NO872462L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, antihypertensive midler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår derivater av kondenserte cykliske azepin-2-oner, mellomprodukter og fremgangsmåter som er anvendbare for fremstilling av disse, og deres anvendelse som angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer og deres slutte-lige anvendelse som antihypertensive midler.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen derivater av kondenserte azepin-2-oner av formelen

og farmasøytisk akseptable salter derarv, hvori R er C1, —b, lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved frem-gangsmåten illustrert i Reaksjonsskjema A under anvendelse av teknikker velkjent innen peptidfaget. De foretrukne diastereomere former er som avbildet. Blandinger av disse, diastereomere former taes i betraktning, såvel som de individuelle og blandinger av de enantiomere former derav. hvori R er C^_g lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl, og Phth sammen med N-atomet betegner en fthalimido-beskyttende gruppe Jsom vist i formel 4), LDA er lithium-diisopropylamid,HMPA er hexamethylfosforsyretriamid, og EEDQ er N-carbethoxy-2-ethoxy-1,2-dihydrokinolin, og T f er trifluormethansulfonyl.

Generelt starter det foregående reaksjonsskjema med en egnet Schiff-base av methylglycinat, som avprotoniseres med en sterk base, f.eks. LDA og THF og alkyleres i nærvær av HMPA med 4-brom-l-buten, idet mellomproduktet hydroliseres til dets fri amin ved fortynnet uorganisk syre. Den ønskede umettede alfa-aminoester kobles til N-fthaloyl-L-fenylalanin ved virkningen av standard koblingsreagenser, f.eks. EEDQ.

De resulterende diastereomere amider behandles med ozon i et inert løsningsmiddel inneholdende methanol ved -70° C. Etter metning reduseres ozonidet med dimethylsulfid og stabiliseres med pyridin. De urene produkter isoleres og dehydratiseres ved behandling med sterk syre i et inert løsningsmiddel, under dannelse av kromatografisk separerbare acylenaminer. Disse behandles deretter med trifluormethansulfonsyre under dannelse av en blanding av isomere tricykliske laktamer. Isomeripunk-tet er rundt carbonatomet som bærer carbomethoxy-endegruppen. De individuelle isomere forbindelser avbeskyttes ved sekvens-behandling med hydrazin og lithiumhydroxyd. Det ønskede zwitterion kobles med R-triflate (9) under dannelse av den

- ønskede pro-legemiddel-monoester.

Eksempel 1

2- amino- 5- hexensyre, methylester

Til en løsning av 15,4 ml (110 mmol) diisopropylamin i 250 ml THF ved -78° C ble tilsatt 39 ml (105 mmol) 2,7 M n-BULi i hexan. Etter omrøring i 30 minutter ble en løsning av 17,7 g (100 mmol) benzaldehyd-methyl-glycinat Schiff-base (1) i 25 ml THF tilsatt i løpet av 30 minutter. 20 ml HMPA ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av 13,5 g (100 mmol) 4-brom-l-buten i 20 ml THF. Løsningen ble oppvarmet til 25° C og ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltvann og ekstrahert i ether. Det organiske lag ble gjen-' tagende ganger vasket med saltvann, ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet (25 g) ble oppløst i 400 ml ether og ble omrørt med 150 ml IN HC1 i 2 timer. Det vandige lag ble fjernet og justert til pH = 9. Ekstraksjon med CHCl^ga 8,5 g (.60 % utbytte) av en lett olje; NMR (CDC13); 5,7 (m,lH);

5,0 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,42 (dd, 1H, Ja 7Hz, Jb = ; 1,6-2,3 (m, 4H).

Eksempel 2

2-[[ 2( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxy- 2H- isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenyl-propy1] amino]- 5- hexensyre- methylester

Til en omrørt løsning av 6,0 g (20 mmol) N-fthaloyl-L-fenylalanin og 6,0 g (24 mmol) EEDQ i 30 ml tørr CH2C12 ved 25° C under N2-atmosfære ble tilsatt 3,0 g (21 mmol) methyl-2-amino-5-hexenoat i 5 ml CH2C12. Etter omrøring i 18 timer ble løsningen helt over i 100 ml CH2C12, ble vasket med 2 x 100 ml 10 % HCl-løsning, mettet NaHC03-løsning, ble tørket over MgS04og konsentrert under dannelse av 8,3 g av en gul olje. NMR (CDC13) 7,70 (m, 4H); 7,10 (m, 5H); 6,65 (d, 1H, J=7Hz);

4,95 (m, 3H); 5,41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3,45 (d, 2H, J=7Hz);

1,7 - 2,3 (m, 4H) var i" overensstemmelse med de diastereomere amider.

