NO884672L - Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløpspåvirkende midler med positiv inotrop virkning.

Det er allerede kjent atl,4-dihydropyridiner har karutvidende egenskaper og kan anvendes som koronarmiddel og antihyperten-siva (sammenlign britisk patent 1 173 062 og 1 358 951, DE-OS 2 629 892 og 2 752 820). Videre er det kjent at 1,4-dihydropyridinene bevirker en hemming av kontraksjonskraften av glatte og kardiale muskler og kan anvendes til koronar- og karsykdommer (sammenlign Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmcol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)).

Det er dessuten kjent at 3-nltro-dihydropyridiner generelt ved siden av den positive inotrope hjertevirkning kan vise den ulempen med en uønsket konstringerende virkning på koronarkarene (Schramm et al., Nature303, 535-537 (1983)) (se også DE-OS 3 447 169).

Ved erkjennelse av disse egenskaper av dihydropyridinene var det ikke forutsebart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en kontraksjonskraftforsterkende, på hjertemuskelen positiv inotrop virkning med sterkt karnøytralt forhold.

Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner med den generelle formel I,

hvori

R betyr hydrogen eller fluor.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori R har ovennevnte betydning, fåes idet

[A] aldehydet med formel II

og nitroaceton med formel III

eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med

formel IV,

hvori R har ovennevnte betydning,

og aminokrotonsyreesteren med formel V

omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsnings-midler,

eller idet

[B] dihydropyridinet med formel VI

hvori

R har ovennevnte betydning,

omsettes med et eventuelt reaktivt dekanol med formel

VII

hvori

Y betyr hydroksyl eller en aktiverende gruppe som halogen, -0-S020-(CH2)g-CH3eller lignende,

etter kjente metoder, eventuelt over et reaktivt syrederivat,

eller idet

[c] aldehydet med formel II og aceteddikesteren med formel VIII

resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel IX

hvori

R har ovennevnte betydning,

omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler, og de dannede dihydropyridiner spaltes eventuelt etter vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografi, over chirale stasjonære faser.

Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer lar syntesen av de racemiske forbindelser ifølge fremgangsmåten A til C seg tydeliggjøre ved hjelp av følgende formelskjema Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer I stereoisomere former, som forholder seg som bilde og speilbilde (enatio-mere). Oppfinnelsen vedrører så vel de positivt Inotropt virksomme enantiomere som også racemformene. Racemformene lar seg på kjent måte spalte i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (sammenlign E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, eller DE-OS 3 447 169).

Som fortynningsmiddel for fremgangsmåte A og C kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, n- resp. isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykolmono- eller dietyleter, iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller heksametylfosforsyretriamid eller toluen.

For fremgangsmåte B kommer det på tale de samme organiske oppløsningsmidler, imidlertid Ingen alkoholer. I fremgangsmåte B er det fordelaktig å omsette dekanoler (Y = OH) med eventuelt reaktive dihydropyridinsyrer (VI), eller å omsette de reaktive decylderivater med dihydropyridinsyrer eller deres salter.

Reaksjonstemperaturene for fremgangsmåte A til C kan varieres Innen et stort område. Vanligvis arbeider man i et område på 10°til 200°C, fortrinnsvis på 20" til 150'C.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forholdet mellom de i reaksjonen deltagende stoffer vilkår-lig. Vanligvis arbeider man imidlertid med molare mengder av reaksjonsdeltagerene.

De som utgangsstoff anvendte fluormetoksybenzaldehyder (II) kan fremstilles etter i fluorkjemien vanlige metoder fra salicylaldehyd og klorfluormetaner.

Nitroaceton (III) er kjent [N. Levy, C.W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100, CD. Huret, M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)].

Ylidenforbindelsene (IV) er nye, kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder (sammenlign H. Dornow og W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)).

Aminokrotonsyreesterene med formel V er kjent [sammenlign S.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].

Aceteddikesterene ifølge oppfinnelsen med formel VIII er kjent [sammenlign D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. VII/4, 230 ff. (1968)].

De ifølge oppfinnelsen anvendbare ylidenforbindelser med formel IX er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder [Organic Reactions XV, 204 ff. 1967].

