NO873865L - 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt. - Google Patents
1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt.Info
- Publication number
- NO873865L NO873865L NO873865A NO873865A NO873865L NO 873865 L NO873865 L NO 873865L NO 873865 A NO873865 A NO 873865A NO 873865 A NO873865 A NO 873865A NO 873865 L NO873865 L NO 873865L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- unsubstituted
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title 1
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 10
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKEHIADAJCPGID-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-(4-phenylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(Br)CCCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NKEHIADAJCPGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGVRCDFZFFBELF-UHFFFAOYSA-N bis[2-(4-chlorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)cyclopropyl]methanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1C(C1)(N1N=CN=C1)C(=O)C1(C(C1)C1=CC=C(C=C1)Cl)N1N=CN=C1 WGVRCDFZFFBELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DYJOJBALERNQGT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-fluoroethyl)benzene Chemical compound FCC(Cl)C1=CC=CC=C1 DYJOJBALERNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)CN1C=NC=N1 MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNWIPLMSSXNFG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1,7-dichloro-1,7-bis(1-methylindol-3-yl)heptan-4-one Chemical compound CN1C=C(C2=CC=CC=C12)C(CC(Br)C(=O)C(CC(C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)Cl)Br)Cl VVNWIPLMSSXNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSULKGCXHRUCX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-phenylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CCCCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PSSULKGCXHRUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 241000223233 Cutaneotrichosporon cutaneum Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NUFNQYOELLVIPL-UHFFFAOYSA-N acifluorfen Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 NUFNQYOELLVIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- DKEKURXRUXRNES-UHFFFAOYSA-N bis(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CNC=1C(=O)C1=CC=CN1 DKEKURXRUXRNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVYEXALINCJKM-UHFFFAOYSA-N bis[1-bromo-4-chloro-6-(3-chloropropyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanone Chemical compound ClCCCC1C=C(Cl)C=CC1(Br)C(=O)C1(Br)C(CCCCl)C=C(Cl)C=C1 VAVYEXALINCJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanone Chemical compound C1CC1C(=O)C1CC1 BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000004249 isobenzofuran-1-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C(*)O1 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- QCNSTWHENMYUOV-UHFFFAOYSA-N phenyl-(1-phenylsulfanylcyclopropyl)methanone Chemical compound C1CC1(SC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 QCNSTWHENMYUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater med ant imykot i ske egenskaper, samt fremgangsmåte til deres fremstilling. Forbindelsene er likeledes verdifulle mellom-produkkter for fremstillingen av andre biologisk aktive stoffer.
1-metyl- resp. 1-fenyltio-l-benzoylcyklopropan er kjent fra CA 87, 134 289 ff uten angivelse av anvendelse eller biologisk virkning.
Fra EP-A2 88 050 er det kjent fotoherdbare fargede masser, bestående av a) et olefinisk umettet, fotopolymeriserbart bindemiddel, b) et pigment eller et fargestoff og c) en fotoinitiator med formel
hvori Ar betyr tio- resp. sulfinylaryl- og R<1>og R2 ved siden av et utall av andre betydninger også kan bety (C2-Cg)-alkylen, mens X er en (substituert) aminogruppe. Det finnes imidlertid hverken noen angivelse over slike cykloalkylfor-bindelser i teksten, eller eksperimentelle angivelser over fremstillingen av slike forbindelser i eksemplene. Andre anvendbarhet smul igheter enn deres egenskap som fotofhitia-torer er heller ikke nevnt. Fra EP-A 164 246 er det kjent antifungalt virkende forbindelser med formel
med X = 0H (forestret eller foretret), F, Cl eller Br og R =
fenyl (usubstituert eller substituert) eller 5-klorpyrid-2-yi.
Disse kjente forbindelser lar imidlertid i deres virksomhet, spesielt i deres antimykotiske virksomhet enda mange ønsker stå åpne.
Til grunn for opfinnelsen lå den oppgave å fremstille bestemte 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater med biologisk interesssant virkning, samt å utarbeide enkle fremgangs-måter til deres fremstilling. Overraskende har cyklopropanderivatene av den ifølge oppfinnelsen angitte struktur antimykotisk virkning eller kan finne anvendelse som mellomprodukter til fremstilling av farmasøytiske preparater eller stabilisatorer.
Oppfinnelsen er derfor rettet på forbindelser med formel I
hvori
A betyr t-butyl, fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, benzylfenyl,
benzyloksyf enyl , fenyltiofenyl, f enylsulf inylf enyl , fenylsulfonylfenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indanyl , fluorenyl, tienyl, furyl, pyridyl, isoksazolyl, pyrazolyl, benzofuryl, benzotienyl,
idet de nevnte ringsystemer er usubsti tuerte eller substituerte med 1-3 substituenter, som er like eller forskjellige, som
F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet og usubstituert eller med 1-9 F- eller Cl-atomer substituert, (C3-C8 )-cykloalkyl, (^-Cg )-alkoksy, rettlinjet eller forgrenet, og usubstituert eller med 1-9 F- eller Cl-atomer substituert, (C3~Cg )cykloalkyl-( C^- C^ )alkyl, (C^-Cg)alkylti<o,>( C^Cg )-alkylsulf inyl- og sulfonyl, N02 , CN, Z betyr C=0, CH2, eller
hvori i disse gruppene Zb!
