NO970372L - Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som <beta>-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for <beta>-1-og-<beta>-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav - Google Patents

Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som <beta>-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for <beta>-1-og-<beta>-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav

Info

Publication number
NO970372L
NO970372L NO970372A NO970372A NO970372L NO 970372 L NO970372 L NO 970372L NO 970372 A NO970372 A NO 970372A NO 970372 A NO970372 A NO 970372A NO 970372 L NO970372 L NO 970372L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
compound
group
ester
Prior art date
Application number
NO970372A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970372D0 (no
Inventor
Lee James Beeley
David Kenneth Dean
John Michael Berge
Mervyn Thompson
Nikesh Rasiklal Kotecha
Robert William Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9415304A external-priority patent/GB9415304D0/en
Priority claimed from GB9423179A external-priority patent/GB9423179D0/en
Priority claimed from GBGB9510485.7A external-priority patent/GB9510485D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO970372D0 publication Critical patent/NO970372D0/no
Publication of NO970372L publication Critical patent/NO970372L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3223—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

AROYLOKSY- OG AROYLTIOPROPANOLAMIN-DERIVATER ANVENDELIGE SOM BETA 3-ADRENORESEPTORAGONISTER OG -ANTAGONISTER FOR BETA-1- OG BETA-2-ADRENORESEPTORER, OG FARMASØYTISKE BLANDINGER ELLER PREPATATER SOM INNEHOLDER DISSE.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av disse farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og anvendelsen av forbindelsene og preparatene i medisin og landbruk.
Europeisk patentsøknad publikasjonsnr. 0328251 beskriver visse 2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etylfenoksyacetamider som kan brukes ved behandling av overvekt og beslektede tilstander.
Man har nå overraskende funnet at visse spesielle serier av nye aryloksy- og aryltiopropanolamin-derivater har god p3-adrenoreseptoragonist-aktivitet, og viser spesielt god selektivitet for p3-adrenoreseptorer i forhold til pr eller p2-adrenoreseptorer, det vil si i så høy grad at disse forbindelsene er antagonister for Pr og p2-adrenoreseptorene. Det er også angitt at disse forbindelsene har god antihyperglykemisk aktivitet og aktivitet mot overvekt koblet med spesielt god selektivitet med hensyn til hjerte- og tremorigene bivirkninger.
Det er også angitt at disse forbindelsene har helbredende effekt ved behandlingen av tarmlidelser som peptisk mavesår, oseofagitis, gastritis og duodenitis, sår i tolvfingertarmen, heri inngår inflammatoriske sykdommer i mavesekken og ved det såkalte irritable mavesekksyndromet, foruten ved behandlingen av kroniske sår i tarmkanalen, spesielt de som induseres av ikke-steroidale antiinflammatoriske medisiner og kortikosteroider.
Nevnte forbindelser kan også anvendes for å øke konsentrasjonen av høy-tetthets lipoprotein (HDL) kolesterol samtidig som det nedsetter triglyceridkonsentrasjonen i humant blodserum, og vil derfor kunne brukes ved behandlingen og/eller profylaks med hensyn til aterosklerose. Det er også angitt at forbindelsene kan brukes ved behandlingen hyperinsulinemi, foruten at de kan brukes ved behandlingen av depresjon.
Disse forbindelsene har også en mulig anvendelse som vekstfremmende midler for husdyr og for å senke fødselsdødeligheten og øke overlevelseshastigheten etter fødsel hos husdyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen,
hvor
R° er en arylgruppe, eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra listen bestående hydroksy, hydroksymetyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, formamido, halogen, alkoksy og allyl;
X er O eller S;
R1 og R<1a>er uavhengig av hverandre hydrogen eller en alkylgruppe;
R2 er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne gruppen, eller R<2>representerer en gruppe med formel (b):
hvor R<4>hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, arylalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl eller cykloalkyl, og R<5>er hydroksy, alkoksy, arylalkyloksy, hydroksyalkyloksy, alkoksyalkyloksy, aryloksyalkyloksy, arylalkoksyalkyloksy eller cykloalkyloksy, eller R<5>er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksyalkyl, arylalkyloksyalkyl eller R5 er sammen med OR4 0(CH2)nO hvor n er 2, 3 eller 4; og
R<3>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, eller R<3>er sammen med R<2>en gruppe med formel (c):
eller en ester eller amid av en slik gruppe; forutsatt at 4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyeddiksyre og dens salter og estere og forbindelsene som er nevnt i eksemplene 1 til 36 i EP0328251 ikke inngår i de forbindelser som er angitt med formel (I).
