NO885576L - Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril. - Google Patents

Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril.

Info

Publication number
NO885576L
NO885576L NO88885576A NO885576A NO885576L NO 885576 L NO885576 L NO 885576L NO 88885576 A NO88885576 A NO 88885576A NO 885576 A NO885576 A NO 885576A NO 885576 L NO885576 L NO 885576L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
salt
methyl
oxo
Prior art date
Application number
NO88885576A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885576D0 (no
Inventor
Gordon N Walker
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO885576D0 publication Critical patent/NO885576D0/no
Publication of NO885576L publication Critical patent/NO885576L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Trometamin er det primære aminet tris-(hydroksymetyl )-aminometan, også betegnet 2-amino-2-(hydroksymetyl )-l,3-propandiol, og er beskrevet i Merck Index, 10de utgave, side 1395 .
Det tertiære aminet trietanolamin er omvandlet kjemisk i laboratoriet til N-nitrosodietanolamin som er blitt antatt å være en potensiell karsinogen. En viss bekymring har vært uttrykt vedrørende trietanolaminsalter som farmasøytiske preparater, basert på den spekulasjonen at trietanolamin på en viss måte kan omvandles metabolisk i pattedyr til N-nitrosodietanolamin.
På den annen side er det primære aminet trometamin ikke kjent for å være kjemisk overførbart til noe N-nitrosoderivat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører det nye, farmasøytisk akseptable trometaminsaltet av l-metyl-p-okso-oc-( fenylkarba-moyl )-2-pyrrolpropionitril , farmasøytiske preparater innbefattende nevnte salt og en fremgangsmåte for behandling av betennelses- og arteritiske tilstander i pattedyr ved administrering av nevnte salt til pattedyr som har behov for slik behandling.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse l:l-saltet av l-metyl-e-okso-cx-(fenylkarbamoyl )-2-pyrrolpropionitril med trometamin som kan representeres ved strukturformel II Foreliggende oppfinnelse vedrører trometaminsalt av 1-metyl-3-okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril .
US-patent nr. 4.256.759 beskriver 1-metyl-P-okso-a-fenyl-karbamoyl-2-pyrropropionitril av formel I
Forbindelsen av formel I er sur og kan eksistere i en tautomer enolisk form representert ved formel Ia
Salter nevnt i US-patent nr. 4.256.759 for klassen av forbindelser er salter med farmasøytisk akseptable baser, så som alkalimetall, jordalkalimetall, kobber- eller sinkhydrok-syder; ammoniakk, mono-, di- eller tri-lavere (alkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, alkyleniminer eller alkylendiaminer, f.eks. natrium, kalium, magnesium, ammonium, mono-, di- eller tri-(metyl, etyl eller hydroksyetyl)-ammonium, pyrrolidinium, etylendiammonium eller morfoliniumsalter; eller forskjellige hydrater derav.
Salter som spesifikt er beskrevet for forbindelsen av formel I er natriumsaltet, kaliumsaltet, kalsiumsaltet og tris-hydroksyetyl-ammonium-(trietanolamin)saltet. Natrium-, kalium- og kalsiumsaltene er Ikke krystallinske.
Det nye saltet av formel II viser anti-betennelses- og anti-arteritisk aktivitet. Saltet av formel II viser også biologisk aktivitet som indikerer potensielle sykdomsmodi-fiserende effekter ved arteritt, innbefattende inhibering av bruskmatrisk-nedbrytning, så vel som økning av undertrykket celle-formidlet immunitet.
Saltet tåles godt og er i det vesentlig fritt for uønskede bivirkninger ved terapeutisk effektive doser.
Ved studier av akutt toksisitet i rotter, ble saltet ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å være mindre toksisk enn den frie syren av formel I eller trietanolaminsaltet derav. Ingen dødsfall (0/10 dyr) observeres med trometaminsaltet av formel II ved en dose på 2,4 millimol/kg p.o. (932 mg/kg p.o.), mens en mortalitetsrate på 50$ observeres med trietanolaminsaltet av forbindelsen av formel I ved en ekvimolar doser på 2,4 millimol/kg p.o. (1000 mg/kg p.o.), og en mortalitetsrate på 40$ observeres ved en ekvimolar dose på 2,4 millimol/kg p.o.
(641 mg/kg p.o.) med den frie syren av formel I.
I tillegg er trometaminsaltet Ifølge foreliggende oppfinnelse fritt for betenkeligheter vedrørende noen potensiell metabolisk omvandling til et N-nitrosoderivat.