R<1>betyr hydrogen, ( C1- C12)alkyl, cyano, (Ci-Ci<g>)<->
alkoksykarbonyl, C^-C^-alkylkarbonyl, respektivt usubstituerteller med F, Cl, Br en til tre ganger substituert fenylkarbonyl eller fenyl, idet substituentene er like eller forskjellige,
R<2>betyr hydrogen, C^-C4-alkyl eller usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl,Br substituert fenyl, idet substituentene er like eller forskjellige,
R<3>betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, Cs-C^-cykloalkyl, (C2-C(,)-alkyl, som er substituert medl-3 klor- eller bromatomer, C2-Cfc-alkenyl, usubstituert eller med klor eller brom en eller to ganger substituert, C3-Cfc-alkinyl , geranyl, farnesyl, (C1-C4 )alkoksykarbonyl-( C1- C3 )-alkyl ,1,2 , 4-tr i azo ly Ime tyl , fenyl ( C- l~ C4)-alkyl eller f enoksy ( C^C^,)-alkyl , fenyl eller pyridy1, og de fire sistnevnte grupper respektivt er usubstituert eller er substituert en til tre ganger med F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alkyl-, (^-04 )-alkoksy-, fenoksy-, "CN, N02, COOH- eller (C1-C4 )-alkoksy"karbonyl, idet substituentene er like eller forskjellige,
R<3>kan imidlertid også bety restene
iivuri
R<4>betyr<C>1-C6-alkyl, C5- eller C6-cykloalkyl, C2-<C>6-alkenyl, fenyl, naftyl eller fenyl-(Cx-C4 )-alkyl, idet de tre sistnevnte rester er usubstitUerte eller substituerte en til tre ganger med F, Cl, Br, C1-C4-alkyl eller Ci~C4-alkoksy, idet substituentene er
like eller forskjellige, eller med en gang med en trifluor- eller triklormetylgruppe og
R<5>og R<6>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C^-Cfc-alkyl, usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl,Br substituert fenyl, idet ikke begge samtidig betyr H eller fenyl,
R<7>betyr hydrogen, C^^-C^-alkyl, C2-C3-alkinyl, fenyleti-nyl, benzyl eller fenyl,
idet fenylrestene respektivt er usubstituerte eller substituert med 1 til 2 F, Cl, Br, C1-C4-alkyl-eller Ci-C4-alkoksygrupper, idet substituentene er like eller forskjellige,
Y betyr
]
a)
med W = CH eller N
ogR1<2>tilsvarer (Ci-C4)-alkyl eller CF3
b) - X - R<8>
hvor X betyr -0-, -S-, S=0, S02og
R8 betyr (C1-C12 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet (C3-C8)-cykloalkyl , ( C3-C8 )cykloalkyl-( C1-C4 )-alkyl , fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, f enyl ( C1-C4 )-alkyl, naf tyl, bifenylCC-L-C4).-alkyl, fenyltiofenyl(C1-C4 )-alkyl, fenoksyfenyl (C1-C4)alkyl, naftyl(C1-C4 )-alkyl, benztia-zol-2-yl, benzimidazol-2-yl , N-( C1-C4 )-alkyl-benzimidazol-2-yl , pyridyl, pyrimidin-2-yl, furfuryl, tienyl-2-metyl,
idet de nevnte ringsystemer er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er like eller forskjellige og respektivt
betyr F, Cl, Br, J, CF3, (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy,
c) betyr
hvor R<9>betyr (C^^-Cg )-alkyl, (C5-C8)-cykloalkyl, acetyl, fenyl, benzyl, i,det fenylkjernen respektivt er usubstituert eller substituert med 1-3 F, Cl, Br, J, CF3, (C^-C4)-alkyl- eller (C^-C4 )-alkoksygrupper som er like eller forskjellige, d) betyr medR10 ogR1<1>like eller forskjellige (C1-C4)alkyl e) betyr f) betyr med R<i3>lik ( C±- C8 )-alkyl , (C"3-C6)-cykloalkyl, fenyl, benzyl, fenoksyfenyl, idet f enylkj ernene respektivt er usubstituert eller substituert med 1-3 F, Cl, Br, J, CF3, N02, (C^C4J-alkyl eller ( C-l_C4 )-alkoksygrupper som er like eller forskjellige, og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av forbindelser, hvori a) samtidig Z betyr C=0, A betyr fenyl og Y betyr S-CH3eller S-fenyl, eller b) samtidig Z betyr C=0, A betyr fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter (som uavhengig av hverandre er valgt
fra F, Cl, Br, J, CF3, (C^^ )-alkyl og (C1-C4 )-alkoksy eller 5-klorpyrid-2-yl og
Y betyrl,2,4-triazol-l-yl.
Oppfinnelsen vedrører også salter eller kvaterniseringsprodukter av forbindelsen med formel I, som ved nærvær av et N-atom er i stand til å danne slike derivater.