Egnede arylgrupper innbefatter fenyl- og naftylgrupper, da spesielt fenylgrupper.
Egnede eventuelle substituenter for R° innbefatter en, to eller substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksy metyl, alkylsulfonamido og halogen.
R° er egnet en fenylgruppe eventuelt substituert med hydroksy og/eller
hydroksymetyl og/eller halogen, da spesielt fluor og/eller alkylsulfonamido.
Eksempler på R° innbefatter 4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl, 3- og 4-hydroksyfenyl, 3-fluor-4hydroksyfenyl og 4-hydroksy-metylsulfonamido fenylgrupper.
R<1>er egnet en alkylgruppe og R<1a>er hydrogen.
R<1>og R<1a>er fortrinnsvis begge hydrogen.
Når R<1>er alkyl så er den fortrinnsvis en alkylgruppe, da spesielt en metylgruppe.
R<1a>er fortrinnsvis hydrogen.
I et annet aspekt er R<2>OCH2C02H, eller en ester eller et amid av denne gruppen. R<3>er egnet sammen med R<2>en gruppe med formel (c) eller R<2>er en gruppe med formel (b) og R<3>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.
I ett aspekt er R2 en gruppe med formel (b).
I et annet aspekt av oppfinnelsen er R<3>sammen med R2 en gruppe med formel (c).
R<2>er fortrinnsvis en gruppe med formel (b).
R<3>er mest gunstig hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.
R3 er fortrinnsvis hydrogen.
R4 kan egnet være hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, fenylalkyl, benzyloksyalkyl eller cykloalkyl.
Når R4 er alkyl, da spesielt alkyl, så innbefatter eksempler etyl og butyl, da spesielt n-butyl.
Når R4 er hydroksyalkyl, så er et eksempel hydroksypropyl.
Når R4 er aralkyl så er fenylpropyl et eksempel.
Når R4 er arylalkyloksyalkyl så er benzyloksyetyl et eksempel.
R4 kan gunstig være hydrogen eller alkyl, da spesielt hydrogen.
Når R5 er substituert alkyl, så kan egnede substituenter velges fra hydroksy, alkoksy og arylalkoksy.
R5 kan egnet være hydroksy, alkoksy, arylalkyloksy, hydroksyalkyloksy, alkoksyalkyloksy, arylalkoksyalkyloksy eller cykloalkyloksy, spesielt alkoksy, hydroksyalkyloksy eller arylalkoksyalkyloksy.
Når R<5>er alkoksy, da spesielt alkoksy, så er etoksy og n-butoksy eksempler.
Når R<5>er arylalkyloksy så er fenylpropyloksy et eksempel.
Når R<5>er arylalkoksyalkyloksy så er benzyloksypropyloksy et eksempel.
I hydroksyalkyloksy-gruppen representert ved R<5>så kan egnet hydroksygruppe være substituert på det terminale karbonatomet i alkylgruppen, for eksempel som i en 2-hydroksyetyloksygruppe og en 3-hydroksypropyloksygruppe.
R<5>er fortrinnsvis hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl eller aryl.
Når R<5>er cykloalkyl så er cykloheksyl et eksempel.
R<5>er fortrinnsvis alkyl, for eksempel n-heksyl. R<5>er videre fortrinnsvis aryl, for eksempel fenyl.
Når R<5>er alkyl, så er n-heksyl et eksempel.
