NO873895L - Indolokinoksaliner med substituenter i 6-stilling som omfatter cykliske grupper. - Google Patents
Indolokinoksaliner med substituenter i 6-stilling som omfatter cykliske grupper.Info
- Publication number
- NO873895L NO873895L NO873895A NO873895A NO873895L NO 873895 L NO873895 L NO 873895L NO 873895 A NO873895 A NO 873895A NO 873895 A NO873895 A NO 873895A NO 873895 L NO873895 L NO 873895L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- groups
- quinoxaline
- indolo
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical class N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 4
- RZMHECYBKLOMKN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CP(=O)=O Chemical compound OC(=O)CP(=O)=O RZMHECYBKLOMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4NC3=NC2=C1 LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CC#N)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- LJHHJFAUMZLYRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 LJHHJFAUMZLYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)acetonitrile Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CC#N XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- -1 methylene acetate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WJNFJAFRCSYKDG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 WJNFJAFRCSYKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNQHFLMHHQVBP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)piperidine-2,6-dione;7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical compound N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21.O=C1CCCC(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 JGNQHFLMHHQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 1-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2C(=O)C MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMCBWOVDCDPLW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)propyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C=2N=C3C=C(C)C(C)=CC3=NC=2N1CCCN1C(=O)CCCC1=O QKMCBWOVDCDPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBPWILHYFTYPS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(9-bromoindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)propyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC(Br)=CC=C2N1CCCN1C(=O)CCCC1=O LYBPWILHYFTYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFUIWRRMXBZFO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 SCFUIWRRMXBZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,9-trichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Cl)N3CC#N)C3=NC2=C1 YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRDFYQQCYUTNN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichloro-6h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=C(N=C(C(Cl)=N4)Cl)C4=CC(CC#N)C3=NC2=C1 VXRDFYQQCYUTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODGKQGZEVQTQW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 YODGKQGZEVQTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanamine Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CCN PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWXVPAJDBIRQA-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 SMWXVPAJDBIRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDQXUUDOWYSKL-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromoindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Br)N3CC#N)C3=NC2=C1 XMDQXUUDOWYSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCCHMFFNHOXEU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NCCN1 GHCCHMFFNHOXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)P(O)(O)=O PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRUDVUTJMYELQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)piperidine-2,6-dione Chemical compound ClCCCC1CCC(=O)NC1=O UBRUDVUTJMYELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUQUQGDGYJKQE-UHFFFAOYSA-N 3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCCN)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 FGUQUQGDGYJKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-nitrosocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical class O=NC1(C)C=CC=CC1N ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye indolokinoksaliner med substituenter i 6-stilling som inneholder cykliske grupper med den generelle formel I
hvori r! representerer hydrogen eller en eller flere, fortrinnsvis 1 til 4, like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10, valgt fra halogen, lavere alkyl-/alkoksygrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper; X er en gruppe
hvori Y er CEtø, NH, 0 eller S og a er 2, 3 eller 4 og hvori bindingen -C=N- også kan være mettet; Z er alkyl som har 1-6 karbonatomer, Cl, Br eller CF3og
R3representerer hydrogen, lavere alkyl-/cykloalkylgruppe som ikke har mer enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med Jod, Jodmonoklorid eller jodmonobromid.
De nye indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse har høy antiviral aktivitet og flere av forbindelsene utviser en anti-cancer effekt.
En egnet gruppe av forbindelser er forbindelser hvori X er
en gruppe
hvori Y = NH, 0 eller S og a er 2 eller 3.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av de nye indolokinoksaliner.