Eksempel 3

2, 3- dihydro- l-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl- l-oxo- 3- fenylpropyl]- lH- pyrrol- 2- carboxylsyre- methylester

En omrørt løsning av umettet amid (4) i 100 ml CH2C12og 10 ml absolutt methanol ble avkjølt til -70° C og ble behandlet med en strøm av ozon inntil en blå farge ved-varte. Overskudd av 03ble fjernet med N2~gass og den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med 5 ml Me2S og 0,5 ml pyridin. Løsningen fikk gradvis oppvarmes til 25° C og ble omrørt i 18 timer. Løsningen ble vasket med 10 % HCl-løsning, H20 og saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgSO^og ble konsentrert. Residuet (4,5 g) ble oppløst i 150 ml CH3CC13 og ble behandlet med 0,5 ml trifluoreddiksyre ved tilbakeløps-temperaturen i 18 timer. Løsningen ble avkjølt, konsentrert og flashkromatografert under anvendelse av 35 - 50 % EtOAc/ hexan. Kromatografi ga 700 mg av det mindre polare acylenamin (Rf = 0,70, 1:1 EtOAc/hexan; NMR (CDC13); 7,70 (m, 4H); 7,20 (m, 5H) ; 6,50 (m, 1H); 6,2 - 6,4 (m, 2H); 4,8 (dd, 1H, Ja= 11H ; Jb=6H ; 3,76 (s, 3H); 3,68 (dd, 1H, Ja=17H , JB=11H );

z z z z

3,50 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb=6Hz); 2,4 - 3,2 (m, 2H) og 600 mg av et mer polart acylenamin f Rf = 0,62, 1:1 EtOAc/hexan): NMR (CDClg); 7,70 (m, 4H); 7,20 (m, 5H); 6,55 (m, 1H);

6,2 - 6,4 (m, 2H); 4,9 (dd, 1H, Ja=llH Z , JB=6H z) ; 3,66 (S, 3H);

3,64 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb=llH); 3,45 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb= 6Hz); 2,3 - 3,3 (m, 2H) .

Eksempel 4

7-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre-methylester ( blanding av isomerer)

Begge acylenaminene (5) og (6) ble cyklisert separat. 700 mg av det mindre polare acylenamin (5) ble oppløst i 5 ml tørr CH2C12 og ble omrørt med 2 ml CF3S03H ved 25° C under N2i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med H20 og ble ekstrahert i ethylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket grundig med H20, ble tørket over MgSO^og behandlet med overskudd av diazomethan. Flashkromatografi ga 305 mg av et mer polart produkt (Rf = 0;30, 1:1 EtOAc/hexan). Analytisk HPLC av dette bånd viste et 1:3 forhold av isomere cykliserte produkter. 600 mg av den mer polare acylenamin (6) ble cyklisert som beskrevet ovenfor og ga 300 mg produktblanding som var identisk i sammensetning med den som ble avledet fra acylenamin (5). De kombinerte produkter ble separert ved HPLC

(35 % EtOAc/hexan). Den mindre polare komponent (125 mg) ga NMR (CDC13); 7,60 (m, 4H); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 5,34 (m, 2H);

4,86 (dd, 1H, Ja=5Hz, Jb=6Hz); 3,60 (S, 3H); 3,37 (m, 2H);

2,0 - 2,7 (m, 4H): Den mer polare komponent (8) (400 mg) ga NMR (CDC13); 7,60 (M, 4H); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 5,34 (m, 2H);

4,60 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=5Hz); 3,70 (s, 3H); 3,40 (m, 2H);

2,0 - 2,7 (m, 4H).