Foretrukket blant forbindelsene med formel I er slike hvori minst en av substituentene har følgende betydning: A betyr fenyl, bifenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl,
indanyl , respektivt usubstituert eller er substituert i den aromatiske ring med en eller to substituenter som er like eller forskjellige og respektivt betyr F, Cl, Br, CF3, ( Ci- C^ )-alkyl eller ( C^ C^ )-alkoksy,
med W = CH eller N
b) -X-R<8>hvor
X betyr 0," S
R<8>betyr (C1-C12 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, fenyl-(<C>1-C2)alkyl, naftyl, bifenyl(C1-C2-)alkyl, naf tyl ( C1-C2 )alkyl, benztiazol-2-yl, benzimidazol-2-yl, furfyryl, tienyl-2-metyl,
idet de nevnte ringsystemer er usubstituerte eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er like eller forskjellige og respektivt betyr F, Cl , Br , CF3 , metyl, metoksygrupper,
c) betyr
hvor
R^ betyr fenyl, benzyl, respektivt usubstituert eller substituert med 1 eller 2 F, Cl, Br, CF3, metyl eller metoksygrupper,
Z betyr
R<2>,R<3>og R<7>har de nevnte betydninger.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser, hvori minst en av substituentene har følgende betydninger: A betyr fenyl, tienyl, respektivt usubstituert eller
substituert med 1 eller 2 F- eller Cl-atomer, metyl, metoksy,
hvor W betyr CH eller N
b) betyr -X-R<8>hvor X betyr 0, S,
R8 betyr (C1-C12)-alkyl, rettlinjet eller for
.,. forgrenet, fenyl, benzyl, naftyl, tienyl-metyl, respektivt usubstituert eller substituert en eller to ganger med F, Cl, metyl, metoksy, Z betyr
idet
R<2>, R<3>og R<7>har de nevnte betydninger og deres salter med fysiologisk tålbare syrer.
Cyklopropanderivatene med formel I samt saltene og kvaterni-seringsproduktene kan ved valg av bestemte substituenter ha chi r al i t e t s sent r e . Oppfinnelsen omfatter derfor så vel ster eo isomerblandinger som også stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I.
Cyklopropanderivatene ifølge oppfinnelsen med formel I er, hvis de basiske forbindelser, i stand til dannelse av salter eller kvaterniseringsprodukter. Det skal nevnes salter av organiske og uorganiske syrer, som eksempelvis acetater, fumarater, oksalater, benzoater, fenolater, nitrater, bromider, klorider, sulfater, sulfonater og kvaterniseringsprodukter med alkyl- og eventuelt substituerte fenylacyl-halogenider.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I samt deres salter og kvaterniseringsprodukter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat enten
1) et to-klor-halogenketon med den generelle formel II
hvori A har den nevnte betydning og Hal betyr klor eller fortrinnsvis brom,
omsettes med-,en nukleofil med formel III
hvori Y har nevnte betydning i nærvær av en syreakseptor og eventuelt et fortynningsmiddel, eller 2) for det tilfellet at Y betyr 1,2,4-triazol-l-yl eller imidazol-l-yl, omsettes et azolylketon med formel IV
med 1,2-dibrometan eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel og en fasetransferkatalysator og den dannede forbindelse med formel I hvor Z betyr C=0videreomdannes hvis ønsket etter laboratorievanlige metodere, kan overføres hvis ønsket i deres salter eller kvaterniseringsprodukter.
Ifølge fremgangsmåte 1 omsettes komponenter II og III hensiktsmessig omtrent ekvimolart. Det kan imidlertid også anvendes et underskudd av den ene eller andre komponent. Man arbeider med temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved 20 til 90°C.
Det arbeides derved således at man enten
a) arbeider i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel , fortrinnsvis acetonitril eller dimetylformamid, ved nærvær
av minst 2 mol av en base, fortrinnsvis<1>kal iumkarbonat,
eller
b) i aceton med minst 1 mol base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i første rekke fremstilles et derivat med formel V
hvori A og Y har ovennevnte betydninger, eventuelt Isolerer og renser og omsetter denne i nærvær av envandig oppløsning av en sterk, uorganisk base, som eventuelt tilsettes et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, diklormetan, xylen etc, og som inneholder en fasetransferkatalysator. Med en sterk base forstås i denne sammen-
heng fortrinnsvis konsentrert, vandig natronlut eller kalilut, fortrinnsvis en i det minste 2normal lut.
Egnede fasetransferkatalysatorer er kvaternære ammonium-eller fosfoniumsalter samt kronetere eller polyetylengly-koler. Slike salter er 1 itteraturkjente..^Som spesielt egnet for foreliggende formål viser det seg tetrabutyl-ammoniumbromid og benzyltrietylammoniumklorid.
Ifølge fremgangsmåte 2 anvendes komponentene IV og 1,2-dibrometan hensiktsmessig omtrent ekvimolart. Det kan imidlertid også anvendes et overskudd av den ene eller andre komponent. Man arbeider ved temperaturer mellom 30 og 150°C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C, I nærvær av en syreakseptor i minst molar mengde. Det gåes derved fram således at man omsetter i nærvær av en vandig oppløsning av en sterk uorganisk base, som eventuelt tilsettes et inert oppløsnings-middel, som f.eks. toluen, 1,2-dikloretan, xylen, og som inneholder en f ase t r ansf erkatalysator . Med en sterk base forstås i denne forbindelse fortrinnsvis konsentrert, vandig natronlut eller kalilut, fortrinnsvis en minst 2normal lut. Egnede f asetransferkatalysatorer er de som er angitt ved fremgangsmåte lb.
