsyre som eddiksyre. Reak-sjons temperaturen ligger vanligvis mellom -20°C og +100°C, fortrinnsvis mellom 0° og 80°C.

Den eventuelle omdannelse av cyanforbindelsene og karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen med formel I til de tilhørende amider med formel I ifølge fremgangsmåten d) samt av karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen til karboksylsyrene med formel I, tilsvarende fremgangsmåte e) foregår på vanlig måte. Således kan hydrolysen av cyanforbindelsene til amidene gjennom- føres under sure eller fortrinnsvis alkaliske, spesielt sterkt alkaliske betingelser, idet man fortrinnsvis arbeider i lavere alkoholer, etere og spesielt vann, under tilsettelse av alkaliske reagenser, fortrinnsvis alkalihydroksyd.er som natrium-, eller kaliumhydroksyder ved temperaturer mellom 20°C og det resp. oppløsningsmiddels kokepunkt. Også aminolysen av), karboksylsyrees terene ifølge oppfinnelsen med ammoniakk eller amidene med formel I foretas hensiktsmessig i et overfor reaksjonsopptagerne inerte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, idet anvendelsen er høyere trykk og temperaturer mellom 10 0 og 2 0 0°C lønner seg. Ved hydrolysen av karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen til syrene med formel I, kan de likeledes såvel ar-beides under sure som alkaliske betingelser. Den alkaliske hy-drolyse er imidlertid foretrukket, og gjennomføres fordelaktig i et oppløsningsmiddel som vann, en eter, keton eller laverealkohol, fortrinnsvis etylenglykol i nærvær av alkaliske reagenser, fortrinnsvis alkalihydroksyder eller -karbonater, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd, eventuelt ved forhøyede temperaturer.

Pyridin-l-oksydene ifølge oppfinnelsen med formel I og deres fysiologisk tålbare salter kan på grunn av deres farmakologiske egenskaper finne anvendelse som legemiddel, spesielt som slike til profylaktisk og kurativ behandling, av vaskulær.. og regenerativ betingede sykdommer av hjernen, idet man administrerer dem enten alene, f. eks. i form av mikrokapsler i blanding med hverandre, eller i kombinasjon med egnede hjel-pe- og/eller bærestoffer.

Legemidler som minst inneholder eller består av en forbindelse med formel I, eventuelt i form av et av deres fysiologisk tålbare salter som virksomt stoff er en ekte berikning av farmasien.

Legemidlene administreres vanligvis oralt eller parenteralt eller også en rektal eller perkutan anvendelse er prinsipielt mulig. Egnede faste eller flytende galeniske tilberednings- former er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, dra-geer, (mikro)kapsler, tapper, siruper, emulsjoner, suspensjon-er, aerosoler, dråper eller injiserbare oppløs ninger.-i ampulleform, idet også tørrampullene er medinnbefattet som en spesielt tilberedningsform, samt preparater med protrahert virksomt stoff-frigivning, hvis fremstilling finner anvendelse vanlig hjelpemidler som bæremiddel, sprengmidler, bindemidler, overtrekksmidler, svéllemidler, glidemidler, eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler, pufferstoffer, antioksydanter eller oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoff-er skal det f. eks. nevnes magnesiumkarbonater, titandioksyd, laktose, mannit og andre sukkere, talkum, melkehvite, gela-tiner, stivelse, vitaminer, cellulose, og deres derivater, dy-risk og planteolje, polyetylenglykoler og oppløsningsmidler, som f. eks. sterilt vann, alkohol, glycerol og andre fler-verdige alkoholer.

Fortrinnsvis fremstilles og administreres de farmasøytiske preparater i doseringsenheter idet hver enhet som hvis aktive bestanddel inneholder en bestemt dose av forbindelse ifølge formel I, eventuelt i form av et av deres fysiologisk tålbare salt. Ved faste doseringsenheter som tabletter, kapsler og suppositorier kan denne dose utgjøre inntil 1000 mg, fortrinnsvis imidlertid 100 til 300 mg, og ved injeksjonsoppløsningen i ampulleform inntil 200 mg, fortrinnsvis imidlertid 20 til 10 0 mg.

