NO880879L - Mellomprodukter. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 5-(lavere-alkyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on-forbindelser, deres kardiotoniske sammen-setninger eller blandinger samt deres fremstilling.

I Chemical Abstracts 72, 12, 615d, (1970), er følgende avsnitt angitt: "Chemotherapeutica, IV, 1,6-naftyridin-N-oksyder. Takahashi Torizo; Hamada Yoshiki; Takeuchi Isao; Uchiyama Hideko (Fac. Pharm. Meijo Univ., Nagoya, japan). Yakugaku Zasshi 1969, 89 (9), 1260-5 (Japan). Forskjellige reaksjonsbetingelser ble undersøkt for fremstillingen av I, II, III og IV ved å anvende hydrogenper-oksyd på 1,6-naftyridin i HOAc oppløsning.

It,UV, NMR og massespektra av disse fire forbindelsene

ble målt for å bestemme deres struktur, og denne ble også bestemt ved hjelp av kjemiske fremgangsmåter så

som reduksjon med Raney nikkel. Man undersøkte også

den antibakterielle virkningen av I, II og III.

Fremstillingen av 2-hydroksy-3-metyl-l,6-naftyridin,

den tautomeriske formen av 3-metyl-l, 6-naf tyridin--2 (lH)-on, er angitt av Ogata et al., (Chem. Pharm. Bull.

20, 2264 (1972)) i to trinn ved røst at man fotocykli-serer N-(4-pyridinyl)metakrylamid for fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-2-okso-1,6rnaftyridin, hvoretter denne tetrahydro-forbindelsen dehydrogeneres ved oppvarm-

ing i eddiksyren.

Fremstillingen av 3-cyano-2-hydroksy-l,6-naftyridin,

den tautomeriske formen av 3-cyano-l,6-naftyridin-2(1H)-on, er angitt av Hawes at al., (J. Med. Chem. 16, 849

(1973)) ved at 4-aminonikotinaldehyd og etylcyanoacetat blir kokt under tilbakeløp i etanol i nærvær av piperidin. Forbindelsen er angitt som et mellomprodukt for fremstilling av 2-amino-3-cyano-l,6-naftyridin, "et mulig diuretisk middel", og vist å ha lav diuretisk aktivitet.

I en annen artikkel beskriver Hawes et al., (J. Heterocycl. Chem. 11, 151 (1974)) fremstillingen av a) 3-cyano-l,6-naftyridin-2(1H)-on ved å reagere 4-aminonikotinaldehyd med N,N-dimetylcyanoacetamid eller 4-cyanoacetylmorfolin

i nærvær av piperidin; b) 3-karbamyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on ved å bruke malonamid istedet for N,N-dimetylcyanoaceta-mid som under (a); og, c) 3-karbetoksy-l,6-naftyridin-2(lH)-on ved å bruke dietylmalonat'istedet for malonamid som underavsnitt (b).

Moller et al., (Ann. 612, 153 (1957)) beskriver som mellomprodukter 3-R-4-OH-1,6-naftyridiner hvor R er H, NH2

og COOH.

\Foroliggondo eppfinneloe angåi/-^T-R"-3-Q^~4-R '-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on med formel I

og syreaddisjonssalter eller kationiske salter av denne forbindelsen, hvor R er laverealkyl, R<1>er hydrogen eller metyl, R" er hydrogen eller laverealkyl, og Q er hydrogen,

hydroksy, amino, cyano, karbamyl, karboksy eller aminokarbamyl. Forbindelsene med formel I hvor Q er hydrogen, hydroksy, amino eller karbamyl kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder.

Oppfinnelsen angår også det kvaternære ammoniumsaltet, 1,2-dihydro-5,6-dimetyl-2-okso-l,6-naftyridinium 4-metylbenzensulfonat, som også kan brukes som er kardiotonisk middel. Foretrukne utførsler er forbindelser med formel I hvor R er metyl, etyl eller propyl, R<1>og R" hver er hydrogen, og Q er hydrogen, hydroksy, amino eller cyano. Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel I

hvor R er metyl, etyl eller propyl, R<1>og R" er hver hydrogen og Q er hydrogen. Forbindelser med formel I

hvor Q er karboksy eller aminokarbamyl såvel som forbindelser hvor Q er hydrogen, amino, cyano eller karbamyl, kan brukes som mellomprodukter, noe som er vist i det etter-følgende .

\"t>pp±innelse^ \a«^4^ også 3-Q 1 - 4 -R ' -5- ( RCO) - 6- [ 2 - ( di-laverealkyl amino )-etenyl]-2(lH)-pyridinoner med formel II

eller deres syreaddisjonssalter, hvor Q' er hydrogen eller cyano, R<1>er hydrogen eller metyl, og R, R^og R^er hver laverealkyl. Forbindelser med formel II

hvor Q' er hydrogen, kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bedømmes ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder. Forbindelser med formel II hvor Q' er cyano såvel som de hvor Q' er hydrogen, kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av nevnte forbindelser med formel I hvor Q er cyano eller hydrogen henholdsvis.

Foretrukne forbindelser er de med formel II hvor Q' og

R' hver er hydrogen, og R, R og R2hver er metyl eller etyl.

En kardiotonisk sammensetning eller blanding for å øke hjertets sammentrekningsevne består av et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som den aktive komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R, R' og R" har samme betydning som angitt for formel

I, og Q er hydrogen, hydroksy amino og cyano eller karbamyl, og R, R^og R2har samme betydning som angitt for formel II mens Q' er hydrogen.

Man kan øke hjertets sammentrekningsevne hos en pasient som krever en slik behandling ved at man oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseform tilfører nevnte pasient en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt eller kvaternært ammoniumsalt av en slik forbindelse, hvor R, R<1>og R" har samme betydning som angitt for formel

I, Q er hydrogen, hydroksy, amino, cyano eller karbamyl,

og også hvor R er hydrogen når Q er hydrogen, og R',

R^ og R2har samme betydning som angitt for formel II,

og Q' er hydrogen.

Man kan reagere 3-Q<1->4-R'-5-(RCO)-6-metyl-2(1H)-pyridin

med di-(laverealkyl)formamid di-(laverealkyl)acetal for derved å få fremstilt 3-Q'-R'-5-(RCO)-6- 2-(di-laverealkylamino)etenyl -2(1H)-pyridinon med formel II hvor Q' er hydrogen eller cyano, R<1>er hydrogen eller metyl, 'og R, R^og R2hver er lavere alkyl.

Videre kan man reagere 3-Q'-4-R<1->5-(RC0-6-[2-(di-laverealkylamino)etenyl]-2(1H)-pyridinon med formel II med forma- idin eller ammoniakk eller et ammoniumsalt, forderved å få fremstilt 3-Q-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on med formel I hvor Q og Q' hver er cyano eller hydrogen, R'

er hydrogen eller metyl, R er laverealkyl og R" er hydrogen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å bruke ammoniumacetat.

Man kan videre omdanne 3-cyano-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(lH)-on, hvor R<1>er hydrogen eller metyl og R er laverealkyl, til de tilsvarende 3-karboksy og 3-usubstituerte forbindelser ved henholdsvis å hydrolysere 3-cyano forbindelsen for derved å få fremstilt 3-karboksy forbindelsen som deretter dekarboksyleres.

3- cyano-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on, hvor R' er hydrogen eller metyl, og R er laverealkyl, kan så omdannes til de tilsvarende 3-karbamyl eller 3-ammokarbamyl-forbindelser ved at man henholdsvis hydrolyserer 3-cyanoforbindelsen for derved å få fremstilt 3-karbamylforbindelsen, som deretter kan reageres med hydrazin for fremstilling av 3-amino karbamyl-forbindelsen.