Forbindelser kan fremstilles ved omsetning av 6H-indolo-(2,3-b)kvinoksaliner i 6-stilling med en reaktiv forbindelse som inneholder gruppen -CHR3X. Egnede løsningsmidler i denne sammenheng er slike som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og dimetylacetamid. Alkylering i 6-stilling fremmes ved lav temperatur under omsetningen. Små mengder av 5-alkylert 5H-indolo(2,3-b) kinoksaliner dannes som biprodukt i nevnte alkylering. Tidligere har etanol vært anvendt som løsningsmiddel i denne type alkylering, [F.Knotz, W.Wende-lin, Sei.Pharm., 43, 249 (1975)]. Dette er uhensiktsmessig, da det med løsningsmidler av denne type og ved den nevnte temperatur erholdes et relativt ufordelaktig isomerforhold. De 5-alkylerte substanser har en betraktelig lavere aktivitet.
De 5-alkylerte produkter kan, som ualkylertre utgangsmaterialer, hvis foreliggende, fjernes ved kromatografi, f.eks. på silicagel med egnet elueringsmiddel, f.eks. metylenklo-rid/metanol. Utgangsmaterialene kan fremstilles ved kondensasjon av isatiner med o-fenylendiaminer. Hvis det anvendes usymmetriske o-fenylendiaminer for dette, hvilket er nødvendig f.eks. for fremstilling av 1-, 2-, 3- eller 4-monosubstituerte utgangsmaterialer, erholdes generelt isomerblandinger som kan være vanskelige å separere. Disse vanskeligheter kan unngås ved å fremstille 6H-indolo(2,3-b) kinoksaliner ved kondensasjon av oksindoler med 2-nitroso-toluidiner som vist nedenfor. R can være hydrogen eller en nitrogenholdig basisk alkylgruppe. Med aminoalkylgrupper som substituenter kan de aktive forbindelser fremstilles i ett trinn.
En annen måte å unngå vanskelighetene på er å anvende N-alkylerte o-fenylendiaminer, hvorved 5-alkylerte 5H-indolo(2,3-b )- kinoksaliner erholdes. Deretter kan sub-stituentene i 5-stilling fjernes ved koking med hydrogen-bromid oppløst i eddiksyre.
De 5- alkylerte 5H-indolo(2,3-b)kinoksaliner kan omleires termalt til 6-alkylerte 6H-indolo(2,3-b) kinoksaliner. R kan være en aminialkylgruppe. Ved denne omleiringsreaksjon foreligger altså en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de aktive forbindelser. Det ble funnet at anionet til indolokinoksalinene lett kan alkyleres med klorace-tonitril hvorved det fremstilles 6-cyanometylindolokinoks-aliner som ved egnet reduksjon kan omdannes til 6-(2-amino-etyl)indolokinoksaliner. Substanser av denne art kan også fremstilles som vist nedenfor.
6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin er også egnet som utgangsmateriale for fremstilling av f.eks. 6-(A~2-tiasolin-2-metyl)-6H-indol(2,3-b)kinoksalin og 6-(A-2-imidasolin-2-metyl)-6H-indol(2,3-b)kinasolin. Ved fremstilling av den sistnevnte klasse av substanser, er tilsetning av svovel hensiktsmessig.
Basene kan lett omdannes til fysiologisk akseptable addi-sjonsforbindelser, såsom hydroklorid, oksalat, tartrat og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
En meget interessant gruppe forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, er addukter mellom fosfonoalkansyrer, så som fosfonomaursyre, fosfonoeddiksyre, fosfonopropion-syre, fosfonosmørsyre, fosfonoglykolsyre og dets O-acetyl-derivat, og indolokinoksalinene med formel I. De sistnevnte addukter er av interesse, da komponentene som sådanne har antiviral aktivitet og griper inn på forskjellige måter i livssyklusen til DNA-virus. Det er kjent at fosfonoeddiksyre og fosfonomaursyre er aktive mot herpesvirus, se [Applied Microbiology, bind 26, nr.3, september 1973, Shipkowitz et al, "Suppression of Herpes Simplex Virus Infection by Phosphonoacetic Acid", s. 264-267]; [Biochemi-stry, bind 15, nr. 2, 1976, S. Leinbach et al, "Mechanism of Phosphonoacetate Inhibition of Herpesvirus-Induced DNA Polymerase", s. 426-430]; [Antiviral Research, I (1981), A. Larsson and B. Oberg, "Selective Inhibition of Herpes virus DNA Synthesis by Foscarnet, s. 55-62]; J.gen. Virol., 45,
(1979), Bo Sundquist and Bo Oberg "Phosphonoformate Inhibits Reverse Transeriptase", s. 273-281].