De som utgangsstof f er tjenende u-klorhalogenketoner II kan fåes ved halogenerlng av de tilsvarende u-klorketoner.~ Som eksempler skal nevnes: fenyl-, 4-klorfenyl-, 4-fenylfenyl-, 3-nitrofenyl-, 1-naftyl-, 4-klor-l-naf tyl - , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-6-naf tyl-,2,5-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-furyl-, 2-fenyl-5-furyl-,3-klortien-2-yl-, 5-klortien-2-yl-, 2,5-dimetyl-isoksazol-3-yl-, 2-etylbenzofuran-3-yl-, 2-klorbenzofuran-3-yl-, benzotio-fen-2-yl-, benzotiofen-3-yl-, 6-klor-2-metoksykarbonyl-benzotiofen-3-yl-, 6-klor-3-metyl-benzotiof en-2-yl-, iso-benzofuran-l-yl-, indolizin-l-yl-, l-metylindol-3-yl-l-brom-3-klorpropyl-keton.
De nukleofile med formel III er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemi. Som eksempler skal nevnes: 1, 2 , 4-triazol , imidazol, pyrazol, benzimidazol, 4-klortio-fenol, 3,4-diklorfenol, benzosyre, 5-(2-klor-4-trifluormetyl-fenoksy)-2-nitrobenzozsyre, piperidin, 1-fenylpTperazin, 2,6-dimetylmorfolin.
Reaksjonsforløpet skal eksempelvis vises ved omsetning av 1-brom-3-klorproppyl-4-fenylfenylketonet med 1, 2 , 4-triazol:
Det glatte reaksjonsforløpet er overraskende for man måtte regne med dannelsen av monosubst i tus j onsprodukter samt kvaterniseringsprodukter.
Ketonene kan hvis ønsket etter laboratorlemessige metoder overføres i ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen og disse hvis ønsket omdannes I salter eller kvaterniseringsprodukter etter kjente metoder.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter er verdifulle legemidler eller kan finne anvendelse som mellomprodukter. De virker spesielt antimikrobielt og egner seg til forebyggelse og behandling av soppinf eks j oner hos mennesker eller forskjellige pattedyrtyper.
De nye forbindelsene er in vitro meget godt virksomme mot hudsopp, som f.eks. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, mot muggsoplr, som f.eks. Aspergillus niger eller mot gjær, som f.eks. Candida albicans , C. tropicalis, Torulopsis glabrata og Trichosporon cutaneum eller mot protozoer som Trichomonas vaginalis eller T. fetus, eller også mot grampositive og gramnegative bakterier.
Også in vivo, f.eks. ved den eksperimentelle nyrekandidose hos mus, har forbindelsene etter oral eller parenteral anvendelse en meget god systemisk effekt, f.eks. mot Candida albicans. Likeledes består en meget god effekt mot forskjellige frembringere av hudmykoser (f.eks. Trichophyton mentagrophytes) på marsvin etter oral, parenteral eller lokal anvendelse./
Som indikasjonsområder i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser frembragt ved Trichophyton mentagrophytes og andre Triehophytonarter, Mikrosporonarter, Epidermophyton floccosum, sprossesopp og bifasisk sopp samt muggsopp.
Som indikasjonsområde i veterinærmedisinen kan det eksempelvis anføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frembringes ved de ovennevnte frembringere.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedniner, som ved siden av ikke toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer inneholder et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen eller som består av et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen samt fremgangsmsåte til deres fremstilling av disse tilberedninger.
Blant ikke toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer
er å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmid-ler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som administreringsformer kommer det eksempelvis i betrakt-ning tabletter, drageer, kapsler, piller, vandige oppløs-ninger, suspensjoner og emulsjoner, eventuelt sterile injiserbare oppløsninger, ikkevandige emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, salver, kremer, pastaer, lotions, spray etc.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger fortrinnsvis være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,0, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 90 vekt-& av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten
de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen også inneholde andre farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærerstof-fet eller bærerstoffene.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen samt av farmasøytiske tilberedninger som inneholder et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, i human- og veterinærmedisin til beskyttelse, forbedring og/eller helbreding av de ovenfor anførte sykdom-mer .
De virksomme stoffer eller de farmasøytiskke tilberedninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt.
Generelt har det så vel i human- som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder på minst ca. 0,05, fortrinnsvis 0,1, spesielt 0,5 mg og på maksimalt 200, fortrinnsvis 100, spesielt 30 mg/kg legemsvekt hver 24 timer, refererttil en voksen av vekt på 75 kg, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater. Den samlede mengde administreres i 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 3 enkeltdoser.
Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og legemsvekt av objektet som skal behandles, typen og tyngden av sykdommen, typen av tilberedningen og applikasjonen av legemidlet samt tidsrommet resp. intervallet hvori administreringen foregår. Det kan i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengder virksomt stoff, mens i andre tilfeller må de ovenfor anførte virksomme stoffmengder overskrides. Fastleggelsen av de respektivt nødvendige optimale doseringer og applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
Eksempel 1 - fremgangsmåtevariant la)
4- fenylfenyl- fl-( 1, 2, 4- triazol- 1- yl)- cvklopropyll- keton
Man suspenderer. 434,7 g (0,648 mol) 1,2,4-triazol og 89,5 g (0,648 mol) vannfritt kaliumkarbonat i 525 ml acetonitril og tilsatte porsjonsvis urder tilbakeløp 202 g (0,6 mol) 1-brom-3-klorpropyl-4-fenylfenylketon i løpet av 20 minutter. Etter 3 timers reaksjonstid ved tilbakeløp helte man på isvann og frasuget de dannede krystaller. Man fikk 162,0 g (93% av det teoretiske) fargeløse krystaller av smeltepunkt 154-155°C.
Eksempel 2 - fremgangsmåtevariant lb)
4- kl or f enyl- 1- f4-( 2- metoksyf enyl )- piperazlnyl] cyklopropyl-keton
Man suspenderte 26,9 g (0,195 mol) vannfritt kaliumkarbonat i
70 ml aceton, tilsatte 30 g (0,156 mol) l-(2-metoksyfenyl)-piperazin og tildryppet under avkjøling ved 0°C~oppløsningen av 38,5 g (0,13 mol) l-brom-3-klorpropyl-4-klorfenylketon oppløst i 50 ml aceton. Man lot det henstå natten over, frasuget saltene og fjernet acetonet i vakuum. Man opptok i diklormetan, utrystet med vann, tørket og fjernet oppløs-ningsmidlet. Den gjenblivende olje (52,9 g) ble opptatt I etylacetat og dihydrokloridet utfelt med klorhydrogen.
Man fikk 38,5 g (62% av det teoretiske) 3-klor-l-[4-( 2-metok sy f enylpiperazinyl]-propyl-4-klorfenylketon-dihydroklo-rid av smeltepunkt 176°C (etanol).
Det således dannede salt ble suspendert i 200 ml diklormetan, blandet med 100 ml 2 N natronlut, den organiske fase adskilt, blandet med 29 ml 50%-ig natronlut og 2,2 g benzyltrietylammoniumklorid og omrørt godt i 5 timer ved 20° C. Man fortynnet med vann, adskilte den organiske fase, vasket den med vann, tørket og fjernet oppløsningsmidlet i vakuum. Den gjenblivende olje krystalliserte med metanol.
Utbytte: 25,2 g (85% av det teoretiske) av tittelforbindelsen av smeltepunkt"103^104°C.
Fremstilling av utgangsproduktet l-brom-3-klorpropyl-4-fenyl-fenylketon.
Man hadde 246 g (0,95 mol) 3-klorpropyl-4-fenylfenylketon i 380 ml iseddik og tildryppet ved 30°C 152 g (0,05 mol) brom, idet reaksjonen startet under oppløsning og avfarging. Etter 1 time falt det ut en tykk utfelling. Til fullstendig omsetning ble det dessuten omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Man frasuget de dannede krystallser, vasket med vann, oppløste i diklormetan, utrystet oppløsningen med NaHC03-oppløsning og vann, tørket og fikk 250 g (78% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 85-88°C.
Eksempel 3 - fremgangsmåtevariant 2
1- naftyl1. 2 , 4- triazol- l- yl )- cyklopropyll - keton Man hadde i en kolbe 20,7 g (0,1 mol) (1,2,4-triazol-l-yl)-metyl-l-naftylketon i 100 ml dikloretan, 0,3 g benzyltrietylammoniumklorid og 27 ml 50%-ig natronlut og tildryppet i løpet av 15 minutter under tilbakeløp 20,7 g (0,,11 mol) 1,2-dibrometan. Det ble oppvarmet videre i 5 timer under tilbakeløp, avkjølt, fortynnet med vann og utrystet med dikloretan. Etter tørking og fjerning av oppløsningsmidlet fikk man 10,6 g (45% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som olje.
Eksempel 4
4- klorfenyl- 4- fluorfenyi- ri-( l, 2, 4- triazol- l- yl) - cyklopropyll- karbinol
Man fremstilte av 21,0 g (0,12 mol) 4-fluorbrombenzen og 3,0
g (0,126 mol) magnesiumspon i 60 ml eter 4-fluorfenylmagne-siumbromid og tildryppet ved værelsestemperatur oppløsningen av 15 g (0,06 mol) 4-klorfenyl-[1-(1,2,4-1riazol-1-y1)-cyklopropyl]-keton i 30 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp, spaltet under avkjøling med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraherte med diklor-metan. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum ble det tilbake 15,0 g (73% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 5
3 - ( 4- fenvlfenvl )- 3- fl-( 1. 2. 4- triazol- l- yl1- cyklopropvl ]-acrylsyreetylester
Man hadde i en kolbe 17,4 g (0,06 mol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 14,8 g (0,066 mol) dietylfosfonyleddiksyreetyl-ester i 66 ml dimetylformamid og tilsatte i porsjoner 1,98 g ( 0,066 mol) 80% na t r iumhy d r i d . Under gassutvikling og oppvarming startet reaksjonen som var avsluttet etter 5 timers omrøring ved25°C. Man helte på isvann og fikk ved frasuging av det dannede faste stoff 21,4 g (99% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som brunaktige krystaller av smeltepunkt 98-100°C. For rensing ble det kromatografert over en kort kiselgelsøyle med CH2CI2/etanol" = 20:1 som elueringsmiddel, smeltepunkt 140-142°C.