De ovennevnte fordelene gjør forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttig ved administrering alene eller i kombinasjon, til pattedyr innbefattende mennesker, for behandling av f.eks. rheumatoid arteritt og osteoarteritt.
De farmakologiske egenskapene, hovedsakelig anti-inflammatorisk, analgetisk, anti-reumatisk, immunpotensierende og anti-arteritisk aktivitet, kan demonstreres ved in vitro eller in vivo forsøk, for sistnevnte fortrinnsvis ved anvendelse av pattedyr, så som rotter, mus, marsvin eller hunder, som forsøksobjekter. Forbindelsen kan administreres til dyrene enten enteralt, fortrinnsvis oralt, parenteralt, f.eks. subkutant eller Intravenøst, eller topisk, f.eks. i form av vandige oppløsninger eller suspensjoner. Den anvendte dosen kan variere mellom ca. 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 1 og 50 mg/kg/dag. Forsøkene innbefatter de klassiske in vivo analysefremgangsmåtene for nevnte aktivi-teter, så som karragenin pote-ødem, adjuvant arterittforsøk i rotter, og hunde-synovittforsøket.
Konsentrasjoner av forbindelsen benyttet i in vitro-forsøkene varierer fra ca. 1 x 10~^M til 1 x 10-i*M, fortrinnsvis fra ca. 1 x 10-<7>M til 1 x 10"<5>M. Slike forsøk innbefatter den in vitro-nøytrale proteaselnhiberingen, beskrevet i Arthritis Rheum. 17, 47 (1974), eller inhibering av nøytrofil kjemo-taksis, beskrevet i Ann. N.Y. Acad. Sei., 256. 177 (1975 ); eller reduksjon av leukocyttadherens, beskrevet i Amer. J. Med. 61, 597 (1976).
Inhiberingen av den kjemotaktiske aktiviteten av nøytrofiler kan bestemmes in vivo ved å måle inhiberingen av akkumuler-ingen av nøytrofiler i implanterte karragenin-impregnerte polyuretansvamper ved oral administrering av forbindelsen til rotten.
Immunopotensierende effekter kan bestemmes i BCG-immuniserte dyr. In vitro bestemmes økningen av celleformidlet immunitet ved å måle økningen i kjemotakse av makrofager isolert fra BCG-immuniserte rotter. In vivo bestemmes dette i den BCG-immuniserte rotten med adjuvant arteritt ved å måle virkningen på forsinket hypersensitivitetsreaksjon i det vesentlige som beskrevet i Current Therapeutic Research 30. side 34, (1981).
Virkningen på bruskmatriks-nedbrytning kan bestemmes i brusk-synovium-kokultur-modellen av matriksnedbrytning som utføres som følger: Proteoglykanmatriksen av neseveggbrusk fra storfe merkes in vitro ved å inkorporere<3>^S i glykosaminoglykan. Bruskskiver inkuberes over natten i et sulfatfritt medium inneholdende<35>S-natriumsulfat.<35>S-merkede bruskskiver som dyrkes med normale synoviumeksplantater i flerbrønns-vevskulturplater. Etter 4 dagers inkubering lettes en porsjon på 100 pl av mediet. Bruskskiver hydrolyseres og en porsjon på 100 pl av bruskhyrdrolysatet telles. prosentandelen<35>S frigitt i mediet bestemmes, og prosentandelen iniiibering av matriksnedbrytning beregnes.
Inhiberingen av bruskmatriks-nedbrytning kan også bestemmes ved å måle inhiberingen av nedbrytningen av brusk ved nøytrale proteaser oppnådd fra humane blodleukocytter.
Det krystallinske trometaminsaltet Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å omsette forbindelsen av formel I, fordelaktig med en ekvimolar mengde eller et svakt overskudd av trometamin i nærvær av et egnet inert opp-løsningsmiddel, f.eks. at alkoholisk eller eterholdig oppløsningsmiddel eller blandinger derav, slik at saltet krystalliseres fra oppløsningen. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. etanol, isopropanol, en blanding av tetrahydrofuran og metyl t-butyleter, eller en blanding av etanol og toluen. Saltdannelsen utføres generelt i det mest polare oppløsnings-midlet, og det andre, mindre polare oppløsningsmidlet tilsettes ved forhøyet temperatur i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå krystallisasjon av produktet.
Utgangsmaterialet av formel I fremstilles som beskrevet i US-patent nr. 4.256.759.