I stedet for å anvende isolerte addukter av indolokinoksalin med syrer kan naturligvis direkte fremstilte blandinger av indolokinoksalin og syrene anvendes.
Indolokinoksaliner uten nitrogenholdige basiske grupper i 6-stilling har vært beskrevet i litteraturen, se [Katagiri,
K. et al., in Shionogi Kenkyosho Nempo 16 (1966) pp. 52-57]. I nevnte artikkel beskrives et 6-acetylindolokinoksalin. Dog utviser indolokinoksaliner uten nitrogenholdige basiske grupper i 6-stilling ingen effekt mot virus og/eller cancer, og den viste hemning av fager var ubetydelig.
Knotz (se ovenfor) har vist at indolokinoksalin har effekt mot visse bakterier, hvilken effekt dog er betraktelig lavere enn effekten som vises ved fremstillingene som anvendes i dag. Knotz har ikke rapportert noen studier på effektene til de beskrevede indolokinoksaliner hverken mot virus eller mot tumorer. Dette tatt i betraktning er akti-viteten som utvises av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse meget uventet.
Indolokinoksalin utviser sterk inaktivering av herpes simplex viruset som ble studert ved en fremgangsmåte i henhold til Wahren et al "A novel method for determinig the sensitivity of herpes simplex virus to antiviral compounds", Journal of Virological Methods, 6 (1983) 141-149, Elsevier Biomedical Press, "Computer-based virus sensitivity assay and neutralization method, applications for herpes viruses", Journal of Virological Methods, 6 (1983) 271-182, Elsevier.
Eksempel 1
6- cvanometyl- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin
Indolokinoksalin (10,95 g) blir oppløst i tørr dimetyl sulfoksyd (150 ml) under nitrogen og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes med god omrøring ved 35 °C. Etter avsluttet hydrogengassutvikling (ca. 30 min.) tilsettes kloracetoni-tril (4,0 g) dråpevis under omrøring ved 20 °C. Etter 1 dag ved denne temperatur tilsettes vann (20 ml) og krystaller dannes av ren 6-cyanometylindolokinoksalin (8,9 g) som sugefUtreres og vaskes med metanol etterfulgt av vann. Moderluten i en stor mengde vann og den dannede utfelling tørkes og renses ved kromatografi på silicagel med metylen klorid/metanol som eluent. På denne måte isoleres ytterlig-
re 3,0 g av 6-cyanometyl-6H-indolo (2,3-b)kinoksalin. Det totale utbytte er da 11,9 g, 92$, smp. 231-232 °C.
På korresponderende måte fremstilles de følgende forbindelser :
2,3-diklor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3)kinoksalin,
smp. 259-260 °C.
2,3-dimetyl-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin,
smp. 244-246 °C.
2,3,9-trlklor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,,3-b)kinoksalin,
smp. 296-298 °C.
2,3,dimetyl-9-klor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)-kinoksalin, smp. 286-288 °C.
9-brom-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b) kinoksalin,
smp. 246-<2>47 °C.
2,3-dimetyl-9-brom-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 268-270 °C.
Eksempel 2
6-( / V- 2- tiazolin- 2- metvl)- 6H- indolo( 2, 3- bIkinoksalin 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes (180 °C) i 45 minutter sammen med 2-aminoetanetiol (2,5 g). Det dannede produkt omkrystalliseres fra dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd og vaskes med etanol og tørkes. Utbytte 2,90 g, 95$, smp. 177-179 °C.