Det ble utledet at disse isomere cykliserte produkter var isomere rundt carbonet som bærer carbomethoxylgruppen. Eksempel 5

6- amino- 2, 3, 5, 6, 7, llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrol[ 2, l- a] -

[ 2] benzaepin- 3- carboxylsyre ( blanding av isomerer)

En omr-ørt løsning av 101 mg (0,25 mmol) fthalimid

(7a) il ml CH2C12ble behandlet med 0,5 ml IN H2NNH2'H20 i CH3OH ved 25° C under N2i 3 dager. Løsningen ble fortynnet

med CHCl^og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, oppløst på nytt i 2 ml CH3OH og ble behandlet med 0,5 ml IN LiOH.

Etter omrøring i 10 timer ble løsningen konsentrert og residuet ble oppløst i 2 ml H20 og ble surgjort med.0,5 ml IN HCl-

løsning. Filtrering ga 55 mg (9,21 mmol) av zwitterion (8a):

NMR (CD3CN,TFA); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 4,80 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=3H ); 4,50 (dd, 1H, Ja=8H , Jb=4H ); 4,05 (dd, 1H, Ja=9H ,

z z z z Jb=6H ), 3,43 (dd, 1H, Ja=17H , Jb=6H ); 2,85 (dd, 1H, Ja=17H ,

z z z z Jb=9Hz); 2,0- 2,7 (m, 4H).

300 mg isomert beskyttet dipeptid (7b) ble avbeskyt-tet på lignende måte under dannelse av 156 mg av zwitterion (8b) som hadde NMR-spektrum nærmest identisk med det av (8a). Eksempel 6

( 3 , 6 )- 6-[[ 1-( ethoxycarbonyl)- 3- fenylpropyl] amino]- 2, 3, 5, 6, 7, llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrol[ 2, la][ 2] benzazepin- 3-carboxylsyre

Til en omrørt løsning av 50 mg (0,20 mmol) zwitter-

ion (8a) og 88 mg (0,40 mmol) av "protonsvamp" i 1,0 ml tørr DMF ble tilsatt 70 mg (0,21 mmol) R-triflate (9), og den resulterende løsning ble omrørt i 25° C i 8 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2 ml H20, ble triturert med ether og surgjort med 0,20 ml IN HC1. Det koblede zwitterion ble isolert ved filtrering under dannelse av 65 mg av et farveløst pulver:

NMR (CD3CN,TFA); 7,15 (m, 9H; 5,39 (d, 1H, J=8Hz); 4,86

(dd, 1H; Ja=llH , Jb=6H„); 4,48 (dd, 1H, Ja=9H , Jb=2H ); 4,15

z z z

(q, 2H, J=7H); 4,15 (t, 1H, J=6H); 3,64 (dd, 1H, Ja=16H ,

z z z Jb=6H ); 3,34 (dd, 1H, Ja=16H , Jb=ll H ); 2,85 (m, 2H); 2,35

z z z

(m, 2H) ; 1,30 (t, 3H, J=7Hz).

Eksempel 7

( 3 , 6)- 6-[ [ 1-( ethoxycarbonyl)- 3- fenylpropyl] amino]- 2, 3, 5, 6 , llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrolo[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 3-carboxylsyre

Til en omrørt løsning av 150 mg (0,60 mmol) zwitterion (8b) og 264 mg (1,20 mmol) "protonsvamp" i 1,0 ml tørr DMF ble tilsatt 210 mg (0,63 mmol) R-triflate (9), og den resulterende løsning ble omrørt ved 2 5° C under N2i 8 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2 ml t-20, ble triturert med ether og surgjort med 0,60 ml IN HC1. Det koblede zwitterion ble opp-samlet ved filtrering under dannelse av 195 mg av et hvitt pulver: NMR (CD«_j .CN,TFA) ; 7,15 (m, 9H) ; 5,46 (d, 1H, J=8H z) ; 4,92 (dd, 1H, Ja=9Hz, Jb=2Hz); 4,48 (dd, 1H, Ja=9f_z, Jb=3Hz) ; 4,08 (t, 1H, J=6H ); 3,69 (dd, 1H, Ja=16H , Jb=6H ); 3,35

z z z

(dd, 1H, Ja=16Hz), Jb=llH ); 2,85 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 1,30 (t, 3H, J=7Hz).