For behandling av en voksen pasient er alt etter virkningen

av forbindelsene ifølge formel I og deres salter på mennesker injisert dagsdoser fra 100 til 2000 mg virksomt stoff, fortrinnsvis 300 til 900 mg,ved oral administrering, og fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 20 til 200 mg, intravenøs applikasjon. Under tiden kan det imidlertid også være å anbefale høyere eller lavere dagsdoser. Administrering av dagsdosen kan såvel foregå ved engangs inntak i form av en enkelt doseringsenhet eller også flere mindre doseringsenheter, også ved flere ganger inntak av oppdelte doser i bestemte intervaller.

Endelig kan pyridin-l-oksydene med formel I samt deres sal-

ter ved fremstillingen av de overnevnte galeniske tilbered-ningsformer også formuleres sammen med andre egnede virksomme stoffer, eksempelvis antihypertensiva innbefattende 3-resep-torer- og kalsiumkanal-blokkerere, antianginøse og positive inotrop virkende middel, diuretika, seditiva, antidepressiva, antihyperlipidamika, antitrombotika og vasoterapeutika.

Eksempler

Strukturen av de nedenfor omtalte forbindelser ble bevist

ved elementæranalyse samt IR- og "'"H-NMR-spektrum.

1) 3-cyan-2,6-dimety1-4-(4-tiomorfoliny1)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid

a) Man oppløste 50 g (0,3 mol) 4-klor-3-cyan-2,6-dimety1-pyridin i 1 liter diklormetan, ga det porsjonsvis ved værelse-temperatur 130 g (0,6 mol) 80 %-ig n-klorperoksybenzosyre, om-rørte det ytterligere natten over og frafiltrerte den ut-

felte m-klorbenzosyre. Filtratet ble blandet med vann, innstilt med kaliumhydroksyd på pH 12, og de to faser utrystes mot hverandre. Diklormetanfasen ble adskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Man fikk 4-klor-3-cyan-2,6-dimetylpyridin-l-oksyd som fast forbindelse, som sintret ved 140°C. Utbytte: 49,3 g (90 % av det teoretiske).

b) Man oppløste 49,3 g (0,27 mol) av den ovenfor dannede forbindelse, 31,0 g (0,30 mol) tiomorfolin og 40 ml (0,28 mol)

trietylamin i 150 ml metanol og oppvarmer 10 timer under nitrogen til tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsnings-middelet avdestillert under nedsatt trykk, residuet ble opptatt i 200 ml diklormetan og tilsatt 100 ml vann. Man sur-gjorde med 2-n saltsyre inntil pH 5. Vannfasen ble adskilt, den gjenblivende diklormetanfasen tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet tiltørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert ved isopropanol/vann (volumforhold 3:1) .

Den således rensede base ble oppløst varmt med minst mulig etanol og tilsatt 8 N etanolisk HCl. Man inndampet oppløs-ningen til uklarhet og lot den utkrystallisere i kjøleskap. Utbytte: 46,3 g (60 % av det teoretiske).

<C>l2H16ClN3SO (MG: 285'79)'sm-P-237-239°C

Analyse:

2) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinylrS-oksyd)-pyridin-1- oksyd- hydroklorid. 9 g (0,03 mol) av forbindelsen ifølge eksempel lb ble oppløst i vann og ved 0°C blandet med 7,07 g (0,033 mol) natriumper-jodat. Man lot reaksjonsblandingen komme til værelsestemperatur , etteromrørte 2 0 timer, fortynner blandingen med metanol og frafiltrerer fra utfelt utfelling. Den vandige fase ble utrystet mot diklormetan, deretter nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og igjen utrystning med diklormetan. Denne diklormetanfase ble inndampet, og det faste residuet omkrystallisert fra isopropanol/isopropyleter (volumforhold 4:1).