På korresponderende måte fremstilles de følgende forbindelser : 6-(A -2-tiazolin-2-metyl)-2,3-diklor-6H-indolo(2,3-b) kinoksalin, smp. 265-267 °C.
6-(A -2-tiazolin-2-metyl)2,3,9-triklor-6H-indolo(2,3-b) kinoksalin, smp. 290-292 °C.
6-(A-2-tiazolin-2-metyl )-2 , 3 , 9-6H-indolo( 2 , 3-b ) kinoksalin, smp. 290-292 °C.
6-(^-2-tiazolin-2-metyl)-9-brom-6H-indolo-(2,3-b)
kinoksalin, smp. 258-260 °C.
6-( Z\ -2-tiazolin-2-metyl)-2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo-(2,3-b )kinoksalin,smp.300-392 °C.
Eksempel 3
6-( A - 2- imidazoIino- 2- iiietyl)- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes til koking under tilbakeløp (140 °C, 3 timer) med etylendiamin (4 ml) i nærvær av svovel (0,2 g) som katalysator. Overskudd av etylendiamin destilleres av under redusert trykk og resten rekrystalliseres fra acetonitril, 2,09 g, 69$, smp. 218-220 °C.
På korresponderende måte fremstilles de følgende forbindelser : 6-(A.-2-imidazolin-2-metyl)-9-brom-6H-indolo(2,3-b)-kinoksalin, smp. 285-287 °C,
6-(/y-2-imidazolin-2-metyl)-2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin, smp. 298-300 °C.
Eksempel 4
6-( A- 2- imidazolin- 2- metvl)- 2 . 3- dimetyl- 6H- indolo( 2 . 3- b )-kinoksalin
2,3-dimetylindolo(2,3-b)kinoksalin (12,35 g) oppløses i tørr dimetylsulfoksyd (200 ml) under nitrogen og med god omrøring og natriumhydrid (2,6 g) tilsettes under omrøring ved 35 C Etter avsluttet hydrogengassutvikling tilsettes 2-klormetyl-4,5-dihydroimidazolhydroklorid (7,75 g) porsjonsvis ved 20 °C. Etter 1 dag ved denne temperatur helles reaksjonsblandingen i vann og pH tilpasses til ca. 10. Den erholdte base separeres fra og tørkes og rekrystalliseres fra metylenace-tat (med avsluttende nedkjøling til -25 °C).
På korresponderende måte fremstilles den følgende forbindelse : 6-A-2-imidazolin-2-metyl)-2,3,9-triklor-6H-indolo-(2,3-b)
kinoksalin, smp. 283-286 °C.
Eksempel 5
6-( 2- aminoetvl- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin • HC1 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes til koking under tilbakeløp med litiumaluminiumhydrid (0,60 g) i tetrahydrofuran (40 ml) i 6 timer og så tilsettes vann (2 ml) forsiktig dråpevis. Etter omrøring i 1 time separeres det faste stoff bort og resten konsentreres. Resten oppløses i tørr eter og basen utfelles som hydroklorid ved tilsetning av 1,40 g hydrogenklorid, 47$, smp. 280-282 °C.
Eksempel 6
6-( 3- ftalimidopropyl)- 6H- lndolo( 2. 3- b) kinoksalin Indolokinoksalin (10,95 g) oppløses i tørr dimetylsulfoksyd (180 ml) under nitrogen, og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes ved god omrøring ved 35 °C. Etter avsluttet hydrogengassutvikling (omtrent 30 minutter) tilsettes 3-klorpropyl-ftalimid (11,20 g) i porsjoner ved 20 °C. Etter 1 dag ved denne temperatur helles reaksjonsblandingen i vann. Etter filtrering, tørking, utføres rekrystallisering fra acetonitril 15,10 g, 74$, smp. 212-214 °C.