Eksempel 6
4- klorfenyl- ri-( l . 2. 4- triazol- l- yl )- c vk lopro py 1~ 1- keton-hydrazon
Man oppvarmet 37,1 g (0,15 mol) 4-klorf enyl - [ 1-(1 , 2 , 4-triazol-l-yl )-cyklorpropyl]-keton med 37,5 g (0,3 mol) 80% hydrazinhydrat i 150 ml etanol i 6 timer under tilbakeløp. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum fikk man 38,5 g (98%) av tittelforbindelsen som gul olje.
Eksempel 7
l-( 4- klorbenzyl)-!-( 1. 2. 4- triazol- l- yl)- cyklopropan
Man oppvarmet suspensjonen av 24,8 g (0,1 mol) 4-klorfenyl-[l-(1,2,4-triazol-l-yl)cyklopropyl]-keton med 19,8 g 80% hydrazinhydrat i 40 ml dietylenglykol i 1 time under tilbake-løp, avkjølte og blandet den klare gule oppløsning med 14,3 g pulverisert kaliumhydroksyd. Man oppvarmet under tilbake-løp, avdestillerte deretter det dannede reaksjonsvann inntil igjen dietylenglykol tilbakeløpskokte. Etter 1 time ble det helt på vann og ekstrahert med diklormetan, etter tørking ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det gjenblivne residuet destillert i høyvakuum. Man fikk 13,5 g (57% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som gulaktig olje av kokepunkt 0,05 = 154-156°C, som krystalliserte smeltepunkt 67-68°C.
Eksempel 8
4- klor f enyl-!"!-( 1. 2 , 4- triazol- l- yl )- cyklopropyll - ketonokslm Man oppvarmet 24,8 g (0,1 mol) 4-klorfenyl-[l,2,4-triazol-l-yl )-cyklopropyl] -keton med 10,4 g hydroksylaminhydroklorid,
10,6 g natriumacetat 1 200 ml etanol og 100 ml vann i 4 timer linder tilbakeløp, fjernet oppløsningsmidlet I vakuum og utrev den dannede krystallgrøt med vann. Man fikk 21,7 g (83% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 186-218°C.
Eksempel 9 m
4- kl or f enyl- fl-( 1. 2, 4- triazol- l- yl)- cyklopropyll- ketonokslm-metylkarbamat
Man hadde 10 g (0,038 mol) av den i eksempel 8 dannede forbindelse i 30 ml aceton, tilsatte 2,9 g metylisocyanat og 2 dråper trietylamin. Etter 3 timers tilbakeløp frasuget man det suspenderte faststoff og isolerte 2,9 g utgangsprodukt. Fra moderluten ble det ved avdestillering I vakuum isolert 8,5g (98% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller av smeltepunkt 116-118°C.
Eksempel 10
4- f luor f envl-!"!-( 1. 2 . 4- triazol- l- yl )- cyklopropyll - kar bi noi
Man blandet oppløsningen av 13,8 g (0,06 mol) 4-fluorfenyl-[ 1 -(1, 2 , 4-triazol-l-yl )-cyklopropyl] -keton i 50 ml metanol med 1,2 g natriumborhydrld^, oppvarmetl time under tilbakeløp og isolerte 12,4 g (89% av det teoretiske) av tittelforbindelsen ved opparbeidelse med diklormetan/vann, smeltepunkt 104-106°C.
Eksempel 11
4- klorfenyl- fl-( 1. 2. 4- triazol- l- yl)- cyklopropyll- metyl- 4-trjfluormetylbenzyleter
Man hadde 16,3 -g (0,065 mol) av den ifølge eksempel 6 dannede forbindelse i 50 ml dimetylformamid, tilsatte 2,16 g80%natriumhydrid, omrørte til gassutviklingen er avsluttet (ca.
1 time) og tildryppet 14,0 g 4 -1 r i f luormetylbenzylklor id , idet den indre temperatur steg fra 30°C til 67°C. Man oppvarmet 4 timer ved 80° C og opparbeidet med diklormetan/- vann. For rensing ble det destillert, man fikk 23,1 g (87% av
det teoretiske) av tittelforbindelsen som gulaktig olje av kokepunkt 0,03 = 195-197°C. Ifølge eksemplene 1 til 11, imidlertid under anvendelse av tilsvarende forbindelser med formlene II, III og I med
ble det fremstilt følgende forbindelser med formel I.