Utbytte: 6,72 g (80 % av det teoretiske).

C, „H, cN-,0_S (MG = 265 ,34 ), sm.p. 180°C

LZlb o /

Analyse:

3) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-S,S-dioksyd) - pyridin- l- oksyd- hydroklorid: 3 g (0,012 mol) av forbindelsen ifølge eksempel lb ble opp-løst i 10 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd og 20 ml iseddik. Denne blanding oppvarmet man 3 timer ved 70°C tilsatte etter avkjøl-ing til værelsestemperatur 100 ml isopropanol, omrørte ytterligere 30 minutter, inndampet oppløsningen under nedsatt trykk til tørrhet, opptok i vann og nøytraliserte oppløsningen med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase ble utrystet med diklormetan. Man kokte den adskilte diklormetanfase med aktivkull. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og metanolisk

HC1 overført til hydrokloridet. Man omkrystalliserte fra isopropanol. Utbytte: 3,4 g (91 % av det teoretiske).

C12H16<C>1N3°3S (MG 317'8°)'Sm-P- 246°C

Analyse:

Den samme forbindelse lar seg oppnå på analog måte også fra forbindelsen ifølge eksempel 2. 4) 3-cyan-2,6-dipropyl-4(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid 14 g (0,066 mol) 3-amino-4-klor-2,6-dipropylpyridin ble opp-løst i en blanding av 9,4 g kons. svovelsyre og 7 0 ml vann. Man avkjølte denne oppløsning til 0°C, og tildryppet en opp-løsning av 4,8 g (0,07 mol) natriumnitrit i 14 ml vann. Den således dannede diazoniumsaltoppløsning som renner inn i en kokende oppløsning av 5,9 g (0,07 mol) kobber(I)cyanid og 12,92 g (0,198 mol) kaliumcyant i 100 ml vann. Etter kort videre oppvarming var reaksjonen avsluttet. Reaksjonsblandingen ble innstilt sterkt alkalisk og utetret. Eterfasen etterlot etter inndampning 6 g (0,072 mol) rått 4-klor-3-cyan-2,6-dipropylpyridin, som ble opptatt i 100 ml diklormetan, blandet med 11,6 g (0,054 mol) 80 %-ig m-klorperoksybenzosyre,

og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Man filtrerte oppløsningen, utrystet mot en mettet kaliumkarbonat-oppløsning og inndampet i diklormetanfasen. Det således dannede 6 g (0,25 mol) av pyridin-l-oksydet ble som beskrevet ved eksempel 1 omsatt med 5,18 g (0,05 mol) tiomorfolin i isopropanol. Det dannede råprodukt lar seg rense ved søylekro-matografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (volumforhold 4:1) som elueringsmiddel. Man fikk en gulfarvet olje som utkrystalliserte etter lengre henstand. Utbytte: 2,3 g

(42 % av det teoretiske)

C16H C1N30S (MG 341,91), sm.p. 34°C.

5) 2, 6- dimety1- 4-( 4- morfoliny1)- 3- nitropyridin- l- oksyd:

4 g (0,016 mol) 2,6-dimety1-4-(4-morfoliny1)-3-nitropyridin ble oppløst i 200 ml diklormetan og tilsatt 3,8 g (0,018 mol) 80 %-ig 3-klorperoksybenzosyre. Etter 20 timer frafiltrerte man den dannede utfelling, inndampet filtratet til tørrhet og utrystet residuet mellom en mettet kaliumkarbonatoppløs-ning og diklormetan. Inndampningsrediuet av den organiske fase ble omkrystallisert fra etanol/isopropyleter (volumforhold 3:1).

Utbytte: 5,6 g (56 % av det teoretiske).