Eksempel 7
6-( 3- a. inopropyl )- 6H- indolo-( 2. 3- b) kinoksalin * HC1 6-(3-ftalimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (4,06 g) oppvarmes til koking under tilbakeløp (4 timer) i etanol (200 ml) hvori 0,5 ml hydrazin er oppløst. Etter varme-filtering konsentreres filtratet og oppløses i tørr eter og så tilsettes hydrogenklorid. Utfellingen som dannes sugefUtreres og tørkes. Utbytte 3,12 g, 57$, smp. 288-291 °C.
Eksempel 8
6-( 1, 4 , 5 , 6- tetrahydropyrimidin- 2- met. vl )- 6H- indolo( 2 , 3- b )-kinoksalin
6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes under tilbakeløp (160 °C, 3 timer) med 1,3-diaminpropan (6 ml) i nærvær av svovel (0,2 g) som katalysator. Overskudd av
1,3-diaminpropan destilleres av under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra acetonitrill, 2,53 g, 80$, smp. 260-262 °C.
På korresponderende måte fremstilles den følgende forbindelse : 6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-metyl)-2,3-diklor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 302-304 °C.
Eksempel 9
6-( 3- glutarimidopropyl)- 6H- indolo-( 2, 3- b) kinoksalin Indolokinoksalin (10,45 g) oppløses i tørr dimetylsulfoksyd (80 ml) under nitrogen og natriumhydrid ( 1,3 g) tilsettes under god omrøring ved 35 °C. Etter avsluttet hydrogengassutvikling tilsettes 3-klorpropylglutarimid (9,5 g) i porsjoner ved 20 °C. Etter 1 dag ved denne temperatur helles reaksjonsblandingen i vann. Etter filtrering utføres tørking og rekrystallisering fra acetonitril. Utbytte 12,0 (64$), smp. 312-314 °C.
På korresponderende måte fremstilles de følgende forbindelser : 6-(3-glutarimidopropyl)-9-brom-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 322-325 °C.
6-(3-glutarimidopropyl)-2,3-dimetyl-9-brom-6H-Indolo(2,3-b)-kinoksalin, smp. 340-342 °C.
Eksempel 10
6-( 3- glutarimidpropyl)- 6H- lndolo( 2, 3- b) kinoksalin 6-(3-aminopropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,77 g, 0,01 mol) oppvarmes (3 timer, 170 °C) med tørr glutarsyre (1,14 g, 0,01 mol)) og får så kjøle av og rekrystallisering fra acetonitril utføres.
Utbytte: 3,43, (92$), smp.. 312-314 °C.
Eksempel 11
6-( 3- piperidinpropyl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin. 6-(3-glutarimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (3,72 g)
g) i tetrahydrofuran (40 ml) i 6 timer, så tilsettes vann (2 ml) forsiktig dråpevis. Etter omrøring i 1 time skilles
det faste materiale fra og resten konsentreres. Resten oppløses i tørr eter og basen utfelles som hydroklorid ved tilsetning av hydrogenklorid. Utbytte 2,60 g (68$), smp. 262-266 oC.
Eksempel 12
6- benzoksazolo- 2- metyl- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) og 2-amino-fenol (1,09 g) oppløses i N,N-dimetylacetamid (15 ml) og svovel ( 0,2 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp (160 °C, 24 timer). Produktet utfelles ved å tilsette etanol. Utbytte: 3,30 g (95$), smp.242-244 °C.
På korresponderende måte fremstilles følgende forbindelser: 6-(benzimidazolo-2-metyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin,
smp. 228-230 °C,
6-(5,6-diklorbenzimidazolo-2-metyl)-2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo(2,3-b )kinoksalin, smp. 288-290 °C,
6-(5-trifluormetylbenzimidazolo-2-metyl)-2,3-dimetyl-6H-indolo(2,3-b)kinokslin, smp. 265-267 °C,
6-benzotiazolo-2-metyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 270-272 °C,
6-(5,6-diklorbenzotiazol-2-metyl)-6H-indolo(2,3-b)-kinoksalin, smp. 301-303 °C.