Trometaminsaltet ifølge oppfinnelsen kan være et hydrat, eller kan innbefatte andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystallisasjonen av produktet.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er de som er egnede for enteral, så som oral eller rektal, og parenteral administrering, til pattedyr innbefattende menneske, for forbedring og behandling av inflammatoriske/arteritiske sykdomstilstander så som osteoarteritt og rheumatoid arteritt, og av immunologisk-formidlede sykdommer, innbefattende en effektiv mengde av den farmakologisk aktive forbindelsen av formel II i kombinasjon med en eller flere farma-søytisk akseptable bærere.
Det farmakologisk aktive saltet ifølge oppfinnelsen inkorpo-reres i farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv mengde derav i forbindelse eller blanding med eksipienser som er egnede for enten enteral, parenteral eller topisk anvendelse. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler innbefattende den aktive bestanddelen sammen med (a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukkrose, mannitol, sorbitol, cellulose, hydroksypropylmetylcellulose og/eller glycin; (b) smøremidler, f.eks. silisiumoksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også (c) binde-midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose og/eller . polyvinylpyrrolidon; om ønsket (d) springmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller brusende blandinger; og/eller (e) absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige Isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorler eller topiske lotions er fordelaktig fremstilt av fett-emulsjoner eller -suspensjoenr. De kan være steriliserte og/eller inneholde adjuvanser, så som konserveringsmiddel, stabiliseringsmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, oppløsningsfremmere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De nevnte farmasøytiske preparatene kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. De fremstilles ved konvensjonelle blande-, granulerings- eller beleggingsfremgangsmåter og inneholder ca. 0,1 til 75$, fortrinnsvis ca. 1 til 50%, av den aktive bestanddelen.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for å behandle og forbedre betennelses- og arteritiske sykdomstilstander, så som rheumatoid arteritt eller osteoarteritt, i pattedyr innbefattende menneske, som innbefatter administrering til et pattedyr som trenger slik behandling av en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ell.er av et farmasøytisk preparat innbefattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Dosen av aktiv forbindelse som administreres avhenger av spesies av varmblodige dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og Individuell tilstand, og av administreringsmåten.
Enhetsdosen for et pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan inneholde mellom ca. 100 og 500 mg av den aktive bestanddelen.
De følgende, ikke begrensende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Dersom ikke annet er angitt, ble alle fordampninger foretatt under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mm Hg. Strukturen av produktet er bekreftet ved analytiske fremgangsmåter, spesielt spektro-skopiske undersøkelser (f.eks. MS, IR, NMR) og element-analyse .
Eksempel 1
En suspensjon av 10,09 g av 1-metyl-e-okso-oc-( f enylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril i 160 ml tetrahydrofuran oppvarmes til tilbaketløp, den resulterende oppløsningen avkjøles til 50-55°C, og behandles med 5,22 g trometamin. Den resulterende blandingen omrøres ved tilbakeløp i en halv time, avkjøles til ca. 45-5CC, behandles deretter med aktivert trekull, omrøres inntil romtemperatur er nådd, og filtreres ved hjelp av "hyflo". Den resulterende oppløsningen reduseres til et volum på ca. 50 ml; 40 ml metyl t-butyleter tilsettes langsomt, og blandingen omrøres ved 15-20°C i 2 timer. Det krystallinske produktet samles, vaskes med en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og metyl t-butyleter, tørkes ved 80°C under vakuum over natten slik at det oppnås 1-metyl-P-okso-oc-( f enylkarbamoyl )-2-pyrrolpropionitril (1:1) trometaminsalt, smp. 163-165°C.
Eksempel 2
En suspensjon av 13,36 g 1-metyl-e-okso-cx-( f enylkarbamoyl )-2-pyrrolpropionnitril og 6,06 g trometamin i 100 ml etanol oppvarmes til tilbakeløp i ca. en halv time, oppløsningen får avkjøles til romtemperatur, behandles med aktivert trekull, filtreres og reduseres til et volum på ca. 45 ml ved en temperatur under 60°C. Oppløsningen oppvarmes til ca. 50-55°C, 100 ml toluen tilsettes langsomt i løpet av et tidsrom på ca. en halv time under omrøring, og den resulterende blandingen avkjøles langsomt til ca. 15° C i løpet av et tidsrom på 1 time og omrøres ved 15°C i ca. 1 time. Det resulterende krystallinske produktet samles ved filtrering, vaskes med toluen og tørkes ved 70-80°C under lav vakuum i 24 timer hvorved det oppnås l-metyl-3-okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitriltrometaminsalt ifølge eksempel 1. En andre porsjon kan oppnås ved å fordampe modervæsken til tørrhet og krystallisere mer produkt fra etanol:toluen (1:2) som beskrevet ovenfor.