Claims (2)
- Mellomprodukter karakterisert ved at de har formel Ihvori A betyr t-butyl, fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, benzylfenyl, benzyloksyfenyl, fenylti ofenyl, fenylsulf inylfenyl , fenylsulfonylfenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indanyl, fluorenyl, tienyl, furyl, pyridyl, isoksazolyl, pyrazolyl, benzofuryl, benzotienyl, idet de nevnte ringsystemer er usubsti tuerte eller substituerte med 1-3 subst i tuenter, som er like eller forskjellige, som F, Cl, Br, J, (C-L-CgJ-alkyl, rettlinjet eller forgrenet og usubstituert eller med 1-9 F- eller Cl-atomer substituert, ( C3-C8 )-cykloalkyl , ( C-L-Cg )-alkoksy , rettlinjet eller <1> forgrenet, og usubstituert eller med 1-9 F- eller Cl-atomer substituert, (C3 -Cg)cykloalkyl-(C1 -C4 )alkyl, (C^ -C8 )alkyltio, (Cj^-Cg )-alkylsv,lf inyl- og sulfonyl, N02 , CN,hvori i disse gruppene Z I R <1> betyr hydrogen, (C^ -C-^ )alkyl, cyano, (C^ -Cio)- alkoksykarbonyl, Ci -C^ -alkylkarbonyl, respektivt usubstituerteller med F, Cl, Br en til tre ganger substituert fenylkarbonyl eller fenyl, idet substituentene er like eller forskjellige, R <2> betyr hydrogen, C1 -C4 -alkyl eller usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl, Br substituert fenyl, idet substituentene er like eller forskjellige. R <3> betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, Cs-C^ -cykloalkyl, (C2 - C(,)-alkyl, som er substituert medl-3 klor- eller bromatomer, C2~ C6 -alkenyl, usubstituert eller med klor eller brom en eller to ganger substituert, C3 -C^ -alkinyl, geranyl, farnesyl, (C1-C4 )alkoksykarbonyl-( C1- C3)-alkyl,1,2,4-triazolylmetyl, fenyl(Ci -C4 )-alkyl eller fenoksy( C^- C^)-alkyl, fenyl eller pyridyl, og de fire sistnevnte grupper respektivt er usubstituert eller er substituert en til tre ganger med F, Cl, Br, CF3 , ( C^ C^ )-alkyl-, (C1-C4 )-alkoksy- , fenoksy-, CN, N02 , COOH- eller ( C^- C^ )-alkoksykarbonyl, idet substituentene er like eller forskjellige, R <3> kan imidlertid også bety resteneellerhvori R <4> betyr C-L-C^-alkyl, C5 - eller C6 -cykloalkyl, C2 -C6 - alkenyl , fenyl, naftyl eller f enyl-( ^^4 )-alkyl, idet de tre sistnevnte rester er usubstituerte eller substituerte en til tre ganger med F, Cl, Br, C-L-C4-alkyl eller C^ -C4 -alkoksy, idet substituentene er like eller forskjellige, eller med en gang med en trifluor- eller triklormetylgruppe og R <5> og R <6> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C^ - C^ -alkyl, usubstituert eller en til tre ganger med F, Cl,Br substituert fenyl, idet ikke begge samtidig betyr H eller fenyl, R<7> betyr hydrogen, Ci-C^ -alkyl, C2 -C3 -alkinyl, fenyleti- nyl, benzyl eller fenyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituerte eller substituert med 1 til 2 F, Cl, Br, C1 -C4 -alkyl-eller C^ -C4 -alkoksygrupper, idet substituentene er like eller forskjellige, betyr a)med ¥ -. CH eller N ogR<12> tilsvarer ( C-^- t^ )-alkyl eller CF3 b) - X - R <8> hvor X betyr -0-, -S-, S=0, S02 ogR 8 betyr (C1 - <C>12 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet (C3 -C8 )-cykloalkyl, ( C3-C8)cykloalkyl-(C1-C4 )-alkyl, fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, f enyl ( C^ C^ )-alkyl, naf tyl, bifenyl (C-l-C4 )-alkyl, fenyltiofenyl(C1 -C4 )-alkyl, fenoksyfenyl (Ci-C^j )alkyl, naf tyl (C1-C4 )-alkyl, benztia-zol-2-yl, benzimidazol-2-yl, N-(C1-C4 )-alkyl-benz imidazol-2-yl, pyridyl, pyrimidin-2-yl, furfuryl, tienyl-2-metyl, Idet de nevnte ringsystemer er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er like elier forskjellige og respektivt betyr F, Cl, Br, J, CF3 , ( C^ C^ )-alkyl, (C1 -C4 )-alkoks <y> ,c) betyrhvor R <9> betyr (C1 -C8 )-alkyl, (C5 -C8 )-cykloalkyl, acetyl, fenyl, benzyl, idet fenylkjernen respektivt er usubstituert eller substituert med 1-3 F, Cl, Br, J, CF3 , (C^ -C4 )-alkyl- eller (C^-C4 )-alkoksygrupper som er like eller forskjellige,d) betyr medR 10 ogR 1 <1> like eller forskjellige (C1 -C4 )alkylnu f) betyrmed R <13> lik ( C±- C8 )-alkyl, (C3 -C6 )-cykloalkyl, fenyl, benzyl, fenoksyfenyl, idet fenylkjernene respektivt er usubstituert eller substituert med 1-3 F, Cl, Br, J, CF3 , N02 , (Cj^ -C4J -alkyl eller (C^ ^ )-alkoksygrupper som er like eller forskjellige, og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av forbindelser, hvori a) samtidig Z betyr C=0, A betyr fenyl og Y betyr S-CH3 eller S-fenyl, eller b) samtidig Z betyr C=0 , A betyr fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter (som uavhengig av hverandre er valgt fra F, Cl, Br, J, CF3 , (C!-C4 )-alkyl og ( C^ C^ )-alkoksy eller 5-klorpyrid-2-yl og Y betyrl,2,4-triazol-l-yl.