R4 er fortrinnsvis alkyl, da spesielt C,^ , for eksempel etyl, og R<5>er alkoksy, da spesielt alkoksy, for eksempel etoksy.
I et annet aspekt er R4 alkyl, for eksempel etyl, mens R<5>er hydrogen.
X er fortrinnsvis 0.
Ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en undergruppe av forbindelsene med formel (I) hvor R°, R<1>, R<1a>,R2,R<3>og X er som definert i forhold til formel (I), forutsatt at formel (I) ikke innbefatter 4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyeddiksyre og dens salter og estere, eller 4-[2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etyl]fenoksyeddiksyre og et amid av denne forbindelsen.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en undergruppe av forbindelse med formel (I) hvor R° og X er som definert i forhold til formel (I), R<2>er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne gruppen, R<3>er hydrogen mensR1,R1<a>er som definert i forhold til formel (I), forutsatt at minst en av R<1>og R<1a>er alkyl.
Ett spesielt aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en undergruppe av forbindelse med formel (I) hvor R°, R<1>, R<1a>og X er som definert i forhold til formel (I), mens R<2>er en gruppe med formel (b) og R<3>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, eller R<3>sammen med R<2>er en gruppe med formel (c), og slike forbindelser vil i det etterfølgende bli betegnet som forbindelse med formel (IA).
Forbindelsene med formel (I) har ett eller to asymmetriske karbonatomer markert med en stjerne(<*>) eller to stjerner (<**>) i formelen. Disse forbindelsene kan derfor eksistere i opptil fire stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle stereoisomere former av forbindelser med formel (I) enten de er frie fra andre isomerer eller blandet med andre isomerer i et hvert mengdeforhold, for eksempel blandinger av diastereoisomere former og racemiske blandinger av enantiomerer.
I tillegg til dette kommer det forhold at når substituentene på fosforatomet i gruppe (b) er forskjellige og forskjellig fra OH, så vil også fosforatomet være kiralt. Oppfinnelsen angår også blandete og separerte isomerer av slike forbindelser på samme måte som nevnt ovenfor med hensyn til de kirale karbonatomene.
Det asymmetriske karbonatomet som er angitt med en enkel stjerne (<*>) er fortrinnsvis i S-konfigurasjonen.
Det asymmetriske karbonatomet som er angitt med to stjerner (<**>) er fortrinnsvis i R-konfigurasjonen.
En egnet form av en forbindelse med formel (I) er en blanding av SR og RS enantiomerene.
En gunstig form av en forbindelse med formel (I) er SR enantiomeren.
Med begrepet «alkyl» når det brukes alene eller når det er en del av andre grupper (for eksempel som i en «alkoksygruppe») innbefatter dette rette eller grenete alkylgrupper med fra ett til 12 karbonatomer, fortrinnsvis ett til seks karbonatomer, og eksempler innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller en tert-butylgruppe.
Begrepet «cykloalkyl» innbefatter C3.8 cykloalkylgrupper, da spesielt C5 eller C6cykloalkylgrupper.
Med begrepet «halogen» forstås fluor, klor, brom og iod, fortrinnsvis fluor eller klor.
Med begrepet «sulfonamido» forstås gruppen «-SOyNH-,» så betegner for eksempel metylsulfonamidogruppen «CH3-S02-NH-».
Egnede farmasøytisk akseptable estere av karboksylgruppen innbefatter alkylestere, da spesielt C,.6 alkylestere som metyl.
Egnede farmasøytisk akseptable amider er de med formelen -CONRsRl hvor Rs og R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller alkoksyalkyl.
Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter syreaddisjonsalter, salter av karboksygrupper og salter av fosfonsyregrupper. Salter av fosfinsyrer er også egnede farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse.
Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter innbefatter salter med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, ortofosforsyre, eller svovelsyre, eller med organiske syrer som for eksempel metansulfonsyre, toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre, malinsyre, ravsyre, salisylsyre, eplesyre eller acetylsalisylsyre.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av karboksygrupper, fosfonsyre- eller fosfinsyregrupper innbefatter metallsalter som for eksempel aluminium, alkalimetallsalter som natrium eller kalium og litium, alkalijordmetallsalter som kalsium eller magnesium og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, for eksempel de med alkylaminer som trietylamin, hydroksy-C^ alkylaminer som 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloaminer som for eksempel bicykloheksylamin, eller med prokain, 1,4-dibenzylpiperidin, N-benzyl-p-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bisdehydroabietylamin, glukamin, N-metylglukamin eller baser av pyridintypen som pyridin, kollidin eller kinolin.
Egnede farmasøytisk akseptable solvater er vanlige kjente solvater, fortrinnsvis hydrater.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av en slik forbindelse, som innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel (II):
hvor X er som definert i forhold til formel (I), og R<0>' er R° som definert i forhold til formel (I) eller en beskyttet form av denne, med en forbindelse med formel (III): hvor R<1>, R<1a>, R2 ogR<3>er som definert i forhold til formel (I) og T° er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; hvoretter man etter behov utfører ett eller flere av de følgende eventuelle trinn: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (i); (ii) fjerner eventuelle beskyttende grupper; (iii) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt solvat.
Reaksjonen mellom forbindelsene (II) og (III) kan utføres i et hvert egnet løsemiddel som for eksempel metanol, ved en hver temperatur som gir en egnet fremstillingshastighet med hensyn til det forønskede produkt, generelt anvender man en forhøyet temperatur som for eksempel kokepunktet for løsemidlet; fortrinnsvis under en inert atmosfære som nitrogen eller argon, eller alternativt så kan reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) utføres i et klorinert løsemiddel som diklormetan, eller i et aprotisk løsemiddel som acetonitril; og egnet utføres reaksjon i nærvær av en katalysator som ytterbiumtriflat slik det er beskrevet i Tetrahedron letters, 1994, 35(3), 433 eller et perklorat som litiumperklorat.
Egnet er R<0>' en beskyttet form av R°, og hvor egnede beskyttede former er som definert her.
Egnede beskyttende grupper representert ved T° er benzyl eller p-metoksybenzylgrupper.
En forbindelse med formel (II) kan fremstilles ved at man reagerer en aktivert form av en forbindelse med formel (IV): hvor R<0>' og X er som definert i forhold til formel (II), med en forbindelse med formel (V):
hvor L° representerer en avspaltende gruppe.
En egent aktivert form av en forbindelse med formel (IV) er en ionisk form, for eksempel en alkalimetallsalt-form, for eksempel en kaliumsalt-form.
En aktivert form av en forbindelse med formel (IV) kan fremstilles ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter, for eksempel kan saltformen fremstilles ved å behandle forbindelsen med formel (IV) med en base som et alkalikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat.
L° representerer fortrinnsvis et tosylat eller en 3-nitrobenzensulfonyloksy - gruppe.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV) og (V) kan utføres i et aproitsk løsemiddel som aceton eller dimetylformamid ved en hver temperatur som gir en egnet fremstillingshastighet av det forønskede produkt, vanligvis ved romtemperatur til forhøyet temperatur, fortrinnsvis en forhøyet temperatur som fof eksempel kokepunktet for løsemidlet.
L° kan også stå for OH.
Når L° er OH, så er forbindelsen med formel (V) oksyranyl-metanol, og reaksjonen mellom denne og forbindelsen med formel (IV) kan hensiktsmessig utføres ved å bruke en Mitsunobu-reaksjon ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i Tetrahedron Letters, 1994 35, 5997-6000 og Organic Reactions 1992, 42, 335-656.
En forbindelse med formel (III) hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen, kan egnet fremstilles ved en hydrogenolyse av en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, R<2>, og R<3>er som definert i forhold til formel (I), Y er hydrogen eller en gruppe -B(OH)2 og **CH karbon og<***>CH karbonatomene er kirale karbonatomer.