Videre kan man omdanne 3-karbamyl eller 3-aminokarbamy1-4- R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on til det tilsvarende 3-amino-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on, hvor R' er hdyrogen eller metyl og R er laverealkyl, henholdsvis,

ved å reagere 3-karbamylforbindelsen med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino, eller ved å reagere 3-aminokarbamylforbindelsen med en reagens som er istand til å omdanne karboksylsyrehydrazidet til amino.

3-amino-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan omdannes til det tilsvarende 3-hydroksy-4-R<1->5--R-1,6-naftyridin-2(lH)-on, hvor R' er hydrogen eller metyl, og R er lavere alkyl, ved å oppvarme 3-aminoforbindelsen med en vandig alkalioppløsning.

Med begrepet "laverealkyl" f.eks. i forbindelse med R

i formel I eller II eller Rj_ eller R^ i formel II, eller i forbindelse med R' i formel I, forstås alkylradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være rette eller grenede, f.es. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, tert.-butyl og isobutyl.

Forbindelse med forel I kan brukes både i den frie baseformen og i form av syreaddisjonssaltet, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er vanligvis mer hensiktsmessig å bruke i praksis, og bruken av saltformen er i praksis lik bruken av baseformen.

De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyre-

og menneskeorganismen i farmasøytiske doser av saltet, slik at den fordelaktige kardiotoniske egenskapen som ligger i den frie basen ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anionene. Passende farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor oppfinnelsen er •

de som er avledet fra mineralsyrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre,

og organiske syrer, så som melkesyre, eddiksyre, sitron-syre tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., som henholdsvis gir opphav til hydrokloridet i hydrobormidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, laktatet, acetatet, citratet, tartratet, metansulfonatet etc.

Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser med formel I fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder den passende syren, hvoretter man isolerer saltet ved å for-dampe oppløsningen, eller ved å reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i slike tilfeller vil saltet skilles direkte ut, eller kan oppnås ved å konsentrere oppløsningen. Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelse med formel II kan fremstilles på lignende måte, men under vannfrie betingelser.

Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formel I er foretrukket, så ligger alle typer syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle slike salter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for rensning eller identifikasjon, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt ved en ioneutbytning.

Andre farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser med formell I hvor Q er hydroksy eller karboksy, eller hvor R" er hydroksy, er kationiske salter avledet av sterke uorganiske eller organiske baser, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trimetylammoniumhydroksyd,, hvorved man får fremstilt det tilsvarende kationiske saltet, dvs. natrium, kalium, trimetylammoniumsaltet henholdsvis.

Molekylstrukturen på forbindelser med formlene I og II

ble fastslått på basis av opplysninger og bevis tilveiebragt ved hjelp av innfrarøde, ultrafiolette, kjernemagnetiske resonans- og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier for de elementer som inngår i forbindelsene, samt ved deres fremgangsmåter for fremstilling.

Fremgangsmåten og brken av de foreliggende forbindelser

vil nå bli mer detaljert beskrevet, slik at de som arbeider innenfor den farmasøytisk-kjemiske industri kan bruke samme fremgangsmåter.

Reaksjonen mellom 3-Q'-4-R'-5-(RCO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og di-(laverealkyl)formamid di-(laverealkyl)acetal for fremstilling av 3-Q'-4-R'-5-(RCO)-6-[2-(di-laverealkylamino)-etenylI-2(1H)-pyridinon (II) utføres ved å blande reaktantene ved 35-100°C.

Fremstillingen av 3-Q'-5-(RCO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller 3-Q'-5-(RCO)-4,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, hvor Q<*>er hydrogen og R er laverealkyl, utføres ved at man ved temperaturer fra 100 til 150°C reagerer 2-(RCO)-1-metyl-etenamin med et laverealkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, 2-propynoat eller 2-butynoat, henholdsvis, med eller uten et egnet oppløsningsmiddel.

Mellomproduktene 2-(RCO)-1-metyl-etenaminene er generelt kjente forbindelser som fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. slik det er angitt i de spesifike etterfølgende eksempler .

Nevnte 4-R'-5-(RCO)-6-mety1-1,2-dihydro-2-oksonikotinonitriler eller 4 -R ' - 5- (RCO) - 6-metyl-! 1, 2-dihydro-2-oksoniko-tinamider fremstilles ved en generelt kjent fremgangsmåte (Sunthankar et al., Indian J. of Chemistry 11, 1315-16

(1973)) eller en forbedret modifikasjon av denne fremgangsmåte, noe som er vist i de etterfølgende eksempler.

Nevnte 4-R<1->5-(RCO)-6-mety1-1,2-dihydro-2-oksonikotinnitriler eller de tilsvarende 4-R'-5-(RCO)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksonikotinamider kan hensiktsmessig hydrolyseres for fremstilling av de tilsvarende substituerte nikotinsyrer under vandige, sure betingelser ved oppvarming med en vandig mineralsyre, fortrinnsvis svovelsyre, og fortrinnsvis temperaturer mellom 70 og 130°. Alternativt kan denne hydrolysen utføres under vandige alkaliske betingelser, fortrinns-

vis ved å bruke vandig natrium eller kaliumhydroksyd med temperaturer mellom 95 og 100°C.

Dekarboksylering av 4-R 1-5-(RCO)-6-metyl-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyrer for fremstilling av de tilsvarende 4-R'-5-(RCO)-6-metyl-2(1H)-pyridinoner utføres ved oppvarming i et fravær eller nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 240 og 280°C, fortrinnsvis mellom ca. 245

og ca. 250°C.

Reaksjonen mellom forbindelser med formel II og et formamidin eller et ammoniumsalt, fortrinnsvis acetatet, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Q er hydrogen eller cyano, R' er hydrogen eller metyl, R" er hydrogen og R er lavere alkyl, utføres ved å oppvarme reaktantene til temperaturer mellom 90 og 150°C, fortrinnsvis mellom 100 og 130°, i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, eller andre oppløsningsmidler, så som eddiksyre, n-butanol, para-dioksan, dimetylsulfoksyd o.l. Foretrukne salter av formamidin og ammoniakk er de av svake organiske eller uorganiske syrer, f.eks. acetatet, citratet, laktatet, tartratet, karbonatet o.l., skjønt man også kan bruke salter av sterke syrer, f.eks. hydrokloridet og sulfatet. Eventuelt, men mindre foretrukket, kan reaksjonen utføres under ammoniakk ved hjelp av trykk.

En delvis hydrolyse av forbindelse med formel I hvor Q er cyano for fremstilling av forbindelse med formel I hvor Q er karbamyl, utføres fortrinnsvis ved å bruke konsentrert svovelsyre ved ca. romtemperatur, dvs. mellom 20 og 30°. Eventuelt kan andre sterke uorganiske syrer, så som fosforsyre, polyfosforsyre o.l. brukes istedet for nevnte svovelsyre .

Hydrolyse av forbindelser med formel I hvor Q er cyano for fremstilling av forbindelse med formel I, hvor Q er karboksy, kan hensiktsmessig utføres ved å oppvarme cyanoforbindelsen med en vandig, uorganisk syre, fortrinnsvis svovelsyre, fortrinnsvis på et dampbad. Eventuelt kan man bruke vandig fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre eller en annen syre.

En dekarboksylering av forbindelser med formel I hvor Q

er karboksy for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Q er hydrogen, utføres ved å oppvarme karboksyforbind-elsen til temperaturer mellom 2bu og~280°C i et egnet, inert oppløsningsmiddel, f.eks. en autektisk blanding av difenyl og difenyleter (DOWTHERM A), mineralolje o.l. Alternativt kan forbindelse med formel I hvor Q er cyano, hensiktsmessig omdannes til forbindelser med formel I hvor Q er hydrogen, i kokende 85% svovelsyre.

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvor Q er karbamyk ved reaksjon med hydrazin for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Q er aminokarbamyl, kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer karbamyl-forbindelsen, fortrinnsvis med hydrazin-hydrat, hvoretter man nøytraliserer reaksjonsblandingen med syre, f.eks. eddiksyre.

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvor Q er aminokarbamyl til forbindelser med formel I hvor Q er amino, utføres ved å reagere aminokarbamyl-forbindelsen med en reagens som er istand til å omdanne karboksylsyrehydrazidet fil amino. Reaksjonen utføres ved at man først reagerer aminokarbamyl-f orbindelsen med salpetersyre i et vandig medium ved lav temperatur, fortrinnsvis under 5°C, hvorved man får fremstilt den tilsvarende forbindelsen med formel I

hvor Q er karboksylsyreazidet in situ, hvoretter man rører reaksjonsblandingen ved temperaturer mellom 25 og 30°C inntil utviklingen av nitrogen stopper opp.

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvor Q er karbamyl til forbindelser med formel I hvor Q er amino, utføres ved å reagere karbamylforbindelsen med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å oppvarme en vandig blanding inneholdende forbindelse med formel I hvor Q er karbamyl, og et alkali-metall-hypohalit, fortrinnsvis hypobromit eller hypoklorit, hvoretter man surgjør reaksjonsblandingen, fortrinnsvis med en vandig mineralsyre så som saltsyre. Reaksjonen kan i begynnelsen utføres i et isbad og deretter ved romtemperatur eller endog opp til 100°C.

Alkylering av forbindelser hvor R" er H for fremstilling

av de tilsvarende 1-R" forbindelser hvor R<1>har fra 1 til 4 karbonatomer, kan utføres ved å oppvarme den tilsvarende 1-usubstituerte forbindelsen med en lavere alkylester av en sterk, uorganisk eller organisk sulfonsyre i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, i nærvær av en syreakseptor, f.eks. vannfritt kaliumkarbonat. En annen slik alkylering for omdannelse av 4-R<1->5-R-l,6-naftyridin-2(lH)-on (I- Q er H og R" er H) til 1-CH3~4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-on (I- Q er H og R" er CH^) kan skje ved en metyllering som hensiktsmessig utføres ved å bruke dimetylformamid dimetylacetat, vanligvis ved temperaturer mellom 80 og 120°C, fortrinnsvis mellom 90 og 110°C, og ved å bruke et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.

Andre oppløsningsmidler som kan brukes er f.eks. p-dioksan.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at denne imidlertid er begrenset til disse.

A. 5-( RCO)- 6- METYL- 1, 2- DIHYDRO- 2- OKSONIKOTINONITRILER.

A-I. 5- acetyl- l, 2- dihydro- 6- metyl- 2- oksonikotin-nitril - En oppløsning inneholdende 60 g dimetylformamid dimetylacetat og 50 g 2,4-pentandion ble oppvarmet på et dampbad i 2,5 timer og deretter avkjølt. Den resulterende oppløsningen som inneholdt 3-dimetylaminometylen-2,4-pentandion ble tilsatt 300 ml metanol, 27 g natriummetoksyd og 47 g cyanoactamid. Den resulterende blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer, hvoretter den varme oppløsningen ble helt over i 700 ml vann, som så ble surgjort med eddiksyre og avkjølt på et isbad. Det faste stoff ble frafiltrert, tørket og oppvarmet med 400 ml metanol. Uoppløselig bunnfall ble frafiltrert fra den varme metanolblandingen,

og filtratet avkjølt. Produktet skilte seg ut og ble fra-

filtrert og deretter tørket ved 90°C, noe som ga 24,6 g 5- acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinonitril, smp. 227-230°C. (Sunthankar et al., supra, smp. 231°C).

A-2. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( n- propanoyl)-nikotinonitril g 5- acetyl- 6 tyl 1, 2- dihydro- 2- ok oniko-tinonitril - En blanding som inneholder 34 g 2,4-heksandion, 50 ml dimetylformamid og 40 ml dimetylformamid dimetylacetal ble hensatt ved romtemperatur over natten, og deretter konsentrert i et roterende fordampningsapparat ved dampbads-temperaturer, noe som ga som en væske 3-dimetylaminometylen-2,4-heksandion. En blaning inneholdende nevnte 3-dimetyl-aminometylen-2,4-heksandion, 300 ml metanol, 25,2 g cyanoacetamid og 16,2 g natriummetoksyd ble kokt under tilbake-løp og under røring i 3 timer, og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne metanolen. Residuet ble oppløst i 300

ml varmt vann og filtrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre, hvoretter det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum ved 90-95°C og omkrystallisert fra 75 ml dimetylformamid, noe som ga 7,8 g 1,2-dihydro-6- metyl-2-okso-5-( n-propanoyl) nikotinonitril, smp. 26'5-268°C med dekomponering. Moderluten ble konsentrert til tørrhet og opparbeidet med varm metanol og avkjølt. Bunnfallet ble tørket og veide 20,2 g, hvoretter det ble omkrystallisert fra dimetylformamid og man fikk 9,8 g av et finkrystal-linsk materiale, smeltepunkt 259-263°C med dekomponering. NMR spektraldata av denne forbindelsen indikerte at meste-parten var nevnte 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(n-propanoyl)-nikotinonitril. De resulterende moderluter ble slått sammen og konsentrert på et roterende fordampningsapparat, og det resulterende residum ble omkrystallisert fra etanol til 10,4 g produkt med et smeltepunkt på 220-226°C. NMR spektraldata for dette produktet indikerte at det var en 5:4 blanding av nevnte 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(n-propa-nol)nikotinonitril og 5-acetyl-6-etyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinonitril. Preliminære forsøk på å skille de to forbindelsene ved fraksjonert utkrystallisering, førte ikke

fram, men de to forbindelsene bør være separable.

A-3 5- acetyl- 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- oksonikitino-nitril og 5- acetyl- l, 2- dihydro- 6- metyl- 2- oksonikotinoamid

- En blanding inneholdende 200 g 2,4-pentandion og 300 ml dimetylformamid dimetylacetal ble kokt under tilbakeløp på et dampbad i 5 timer, og så hensatt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av oppløsningsmidlet ble fjernet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk 307

g olje av 3-dimetylamino-metylen-2,4-pentandion som ble slått sammen med 700 ml metanol og 168 g cyanoacetamid og deretter tilsatt 108 g natriummetoksyd under røring og av-kjøling. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, avkjølt og behandlet med 150 ml iseddik. Det utskilte produkt ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 700 ml vann og uoppløselig stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. De to produkter ble slått sammen og kokt under tilbakeløp med 1 liter metanol. Et uoppløselig beige fast stoff ble oppsamlet, vasket med varm metanol og tørket i vakuum ved 90-95°C, noe som ga 55,8 g av 5-acetyl-1, 2;^dihydro-6-metyl-2-oksonikotinamid, smp. større enn 320°C.

Begge filtratene ble konsentrert til et volum på ca. 800 ml og avkjølt. Det utskilte faste produkt ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 90-95°C, noe som ga 100 g 5-acetyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinonitril, smp. 226-229°C.

Ytterligere konsentrasjon av moderlutene ga ytterligere 44,2 g av 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinonitril, smp. 221-225°C.

A-4. 5- acetyl- l, 2- dihydro- 4, 6- dimetyl- - okson ko-tinonitril - Man antar at denne forbindelsen kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-I, men istedet for dimetylformamid dimetylacetal, bruke en molar ekvivalent mengde av dimetylacetamid dimetylacetal.

B. 5-( RCO)- 6- METYL- 1, 2- DIHYDRO- 2- OKSONIKOTINSYRE.

B-l. 5- Acetyl- l, 2- dihydro- 6- et 1- 2- ok o kot n-syre - En blanding inneholdende 34 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinamid, 50 ml konsentrert sulfonsyre og 100 ml vann ble oppvarmet på et dampbad under røring i 6 timer. Den varme reaks j onsoppløsning ble ' filtrert, ■' ,

og filtratet tilsatt 50 ml vann. Den resulterende blanding ble hensatt ved romtemperatur over natten, hvorved man fikk utkrystallisert produktet. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 90-95°C, noe som ga 16,8

g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikitonsyre, smp. 238-241°C. Denne syren ble omkrystallisert fra metanol og tørket, noe som ga 14,7 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksoniko-tihsyre,\ smp. 241-243°C.

B-2. 5- acetyl- l, 2- dihydro- 6- metyl- 2- oksonikotinsyre - En blanding inneholdende 52,8 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre, 150 ml vann og 75 ml konsentrert svovelsyre, ble oppvarmet på et dampbad i 15 timer, uten noen reaksjon. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet på

et oljebad ved 130-140°C i 6 timer for en fordampning av vannet, idet man brukte en luftavkjølt kjøler. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten, og man fikk et hvitt, krystallinsk bunnfall. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 49 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre, smp. 239-241°C. Filtratet ble tilsatt vandig ammoniakk inntil pH var ca. 4, og det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 90-95°C, noe som ga ytterligere 5,8 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre, smp. 238-241°C.

B-3. 5- acetyl- l, 2- dihydro- 4, 6- dimetyl- 2- oksonikotinsyre - Man antar at denne forbindelsen kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-2, men istedet for 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre bruke en molar ekvivalent mengde av 5-acetyl-l,2-dihydro-4,6-dimetyl-2-oksonikotinnitril.

C. 5-( RCO)- 6- METYL- 2( 1H)- PYRIDINONER.

C-l. 5- acetyl- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon - En 10

g porsjon av 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre ble oppvarmet på et bad av en kokende blanding av difenyl og difenyleter i 40 minutter, hvoretter blandingen ble av-kjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppløst i varm isopropylalkohol, behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble hensatt ved romtemperatur i flere timer. Det utskilte produkt ble frafiltrert og tørket ved 90-95°C, noe som ga 4,3 g 5-acetyl-6-metyl-2- (1H)-pyridinon, smp. 193-195°C.

C-2. 5- acetyl- 4, 6- dimetyl- 2( lH)- pyridinon -

Man antar at denne forbindelsen kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-l, men istedet for 5-acetyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinsyre bruke en molar ekvi-molar mengde av 5-acetyl-l, 2-dihydro-4 , 6-dimety 1-2-oks.oniko-tinsyre.

C-3. 5- acetyl- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon - En blanding inneholdende 100 g 2,4-pentandion, 200 ml etanol og 60 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd ble hensatt ved romtemperatur over weekenden (3 døgn), og så konsentrert i et roterende fordampningsapparat, noe som ga 83 g 4-amino-3- penten-2-on som en olje. Den rørte oljen ble tilsatt 70 ml metyl 2-propinoat i løpet av 10 minutter, og oppløs-ningen ble rørt ved romtemperatur i h time og det fant sted en kraftig eksotermisk reaksjon. Etter at denne var avslut-tet, ble blandingen oppvarmet på et dampbad i 2h time, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppløst i 300 ml kokende isopropylalkohol, hvorpå oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, filtratet konsentrert på et roterende fordampningsapparat, noe som ga en viskøs væske. Denne ble tilsatt 300 ml eter, og blandingen ble behandlet og hensatt ved romtemperatur over natten. Produktet ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, noe som ga 84,6 g av et produkt hvis NMR spektrum indikerte at det i alt vesentlig var det usykliserte mellomproduktet, metyl 4-acetyl-5-amino-2,4-heksadienoat. (I et annet forsøk ble denne forbindelsen isolert, omkrystallisert fra metanol og hadde et smeltepunkt på mellom 104 og 106°C). Moderluten fra det ovennevnte ble konsentrert på et roterende fordampningsapparat inntil man fikk en konstant vekst av 45,6 g av en mørk olje. Denne oljen ble slått sammen med nevnte ucykliserte forbindelse og oppløst i 250 ml dimetylformamid, og den resulterende blandingen kokt under tilbakeløp i Ah time. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten, og man fikk et krystallinsk produkt. Dette ble frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 62,5 g 5-acetyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 196-198°C. Moderluten fra den ovennevnte reaksjon ble konsentrert til tørrhet i et roterende fordampningsapparat,

og residuet oppløst i 100 ml isopropylalkhol, den alkoholiske oppløsningen behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble hensatt ved romtemperatur over natten. Det utskilte bunnfall ble frafiltrert, og ga ytterligere

15,2 g 5-acetyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 194-196°.

C-4. 6- mety1- 5-( n- propanoyl)- 2( lH)- pyridinon

En blanding inneholdende 25 g 2,4-heksansion, 100 ml etanol og 25 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd ble hensatt ved romtemperatur over natten, og deretter konsentrert i et roterende fordampningsapparat til 21 g av en blek gul olje som var en blanding inneholdende 4-amino-3-heksen-2-

on og 5-amino-4-heksen-3-on. Oljen ble tilsatt 18,5 g metyl 2-propynoat og blandingen ble oppvarmet på et oljebad til ca. 100°C, hvorved man fikk en kraftig eksotermisk reaksjon. Etter at denne var stoppet, ble blandingen oppvarmet på

et oljebad til en temperatur mellom 160-170°C i 2 timer og så konsentrert på et roterende fordampningsapparat, noe

som ga et gummiaktig produkt. Sistnevnte ble utkrystallisert fra isopropylalkohol-eter, og man fikk 64 g 6-metyl-5-(n-propanoyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 173-175°C, hvis struktur ble bekreftet ved dets NMR spektrum. Intet annet produkt ble isolert fra moderluten fra ovennevnte reaksjonsblanding, men i et annet forsøk, slik dette er beskrevet i eksempel D-4 i det etterfølgende, fikk man isolert et annet produkt, nemlig 6-etyl-5-acetyl-2(1H)-pyridinon.

C-5. 5- acetyl- 4, 6- dimetyl- 2( 1H)- pyridinon -

En blanding inneholdende 40 g 2,4-pentandion, 100 ml etanol og 50 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd ble hensatt ved romtemperatur i 6 timer og så konsentrert i et roterende fordampningsapparat, noe som ga 35,4 g 4-amino-3-penten-2-on som en olje. Denne ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og oppløsningen tilsatt 32 g metyl 2-butynoat, og den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløp i 95 timer og så konsentrert i et roterende fordampningsapparat . Det gjenværende oljeaktige residum ble oppvarmet med 100 ml eter, hvorved man spontant fikk utkrystallisert et hvitt produkt. Dette ble frafiltrert, vasket med eter' og tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 25,7 g 5-acetyl-4,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, smp. 160-162°C.

C-6. 6- mety1- 5-( n- propanoyl)- 2( lH)- pyridinon

(og 5-acetyl-6-etyl-2(1H)-pyridinon) - En blanding inneholdende 50 g 2,4-heksandion, 100 ml etanol og 50 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd ble hensatt ved romtemperatur over natten og så konsentrert på et roterende fordampningsapparat ved 50-60°C til en konstant vekt på 48,8 g, og man fikk en gul olje som stivnet ved henstand ved romtemperatur.

NMR spektrumet av dette stoff i CDCl.^ indikerte at det var en blanding av 5-amino-4-heksen-2-on og 4-amino-3-heksen-2-on i et vektforhold på 65:35. Denne blandingen ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og behandlet med mety1-propinoat, og den resulterende blanding ble først forsiktig oppvarmet under røring på et dampbad i 2 timer dg så kokt under tilbake- løp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og hensatt over natten. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og tørket i vakuum ved 90-95°C, noe som ga 11,9 g 6-metyl-5-(n-propanoyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 173-175°C. Moderluten ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat, og residuet utkrystallisert fra isopropylalkohol, vasket med eter og tørket noe som ga ytterligere 10,4 g 6-metyl-5-(n-propanoyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 174-175°C. (Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga 57,8 g av et oljeaktig residum som ble kromatografert på 700 g silisiumdioksyd-gel, idet man brukte eter som elueringsmiddel. Fordampning av eterfraksjonene ga 24,4 g av en minst polar komponent, et oljeholdig materiale, en middelfraksjon på 16,4 g, en viskøs gummiaktig olje og en mest polar komponent, dvs. 7,8 g av et fast stoff ble bleomkrystallisert fra isopropylalkohol og ga et hvit, amorft pulver, smeltepunkt 140-145°C. NMR spektrum av dette produktet viste at det besto av 90% 5-acetyl-6-ety1-2(1H)-pyridinon . Seks ytterligere omkrystalliseringer av dette produkt ga 1,5 g ren 5-acetyl-6-etyl-2(1H)-pyridinon, smp. 162-

164°C, noe som kunne vises ved dens NMR spektrum.

C- l. 5-( n- butanoyl)- 6- mety1- 2( lH)- pyridinon -

En blanding inneholdende 2,2 g 3-metyl-5-n-propylisoksazol (Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Japan 46, 310-313 (1973)),

5 g platina dioksyd og 200 ml etanol ble hydrogenert under katalyttiske hydrogeneringsbetingelser i 90 min, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Man fikk 18,5 g av et fargeløst residum som stivnet ved avkjøling, dette inneholdt 2-amino-2-hepten-4-on og ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, hvoretter oppløsningen ble tilsatt 14,8 metyl-2-propynoat. Den resulterende oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur

i h time (eksotermisk) og så kokt under tilbakeløp i 3H

time. Dimetylformamidet ble fjernet ved fordampning, og den gjenværende mørke brune væsken ble oppvarmet på et oljebad ved 195-200° i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, ut-

krystallisert fra isopropylalkohol og tørket ved 80-85°, hvorved man som bleke gule flak fikk 9,4 g av 5-(n-butanoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 167-168°C.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-7, men som istedet for 3-metyl-5-n-propylisoeksazol bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3-metyl-5-R-isaka-zol, kan man fremstille 5-(RCI)-6-metyl-2(1H)-pyridinoner fra eksemplene C-8 og C-9 via det passende 2-amino-2-alken-4- on.

C-8. 6-mety1-5-(n-pentaoyl)-2(lH)-pyridinon,

ved først å bruke 5-n-butyl-3-metylisoksazol og så 2-amino-2-okten-4-on.

C-9. 6-metyl-5-(3-metylpropanoyl)-2(lH)-pyridinon, først ved å bruke 5-isopropyl-3-metylisoksazol og så 2-amino-5- metyl-2-heksen-4-on. D. 3- Q'- R'- 5-( RCO)- 6-[ 2-( DI- LAVEREALKYLAMINO) ETENYLj- 2( 1H)-PYRIDINER D-l. 5- acetyl- 6-( 2- dimetylaminoeteny1)- 2( 1H)-pyridinon - En blanding inneholdende 15,1 g 5-acetyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 200 ml dimetylformamid og 15 ml dimetylformamid dimetylacetal ble rørt ved romtemperatur i Jj time, forsiktig oppvarmet under røring på et dampbad i 2 timer og så hensatt for avkjøling og rørt ved romtemperatur over natten. Man fikk gulebleke nåler som ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket i en vakuumovn ved 80°C, noe som ga 10,7 g 5-acetyl-6-(2-dimetylaminoeteny1)-2(1H)-pyridinon, smp. 238-240°C.

Syreaddisjonssalter av 5-acetyl-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette en blanding av 2 g 5-acetyl-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 40 ml metanol eh passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH mellom 2 og 3, deretter avkjøle blandingen etter delvis fordampning og frafiltrere det utfelte saltet, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat etc. henholdsvis .

D-2. 6-( 2- dimetylaminoetenyl)- 5-( n- propanoyl)-2( 1H)- pyridinon - En blanding inneholdende 25 g dimetylformamid og 25 ml dimetylformamid dimetylacetal ble oppvarmet på et dampbad i 5h time, hvoretter dimetylformamiden ble fjernet ved å oppvarme reaksjonsblandingen i et roterende fordampningsapparat. Residuet ble utrørt med 100 ml etanol, blandingen avkjølt og det gule produkt frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en ovn ved 90-95°C, noe som ga 12,8

g 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(n-propanoyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 204-206°C.

Syreaddisjonssalter av 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(n-propa-noyl )-2(1H)-pyridinon kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel D-l.

D-3. 5- acetyl- l, 2- dihydro- 6-( 2- dimetylaminoetenyl)-2-okso-3-pyridinkarbonitril - En blanding inneholdende 35,2

g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-okso-3-pyridinkarbonitril, 300 ml metanol og 30 ml dimetylformamid dimetylacetat ble oppvarmet under røring på et dampbad i Ah time og så avkjølt til romtemperatur. Det utfelte gule produkt ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket i en ovn under redusert trykk ved 95°C, noe som ga 16,4 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-(2-di-metylaminoetenyl )-2-okso-3-pyridinkarbonitril, smp. 267-270°C.

Syreaddisjonssalter av 5-acetyl-l,2-dihydro-6-(2-dimetyl-aminoetenyl ) -2-okso-3-pyridinkarbonitril kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel D-l.

D-4. l,2-dihydro-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2- okso- 5-( n- propanoyl)- 3- pyridinkarbonitril - En blanding inneholdende 9,5 g 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(n-propa-noyl ) -3-pyridinkarbonitril , 50 ml dimetylformamid og 8 ml dimetylformamid dimetylacetal ble rørt ved romtemperatur over natten og så konsentrert til tørrhet i et roterbart fordampningsapparat. Residuet ble kokt under tilbakeløp med isopropylalkohol, et uoppløselig gult fast stoff ble oppsamlet, vasket med isopropylalkhol og tørket ved 90°,

noe som ga 2,8 g 1,2-dihydro-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2-okso-5-(n-propanoyl)-3-pyridinkarbonitril, smp. 278-280°C med dekomponering. Moderluten ble behandlet med avfargende trekull, filtrert og konsentrert til ca. 150 ml og så hensatt ved romtemperatur. Det utskilte produkt ble frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og tørket til ytterligere 1,8

g produkt, smp. 270°C.

Syreaddisjonssalter av 1,2-dihydro-6-(2-dimetyl-aminoetenyl)-2-okso-5-(n-propanoyul)-2-pyridinkarbonitril kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel D-l. D-5. 5- acetyl- 6-( 2- dietylaminoetenyl)- 2( lH)- pyridinon kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel D-2, idet man istedet for dimetylformamid dimetylacetal bruker en molar ekvivalent mengde av dietylformamid dietyl-acetal.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-l, men istedet for 5-acetyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 5-(RCO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, kan man fremstille forbindelsene fra eksemplene D-6, D-7 og D-8. D-6. 5-(n-butanoyl)-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 203-205°C med dekomponering, idet man bruker 5-(n-butanoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. D-7. 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(n-pentanoyl)- 2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-metyl-5-(n-pentaoyl)-2(1H)-pyridinon. D-8. 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(3-metyl-n-propa-noyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-metyl-5-(3-metyl-n-propanoyl)-2(1H)-pyridinon.

E. l- R"- 3- Q- 4- F'- 5- R- l, 6- NAFTYRIDIN- 2( 1H)- ONER.

E-I. 1, 2- dihydro- 5- metyl- 2- okso- l, 6- naftyridin-3- karbonitril - En blanding inneholdende 33,2 g 5-acetyl-l,2-dihydro-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2-okso-3-pyridinkar-bonitril, 32,1 g formamidinacetat og 300 ml dimetylformamid ble oppvarmet på et oljebad til 120-130°C i 3 timer, hvoretter det opprinnelige gule faste stoff løste seg og man fikk en mørk oppløsning. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og så behandlet med 400 ml vann og deretter 30 ml eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket, omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket ved 90°C, noe som ga 27,4 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l, 6-naftyridin-3-ka;rbonitril som en forbindelse inneholdende h mol dimetylformamid, smp. 278-280° med dekomponering .

Den ovennevnte fremstilling ble også utført ved å bruke ammoniumacetat istedet for formamidinacetat på følgende måte: En blanding inneholdende 1,305 kg 1,2-dihydro-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2-okso-3-pyridinkarbonitril, 9 liter dimetylformamid og 915 g ammoniumacetat ble kokt under til-bakeløp i 5 timer. Suspensjonen ble avkjølt til 5° i 3 timer, og produktet frafiltrert, vasket to ganger med en kald 60/40 volumblanding av dimetylformamid og vann, 2 ganger med kald etanol, 1 gang med eter og så tørket, noe som ga 826 g 1,2-dinhydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril, smp. 275-277°C.

Syreaddisjonssalter og kationiske slater av 1,2-dihydro- 5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-4.

E-2. 1, 2- dihydro- 5- metyl- 2- okso- l, 6- naftyridin-3- karboksamid - 200 ml konsentrert svovelsyre ble avkjølt i et isbad og under røring tilsatt 37 g 1,2-dihydro-5-metyl-2- okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril og blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten. Den ble så helt over i is (et 1 liters beger halv fylt), og den resulterende blandingen avkjølt på et isbad og så nøytralisert ved å tilsette vandig ammoniumhydroksyd, hvorpå man tilsatte eddiksrye slik at blandingen ble svakt sur. Det utskilte produkt ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og så omkrystallisert fra et stort volum dimetylformamid (1,2 1) og tørket ved 95°C, noe som ga 28,4 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksamid, smp. over 320°C.

Syreaddisjonssalter og kationiske salter av dette 3-karboks-amid kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel E-4 .

E-3. 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3- karboksylsyre hydrazid - En blanding inneholdende 34 g l,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-kårboksamid og 150 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet på et dampbad i 18 timer og så fordampet til tørrhet på et dampbad. Residuet ble tilsatt 100 ml vann og den vandige blandingen nøytrali-sert ved hjelp av eddiksyre. Man fikk utfelt fine, gule nåler som ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann og metanol og så tørket ved 90°, hvorved man fikk 32,6 g1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksylsyre hydrazid, smp. over 310°C.

E-4. 3- amino- 5- metyl- l, 6- naftyridin- 2( lH)- on

- En rørt blandingen inneholdende 21,8 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksylsyre hydrazid og 100 ml konsentrert svovelsyre i 200 ml vann ble tilsatt en oppløsning

inneholdende 8 g natriumnitrit i 30 ml vann i løpet av h time, idet man holdt den indre temperatur under 5°C ved tilsetting av is. Blandingen ble rørt i et isbad i 2 timer og så ved romtemperatur i ca. 20 timer. Den ble så konsentrert til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Residuet ble behandlet med 200 ml vann, nøytralisert ved hjelp av små mengder fast, vannfritt kaliumkarbonat. Det resulterende gule produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 90g. Filtratet ble fordampet til tørrhet og så oppløst i en mindre mengde vann, ca. 100 ml, og hensatt ved romtemperatur over weekenden. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat, hvorpå residuet ble kokt under tilbakeløp med 500 ml dimetylformamid. Blandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet, noe som ga et gult residum som ble utrørt med 150

ml vann. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 90°C, noe som ga 11,2 g produkt. Dette ble omkrystallisert fra dimetylformamid-etanol, og man fikk 8,3 g 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 283-285°C med dekomponering.

Syreaddisjonssalter av 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3-amino i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH på ca. 2-3, hvoretter man avkjøler blandingen etter en delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte salt, f.eks. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet, henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles

i en vandig oppløsning ved at man til vann under røring tilsetter en molar ekvivalent mengde av både 3-amino-5-metyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on i en'vandig oppløsning.

Kationiske salter av 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller trimetylammoniumhydroksyd, hvorved man får henholdsvis fremstilt natrium, kalium eller trimetylammoniumsaltet.

E-5. 3- hydroksy- 5- mety1- 1, 6- naftyridin- 2-( 1H)-

on - Denne forbindelsen ble fremstilt ved å oppvarme 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on og delvis følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-4, dog uten rensing av den nevnte 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on ved å reagere den urensede 3-amino forbindelsen med en vandig natriumhydroksydoppløsning eller på lignende reagere nevnte rensede 3-amino forbindelse med en vandig natriumhydrok-

syd oppløsning. Disse fremgangsmåter er beskrevet i det etterfølgende. Man brukte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-4 ved å bruke 27 g 1,6-dihydro-5-metyl-2-okso-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre hydrazid, 60 ml konsentrert svovelsyre, 200 ml vann og 9,1 g natriumnitrit, og etter konsentrering av reaksjonsblandingen til tørrhet i et -roterende fordampningsapparat, ble residuet inneholdende den tilsvarende nevnte 3-amino forbindelse behandlet med 75

ml 35% natriumhydroksydoppløsning og 100 ml vann, hvoretter den resulterende vandige blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 30 timer og så surgjort med eddiksyre. Den sur-gjorte blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten, og det resulterende produkt ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Det ble så omkrystallisert fra 400

ml kokende dimetylformamid, hvoretter man frafiltrerte de uoppløselige materialene, konsentrerte filtratet til ca.

200 ml og lot dette henstå ved romtemperatur i 3 timer.

Man fikk et gult, krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket ved 100°C, noe som ga 7,6 g av 3-hydroksy-5-metyl-l,6-nafatyridin-2-(1H)-on, smp. over 320°C. Den samme forbindelsen ble også fremstilt ved å oppvarme en blanding inneholdende 3-amino-5-metyl-l,6-naftyridin-2 ( 1H ) -on med 25 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløs- ning på et dampbad i 7 timer og deretter avkjøle blandingen til romtemperatur. Den ble så surgjort med eddiksyre, og det hvite, krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 95°C, noe som ga 1,2 g av 3-hydroksy-5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. over 320°C.