DHP-karboksylsyrene (VI) er nye og kan fremstilles etter kjente metoder (sammenlign EP 718 819).

De ovennevnte fremstillingsfremgangsmåter er bare angitt for tydeliggjøring. Fremstillingen av forbindelsene med formel I er ikke begrenset til disse fremgangsmåter, men enhver modifikasjon av disse fremgangsmåter er anvendbar på samme måte for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen viser et Ikke forutsebart, verdifullt farmakologisk virkningsspektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft og den glatte muskulaturs tonus. De kan derfor anvendes i legemidler til påvirkning av patologisk endret blodtrykk, som koronarterapeutika og til behandling av hjerteinsuffislens. Dessuten kan de anvendes til behandling av hjerterytmusforstyrrelser, til senkning av blodsukkeret, til avsvelling av slimhuder og til påvirkning av salt- og væskebalansen.

Hjerte-og karvirkningen ble funnet på isolerte perfunderte hjerter av marsvin.

Hertil anvendes hjertene av 250 til 350 g tunge marsvin. Dyrene drepes med et slag på hodet, thorax åpnes og i den fripreparerte aorta innbindes en metallkanyle. Hjertet utskilles med lungene fra thorax og tilknyttes over en aortakanyle til perfusjonsapparaturen ved løpende perfusjon. Lungene adskilles ved lungeroten. Som perfusjonsmedium tjener en Krebs-Henseleit-oppløsning (1) (118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 KH2P04, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHC03, 0,013 mmol/1 Na2EDTA) , hvis CaCl2-innhold utgjør 1,2 mmol/1. Som energi leverende substrat tilsettes 10 mmol/1 glukose. Før perfusjonen filtreres oppløsningen partikkelfri. Oppløsningen gassbehandles med karbogen (95$ 02, 5% C02) til opprettholdelse av pH-verdien 7,4. Hjertene perfunderes med konstant strøm (10 ml/min) ved 32°C ved hjelp av en rullepresspumpe.

Til måling av hjertefunksjonen innføres en væskefylt lateksballong som over en væskesøyle er forbundet med en trykkopptager gjennom den venstre forgård i den venstre ventrikel, og det registreres de isovolumetriske kontrak-sjoner på en hurtigskriver (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529-541). Perfusjonstrykket registreres ved hjelp av en trykkopptager som foran hjertet står i forbindelse med perfusjonssystemet. Under disse betingelsers viser en senkning av perfusjonstrykket en koronardilatasjon, en økning resp. nedgang av den venstreventrikulære kontraksjonsampli-tude en senkning resp. en økning av hjertekontraktiliteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen perfunderes i egnede fortynninger I perfusjonssystemet kort foran det isolerte hjertet.

Substanseffekter på kontraksjonsamplituden av isolerte marsvin-hjerteforgårder ved en virksom stoffkonsentrasjon på IO"<3>g/l:

De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsningsmidler. Her skal den terapeutisk virksomme forbindelse respektivt være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-# av samlet blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.

Formuleringene fremstilles eksempelvis ved dreiing av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfellet anvendelse av vann som fortynningsmidler kan det eventuelt anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.

Som hjelpestoffer skal det eksempelvis oppføres: Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), bærerstoffer, somf.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsul-fonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinyl- pyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natrlumlaurylsulfat).

Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfellet den orale anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærerstoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner og lignende. Likeledes kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natrlumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfellet vandige suspensjoner kan de virksomme stoffer blandes foruten med e ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforbedrere eller fargestoffer.

For tilfellet parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.

Vanligvis har det vist seg som fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca.0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt.

Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekten resp. applikasjonsmåtens type, individuelle forhold ovenfor medikamentet, typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvori administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfellet applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.

Fremstilliln<g>

Eksempel 1

Metode A

4-(2-dlfluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyr-idin-5-karboksylsyre-decylester

10,28 g (40 mmol) 2-difluormetoksybenzyliden-nitroaceton kokes i 50 ml etanol med 9,5 g (40 mmol) p-aminokroton-syredecylester og 2,4 ml (40 mmol) eddiksyre i 3 timer. Det inndampes, det dannede oljeaktige inndampningsresidu opptas 1 eddlkester og det vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og Igjen vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresiduet blandes med heksan/eter 10:1. Etter foretatt krystallisering frasuges og vaskes med heksan/eter 10:1. Man får 17,1 g (91$ av det teoretiske) organgegulekrystaller av smeltepunkt 94-95°C.