Eksempel 3
Til en suspensjon av 13,85 g l-metyl-e-okso-a-(fenyl-karbamoyl )-2-pyrrolpropionitril i 350 ml etanol tilsettes det 6,1 g trometamin. Suspensjonen oppvarmes inntil oppløsning er oppnådd og volumet er redusert til ca. 75 ml. Oppløsningen avkjøles for å krystallisre produktet, saltet samles, vaskes med etanol/eter og tørkes slik at det oppnås 1-metyl-p<->okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropioni triltrometamin (1:1 )-salt fra eksempel 1.
Eksempel 4
Fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 250 mg av den aktive bestanddelen:
Legemiddelstoffet, silisiumdioksydet og hydroksypropylmetyl-cellulosen blandes i en egnet blander i ca. 20 minutter. Blandingen granuleres med en tilstrekkelig mengde vann. De våte granulatene brytes opp i en mølle, føres gjennom en sikt nr. 5, tørkes ved 35°C i 6 timer, brytes deretter videre opp i en mølle og føres gjennom en sikt nr. 2. De resulterende kornene, cellulosen og polyvinylpyrrolidon blandes deretter sammen i en egnet blander i ca. 15 minutter, magnesium-stearatet (som først føres gjennom en sikt nr. 30) tilsettes og blandes med det ovennevnte i ca. 5 minutter. Det resulterende granulatet presses deretter til tabletter. Tablettene kan deretter, om ønsket, filmbelegges.
Eksempel 5
Undersøkelse av akutt toksisitet
En enkelt ekvimolar dose av hver forbindelse administreres oralt ved tilførsel som en 3% mai sstivelsessuspensjon til 5 hunnrotter og 5 hannrotter av typen Sprague-Dawley. Dyrene observeres deretter i 15 dager.
Den komparative opptreden av mortalitet for den frie syren av formel I, trietanolaminsaltet derav og trometaminsaltet av formel II er som følger:
a) l-metyl-3-okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril (I, molekylvekt: 267,28). b) for trietanolaminsaltet av l-metyl-e-okso-cx-(fenyl-karbamoyl )-2-propionitril (molekylvekt: 416,49). c) for trometaminsaltet av l-metyl-e-okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril (II, molekylvekt: 388,41).

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av trometaminsalt av 1-metyl-3-okso-a-(fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitri 1 av formel II
karakterisert ved at den omfatter omsetning av forbindelsen av formel (I)
med trometamin i nærvær av et inert oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et anti-inflammatorisk eller anti-arteritisk farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det fremstilles slik at det omfatter en effektiv mengde av forbindelsen av formel (II) ifølge krav 1 i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
3. Anvendelse av forbindelsen av formel (II) ifølge krav 1 for behandling av inflammatoriske eller arteritiske tilstander i pattedyr, som innbefatter administrering til et pattedyr som trenger slik behandling av en effektiv mengde av forbindelsen av formel (II) eller av et farmasøytisk preparat innbefattende nevnte forbindelse.
4 . Anvendelse ifølge krav 3 for behandling av rheumatoid arteritt.
5 . Anvendelse ifølge krav 3 for behandling av osteoarteritt.
6. Anvendelse av forbindelsen av formel (II) ifølge krav 1 for inhibering av nøytrofil kjemotakse i pattedyr, som innbefatter administrering til et pattedyr som har behov for dette, av en effektiv mengde av forbindelsen av formel (II) eller et farmasøytisk preparat innbefattende nevnte forbindelse.
7. Anvendelse av forbindelsen av formel (II) ifølge krav 1 for å forbedre celle-formidlet immunitet i pattedyr som innbefatter at det til et pattedyr som har behov for dette administreres en effektiv mengde av forbindelsen av formel (II) eller av et farmasøytisk preparat Innbefattende nevnte forbindelse.