Syreaddisjonssaltet og kationiske salter av 3-hydroksy-5-metyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on kan fremstilles ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-4.

E-6 . 1, 2- dihydro- 5- metyl- ef- motyjJ- 2- okso- l, 6-naftyridin- 3- karboksylsyre - En blanding inneholdende 63

g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril, 100 ml konsentrert svovelsyre og 100 ml vann ble holdt på

et dampbad i 16 timer, hvoretter en tynnsjiktkromatografi-analyse (20% metanol i eter) indikerte et nærvær av en be-tydelig mengde av utgangsmaterialet. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et oljebad ved 135-140° i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og helt over is (1 liters beger, 1/3 fylt). Den resulterende vandige blandingen ble nøytra-lisert ved å tilsette vandig ammoniumhydroksyd inntil -den fikk en svak basisk reaksjon, hvoretter den igjen ble surgjort ved hjelp av eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann og metanol og så tørket ved 100°, noe som ga 54,8 g 1, 2-dihydro-5-metyl-^—fflotyl{-2-okso-l, 6-naftyridin-3-karboksylsyre, smp. 255-257°C med dekomponering. Ytterligere 7,2 g produkt med smeltepunkt 252-255°

ble oppnådd fra moderluten.

E-7a. 5- metyl- l, 6- n f yridin- 2 lH)- on - En 1 liters kokende eutektisk blanding av difenyl og difenyleter (DOWTHERM R A) ble i løpet av 5 minutter tilsatt 55 g 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksylsyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i 5 minutter og så filtrert. Filtratet ble hensatt ved romtemperatur over weekenden.

Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med n-heksan og lufttørket, noe som ga 38;4 g av en forbindelse som ved hjelp av tynnsjiktskromatografianalyse (20% metanol og eter) vistes å være en blanding. Denne blandingen ble kromatografert idet man brukte 500 g silisiumdioksyd-gel i en 1 liters sintret glasstrakt og brukte 40-60% metanol i eter som elueringsmiddel. Den minst polare komponenten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 22,4

g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 235-237°C.

5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on ble også fremstilt direkte fra den tilsvarende 3-cyanoforbindelsen på følgende måte: En 650 g porsjon av 1,2-dihydro-5-metyl-2-okso-l,6-naftyridin-3-karbonitril ble under røring og ved romtemperatur tilsatt en oppløsning av 2100 ml 18 molar svovelsyre i 350

ml vann. Reaksjonsblandingen ble rørt mekanisk og kokt under tilbakeløp (indre temperatur 215-220°) i 24 timer. Den mørke oppløsningen ble hensatt for å avkjøling til romtemperatur og så helt over is. Oppløsningen ble rørt og gjort basisk med 6 liter konsentrert ammoniumhydroksyd til pH

10,5, og den indre temperatur ble holdt på 20-30° under denne tilsetningen. Man fikk et mørkt beige faststoff som ble frafiltrert, vasket med en minimumsmengde kaldt vann og så tørket i et ovnskammer ved 65° over natten. Råprodukt-et ble omkrystallisert to ganger fra vann med avfargende trekull, noe som ga 330 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 245-246°C.

Syreaddisjonssalter av 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av ca. 2 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on i ca. 40 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH

på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter en delvis fordampning og frafiltrerer bunnfallet, dvs. dime-tansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc., henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssaltet også fremstilles i en vandig opp-løsning ved å tilsette vann under røring molare ekvivalente mengder av både 5-metyl-l,6-naftyridih-2-(1H)-on og en pass-

ende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydroklo-ridsaltet i en vandig oppløsning.

Kationiske salter av 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller trimetylammoniumhydroksyd, hvorved man får fremstilt de tilsvarende natrium, kalium eller trimetylammonium-salter.

E-7b. 5- metyl- l, 6- naftyridin- 2( 1H)- on - En blanding inneholdende 10,3 g 5-acetyl-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon, 10,4 g formamidinacetat og 75 ml dimetylformamid ble holdt på et dampbad i 5 timer og så konsentrert til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Residuet ble behandlet med 50 ml vann og igjen fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og ga

6,7 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 238-240°C.

Denne forbindelsen var den samme som er fremstilt i eksempel E-7a, dvs. et blandet smeltepunkt viste en depresjon og

de innfrarøde og k j ernemagnetiske '.resonans spektr a-data for forbindelsene var henholdsvis de samme.

E-8. 5- etyl- l, 6- naftyridin- 2( lH)- on - En blanding inneholdende 8,2 g 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(n-propanoyl)-2(1H)-pyridinon, 3,9 g formamidinacetat og 100 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp på et oljebad i 5 timer og så fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol og tørket ved 90-95°, noe som ga 5,5 g produkt med smeltepunkt på 182-184°. Dette ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og igjen tørket ved 90-95°, noe som ga 4,4 g 5-etyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 186-188°C.

Syreaddisjonssalter og kationiske salter av denne forbindelse kan fremstilles ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-7a.

E-9. 1, 5- dimetyl- l, 6- naftyridin- 2( 1H)- on - En blanding inneholdende 4,5 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-

on, 15 ml dimetylformamid og 4 ml dimetylformamid dimetylacetal ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter holdt på et dampbad i 7 timer og så fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket ved 90-95°, noe som ga 3,5 g 1,5-dimetyl-l,6-naftyridin-2(lH)-on, smp. 203-205°C.

E-10. 1, 2- dihydro- 5, 6- dimetyl- 2- okso- l, 6- nafty-ridinium 4- metylbenzensulfonat - En blanding inneholdende 8 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, 12 g metyl 4-metylbenzensulfonat og 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 5 timer og så konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Det faste residum ble kokt under til-bakeløp med 100 ml metanol, produktet frafiltrert og tørket ved 90-95°C, noe som ga 13,6 g 1,2-dihydro-5,6-dimetyl-2-okso-1,6-naftyridinium 4-metylbenzensulfonat, smp. 253-255°C.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel

7b, men istedet for 5-acetyl-5-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 5- (RCO)-6-[2-(R1R2N)etenyl]-2(1H)-pyridinon og istedet for formamidinacetat bruker en molar ekvivalent mengde av ammoniumacetat, kan man fremstille de forbindelser som er angitt i eksemplene E-ll til og med E-14.

E-ll. 5-n-propyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 201-203°C som sitt metansulfonat, ved å bruke 5-(n-butanoyl)-6- (2-dimetylaminoetenyl)-2(lH)-pyridinon.

E-12. 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, ved å

bruke 5-acetyl-6-( 2 - dietylaminoetenyl )-2(lH)-pyrid'inon.

E-13. 5-n-butyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, ved

å bruke 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(n-pentanoyl)-2(1H)-pyridinon.

E-14. 5-isopropyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on ved

å bruke 6-(2-dimetylaminoetenyl)-5-(3-metyl-n-propanoyl)-2(lH)-pyridinon.

Den tidligere kjente forbindelsen 1,6-naftyridin-2(1H)-on ble fremstilt på følgende måte: En blanding inneholdende 16 g 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on, 200 ml eddiksyre og 22 g selenoksyd ble kokt under tilbakeløp i 24 timer og så filtrert i varm tilstand. Frafiltrert uoppløselig stoff ble vasket med 300 ml varm metanol, og det samlede filtrat (som innbefatter vaskeoppløsningene) ble konsentrert til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Det gule residum ble oppløst i 400 ml kokende, destillert vann, hvoretter blandingen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, og filtratet konsentrert til et residum. Dette ble kokt under tilbakeløp med 200 ml etanol, hvorpå blandingen ble avkjølt. Man frafiltrerte et blekt, gult faststoff, vasket det med etanol og tørket det ved 90°C, noe som ga 7,4 g 1,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 295-297°C.

Anvendelsen av forbindelser med formel I hvor Q er hydrogen, hydroksy, amino, cyano eller karbamyl og 1,6-naftyridin-2(lH)-on som kardiotoniske midler, ble vist ved deres effek-tivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at de gir en signifikant økning av sammentreningskraften i isolerte katte- eller marsvinsatrier og i den papillære muskel og/eller gir en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hunder med lav eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøvemetoder er angitt i US patent nr. 4.072.746, utgitt 7. februar 1980.

Ved prøving på nevnte isolerte katte- eller marsvihsatrier og papillære muskler, ga forbindelser med formel I hvor Q er hydrogen, hydroksy, amino, cyano eller karbamyl i doser på 0,3, 1, 10, 30 og/ellér 100 ug/ml, en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i den papillære muskelkraften, og en signifikant økning, dvs. mer enn 25%

(katt) eller 30% (marsvin) i den høyre hjertekammer-kraften, mens man fikk en lavere prosentvis økning (ca. h part eller mindre enn den prosentvise økningen av den høyre hjertekammer-kraften eller den papillære muskelkraften) av pulshastig-heten i høyre forkammer. På grunn av den lavere kontroll-aktive spenningen i marsvins-vev, var prosentvis forandring fra kontrollverdiene både med hensyn til puls og kraftreak-sjon, noe forhøyet, dvs. 5%. Mens den kardiotoniske aktiviteten ble fastslått med en økning av den papillære muskelkraften eller den høyre forkammerkraften på 26% eller mere i katteprøven, så viste den tilsvarende aktiviteten i mar-svinsprøven både med hensyn til papillær muskelkraft og høyre forkammerkraft en økning på 31% eller mer. Ved prøve med nevnte marsvins forkammer og nevnte papillære muskel,

ga f.eks. de følgende illustrerende forbindelser en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og høyre forkammerkraften på følgende måte: Eksempel E-4, 40 og 47% ved 3(ig/ml 135 og 77% ved lOug/ml, og 119 og 168% ved 30ug/ml; Eksempel E-5, 85 og 54% ved 10 ug/ml, og 68 og 45% ved 30ug/ml; Eksempel E-9, 102 og 199% ved 100ug/ml; Eksempel E-10,< 94

og 90% ved 100ug/ml; Eksempel E-ll, 55 og 91% ved 1,0 ug/ml og 111 og 161% ved 10,0 (ag/ml; Eksempel E-7a, 63 og 47%

ved 1 ug/ml, 87 og 88% ved 3 (ag/ml; og 102 og 116% ved 10ug/ ml; og Eksempel E-8, 85 og 67% ved 0,3 ug/ml, 130 og 107%

ved 1 ug/ml og 135 og 129% ved 3 ug/ml. Ved prøving med tilsvarende katteforkammer og den tilsvarende papillære muskelkraft hos katt, ga de følgende illustrerende forbindelser følgende papillære muskelkraftøkning og høyre forkammer-kraftsøkninger: Eksempel E-I, 96 og 53% ved 10 ug/ml, og Eksempel E-2, 83 og 18% ved 100 ug/ml.

Den tidligere kjente forbindelsen 1, 6-naftyridin-2'( 1H)-on viste ved en prøving med nevnte marsvinsforkammer og ved hjelp av nevnte marsvinspapillære muskler, en økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften henholdsvis på følgende måte: 42 og 25% ved 10 ug/ml, 65 og 50% ved 30 ug/ml og 91 og 87% ved 100 ug/ml. Som vist ovenfor, viste foreliggende 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-

on en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på følgende måte: 63 og 47% ved 1,0 ug/ml, 87 og 88% ved 3,0 ug/ml, og 102 og 116% ved 10,0 ug/ml, dvs. bare 1/10 av de respektive doser som var nødvendig for tilfeldig kjente forbindelse 1,6-naftyridin-2(lH)-on. Ved prøver med nevnte bedøvede hund, fant man at foreliggende forbindelse 5-metyl-l,6-naftyridin-2(1H)-

on at den var ca. 2 ganger så aktiv som 1,6-naftyridin-2(1H)-on i en dose som bare var 1/10 av nevnte forbindelse.

Ved prøver med bedøvede hunder fant man at forbindelse med formel I hvor Q er hydrogen, hydroksy, amino, cyano eller karbamyl i dose på 0,01, 0,03, 0,10, 0,30 , 1,0 og/eller 3,0 mg/kg tilført intravenøst ga en signifikant økning,

dvs. 25% eller mere, i hjertets sammentrekningskraft eller hjertets sammentrekningsevne med lavere forandringer i puls og blodtrykk. Ved prøver ved et eller flere av de nevnte dosenivåer ved hjelp av denne fremgangsmåte, ga f.eks. forbindelsene fra eksemplene E-I, E-4;, E-5, E-8, E-9, E-10

og E-ll en økning fra ca. 32 til ca. 200% av sammentreknings-kraften, og lavere forandringer av puls og blodtrykk.

I klinisk praksis kan farmasøytisk aktive forbindsler med formlene I og II normalt tilføres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.

Faste preparater for oral tilførsel innbefatter pressede

tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike preparater vil minst en av e aktive forbindelser blandes med minst et inert fortynningsmiddel, så som stivelse, kalsiumkarbonat, sukkrose eller laktose. Nevnte preparater kan også inneholde andre stoffer, så som andre inerte fortynningsmidler, smøre-midler, f.eks. magnesiumstearat, talkum o.l.

Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farmasøy- tisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, eleksirer og lignende, inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmasøytiske industri, f. eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler, kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsstoffer, f.eks. fuktemidler eller suspenderingsmidler, foruten smaks-stoffer, søtningsstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Preparater for oral tilførsel innbefatter også kapsler av absorberbart materiale, så som gelatin, og så inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av andre fortynningsmidler.

Preparater for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger eller suspensjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol polyetylenglykol, vegetabilske oljer, så som olivenolje, samt injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Nevnte preparater kan også inneholde tilsetningsstoffer, så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dis-pergeringsmidler.

De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bak-teriefilter, ved at man tilsetter steriliserende midler til preparatene, med bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater som så kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.

Prosentinnholdet av den aktive komponent for å øke hjertets sammentrekningskraft kan varieres slik at man får en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: Tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents virkningsgrad og pasientens reaksjon. En effektiv dose av den aktive komponenten kan således-bare bedømmes av legen idet han tar hensyn til alle -kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims (3)

1. Mellomprodukt, karakterisert ved formelen:

hvor Q <1> er cyano, R <1> er hydrogen eller metyl, og R, R, og R2 hver er (C-^-C^)-alkyl, eller et syreaddisjonssalt derav.

2. Mellomprodukt ifålge krav 1, karakterisert ved at det er 5-acetyl-l,2-dihydro-5-(2-dimetyl-aminoetenyl) -2-okso-3-pyrridinkarbonitril.

3. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 1,2-dihydro-6-(2-dimetylamino-etenyl) -2-okso-5-(n-propanoyl)-3-pyridinkarbonitril.