6-(benzotiazolo-2-metyl)-2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo-2,3-b)kinoksalin, smp. 290-293 °C.
Eksempel 13
6-( 3- piperidinpropyl)- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin-fosfonacetat
6-(3-piperidinpropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (233 mg, 0,001 mol) oppløses i dioksan-eter (15 ml) og en oppløsning av fosforeddiksyre (140 mg, 0,001 mol) i dioksan-eter (10 ml) tilsettes. Etter 2 timer ved 25 °C sugefUtreres det dannede addukt. Utbytte 434 mg (89$),
Claims (12)
1. Indolokinoksaliner som har substituenter i 6-stilling
som inneholder cykliske grupper med generell formel I
hvori Ri representerer hydrogen eller en eller flere, fortrinnsvis 1-4, like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10, valgt fra halogen, lavere alkyl-/alkoksygrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper;
X er en gruppe
eller
hvori Y er CH£ , NH, 0 eller S og a er 2,3 eller 4 og hvori bindingen -C=N- også kan være mettet; Z er alkyl som har 1-6 karbonatomer, Cl, Br eller CF3 og
R3 representerer hydrogen, lavere alkyl-/cykloalkyl grupper som ikke har mere enn 4 karbonatomer,
og de fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
2. Indolokinoksaliner i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er en gruppe
hvori Y = NH, 0 eller S og a er 2 eller 3.
3. Indolokinoksaliner i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det er 6-(A-2-"tiazolino-2-metyl )-6H-indolo(2 ,3-b )kinoksalin, 6-(A. -2-tiazolino-2-metyl-(2,3-diklor-6H-indolo(2,3-b)-kinoksalin,
6-( /\-2-tiazolin-2-metvl)-2,3,9-triklor-6H-indolo(2,3-b)-kinoksalin, eller
6-(A -2-imidazolin-2-metyl )-6H-indolo( 2 , 3-b )kinoksalin.
4. Indolokinoksalin i henhold til ett av kravene 1-3, karakterisert ved at det er et addukt av indolokinoksalin med formel I og en fosfonoalkansyre.
5. Indolokinoksalin i henhold til krav 4, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er fosfonomaursyre .
6. Indolokinoksalin i henhold til krav 4, karakterisert ved at fosfonalkansyren er fosfoneddik-syre.
7. En fremgangsmåte ved fremstilling av indolokinoksaliner som har substituenter i 6-stilling inneholdende cykliske grupper med den generelle formel I
hvori R-L representerer hydrogen eller en eller flere, fortrinnsvis 1-4, like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10, valgt fra halogen, lavere alkyl-/alkoksygrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper;
X er en gruppe
hvori Y er CH2 , NH, 0 eller S og a er 2,3 eller 4 og hvori bindingen -C=N- også kan være mettet; Z er alkyl som har 1-6 karbonatomer, Cl, Br eller CF3 og
R3 representerer hydrogen, lavere alkyl-/cykloalkylgrupper som har ikke mer enn 4 karbonatomer,
og de fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid, karakterisert veda) å omsette et kinoksalin med den generelle formel II
hvori er som definert ovenfor, med en reaktiv forbindelse som inneholder gruppen -CHR3 X, der R3 og X er som definert ovenfor, og eventuelt å omdanne forbindelsen erholdt til korresponderende fysiologisk akseptable addisjonsprodukter med syrer/halogenaddukter; ellerb) å omleire et kinoksalin med den generelle formel III
hvori Ri, R3 og X er som definert ovenfor,
ved oppvarming og eventuelt å omdanne forbindelsen erholdt til det korresponderende fysiologisk akseptable addisjons-produkt med syrer/halogenaddukter.