På analog måte fremstilles:

Eksempel 2 4-(2-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyridin-5-karboksylsyre-decylester

Smeltepunkt: 108°C.

Eksempel 3

Metode B

4-(2-dlfluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyr-ldin-5-karboksylsyre-decylester

i

1,14 g (2,5 mmol) 4-(2-difluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyri din-5-karboksylsyre-1-(R)-(1-i soprop-oksykarbonyletyl)-ester (smeltepunkt 167°C), fremstilt av 2-difluormetoksybenzyliden-nitroaceton og e-aminokrotonsyre-1-(R)-(1-isopropoksykarbonyletyl)-ester, omrøres i 40 ml dioksan og 50 ml 1,5N natronlut i 48 timer. Etter inndamping utrystes to ganger med metylenklorid. Den vandige fase surgjøres med 10#-ig saltsyre, utrystes to ganger med eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes og det dannede produkt renses over kiselgelsøyle. Den dannede (+)-enantiomere av 4-(2-difluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyridin-5-karboksylsyre ([a]<20>= + 5 8 9

17,6 (c=0,512, aceton)) oppløses i en mengde på 1,5 g i 10 ml absolutt dimetylformamid og omrøres i rekkefølge med 10 g dekanol, 0,44 g 4-dimetylaminopyridin og 2,55 g 1-cyklohek-syl-3 - ( 2-morfolinoetyl)-karbodiimid-p-metoksy-toluensulfonat i 44 timer. Deretter frasuges fra utfelt salt, filtratet Inndampes, det oljeaktige residuet opptas i eddikester, vaskes med vann, 5%- lg saltsyre, vann, natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og igjen vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresiduet renses ved Flash-kromatografi med cykloheksan/toluen-blandinger. Fraksjonene inndampes, krystalliseres ved utrøring med eter/heptan 1:10 og frasuges. Man får gule krystaller av smeltepunkt 87-88°C.

Ca]5<89>"-27,8 (c= 0,71, kloroform) (-)-enantiomer.

På analog måte fremstilles:

Eksempel 4 4-(2-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2, 6-dimetyl-3 - nitropyridin-5-karboksylsyre-decylester

Smeltepunkt: 106°C

[a]2023,6 (kloroform)

589

Claims (8)

1. Fluormetoksyf.enyl-dihydropyridiner med den generelle formel(I)

hvori R betyr hydrogen eller fluor.

2. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

i hvori R betyr hydrogen eller fluor, karakterisert ved at [A] aldehydet med formel (II) og nitroaceton med formel (III)

eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med formel(IV)

hvori R har ovennevnte betydning, og aminokrotonsyreestere med formel (V)

omsettes eventuelt i nærvær av Inerte oppløsningsmidler, eller[B] dihydropyridinet med formel (VI)

hvori R har ovennevnte betydning, omsettes med en eventuell reaktiv dekanol med formel (VII)

hvori Y betyr hydroksyl eller en aktiverende gruppe som halogen, -0-S020-(CH2 )9-CH3 eller lignende, omsettes etter kjente metoder, eventuelt over et reaktivt syrederivat, eller[C] aldehydet med formel (II) og aceteddikesteren med formel (VIII)

resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel(IX)

hvori R har ovennevnte betydning, omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, eventuelt i nærvær av inerte oppløsnings-midler, og de dannede dihydropyridiner spaltes eventuelt etter vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografi over chirale stasjonære faser.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at omsetningen og spaltingen gjennomføres i nærvær av inerte organiske oppløsnigsmidler ved temperaturer mellom 10 og 200<> C.

5. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1,

6. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærerstoffer overføres til en egnet applikasjonsform.

7. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) Ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler til påvirkning av kretsløpet og hjertesykdommer, sukkerbalansen og salt- og væskebalansen.

8. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 ved bekjempelse av karsykdommer.