C11H16C1N3°4 (molekYlvekt: 289,72) sm.p. 189°C

Analyse:

6) 2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-3-karboksylsyre-amid- l- oksyd : 3 g (0,012 mol) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid (fra eksempel 1), ble oppløst i 10

ml 10-n natronlut og oppvarmet 6 timer til tilbakeløp. Deretter inndampet man til dannelse av en utfelling, avkjølte, filtrerte fra faststoff og omkrystalliserte fra metanol. Utbytte: 2,5 g (78 % av det teoretiske),

<C>12<H>17<N>3°2<S>(molekYlvekt: 267,35), sm.p. 285-287°C,

Analyse:

7) 2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-3-karboksylsyre-1- oksyd- hydroklorid.

38,2 g (0,129 mol) 2,6-dimetyl-4-tiomorfolinylpyridin-l-oksyd-3-karboksylsyreetylester (se tabell 1, eksempel 19), 10,6 g (0,189 mol) fast kaliumhydroksyd og 100 ml etylenglykol opp-varmes 5 timer ved 170°C. Man fortynner deretter med vann, nøytraliserte med 6-n saltsyre og avdestillerte vann og etylenglykol under nedsatt trykk. Residuet ble opptatt i etanol,

ved filtrering befridd for uoppløselige bestanddeler, og kokt med aktivkull igjen filtrert og blandet med etanolisk HC1. Man inndamper til tørrhet og omkrystalliserte hydrokloridet fra metanol. Utbytte: 9,6 g (24,8 % av det teoretiske) ,

<C>l2H17ClN2°3S (molekYlvekt: 304,79), sm.p. 222°C (under spalt-ning) .

Analyse:

De forannevnte og de på analog måte fremstilte forbindelser er oppstilt i følgende tabell 1

Farmakologisk undersøkelse og resultater.

1. Antihypoksisk virkning.

Undersøkelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen av hjerneprotektiv virkning overfor hypoksi-betingede beskadigelser foregikk med EEG-hypoksitoleranseprøve (EEG: elektroence-phalogramm) i Sammenligning med de viktigste representanter av de til teknikkens stand hørende forbindelsestyper. Ved denne metode utsettes hann-narkotiserte rotter med implanter-te EEG-elektroder for en progressiv hypoksi ved innblåsning av nitrogen i et kammer. Derved-kommer det etter ca. 2 minutt-ers lukking av den elektriske hjernefunksjon, dvs. EEG blir isoelektrisk. Umiddelbart etter inntreden av isoelektrisi-teten åpnet man hypoksikammeret hvorpå det etter ca. 60 sekunder ved ubehandlede kontrolldyr igjen kunne registreres første EEG-signaler. Som vurderingskriterium for en antihypoksisk virkning tjente EEG-hypoksigjenvinningslatens (EEG-EL), hvorunder det er å forstå tidsrommet fra kammerets åp-ning etter inntreden av EEG-stille til gjennomtreden av første signaler. En protektiv, dvs. antihypoksisk virkende stoff fører til en nedsettelse av EEG-EL sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe, idet den prosentuelle endring tjener som mål for aktiviteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble ad-ministrert intraperitonealt 15 minutter før begynnelsen av hypoksien. Gruppestørrelsen utgjorde n = 8.

2. Akutt toksisitet.

Bestemmelse av LD^Q-verdier resp. LD^Q-områder foregikk stan-dardmessig over den mortalitet som opptrer i løpet av 7 dager ved Naval Medical Res. Institute-mus, etter en gangs intra-venøs (i.v.) intraperitonealt (i.p./ resp. oral (p.o.) administrering .

Resultatene av disse undersøkelser som belegger overlegenheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I i forhold til kjente sammenligningspreparater er oppstilt i tabell 2.

Den gode hjerneprotektive virkning av forbindelsen .ifølge oppfinnelsen lar seg også inntrykkfullt bekrefte i ytterligere spesialforsøk, idet det likeledes viste seg en entydig over-legenhet, denne gang overfor piracetam (2-okso-l-pyrrolidin-acetamid), et hyppig til terapi av hjernesykdommer anvendt middel (S. Hoyer, Med. Prax, 79, 22-34 (1984)): a) Innvirkning av den med Scopolamin induserte retrograde amnesi i " passive Avoidance"- prøve .

Prøveanordning består av en lys-mørk-boks med elektrifiser-bar gitterbunn i den mørke del. 90 minutter etter administrer ing av placebo og preparat behandles uerfarne mus av hannkjønn med Scopolamin-hydrobromid (3 mg/kg) subkutan. 5 minutter senere settes musene i den lyse del av boksen. Etter over-skifting i den mørke del får de der et som ubehagelig følt elektrisk fotsjokk. 24 timer deretter settes hver mus med en gang i prøveapparatets lysdel og oppholdstiden måles (maks 180 sekunder). Derved viser det seg ved de ved aktiv dose av et preparat og Scopolaminbehandlet dyr likeledes som ved de ikke med Scopolamin behandlede dyr en lang oppholdstid, mens de som bare har fått Placebo og Scopolamin bare oppholdte seg kort tid. Den signifikante virkning av et prøvestoff beregnes ved hjelp av medianprøven ved sammenligning med kon-trollgruppen. Som minimal effektiv dose (MED) av et preparat gjelder den som frembringer en signifikant virkning mot Scopolamin.

I denne prøve viste eksempelvis forbindelsen fra eksempel 1 seg ved oral administrering med et MED på 25 mg/kg fire ganger sterkere virksom enn Piracetam og en hvilke den tilsvarende MED-verdi ble fastslått med 100 mg/kg.

b) Gamma- butyrolakton- prøve på rotte.

Fra litteraturen er det kjent (L.I.Wolfson et al, J. Neurochem,

29, 777 (1977)), at gamma-butyrolakton (BGL) blant annet frembringer stoffskifteforstyrrelser i hjernen som lar seg for-følge ved hjelp av endringer i EEG. Forbindelsene med formel I formår å antagonisere denne GBL-virkning på EEG. Således viste eksempelvis forbindelsene fra eksempel 1 etter intra-peritoneal administrering på 100 og 200 mg/kg en sterk dosis-avhengig beskyttelsesvirkning som overtraff langt den av sammenligningspreparatet Piracetam.

Claims

1. Flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I hvori

R ogR<*> resp. er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer,;3 R betyr hydrogen og ■*.>

4 1' R betyr merkatoalkyl med inntil 4 C-atomer eller A R<3> ogR<4> danner sammen med 4-plasserte N-atomer en usubsti tuert eller inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl.med inntil 2 C-atomholdig fem-til syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteratomer, idet det annet heteroatom betyr oksygen, svovel som kan ha inntil to oksygenatomer eller nitrogen i form av NR -gruppen, hvoriR<6> betyr hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 C-atomer i alkyldelen eller fenyl og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen eller metoksy, og X betyr cyan- eller nitrogruppe, eller gruppen -CO-R 5, hvori R betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer, og fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser.

2. Forbindelser og deres salter ifølge krav 1, karakterisert ved minst et av trekkene, at R 1 og R 2 sammen ikke inneholder mer enn 8, og spesielt ikke mer enn 6 C-atomer, at halogen med fenylringen er fluor, klor eller brom, og i R 4 i.nneholder merkaptoalkyIresten inntil 2 C-atomer.

3. Forbindelser og deres salter ifølge krav l.'i eller 2, karakterisert ved at formel I 1 2 har R og R resp. 1 til 3 C-atomer og betyr spesielt metyl, 3 4 X betyr cyan- eller nitrogruppe, og grupperingen NR R be tyr en usubstituert eller med et alkyl med inntil 2 C-atomer substituert heterocyklisk ring med minst 4 C-atomer, fortrinnsvis en tiomorfolin-, morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, piperazin- eller homopiperazinring eller en uaubstituert eller i fenylkjernen med et halogen substituert 4-fenylpiperazinrest.