8. Middel med aktivitet mot kreft, karakterisert ved at det som aktiv komponent inneholder et indolokinoksalin med den generelle formel I
hvori Ri representerer hydrogen eller en eller flere, fortrinnsvis 1 til 4, lignende eller forskjellige substituenter i stillingen 1-4 og/eller 7-10, valgt fra halogen, lavere alkyl/alkoksygrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper,
X er en gruppe
hvori Y er CHg, NH, 0 eller S og a er 2,3 eller 4 og hvori bindingen også kan være mettet; Z er alkyl som har 1-6 karbonatomer, Cl, Br eller CF3 og
R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkylgrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer,
og de fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
9. Antiviralt middel, karakterisert ved at det inneholder som aktiv komponent et indolokinoksalin med generell formel I hvori Ri representerer hydrogen eller en eller flere, fortrinnsvis 1-4, like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10, valgt fra halogen, lavere alkyl-/alkoksygrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper;
X er en gruppe
hvori Y er CHg, NH, 0 eller S og a er 2,3 eller 4 og hvori bindingen -C=N- også kan være mettet; Z er alkyl som har 1-6 karbonatomer, Cl, Br eller CF3 og
R3 representerer hydrogen, lavere alkyl-/cykloalkylgrupper som ikke har mer enn 4 karbonatomer,
og de fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter, fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
10. Et antiviralt middel i henhold til krav 9, som er aktivt mot DNA-virus, karakterisert ved at det inneholder et addukt eller en blanding av et indolokinoksalin med formel I og en fosfonoalkansyre.
11. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er er fosfonomaursyre.
12. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonalkansyren er fosfonoeddiksyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8600261A SE8600261D0 (sv) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper |
| PCT/SE1987/000020 WO1987004437A1 (en) | 1986-01-21 | 1987-01-19 | Indoloquinoxalines with substituents in 6-position containing cyclic groups |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873895L true NO873895L (no) | 1987-09-16 |
| NO873895D0 NO873895D0 (no) | 1987-09-16 |
Family
ID=20363171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873895A NO873895D0 (no) | 1986-01-21 | 1987-09-16 | Indolokinosaliner med substituenter i 6-stilling som omfatter cykliske grupper. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4916124A (no) |
| EP (1) | EP0231159B1 (no) |
| JP (1) | JPH07103121B2 (no) |
| KR (1) | KR880700802A (no) |
| AT (1) | ATE109782T1 (no) |
| AU (1) | AU607903B2 (no) |
| DE (1) | DE3750338T2 (no) |
| DK (1) | DK492687D0 (no) |
| ES (1) | ES2061525T3 (no) |
| FI (1) | FI883374A7 (no) |
| HU (1) | HU205930B (no) |
| NO (1) | NO873895D0 (no) |
| OA (1) | OA08745A (no) |
| RU (1) | RU1779254C (no) |
| SE (1) | SE8600261D0 (no) |
| WO (1) | WO1987004437A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2160769A1 (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Taro Matsumoto | Indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives |
| SE529777C2 (sv) * | 2006-01-23 | 2007-11-20 | Vironova Ab | Nya föreningar och användning därav |
| EP3725785B1 (en) * | 2013-04-12 | 2024-04-10 | Nebolsin, Vladimir | Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing the glutarimide derivative |
| CN104987336B (zh) * | 2015-07-16 | 2017-09-29 | 河北大学 | 乏氧选择性抗肿瘤前药吲哚[2,3‑b]喹喔啉‑11‑氧衍生物、药物组合物、制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8600260D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Substituerade indolokinoxaliner |
-
1986
- 1986-01-21 SE SE8600261A patent/SE8600261D0/xx unknown
-
1987
- 1987-01-19 HU HU867A patent/HU205930B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 AT AT87850013T patent/ATE109782T1/de active