Prolegemiddel 10a var det mer kraftige. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen danner salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser som også er innen oppfinnelsens ramme. Slike salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som calsium- og magnesiumsaltene, salter med organiske baser, f.eks. dicyclo-hexylaminsalter, N-methyl-D-glucamin, salter med aminosyrer slik som arginin, lysin og lignende. Også salter med organiske og uorganiske syrer kan fremstilles, for eksempel HC1, HBr, H2^3' H3P<")4' metnansulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, kamfersulfonsyre. De ikke-toksiske fysiologisk akseptable salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.

Saltene kan dannes på konvensjonell måte slik som ved omsetning av den fri syre eller fri baseformer av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede base eller syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes i vakuum eller ved frysetørking eller ved utbytting av kationerfe av et eksisterende salt med et annet kation på en egnet ione-bytterharpiks.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer angiotensin-omdannende enzym og blokkerer således omdannelse av decapeptid-angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig pressor substans. En blodtrykksnedsettelse kan således resultere ved inhibering av dets biosyntese, spesielt i dyr og mennesker hvis hypertensjon er angiotensin II relatert. Ennvidere kan det omdannende enzym nedsette blodtrykk også ved potensiering av brady-kinin. Selv om den relative betydning av disse og andre mulige mekanismer må bekreftes, er inhibitorer av det angiotensin-omdannende enzym effektive antihypertensive midler i et utall av dyremodeller og er anvendbare klinisk, f.eks. på mange humane pasienter med renovasku-lær, ondartet og essensiell hypertensjon. Se f.eks. D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).

Bedømmelsen av omdannende enzyminhibitorer kan skje ved in vitro enzym inhiberingsforsøk. Eksempelvis er en anvend-bar metode den som er beskrevet av Y. Piquilloud, A. Reinharz og M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206N36 (1970) hvori hydro-lysen av carbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucin måles.

In vivo bedømmelser kan eksempelvis foretas i normotensive rotter utfordret med angiotensin I ved teknikken ifølge J,R. Weeks and J. A. Jones, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646

(1960) eller i en rottemodell med høy konsentrasjon av renin,

slik som den ifølge S. Koletsky et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 96 (1967).

Forbindelsene" ifølge oppfinnelsen er således anvendbare som antihypertensive midler ved behandling av hypertensive pattedyr, innbefattet mennesker, og de kan anvendes for å oppnå en reduksjon av blodtrykk ved formulering av disse i egnede preparater for administrering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter med behov for slik behandling i et doseringsområde på fra 0,5 til 100 mg pr. pasient, generelt gitt flere ganger pr. dag, som således gir en total daglig dose på fra 0,5 til 400 mg pr. dag. Dosen vil variere avhengig av strengheten av sykdommen, pasientens vekt og andre faktorer som fagmannen erkjennes.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt et farmasøytisk preparat for inhibering av angiotensin-omdannende enzym eller for behandling av hypertensjon omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I.

For administrering kan preparatene ifølge oppfinnelsen også inneholde andre konvensjonelle farmasøytisk akseptable bestanddeler om ønsket eller om nødvendig. Slike bestanddeler angis generelt som bærere eller fortynningsmidler. Konvensjonelle prosedyrer for fremstilling av slike preparater i egnede doseringsformer kan anvendes. Hva en doseringsform er, vil den inneholde en farmasøytisk effektiv mengde av forbindel-. sen ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende preparater kan administreres oralt eller forskjellig fra oralt, f.eks. parenteralt, ved insufflasjon, topisk, rektalt etc. under anvendelse av egnede doseringsformer, f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner, løsninger og lignende for oral administrering, suspensjonsemulsjoner og lignende for parenteral administrering, løsninger for intravenøs administrering, salver, transdermale plastere og lignende for topisk

administrering.