Egnet kan man bruke katalytisk hydrogenolyse, for eksempel ved å anvende 10% palladium på trekull i nærvær av ammoniumformat, fortrinnsvis i et alkanolisk løsemiddel som metanol, ved en hver temperatur som gir en hensiktsmessig fremstillingshastighet av det forønskede produkt, foreksempel romtemperatur; og fortrinnsvis utføres reaksjonen i en inert atmosfære, vanligvis under nitrogen.
En forbindelse med formel (VI) hvor Y er gruppen B(OH)2 kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (VI) hvor Y er H; ved at denne behandles med bortribromid i et inert løsemiddel som metylenklorid ved romtemperatur, fortrinnsvis i en inert atmosfære, for eksempel argon, hvoretter man fjerner Y ved å bruke katalytisk hydrogenolyse, for eksempel ved å anvende palladium på karbon.
En forbindelse med formel (VI) hvor Y er H kan fremstilles ved en sterøoselektiv reduksjon av en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>, R2 og R3 er som definert i forhold til formel (I), og<***>C karbonatomet er et kiralt karbonatom.
Reduksjonen av forbindelsen med formel (VII) kan utføres ved å bruke katalytisk reduksjon i nærvær av hydrogen.
En foretrukken katalysator er platinaoksyd.
Egnede reduserende betingelser innbefatter anvendelsen av et alkanolløsemiddel som metanol eller etanol, ved en hver temperatur som gir hensiktsmessig fremstillingshastighet av det forønskede produkt, fortrinnsvis ved romtemperatur ved å bruke et hydrogentrykk fra 1 til 5 atmosfærer.
Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (VIII):
hvor R<1>, R2 og R<3>er som definert i forhold til formel (I), med R-a-metylbenzylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VIII) og R-a-metylbenzylamin kan utføres under vanlige kjente amineringsbetingelser, for eksempel i et løsemiddel som metanol eller toluen.
Hensiktsmessig kan forbindelsen med formel (VII) fremstilles in situ ved å reagere en forbindelse med overnevnte formel (VIII) med R-a-metylbenzylamin og deretter redusere forbindelsen med formel (VII) ved å bruke reaksjonsbetingelser og katalysatorer som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (VIII) hvor R<2>er OCH2C02H eller et amid eller en
ester av en slik gruppe, eller hvor R<2>er en gruppe som definert ovenfor i formel (b) hvor R<5>er hydroksy, alkoksy, hydroksyalkyloksy eller cykloalkyloksy, eller hvor R<5>sammen med OR4 er 0(CH2)nO, er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som anvendes for fremstilling av slike forbindelser, og de kan for eksempel fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjonsnr. 0023385 eller internasjonal søknad nr. WO 94/02493.
En forbindelse med formel (VIII) hvor R<2>er en gruppe som definert ved formel (b) hvor R<5>er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl eller aryl, kan fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formel (IX):
hvor R<1>og R<3>er som definert i forhold til formel (I), og hvor R<2>er som definert i forhold til de forønskede forbindelser med formel (VIII).
Reduksjonen av forbindelsen med formel (IX) kan hensiktsmessig utføres ved å bruke jernpulver i nærvær av eddiksyre i et vandig løsemiddel som vandig metanol og reaksjonen kan skje ved en hver temperatur som gir en egnet fremstillingshastighet av det forønskede produkt, vanligvis ved forhøyet temperatur, og mest hensiktsmessig ved kokepunktet for løsmidlet.
En forbindelse med formel (IX) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (X):
hvor R<2>og R<3>er som definert i forhold til formel (IX), med et nitroalkan, for eksempel nitrometan eller nitroetan.
Generelt vil karbonatomet i -CHO-gruppen i forbindelsen med formel (X) være i en aktivert form, og en egnet aktiv form kan man tilveiebringe ved å danne et imin av nevnte karbonylgruppe. Iminet kan fremstilles ved at man reagerer forbindelsen med formel (X) med et amin, fortrinnsvis et primært alkylamin som n-butylamin. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og aminet kan utføres i et hvert egent løsemiddel, for eksempel toluen, ved en hver temperatur som gir en egnet fremstillingshastighet av det forønskede produkt, vanligvis ved forhøyet temperatur som kokepunktet for løsemidlet; og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av toluensulfonsyre.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og når denne er i form av et imin, og nitroalkanet kan utføres i iseddik, fortrinnsvis i nærvær av en ammoniumacetatkatalysator, vanligvis ved forhøyet temperatur, for eksempel mellom 60°C og 120°C, mest egnet ved ca 100°C.