- 1987-01-19 EP EP87850013A patent/EP0231159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 DE DE3750338T patent/DE3750338T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-19 JP JP62500755A patent/JPH07103121B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 US US07/102,146 patent/US4916124A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-19 WO PCT/SE1987/000020 patent/WO1987004437A1/en not_active Ceased
- 1987-01-19 AU AU68993/87A patent/AU607903B2/en not_active Ceased
- 1987-01-19 ES ES87850013T patent/ES2061525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-16 NO NO873895A patent/NO873895D0/no unknown
- 1987-09-18 DK DK492687A patent/DK492687D0/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-21 KR KR870700853A patent/KR880700802A/ko not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-15 FI FI883374A patent/FI883374A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-19 RU SU884356272A patent/RU1779254C/ru active
- 1988-07-21 OA OA59391A patent/OA08745A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA08745A (en) | 1989-03-31 |
| WO1987004437A1 (en) | 1987-07-30 |
| FI883374A0 (fi) | 1988-07-15 |
| RU1779254C (ru) | 1992-11-30 |
| HUT47938A (en) | 1989-04-28 |
| ES2061525T3 (es) | 1994-12-16 |
| AU607903B2 (en) | 1991-03-21 |
| HU205930B (en) | 1992-07-28 |
| US4916124A (en) | 1990-04-10 |
| SE8600261D0 (sv) | 1986-01-21 |
| FI883374A7 (fi) | 1988-07-15 |
| JPH07103121B2 (ja) | 1995-11-08 |
| JPS63502587A (ja) | 1988-09-29 |
| ATE109782T1 (de) | 1994-08-15 |
| EP0231159B1 (en) | 1994-08-10 |
| AU6899387A (en) | 1987-08-14 |
| KR880700802A (ko) | 1988-04-12 |
| DE3750338D1 (de) | 1994-09-15 |
| NO873895D0 (no) | 1987-09-16 |
| DK492687A (da) | 1987-09-18 |
| DE3750338T2 (de) | 1994-12-08 |
| DK492687D0 (da) | 1987-09-18 |
| EP0231159A1 (en) | 1987-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0238459B1 (en) | Substituted indoloquinoxalines | |
| Blicke et al. | Reactions of 1, 3-Dimethyl-5, 6-diaminouracil | |
| US4466976A (en) | Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives | |
| Leonard et al. | Linear benzoadenine. Stretched-out analog of adenine | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| Vedachalam et al. | Facile synthesis and nitration of cis-syn-cis-2, 6-dioxodecahydro-1H, 5H-diimidazo [4, 5-b: 4', 5'-e] pyrazine | |
| CN113004305B (zh) | 大环化合物及其制备方法和用途 | |
| Koppel et al. | Potential Purine Antagonists. XI. Synthesis of some 9-aryl (alkyl)-2, 6-disubstituted purines | |
| PT752992E (pt) | Derivados de imidazo¬1,2-a|indeno¬1,2-e|pirazin-4-ona e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| IE44316B1 (en) | Indazole derivatives | |
| EP0231159B1 (en) | Indoloquinoxalines with substituents in 6-position containing cyclic groups | |
| JPWO1993003031A1 (ja) | ピロロアゼピン誘導体 | |
| CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| FEUER et al. | Preparation of 1-(3', 1'H, 6'-Pyridazinone)-3, 6-pyridazinedione. Attempts to Prepare Bicyclic Dimaleic Hydrazide1, 2 | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| HK56697A (en) | Substituted piperazines, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0406719A1 (en) | 4h-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HUT63423A (en) | Process for producing tetracyclic diimidazo- and imidazopyrimido quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| CS262670B2 (en) | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| US3808211A (en) | 4-(substituted amino)-2-(5-nitro-2-furyl)pyrimido(4,5-d)pyrimidines | |
| US4017507A (en) | 2,3-Dihydro-7-chlorothiazolo[3,2-a]benzimidazole and salt | |
| Poliakoff et al. | Synthetic trypanocides. 3. Structure-activity relations | |
| CA2042327C (en) | Pyrrolo¬2,3-b|indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |