NO884360L - Substituerte 2-metylisoksazolidiner. - Google Patents

Substituerte 2-metylisoksazolidiner.

Info

Publication number
NO884360L
NO884360L NO88884360A NO884360A NO884360L NO 884360 L NO884360 L NO 884360L NO 88884360 A NO88884360 A NO 88884360A NO 884360 A NO884360 A NO 884360A NO 884360 L NO884360 L NO 884360L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
imidazol
compound
ylmethyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO88884360A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884360D0 (no
Inventor
Vassil Stefanov Georgiev
George Byron Mullen
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/104,728 external-priority patent/US4777264A/en
Priority claimed from US07/104,626 external-priority patent/US4777262A/en
Priority claimed from US07/104,627 external-priority patent/US4754042A/en
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of NO884360D0 publication Critical patent/NO884360D0/no
Publication of NO884360L publication Critical patent/NO884360L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 2-metylisok-sazolidiner og mere spesielt 5-substituerte-3-fenyl-3-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidiner som er anvendelige som antisoppmidler.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet forbindelser med formelen:
hvori
a = 1 eller 2,
R<1>er valgt fra hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen og kombinasjoner derav, forutsatt at orto-stillingen er hydrogen, og
R er valgt fra:
hvor R<2>er valgt fra 1-naftyl, 2-naftyl og 2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl;
hvor X er oksyen eller hydroksyimino, og R<2>er valgt fra laverealkyl-, laverealkoksy-, substituerte fenoksy- og substituerte fenylaminogrupper, hvori fenylsubstituentene er valgt fra lavere alkyl-, halogen- og laverealkoksygrupper; og
(c) (0)n
hvori n = 0 til 2, og R<2>er valgt fra laverealkyl-, benzyl- og (substituerte fenyl)metylgrupper, hvori substituentene på fenylringene er valgt fra én eller flere halogen-,laverealkyl- og laverealkoksygrupper og
kombinasjoner derav;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i form av deres enantiomerer, eller blandinger av deres enantiomerer inklusive diastereoisomere par av slike enantiomerer .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige som antisoppmidler. De har vist seg å være i besittelse av in vitro aktivitet mot gjær og systemiske mykoser og der-matofytter som bestemt ved buljong- og agarprøveteknikker [McGinnis, M. R., Laboratory Handbook of Medical Mycology, Academic Press, N. Y., N.Y. (1980)]. Forbindelsene har god til moderat hemmende aktivitet mot et bredt spekter av organismer innbefattende Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton rubrum, Aspergillus fumigatus, Epidermophyton fluoccosum. Microsporum canis, Candida albicans og Candida stellatoidea (minimal hemmende konsentrasjon, MIC < . 2 til 7 0 pg/ml).
Grunnet antisoppaktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan de anvendes eksempelvis i passende væsker, semi-faste eller faste bærere i form av løsninger, emulsjoner, suspensjoner, dipersjoner, salver, aerosoler, såper, rensemidler og pulvere i mengder som er effektive for å bekjempe systemiske og dermatofysiske soppinfeksjoner i varmblodige dyr (1 - 2 0 % aktiv in-grediens) .
I defisj onen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse menes med "halogen" klor, brom, fluor og jod, hvor klor og fluor foretrekkes. Ved "laverealkyl" menes C;l til C4og med "laverealkoksy" menes C- ± til C6, som i hvert tilfelle kan være forgrenet eller rettkjedet.
5-substituert-3-fenyl-3-(lH-imidazol-l-yl-metyl)-2-metyl-isoksazolidiner oppnås som blandinger av cis- og trans-diastereomerer grunnet nærværet av to asymmetriske karbonatomer i isoksazolidinringen. Den diastereomeriske
blanding er hensiktsmessig separert ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende halogenerte hydrokarboner (fortrinnsvis diklormetan og kloroform), alkanoler (fortrinnsvis metanol og etanol), etylacetat og slike som elueringsmidler. Elueringsmidlene kan utnyttes alene eller i kombinasjoner slik som de som omfatter 95-99 volum% halogenert hydrokarbon og 1-5 volum% alkanol. Stereokjemien til de to asymmetriske karbonatomer i isoksazolidinringen kan bestemmes ved vanlige metoder som innbefatter røntgen-krystallografi, kjernemagnetisk resonans-spektroskopi, sirkulær dikroisme og optisk dispersjon. Både cis- og trans-diastereoisomerer er separerbare i deres optiske enantiomerer med (+)- og (-)-optiske rotasjoner ved standard teknikker, slik som fraksjo-nen omkrystallisasjon av de diastereomere salter med optisk aktiv organiske syrer, slik som (+)- og (-)-vinsyre, og (-)-dibenzoylvinsyre og lignende.
Som illustrert i det følgende diagram, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en initiell bromering av et passende acetofenon og omsette det resulterende brom-derivat med imidazol for å danne 1-fenyl-2-(lH-imidazol-1-yl)etanon. Reaksjon av sistnevnte med N-metylhydroksylaminhydroklorid danner 1-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd ( 1).
I ett synteseskjema blir nitronforbindelsen 1 deretter behandlet med et passende alkylaryleterderivat 2 for å gi en diastereomerisk blanding av de ønskete cis- og trans-5-/[naftyl(eller 2-oksy-l,3-benzoksatiol-6-yl)oksy]metyl/-3-fenyl-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidiner 3 (hvor R<2>er som definert under (a) ovenfor).
På samme måte fremstilles andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å reagere nitronprekursorene 1 med:
(a) 1-alkenderivater 4 for å gi en diastereomer blanding av de ønskete cis- og trans-5-karbon<y>lderivater av 3-fenyl-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidi-nene 5 (hvor R<2>er som definert under (b) foran).
Ytterligere reaksjon av ketonforbindelsene slik som 5' med hydroksylaminhydroklorid og natriumhydroksyd gir oksimene 6.
(b) allylsulfidderivater 1_ for å gi en diastereomer blanding av de ønskete cis- og trans-5-(substituerte tiometyl)-3-fenyl-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidiner (hvor R<2>er som definert under (c) foran).
Sulfoksydderivatene fremstilles ved å oppløse tioderivatene i metylenklorid ved lave temperaturer (tørris-acetonbad) på ca. -80°C ved å tilføre 85% m-klorperbenzosyre og la oppløsningen gradvis varmes til romtemperatur, vaske den resulterende oppløsning med natriumbikarbonat, tørke oppløsningen over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampe metylenkloridet for å danne det rå produkt som flash-kromatograferes for å danne rene diasteriomerer.
Sulfonene fremstilles ved å oppløse tioderivatene i metylenklorid ved omgivelsestemperatur, tilsette 2,2 ekvivalenter 8 5% m-klorperbenzosyre, vaske den resulterende oppløsning med natriumbikarbonat, tørke oppløsningen over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampe metylenkloridet for å gi det rå produkt som flash-kromatograferes for å gi rene diasteriomerer.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er basiske og kan således danne salter med farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, malinsyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres ytterligere av den følgende syntese av mel-lomprodukter og i eksemplene.
Allylaryletrene 2 kan fremstilles ved metoden til S. Mar-cinkiewicz, J., et al. Tetrahedron, 14, 208-22 (1961).
De følgende allylaryletere ble syntetisert: 6-(2-propenoksy)-1,3-benzoksatiol-2-on (2: R<2>= 2-okso-1,3-benzoksatiol-6-yl); utbytte: 61,5%; smp. 78-80°C (etyleter).
2-(2-propenoksy)naftalen (2: R<2>= 2-naftyl); utbytte: 76
%, k.p. 75-80°C (0,05 mm).
1-(2-propenoksy)naftalen ( 2: R<2>= 1-naftyl); utbytte: 74 %, k.p. 75-80°C (0,05 mm).
EKSEMPEL 1
3- (4-fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(2-okso-1,3-benzoksatiol-6-yl)oksyjmetyl/isoksazolidin (3, R<1>= 4- F, R<2>= 2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl)
En oppløsning av 7,00 g (0,030 mol) 1-(4-fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd (1, R<1>=4-F) [fremstilt ved å omsette 2-(lH-imidazol-l-yl)-4<1->fluoracetofenon (17,24 g, 0,0844 mol), N-metylhydroksylaminhydroklorid (10,29 g, 0,123 mol) og natriumacetat (10,16 g, 0,124 mol) i 250 ml etanol og 6,56 g (0,0315 mol) 6-(2-propenoksy)-1,3-benzoksatiol-2-on ( 2, R<2>= 2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl) i 200 ml toluen oppvarmes til tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære og røres i 48 timer, avkjøles deretter til omgivelsestemperatur og ekstraheres med vann (2 x 100 ml). Den organiske fase tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og konsentreres i vakuum til en mørk olje som inneholder en cis- og trans-diastereomer blanding av forbindelse3(R<1>=4-F,R<2>=2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl), som flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmidlet.
Isomer A (4,75 g, 36 %) har et smeltepunkt på 140-142'C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C22<H>20<F>N3°4S: c 59.85; H 4,57; F 4,30; N 9,52
S 7,26.
Funnet: C 60,03; H 4,59; F 4,33; N
9,48; S 7,40.
EKSEMPEL 2
3-(4-fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(2-naftyl)oksy]metyl/isoksazolidin (3,R<1>=4-F,R<2->=2-naftyl).
Forbindelse 2 (R<1>= 4-F, R<2>= 2-naftyl) fremstilles på samme måte som den beskrevet i eksempel 1 fra 8,17, (0,035 mol) 1-(4-fluorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-etanimin N-oksyd (1, R = 4-F) og 8,30 g (0,045 mol) 2-(2-propenoksy)naftalen (2,R<2>= 2-naftyl) i 2 00 ml toluen. Den resultereende cis- og trans-diasteromere blanding av forbindelse 3. (R<1>=4F,R<2>= 2- naftyl) flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av en 98:2 etter volum blanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
Isomer A (3,01 g, 20,6 %) har et smeltepunkt på 160-162"C (etylaceat).
Analyse:
Beregnet for C25<H>24FN3O2(justert for 0,59 % H2<0>)<:>
C 71,50; H 5,82; F 4,52; N 10,01.
Funnet: C 71,33; H 5,72; F 4,50; N 10,05.
EKSEMPEL 3
3- (lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(1-naftyl)oksy]metyl/- 3-fenylisoksazolidin (3, R^H, R<2>= 1-naftyl)
Forbindelse 3. (R<1>= H, R<2>= 1-naftyl) fremstilles ved samme metode som den beskrevet i eksempel 1 fra 2-(lH-imidazol-1-yl)-N-metyl-l-fenyletanimin-N-oksyd (1, R<1>= H (10,28 g, 0,0477 mol) og 1-(2-propenoksy)naftalen (2, R<2>= 1-naftyl)
(10,90 g, 0,0592 mol) i 200 ml toluen. Den resulterende cis-og trans-diasereomere blanding av forbindelse ^—(R<1>= H,R<2>= 1-naftyl) flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av en 98:2 blanding av kloroform og metanol som elueringsmidlet.
Isomer A (7,84 g, 41 %) har et smeltepunkt på 42-45°C (etylacetat). Isomer A som mononitratsaltet har et smeltepunkt på 160-163°C (spaltning).
Analyse:
Beregnet for C25<H>25<N>3O2. HN03: C 64,92; H 5,67; N 12,11 Funnet: C 64,85; H 5,73; N 12,15.
EKSEMPEL 4
3- (lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-[(naftyloksy)(metyl]-3-(subsituerte fenyl)isoksazolidiner
Ved å følge metoden i eksemplene 2 og 3 og ved å erstatte 1-(4-fluorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd med én av de følgende forbindelser: 1- (4-itetoksyfenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) -N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-klor-3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(3,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletaniminok-syd,
1-(3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd, eller
1-(3-metoksyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
kan de tilsvarende 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-[(naftyloksy)metyl]-3-(substituert fenyl)isoksazolidiner fremstilles.
Fremstilling av akrvlsyrederivater 4
4- metylfenylakrylat, 4-klorfenylakrylat og N-(4-klorfenyl)-akrylamid kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig akryloylklorid ved å anvende standard litteraturfrem-gangsmåter. F.eks. ga reaksjon av 4-kloranilin med 1 ekvivalent akryloylklorid i tetrahydrofuranoppløsning som inneholder 1 ekvivalent trietylamin N-(4-klorfenyl)-akrylamid.
EKSEMPEL 5
Etyl 3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisok-sazolidin-5-karboksylat (5, R<1>= 4-Cl,R<2>=OEt)
En oppløsning av 22,47 g (0,090 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd (1, R<1>= 4-Cl) [som kan fremstilles ved å omsette 2-(lH-imidazol-l-yl)-4'-kloracetofenon (38,77 g, 0,176 mol), N-metylhydroksylaminhydroklorid (17,63 g, 0,211 mol) og natriumacetat (34,6 g, 0,422 mol) i 470 ml etanol] og 20 ml (0,18 mol) etylakrylat (4,R<2>=OEt) i150 ml toluen tilbakeløpsbehandles i 45 timer under en nitrogenatmosfære, avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Den gjenværende mørke olje som inneholder en cis- og trans-diastereomer blanding av forbindelse 5 (R<1>=4-Cl, R<2>= OEt, flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Isomer A (1,94 g, 6,2 %) har et smeltepunkt på 150-152°C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C17<H>20<C>1N303: C 58,37; H 5,76; Cl 10,13; N 12,01
Funnet: C 58,39; H 5,93; Cl 10,11; N 12,03.
EKSEMPEL 6
4-metylfenyl 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-fenylisoksazolidin-5-karboksylat (5,R<1>= H, R<2>= OC6HY4CH3-4)
En oppløsning av 7,60 g (0,043 mol) 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyletanimin N-oksyd (1, R<1>= H) og 10,55 g (0,065 mol) 4-metylfenylakrylat (4, R<2>= OC6H4CH3-4) i 200 ml toluen oppvarmes til 55-60°C og røres i 18 timer under en nitrogenatmosfære, avkjøles deretter til omgivelsestemperatur og konsentreres i vakuum etterlatende en mørk viskøs olje som inneholder en cis- og trans-diastereomer blanding av forbindelse 5 (R<1>= H, R<2>= OC6H4<C>H3-4). Isomer A erholdes ved krystallisasjon fra etyleter; utbytte: 3,80 g (23 %) .
Isomer A har et smeltepunkt på 149-151^ (etylacetat). Analyse: Beregnet for C22<H>23<N>303: C 70,01; H 6,14; N 11,13.
Funnet: C 69,98; H 6,24; N 11,17.
12
EKSEMPEL 7
4-klorfenyl 3-(4-fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidin-5-karboksylat (5, R<1>= 4-F, R<2>= 0C6H4C1-4)
Forbindelse 3 (R<1>= 4-F, R<2>= OC6H4Cl-4) fremstilles ifølge en metode lik den beskrevet i eksempel 6 fra 1-(4-fluor-fenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) -N-metyletanimin N-oksyd (i, R<1>= 4-F) og 4-klorfenylakrylat (4, R<2>= OC6H4Cl-4). Den resulterende cis- og trans-diastereomere Banding av forbindelse 5 (R<1>= 4-F, R<2>= OC6H4Cl-4) flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Isome A har et smeltepunkt på 146-148°C (etyleter).
EKSEMPEL 8
4-klorfenyl 3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidin-5-karboksylat (5, R<1>=4-Cl,R<2>= OC6H4Cl-4)
Forbindelse 5 (R<1>= 4-Cl, R<2>= OC6H4Cl-4) fremstilles ifølge en metode lik den beskrevet i eksempel 6 fra 1-(4-klorfenyl ) -2- (lH-imidazol-l-yl) -N-metyletanimin N-oksyd (1, R<1>= 4-Cl) og 4-klorfenylakrylat (4, R<2>= OC6H4Cl-4). Den resulterende cis- og trans-diastereomereblanding av forbindelse 5 (R<1>= 4-Cl, R<2>= OC6H4Cl-4) flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Isomer A har et smeltepunkt på 141-144°C (etylacetat).
EKSEMPEL 9
N-(4-klorfenyl) 3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidin-5-karboksamid (5, R<1>= 4-Cl,R<2>= NHC6H4Cl-4)
En oppløsing av 34,1 g (0,14 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd (1, R<1>=4-Cl) og 34,4 g (0,19 mol) N-(4-klorfenyl)akrylamid (4, R<2>= NHC5H4Cl-4) i 3 00 ml toluen tilbakeløpsbehandles i 18 timer under en nitrogenatmosfære, avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Den gjenværende mørke olje, som inneholder en cis- og trans-diastereomer blanding av forbindelse 5 (R<1>=4-Cl, R<2>= NHC6H4Cl-4) flash-kromatograferes på nøytralt silikagel under anvendelse av en 99:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
Isomer A (12,72 g, 21 %) har et smeltepunkt på 197-198°C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C21<H>20Cl2N4O2: C 58,48; H 4,67; Cl 16,44; N 12,99.
Funnet: C 58,67; H 4,82; Cl 16,21; N 13,01.
Isomer B (5,72 g, 9,5 %) har et smeltepunkt på 204-205°C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C21<H>20C12N402: C 58,48; H 4,67; Cl 16,44; N 12,99.
Funnet: C 58,53; H 4,76; Cl 16,34; N 13,03 .
EKSEMPEL 10
1-[3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-isoksazolidin-5-yl]etanon (5, R<1>= 4-Cl, R<2>= CH3)
En oppløsning av 16,20 g (0,0649 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd (1 =4-Cl) og
6,42 ml (0,0791 mol) metylvinylketon (4, R<2>= CH3) i 450 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer under en nitrogenatmosfære, avkjøles til omgivelsestempeatur og konsentreres i vakuum. Den gjenværende mørke olje, som inneholder en cis-og trans-diastereomer blanding av forbindelse5(R<1>=4-Cl, R<2>= CH3) flash-kromatograferes på nøytralt,silikagel under anvendelse av en 98:2 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
14
Isomer A (12,27 g, 59 %) har et smeltepunkt på 147-149°C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C16<H>18C1N302: C 60,09; H 5,67; Cl 11,09; N 13,14.
Funnet: C 60,14; H 5,85; Cl 11,26; N 13,17.
EKSEMPEL 11
l-[3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-isoksazolidin-5-yl]etanonoksim (6)
Under en nitrogenatmosfære tilbakeløpsbehandles en opp-løsning av 3,00 g (0,00938 mol) 1-[3-(4-klorfenyl)-3-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidin-5-yl]etanon [isomer A (5, R<1>= 4-Cl, R<2>= CH3)], 0,69 g (0,010 mol) hydroksylaminhydroklorid og 0,60 g (0,015 mol) natriumhydroksyd i 75 ml etanol i 1 time, avkjøles til omgivelsestemperatur, nøy-traliseres med 0,1 N saltsyre, og ekstraheres med kloroform (2 x 50 ml). Det forenete organiske ekstrakt vaskes med 50 ml mettet vandig natriumklorid, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum og gir et hvitt faststoff. Krystallisasjon fra etanol gir 1,57 g (50%) av forbindelse 6 med et smeltepunk på 214-216°C (etanol). Analyse: Beregnet for C16H19C1N402: C 57,40; H 5,72; Cl 10,59; N 16,73.
Funnet: C 57,24; H 5,80; Cl 10,70; N 16,62 .
EKSEMPEL 12
3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-(subsituert fenyl)-5-karboksylsyre 4-metoksyfenylesterer
Ved å følge metoden i eksempel 6 og erstatte 4-metok-syf enylakrylat med 4-metylfenylakrylat og ved å erstatte 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyletanimin N-oksyd med en av de følgende forbindelser: 1-(4-metoksyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-klor-3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(3,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(3-metoksyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd, eller
1-(3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin, kan de tilsvarende 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-(substituert fenyl)-5-karboksylsyre 4-metoksyfenylestere fremstilles.
Fremstilling av Allylsulfider 7
Allylsulfidene 7 kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende alkylmerkaptaner med natriumhydrid og al-lylbromid i eter. Allylsulfider 7 [R<2>- CH3, CH(CH3)2]er tilgjengelige i handelen.