Preparatene beregnet for oral bruk kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst kjent metode innen faget for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde én eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgivende midler, farvemidler og konserveringsmidler under dannelse av et farmasøytisk elegant og til-talende preparat. Tabletter inneholdende den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter kan også fremstilles etter kjente metoder. De anvendte eksipienter kan for eksempel være (1) inerte fortynningsmidler som calsiumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calsiumfosfat eller natriumfosfat; (2) granulerende og oppbrytende midler slik som maisstivelse eller alginsyre, (3) bindemidler slik som stivelse eller gelatin eller acacia, og (4) smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablet-tene kan være ubelagt eller de kan belegges etter kjente teknikker for å forsinke oppbrytning og absorpsjon i den gastro-intestinale tractus, og derved gi en forlenget virkning over lenger tid. Eksempelvis kan et tidsforsinkende materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat anvendes. De kan også belegges ved de teknikker som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 256 108, 4 160 452 og 4 265 874, under dannelse av osmotiske terapeutiske tabletter for regulert fri-givelse.

I enkelte tilfeller kan formuleringer for oral bruk være i form av harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel calsiumcarbonat, calsiumfosfat eller kaolin. De kan også være i form av myke gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder normalt de aktive materialer i blanding med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter kan være: (1) suspenderingsmidler slik som natriumcarboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragant og gummiacacia; (2) dispergerende eller fuktemidler som kan være (a) et naturlig forekommende fosfatid slik som lecitin, (b) et kondensasjonsprodukt av et alkylenoxyd med en

fettsyre, f.eks. polyoxyethylenstearat,

(c) et kondensasjonsprodukt av ethylenoxyd med en lang-kjedet alifatisk alkohol, f.eks. heptadecaethylen-oxycetanol, (d) et kondensasjonsprodukt av ethylenoxyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og en hexitol slik som polyoxyethylensorbitol-monooleat, eller (e) et kondensasjonsprodukt av et ethylenoxyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og et hexitolanhydrid, f.eks. polyoxyethylen-sorbitanmonooleat.

De vandige suspensjoner kan også inneholde én eller flere konserveringsmidler, f.eks. ethyl eller n-propyl p-hydroxybenzoat, én eller flere farvemidler, én eller flere smaksgivende midler og én eller flere søtningsmidler slik som sucrose eller saccharin.

En oljesuspensjon kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arachis-olje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende paraffin. 01jesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler og smaksgivende midler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oxydant slik som ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon. De tilveiebringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergeringsmiddel eller fukte-middel, et suspenderingsmiddel og én eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel de søtnings-midler, smaksmidler og farvemidler som er beskrevet ovenfor,

kan også være tilstede.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan

også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje slik som flytende.paraffin eller en blanding derav. Egnede emulgeringsmidler kan være (1) natur-

lig forekommende gummier slik som gummiacacia og gummitragant, (2) naturlig forekommende fosfatider slik som soyabønne og lecitin, (3) estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, (4) kon-densas jonsprodukter av "partielle estere med ethylenoxyd, f.eks. polyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler og smaksgivende midler.

Siruper og eleksirer kan formuleres med søtningsmid-ler, f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbitol eller sucrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaksgivende middel og farvemidler.

De farmasøytiske preparater kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til kjente metoder under anvendelse av egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler som ovenfor er angitt. Det sterile inji-serbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning . eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, eksempelvis er bærere og løsningsmidler som kan anvendes vann, Ringer<1>s løsning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg kan sterile, fik-serte oljer hensiktsmessig anvendes som løsningsmiddel eller suspenderingsmiddel. For dette formål kan en hvilken som helst mild, ikke-flyktig olje anvendes, innbefattende synte-

tisk mono- eller diglycerider. I tillegg kan fettsyrer slik

som oljesyre også finne anvendelse ved fremstilling av injiser-bare preparater.

Et preparat ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rectal administrering av legemidlet. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur men væskeformig ved rectaltemperaturen og som derfor vil smelte i rectum for å frigi legemidlet.

Slike materialer er kakaosmør og polyethylenglykoler.

For topisk bruk kan kremer, salver, geleer, løsninger eller suspensjoner, inneholdende preparatene ifølge oppfinnelsen anvendes.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene under dannelse av en enkel doseringsform vil avhenge av den vert som behandles og den bestemte administreringsmåte. Eksempelvis kan en formulering beregnet for oral administrering inneholde fra 5 mg til 5 g aktiv forbindelse sammensatt med en egnet og hensiktsmessig mengde av bærer-materiale som kan variere fra 5 til 95 % av det totale preparat.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene under dannelse av en enkelt doseringsform vil variere avhengig av den vert som behandles og den bestemte administreringsmåte.