En forbindelse med formel (X) kan fremstilles fra en forbindelse med formel
(XI):
hvor R<3>er som definert i forhold til formel (IX) og L° er en avspaltende gruppe eller et atom, vanligvis et fluoratom, med en aktivert form av en forbindelse med formel (XII):
hvor R<4>og R<5>er som definert i forhold til formel (I).
En egnet aktivert form av en forbindelse med formel (XII) er en ionisk form, for eksempel en saltform, for eksempel en alkalimetallsaltform.
En aktivert form av en forbindelse med formel (XII) kan fremstilles ved å bruke passende vanlige kjente fremgangsmåter, for eksempel kan en saltform fremstilles ved at man behandler forbindelsen med formel (XII) med en base som et alkalimetallhydrid, foreksempel natriumhydrid.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XI) og (XII) kan utføres i et hvert egnet løsemiddel, vanligvis et aprotisk løsemiddel som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidinon ved en lav til romtemperatur, for eksempel i området fra -15°C til 20°C, for eksempel ved 5°C.
Forbindelser med formel (III) hvor R<2>og R<3>danner en gruppe som definert ved formel (c) eller en ester eller et amid av en slik gruppe, kan fremstilles fra en beskyttet form av en undergruppe av forbindelser med formel (III) med formel
(XIII):
hvor R<1>og R<1a>er som definert i forhold til formel (I), og T<1>er en beskyttende gruppe, for eksempel en t-butoksykarbonylgruppe, ved en reaksjon med en forbindelse med formel (XIV):
hvor L<1>og L<2>hver er en avspaltende gruppe eller et atom, egnet et halogenatom som brom, og T2 og T<3>hver er en beskyttende gruppe; hvoretter man fjerner eventuelle beskyttende grupper etter behov.
Egnet er T2 og T<3>hver en alkoksygruppe, for eksempel en etoksygruppe. Forbindelsen med formel (XIII) er fortrinnsvis i en aktivert form.
En egnet aktivert form av en forbindelse med formel (XIII) er en ionisk form, for eksempel en alkalimetallsaltform, for eksempel en kaliumsaltform.
En aktivert form av en forbindelse med formel (XIII) kan fremstilles ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter, og for eksempel kan en saltform fremstilles ved å behandle forbindelsen med formel (XIII) med en base som et alkalikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat.
I de overnevnte reaksjoner er forbindelsen med formel (XIII) vanligvis i en aktivert form, for eksempel en anionisk form. Den aktiverte formen kan hensiktsmessig fremstilles in situ før man tilsetter forbindelsen med formel (XIV).
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XIII) og (XIV) kan utføres i et aprotisk løsemiddel, for eksempel aceton, ved en hver temperatur som gir en rimelig fremstillingshastighet av det forønskede produkt, men skjer vanligvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel kokepunktet for løsemidlet, og fortrinnsvis i . nærvær av en base som kaliumkarbonat og fortrinnsvis under en inert atmosfære som argon.
Forbindelsene med formel(XIII) er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som brukes for fremstilling av kjente forbindelser, for eksempel de som er beskrevet i J. Med. Chem. 1973,16(5), 480.
Forbindelsene med formel (XIV) er kjente kommersielt tilgjengelige forbindelser.