EKSEMPEL 13
3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-[(metyltio)metyl]isoksazolidin 8, R<1>= 4-Cl, R<2>= CH3)
En oppløsning av 16,50 g (0,0661 mol) 1-(4-klorfenyl)-2-(1-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd (1, R<1>= 4-Cl)
[fremstilt ved å omsette 2-(lH-imidazol-l-yl)-4'-kloraceto-fenon (22,05 g, 0,10 mol), N-metylhydroksylaminhydroklorid (10,65 g, 0,127 mol) og natriumbikarbonat (10,84 g, 0,129 mol) i 300 ml etanol] og 15,0 ml (0,137 mol) allylmetyl-sulfid (7, R<2>= CH3) i 150 ml toluen oppvarmes til til-bakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære og røres i 3 0 timer, avkjøles deretter til omgivelsestemperatur og konsentreres i vakuum. Den gjenværende mørke olje, som inneholder en cis- og t rans-diastereomer blanding av forbindelse 8 (R<1>=4-Cl, R<2>=CH3) ble flash-kromatografert på nøytralt silikagel under anvendelse av en 98:2 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
16
Isomer A (4,53 g, 20%) har et smeltepunkt på 142-144"C (etylacetat).
Analyse:
Beregnet for C<1>6H2oClN3OS: C 56,88; H 5,97; Cl 10,49; N 12,44; S 9,49.
Funnet: C 56,95; H 6,01; Cl 10,21; N 12,39; S 9,63.
EKSEMPEL 14
3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(1-metyletyl)tio]-metyl/-3-fenylisoksazolidin [8, R<1>=H, R<2>=CH(CH3)2)]
Forbindelse 8 [R<1>= H, R<2>= CH(CH3)2]ble fremstilt ifølge en metode lik den beskrevet i eksempel 13 fra 5,19 g (0,0241 mol) 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyl-etanimin N-oksyd (1,R<1>=H) og 1,80g (0,0241 mol) allylisopropylsulfid [7, R<2>= CH(CH3)2]. Den resulterende cis-og trans-diastereomere blanding av forbindelse 8 [R<1>= H, R<2>= CH(CH3)2]ble flash-kromatografert på nøytralt silikagel under anvendelse av en 99:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
Isomer A (2,48 g, 31%) har et smeltepunkt på 57,5-59°C (eter:cykloheksan, 1:2).
Analyse:
Beregnet for<C>18<H>25N3OS.HC1: C 58,76; H 7,12; Cl 9,64; N 11,42; S 8,71.
Funnet: C 58,48; H 7,12; Cl 9,88; N 11,38; S 8,90.
EKEMPEL 15
5-/[[(3,4-diklorfenyl)metyl]tio]metyl/-3-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-2-metyl-3-fenylisoksazolidin 8; R<1>= H,R<2>= CH2C6H3Cl2-3,4)
Forbindelse ^(R<1>= H, R<2>= CH2C6H3C12_3,4).ble fremstilt ifølge en metode lik den beskrevet i eksempel 13 fra 5,00 g (0,023 mol) 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyl-etanimin N- oksyd (1,R<1>= H) og 8,04 g (0,0345 mol) allyl (3,4-diklor-fenyl)metylsulfid7,R<2>= CH2C6H3Cl2-3,4). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse JL.tR<1>= H,R2=CH2C6<H>3Cl2-3,4) ble flash-kromatografert på nøytralt silikagel under anvendelse av en 99:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel. Isomer A (0,93 g, 9%) har et smeltepunkt på 105,5-108°C (etylacetat). Analyse: Beregnet for C^I^Cl^OS: c 58,93; H 5,17; Cl 15,81; N 9,37; S 7,15.
Funnet: C 58,66; H 5,00; Cl 15,96; N 9,26; S 7,23.
EKSEMPEL 16
5-/[[(4-klorfenyl)metyl]tio]metyl/-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-fenylisoksazolidin (8, R^= H, R<2>= CH2C6H4Cl-4).
Forbindelse 8 (R1=H,R<2>=C<H>2C6H4Cl-4) ble fremstilt ifølge en metode lik den beskrevet i eksempel 13 fra 4,60 g (0,021 mol) 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyl-etanimin N-oksyd (1,R<1>= H, og 5,0 g (0,023 mol) allyl (4-klorfenyl) metylsul f id (7, R<2>= CH2C6H4Cl-4). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelseJL.fR<1>= H, R<2>= CH2C6H4Cl-4) ble flash-kromatografert på nøytralt silikagel under anvendelse av en 99:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel.