Det skal imidlertid forståes at det spesifikke doseringsnivå for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et utall faktorer innbefattende aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diet, administreringstid, administreringsmåte, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og strengheten av den bestemte sykdom som behandles.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med andre antihypertensive midler og/eller diuretica og/eller calsium-inngangsblokkerere. Eksempelvis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gies i kombinasjon med slike forbindelser som. acetazolaminde, amilorid, aminofyllin, atenolo, bendroflumethiazid, benzthiazid, bumetanid, kloro-thalidon, klorothiazid, clonidin, cryptenamin-acetater og cryptenamin-tannater, cyclothiazid, deserpidin, diazoxyd, diltiazem, (S)-l-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]amino]-3-[4-(2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]fenoxy]-2-propanol, thacrynsyre, flumethiazid, furosemid, guanethidensulfat, hydralazin-hydroklorid, hydroklorthiazid, hydroflumethiazid, (+)-4-[3-[[2-(1-hydroxycyclohexy1)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl]-benzoesyre, indacrinon og variable forhold av dets enantiomerer, merethoxylin-procain, methylclothiazid, methyldopa, methyl-dopat-hydroklorid, metolazon, metoprolol-tartat, minoxidil, naldolol, nifedipin, pargylin-hydroklorid, pindolol, poly-thiazid, prazosin, propranolol, kinethazon, rauwolfia-serpentina, rescinnamin, reserpin, natrium-ethacrynat, natrium-nitroprussid, spironolacton, ticrynafen, timolol, triamteren, triklormethiazid, trimethofan-camsylat, bepridil, diltiazim, etafenon, falipamil, felodipin, flunarizin, gallopamil, indapamid, lidoflazin, nicardipin, nifedipin, nimopidin, nitrendipin, perhexilin, prenylamin, tiapamil, verapamil og lignende, såvel som blandinger og kombinasjoner derav.

Typisk kan de individuelle daglige doser for disse kombinasjoner variere fra en femtedel av den minimale anbefalte kliniske dose til de maksimalt anbefalte nivåer for forbindelsene når de gies alene.

For å illustrere disse kombinasjoner kan én av de antihypertensive midler ifølge oppfinnelsen som er effektive i et område på 0,5 til 1000 mg pr. dag effektivt kombineres med følgende forbindelser ved de indikerte daglige doser: hydroklorthiazid (10 - 100 mg); klorthiazid (125 - 2000 mg);

manipulert indacrinon-enantiomer-forhold (25 - 150 mg);

ethacrynsyre (15 - 2000 mg); amilorid (5-20 mg); furosemid (5 - 80 mg); propranolol (20 - 480 mg); timolol (5 - 60 mg);

og methyldopa (65 - 2000 mg); og pivaloyloxyethylesteren av methyldopa (30 - 1000 mg). I tillegg er trippellegemiddel-kombinasjoner av hydroklorthiazid (10 - 100 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss omdannende enzym-inhibitor ifølge oppfinnelsen (0,5 - 1000 mg) eller manipulert indacrinon-enantiomer-forhold (25 - 15-0 mg) pluss amilorid (5 - 20 mg) pluss amilorid (5 -20 mg) pluss omdannende enzym-inhibitor ifølge oppfinnelsen (0,5 - 1000 mg) effektive kombinasjoner for å

regulere blodtrykk i hypertensive pasienter. Selvsagt kan disse doseringsområder justeres på en enhetsbasis om nødvendig for å muliggjøre oppdelte daglige doseringer, og som ovenfor angitt, vil dosen variere avhengig av arten og strengheten av sykdommen, pasientens vekt, spesielle dieter og andre faktorer.

Claims (2)

1. . 1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel

   eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R er C l, — b,-alkyl og Ph er fenyl, karakterisert ved at et kondensert lactan av formel

   kobles med et R-triflat av formelen

   hvori Tf er trifluormethansulfonyl, hvilken kobling utføres ved å bringe reaktantene i kontakt i nærvær av en base.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, - karakterisert ved at R er ethyl.