4. Forbindelse og deres salter ifølge krav 3, karakterisert ved at i formel I 1 2 betyr R og R resp. metyl, X cyangruppen og 3 4 ' NR R tiomorfolin-, piperidin- eller heksametylenimin-nng.

5. Forbindelse og deres salter ifølge krav 4, karakterisert ved at det dreier seg om 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I ifølge en eller flere av kravene 1 til 5 og deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel III

og dette omsettes deretter med en amin med formel HNR 3 R 4 (IV ) 1 4 til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet R til R og X har de i krav 1 til 5 nevnte betydninger, og X betyr et halogenatom eller b) en forbindelse med formel V

hvori R1 , bil R 4 og X har overnevnte betydning, oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet en f. eks. i resten -NRR<4> holdig tioeterfunksjon samtidig medoksyderes, og det ifølge a) eller b) dannede produkt isoleres eller c) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori NR 3 R 4-gruppen inneholder en sulfoksy- eller sulfongruppe, oksyderes en ifølge fremgangsmåten a) dannet tioeterforbindelse etterpå, eventuelt trinnvis ved svovelet, eller d) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori X betyr resten -CONf^ , hydrolyseres en 3-cyanforbindelse med formel I til amidet, eller en 3-karboksylsyreester med formel I omsettes med ammoniakk, eller e) til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr karboksylgruppen, hydrolyseres en 3-karboksylsyreester med formel I, idet man isolerer forbindelsene med formel I enten i fri form eller med fysiologisk tålbare syrer eller for det tilfellet at X betyr en COOH-gruppe, også med" "fysiologisk tålbare baser danner fysiologisk tålbare salter.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved minst et av trekkene, at man gjennomfører oksydasjonen av forbindelse med formel II resp. III til pyridin-l-oksydene med formel III repp. I med perkarboksylsyre, fortrinnsvis 3-klorperoksybensosyre, i et oppløsnings- eller fordelingsmiddel ved temperaturer mellom 10°C og reaksjonsmediets koketemperatur, fortrinnsvis ved værelsestemperatur at man ved omsetning av forbindelse med formel III med aminene med formel IV arbeider i et oppløsnings- eller fordelingsmiddel, ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsmediets kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, at man foretar oksydasjonen av forbindelsene med formel I med en tio-etergruppe i NR <3> R <4-> resten til sulfoksyder med perjodater og til sulfoner med hydrogenperoksyd i nærvær av eddiksyre, og at man utfører hydrolysen av 3-cyanforbindeIsene med formel I til de tilsvarende amider og forsåpningen av 3-karboksylsyreestere med formel I i de korresponderende karboksylsyrer under alkaliske betingelser.

8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av eller bestående av a) minst en forbindelse med formel I eller b) minst et av deres fysiologisk tålbare salter eller en kombinasjon av a) og b), ifølge et eller' .flere av kravene 1 til 5, eller minst en etter fremgangsmåten ifølge krav 6 eller 7 fremstilte forbindelse.

9. Legemiddel ifølge krav 8, karakterisert ved at det er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulær og degenerativ betingede hjernesykdommer og fortrinnsvis i form av en fast doseringsenhet inntil 1000, fortrinnsvis fra 100 til 300 mg, eller i form av injeksjonsoppløsninger i ampulleform med et innholt inntil 200 mg, fortrinnsvis 20 til 100 mg.

10. Anvendelse av a) flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I eller b) deres fysiologisk tålbare salter eller c) en kombinasjon av a) og b) til fremstilling av legemiddel som er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulært og degenerativt betingede hjernesykdommer.

11. Fremgangsmåte til behandling av pasienter som .' lider under vaskulær og degenerativt betingede hjernesykdommer, karakterisert ved at man administrerer til disse pasienter en virksom mengde - av et legemiddel ifølge krav 8, idet legemiddelet fortrinnsvis administreres oralt i en dosis fra 100 -2000 mg, fortrinnsvis av 300 - 900 mg virksomt stoff eller intravenøst i en dose fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 20 - 200 mg virksomt stoff.