Isomer A.HC1 (1,31 g, 13,6%) har et smeltepunkt på 181-185°C (eter).
Analyse:
Beregnet for C22H25Cl2N3OS: C 58,66; H 5,59; Cl 15,74; N 9,33; S 7,12.
Funnet: C 58,10; H 5,62; Cl 15,72; N 9,20; S 7,38.
EKSEMPEL 17
5-[[[(substituert fenyl)metyl]tio]metyl]-3-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-2-metyl-3-(susbtituert fenyl)isoksazolidiner.
18
Ved i hovedsak å følge den samme metode som i eksempel 16 og erstatte allyl (4-metylfenyl)metylsulfid eller allyl(4-metoksyfenyl)metylsulfid med allyl(4-klorfenyl)metylsulfid og erstatte 2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyl-l-fenyletanimin N-oksyd med én av de følgende forbindelser : 1-(4-metoksyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(4-klor-3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
1-(3,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletaniminok-syd,
1-(3-metylfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd, eller
1-(3-metoksyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-N-metyletanimin N-oksyd,
fremstilles de tilsvarende 5-[[[(substituert fenyl)metyl]-tio]metyl]-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-(substituert-fenyl)isoksazolidiner.
Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles som kjent på området, eksempelvis ved å oppløse forbindelsen i
en 10:1 volumblanding etanol og vandig syre, slik som HCl (i eksemplene 14 og 16) eller HN03, inndampe oppløsningsmidlet og deretter omkrystallisere det rå salt, f.eks. fra metanol-eter, 1:3 volum i tilfellet HCl salter, og etanol i tilfellet HNO3salter.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvori a = 1 eller 2, R <1> er valgt fra hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, og kombinasjoner derav, forutsatt at orto-posi-sjonen er hydrogen, og R er valgt fra
hvor R <2> er valgt fra 1-naftyl, 2-naftyl og 2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl;
hvor X er oksygen eller hydroksyimino, og r <2> er valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, substituert fenoksy og substituerte fenylaminogrupper,hvor fenylsubstituentene err valgt fra laverealkyl, halogen og laverealkoksygrupper; og(0)n
hvor n = 0 til 2 og r <2> er valgt fra laverealkyl, benzyl og (substituert fenyl)metylgrupper, hvori substituentene på fenylringene er valgt fra én eller flere halogener, laverealkyl og laverealkoksygrupper og kombinasjoner derav; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i form av deres enantiomerer, eller blandinger av deres enantiomerer innbefattet diastereoisomere par av slike enantiomerer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er:
hvori R <2> er valgt fra 1-naftyl, 2-naftyl og 2-okso-l,3-benzoksatiol-6-yl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
hvor X er oksygen eller hydroksyimino, og R <2> er valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, substituert fenoksy- og substituerte fenylaminogrupper, hvori fenylsubsituentene er valgt fra laverealkyl, halogen og laverealkoksygrupper.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er (0)n
hvori n = 0 til 2, og R <2> er valgt fra laverealkyl, benzyl og (substituert fenyl)metylgrupper, hvori substitentene på fenylringene er valgt fra én eller flere halogener, laverealkyl- og laverealkoksygrupper og kombinasjoner derav.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(4-fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(2-okso-1,3-benzoksatiol-6-yl)oksy]metyl/isoksazolidin.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(4-fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(2- naftyl)oksy]metyl/isoksazolidin.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-/[(1-naftyl)oksy]metyl/- 3-fenylisoksazolidin.
8. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er etyl 3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisok-sazolidin-karboksylat.
9. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er 4-metylfenyl 3-(lH-imidazol-l-ylmetyl-2-metyl-3-fenylisoksazolidin-5-karboksylat.
10. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er N-(4-klorfenyl) 3-(4-klorfeyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylisoksazolidin-5-karboksamid.
11. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er 1-[3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-isok-sazolidin-5-yl]etanon.
12. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er 1-[3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-isok-sazolidin-5-yl]etanonoksim.
13. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen er 3-(4-klorfenyl)-3-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-5-[(metyl-tio)metyl]isoksazolidin.