NO88885576A 1987-12-18 1988-12-15 Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril. NO885576L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/003413 WO1989005798A1 (en) 1987-12-18 1987-12-18 TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO885576D0 NO885576D0 (no) 1988-12-15
NO885576L true NO885576L (no) 1989-06-19

Family

ID=22202723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88885576A NO885576L (no) 1987-12-18 1988-12-15 Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4977181A (no)
JP (1) JPH02502534A (no)
KR (1) KR890009868A (no)
AT (1) AT390437B (no)
AU (1) AU3596889A (no)
DD (1) DD283375A5 (no)
DE (1) DE3842250A1 (no)
DK (1) DK704188A (no)
ES (1) ES2012578A6 (no)
FI (1) FI885828L (no)
FR (1) FR2624856A1 (no)
GB (1) GB2211187A (no)
HU (1) HU199788B (no)
IL (1) IL88654A0 (no)
IT (1) IT1235336B (no)
LU (1) LU87406A1 (no)
NL (1) NL8803092A (no)
NO (1) NO885576L (no)
PT (1) PT88104A (no)
WO (1) WO1989005798A1 (no)
YU (1) YU227788A (no)
ZA (1) ZA889355B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
US5431717A (en) * 1993-12-03 1995-07-11 Geobiotics, Inc. Method for rendering refractory sulfide ores more susceptible to biooxidation
US7008979B2 (en) 2002-04-30 2006-03-07 Hydromer, Inc. Coating composition for multiple hydrophilic applications
KR100576332B1 (ko) 2004-07-16 2006-05-03 강승우 신규한 글라이세리드 유도체 및 이를 포함하는 통증완화용조성물
EP2854768B2 (en) 2012-05-30 2025-06-18 Fresenius Kabi Oncology Limited Pharmaceutical compositions of pemetrexed
US20230242494A1 (en) * 2020-05-20 2023-08-03 Hoffmann-La Roche Inc. Malonitrile derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4028772A (en) * 1971-04-02 1973-09-27 Merck & Co., Inc Chemical processes
GB1398072A (en) * 1971-06-14 1975-06-18 May & Baker Ltd Cyclopentane derivatives
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4256759A (en) * 1979-06-11 1981-03-17 Ciba-Geigy Corporation Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
ATE14724T1 (de) * 1979-06-11 1985-08-15 Ciba Geigy Ag Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, sowie pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten.
HU185926B (en) * 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US4644010A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Ciba-Geigy Corporation Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE

Also Published As

Publication number Publication date
GB8829136D0 (en) 1989-01-25
AT390437B (de) 1990-05-10
FI885828A7 (fi) 1989-06-19
FI885828A0 (fi) 1988-12-16
ZA889355B (en) 1989-10-25
DD283375A5 (de) 1990-10-10
KR890009868A (ko) 1989-08-04
NL8803092A (nl) 1989-07-17
DE3842250A1 (de) 1989-06-29
HUT48582A (en) 1989-06-28
DK704188A (da) 1989-06-19
ATA307488A (de) 1989-10-15
US4977181A (en) 1990-12-11
JPH02502534A (ja) 1990-08-16
NO885576D0 (no) 1988-12-15
PT88104A (pt) 1989-09-14
FI885828L (fi) 1989-06-19
HU199788B (en) 1990-03-28
YU227788A (en) 1990-08-31
AU3596889A (en) 1990-01-11
DK704188D0 (da) 1988-12-16
IT1235336B (it) 1992-06-30
ES2012578A6 (es) 1990-04-01
FR2624856A1 (en) 1989-06-23
IL88654A0 (en) 1989-07-31
GB2211187A (en) 1989-06-28
LU87406A1 (de) 1990-02-28
WO1989005798A1 (en) 1989-06-29
IT8848657A0 (it) 1988-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
FI73682B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
JPH0216315B2 (no)
US4411909A (en) [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio] acetic acids, their salts and esters, a process for preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing same
PL142643B1 (en) Method of obtaining novel n-formyl-3-phenoxy-1-1-uzetindinocarboxamides
JPH0710876A (ja) ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
NO885576L (no) Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril.
US4939164A (en) Strontium salt
JPS5917117B2 (ja) 抗菌剤の製法
EP0059108B1 (en) Derivatives of dihydroxybenzoic acid
US4503046A (en) 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals
US2807617A (en) Acylpiperazines and methods of preparing the same
GB2025416A (en) Mercaptopyridazinethione antifungal agents
DE3000519A1 (de) Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
US4478843A (en) 5-Phenyltetrazoles and their use as salidiuretics
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
DE2600842A1 (de) Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SK278141B6 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
US4283422A (en) 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives
TW201700474A (zh) 新的５型磷酸二酯酶抑制劑及其醫藥應用
US4288454A (en) Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas
US2947743A (en) N4-aminoacetyl-, n4-lower alkylaminoacetyl- and n4-di-lower alkylamino-acetyl-6-sulfanilamido-2, 4-dimethoxypyrimidines
Dodson et al. The Reaction of Ethyl α-and γ-Bromoacetoacetates with S-Alkylisothioureas