- 2 . Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av substituentene har følgende be- tydning : 35 Oppfinnelsen vedrører også; salter eller kvaterniseringsprodukter av forbindelsen med formel I, som ved nærvær av et N-atom er i stand til å danne slike derivater. 5 Foretrukket blant forbindelsene med formel I er slike hvori minst en av substituentene har følgende betydning: A betyr fenyl, bifenyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, indanyl, respektivt usubstituert eller er substituert i10 den aromatiske ring med en eller to substituenter som er like eller forskjellige og respektivt betyr F, Cl, Br, CF3 , (C1 -C4 )-alkyl eller (C1 -C4 )-alkoksy, Y 15med W = CH eller N b) -X-R <8> hvor 20 X betyr 0 , - SR<8> betyr (C1-C12 )-alkyl, rettlinjet eller forgre net, fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, fenyl-( Ci-02 )alkyl, naf tyl , bifenylCC-L-C2 )alkyl, naf tyl ( C1-C2 )alkyl, benztiazol-2-yl,25 benzimidazol-2-yl, furfyryl, tienyl-2-metyl, idet de nevnte ringsystemer er usubstituerte eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er like eller forskjellige og respektivt betyr F, Cl, Br, CF3 , metyl, metoksy-30 grupper,c) betyr35 nvor R <9> betyr fenyl, benzyl, respektivt usubstituert eller substituert med 1 eller 2 F, Cl, Br, CF3 , metyl eller metoksygrupper, Z betyrR<2> , R <3> ogR<7> har de nevnte betydninger. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av substituentene har følgende betydninger: Helt spesielt foretrukket er forbindelser, hvori minst en av substituentene har følgende betydninger: A betyr fenyl, tienyl, respektivt usubstituert eller substituert med 1 eller 2 F- eller Cl-atomer, metyl, metoksy,hvor W betyr CH eller N b) betyr -X-R <8> hvor X betyr 0, S, R<8> betyr ( C^ C^ )-alkyl, rettlinjet eller for forgrenet, fenyl, benzyl, naftyl, tienyl-metyl, respektivt usubstituert eller substituert en eller to ganger med F, Cl, metyl, metoksy,R , R og R har de nevnte betydninger og deres salter med-fysiologisk tålbare syrer. 4 . Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1-3, til fremstilling av antimykotika og anvendelse av forbindelsene som stabilisatorer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO873865A NO873865L (no) | 1986-03-15 | 1987-09-15 | 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863608727 DE3608727A1 (de) | 1986-03-15 | 1986-03-15 | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte |
| NO871051A NO165104C (no) | 1986-03-15 | 1987-03-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. |
| NO873865A NO873865L (no) | 1986-03-15 | 1987-09-15 | 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873865D0 NO873865D0 (no) | 1987-09-15 |
| NO873865L true NO873865L (no) | 1987-09-16 |
Family
ID=27194156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873865A NO873865L (no) | 1986-03-15 | 1987-09-15 | 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO873865L (no) |
-
1987
- 1987-09-15 NO NO873865A patent/NO873865L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873865D0 (no) | 1987-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1096873A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments | |
| KR890000377B1 (ko) | 아졸류의 제조방법 | |
| FI76568C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| NO136793B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater. | |
| NO150638B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, basiske ethere | |
| JPS62240680A (ja) | ２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法 | |
| DK145196B (da) | (1-phenyl-2-triazolyl-ethyl)-ether-derivater til anvendelse i fungicider til plantebeskyttelse og andre tekniske formaal | |
| US4124767A (en) | Imidazolyl-oxime ethers having anti-mycotic and bactericidal activity | |
| JPS6258355B2 (no) | ||
| NO791112L (no) | Oskimino-triazolyl-etaner, samt deres anvendelse som fungisider | |
| US4246274A (en) | Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles | |
| NO152255B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| US4238498A (en) | Antimycotic substituted diphenyl-imidazolyl-methanes | |
| NO873865L (no) | 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling samt anvendelse som antimykotika eller som mellomprodukt. | |
| US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
| NO784041L (no) | Azolylalkyl-pyridinyl-etere, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som fungicider | |
| CN110740995A (zh) | 制备取代苯氧基苯基醇的方法 | |
| NZ196762A (en) | N,n-disubstituted-2-(isoxazol-4-yl)indol-3-ylethylamines | |
| EP0122452A1 (en) | Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6247178B2 (no) | ||
| SE443560B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 1-amino-legre alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| US2733241A (en) | Basic derivatives of substituted cyclo- | |
| US4349560A (en) | Antimycotic imidazolyl-indeno-thiophene compounds, composition and method of use |