NO88884360A 1987-10-02 1988-09-30 Substituerte 2-metylisoksazolidiner. NO884360L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/104,728 US4777264A (en) 1987-10-02 1987-10-02 5-carbonyl derivatives of 3-phenyl-3-(1H-imadazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines and related compounds thereof
US07/104,626 US4777262A (en) 1987-10-02 1987-10-02 5-(substituted thiomethyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidine derivatives
US07/104,627 US4754042A (en) 1987-10-02 1987-10-02 5-{[naphthyl(or 2-oxo-1,3-benzoxathiol-6-yl)oxy]methyl}-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO884360D0 NO884360D0 (no) 1988-09-30
NO884360L true NO884360L (no) 1989-04-03

Family

ID=27379778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88884360A NO884360L (no) 1987-10-02 1988-09-30 Substituerte 2-metylisoksazolidiner.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0309953A1 (no)
JP (1) JPH01121288A (no)
KR (1) KR890006633A (no)
AU (1) AU2176688A (no)
DK (1) DK547288A (no)
FI (1) FI884519A7 (no)
IL (1) IL87625A0 (no)
NO (1) NO884360L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010093891A (ko) * 2000-04-01 2001-10-31 신충식 형광램프 소켓장치
US7858818B2 (en) 2001-01-31 2010-12-28 Momentive Performance Materials Inc. Nanosized copper catalyst precursors for the direct synthesis of trialkoxysilanes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727156A (en) * 1986-08-27 1988-02-23 Pennwalt Corporation 3-(Substituted phenyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-{[(substituted phenyl)thio]me}isoxazolidine derivatives
US4723021A (en) * 1986-08-27 1988-02-02 Pennwalt Corporation Substituted 5-(phenoxyalkyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
US4719306A (en) * 1986-08-27 1988-01-12 Pennwalt Corporation Substituted 3,5-diphenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
IL83436A0 (en) * 1986-08-27 1988-01-31 Pennwalt Corp 5-substituted-3-phenyl-3-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI884519A0 (fi) 1988-09-30
EP0309953A1 (en) 1989-04-05
NO884360D0 (no) 1988-09-30
DK547288A (da) 1989-04-03
KR890006633A (ko) 1989-06-14
FI884519L (fi) 1989-04-03
IL87625A0 (en) 1989-01-31
AU2176688A (en) 1989-04-06
FI884519A7 (fi) 1989-04-03
JPH01121288A (ja) 1989-05-12
DK547288D0 (da) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4315016A (en) Heterocyclic triazolylethyl ether compounds and their use as pesticides
CN101489999B (zh) N-(1-烷基-2-苯基乙基)-甲酰胺衍生物和其作为杀真菌剂的用途
JPH068290B2 (ja) アミノメチル複素環化合物
JPS6017791B2 (ja) トリアゾリル−アルカノ−ルおよびこれらの塩の製造方法
DK145644B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser
FI87774C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aralkylimidazolderivat
LU85245A1 (fr) Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
NO164168B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,7,4-triazolforbindelser.
WO2015150947A1 (en) A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
FI86176B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
US4394380A (en) 2-(2-Alkoxyalkyl)-1,2,4-triazole compounds and their use as fungicides
JPS63146877A (ja) ５−置換−３−フエニル−３−（１ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）−２−メチルイソオキサゾリジン
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
NO884360L (no) Substituerte 2-metylisoksazolidiner.
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
RU2703997C1 (ru) Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
NO873606L (no) Nye alfa-substituerte ketonitron-derivater.
US4727156A (en) 3-(Substituted phenyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-{[(substituted phenyl)thio]me}isoxazolidine derivatives
NO784041L (no) Azolylalkyl-pyridinyl-etere, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som fungicider
NO884362L (no) Isoksazolidin-derivater.
US4777262A (en) 5-(substituted thiomethyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidine derivatives
EP0257391A2 (en) 5-Substituted-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines
US4749793A (en) 5-substituted-3-phenyl-3-[1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl]-2-benzylisoxazolidines (ir 3011)
US4777264A (en) 5-carbonyl derivatives of 3-phenyl-3-(1H-imadazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines and related compounds thereof
JPS6247178B2 (no)