Forbindelser med formel (III) hvor R<2>er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne gruppen eller en gruppe med overnevnte definerte formel (b), og R<3>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, kan hensiktsmessig fremstilles fra en beskyttet form av en undergruppe av forbindelse med formel (III) som har formel
(XV):
hvorR1,R1a,R<3>og V er som definert i forhold til formel (XIII):
a) for forbindelser med formel (III) hvor R<2>er OCH2C02H eller en ester eller et amid av en slik gruppe, ved at man reagerer en forbindelse med formel (XVI):
hvor l_<3>er en avspaltende gruppe, egnet et halogenatom som et bromatom, og T4 er en beskyttende gruppe; eller b) for forbindelser med formel (III) hvor R<3>er en gruppe med overnevnte formel (b), ved en reaksjon med en forbindelse med formel (XVII):
hvor R<4>og R<5>er som definert i forhold til formel (I), og L<4>er en avspaltende gruppe eller et atom; og deretter, hvis det er nødvendig, fjerner eventuelle beskyttende grupper.
T<1>er egnet en t-butoksykarbonylgruppe.
T4 er egnet en alkoksygruppe, for eksempel en metoksygrup"pe.
L4 er egnet en tosylatgruppe, en 4-klorbenzensulfonyloksygruppe eller en 3-nitrobenzensulfonyloksygruppe.
I de overnevnte reaksjoner er forbindelsen med formel (XV) vanligvis i en aktivert form, for eksempel en anionisk form. Den aktiverte formen kan hensiktsmessig fremstilles in situ før man tilsetter forbindelsene med formel (XVI) eller (XVII).
Det er foretrukket at den aktiverte formen av forbindelsen med formel (XV) fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel (XV) med en base som natriumhydrid.
Reaksjon mellom forbindelsene med formel (XV) og (XVI) kan egnet utføres i et aprotisk løsemiddel som aceton, ved en hver temperatur som gir en rimelig fremstillingshastighet av det forønskede produkt, vanligvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel kokepunktet for løsemidlet, fortrinnsvis i nærvær av en base som kaliumkarbonat og fortrinnsvis under en inert atmosfære av argon.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XV) og (XVII) utføres i et aprotisk løsemiddel, for eksempel dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd ved en hver temperatur som gir en tilfredsstillende reaksjonshastighet, hensiktsmessig ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel (XV) hvor R<1>og R<1a>hver er hydrogen, er kjente forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåter som brukes for fremstilling av slike forbindelser, for eksempel som beskrevet for slike forbindelser når T<1>er t-butoksykarbonyl i Can. J.Chem. 1985, 63, 153.
Forbindelsene med formel (XV) hvor hverken R1 eller R<1a>er hydrogen kan fremstilles ved en hydrogenolyse av en forbindelse med formel (XIX):
hvor R<1>, R<3>, Y og<**>CH og<***>CH karbonatomene er som definert 1 forhold til formel (VI).
Hydrogenolysen av forbindelsene med formel (XIX) utføres under analoge betingelser som angitt for hydrogenolysen av forbindelser med formel (VI).
Forbindelsene med formel (XIX) hvor Y er en gruppe -B(OH)2kan fremstilles fra forbindelser med formel (XIX) hvor Y er H ved å bruke analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet ovenfor for forbindelser med formel (VI) hvor Y er gruppen -B(OH)2.
Forbindelsene med formel (XIX) hvor Y er H er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved å bruke analoge fremgangsmåter til de som brukes for å fremstille kjente forbindelser, for eksempel som beskrevet i J. Med. Chem. 1973, 16(5), 480.
En forbindelse med formel (XVII) kan fremstilles ved en hydroksymetylering av en forbindelse med formel (XX):
hvor R<4>og R<5>er som definert i forhold til forbindelser med formel (I), noe som gir en forbindelse med overnevnte definerte formel (XII); hvoretter man reagerer den fremstilte forbindelsen med en kilde for den avspaltende gruppen L<4>.
Hydroksymetyleringen utføres ved å bruke formaldeyd, vanligvis i form av paraldehyd, ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter avhengig av substratets nøyaktige natur, for eksempel slik det er beskrevet i Houben-Weyl i Phosphor Verbindungen s. 28, J. Amer. Chem.-Soc. 1955, 77, 3522, Phosphorus and Sulphur 1978, 5, 455 eller i Aust. J. Chem. 1979, 32, 463.
Betingelsene man anvender i reaksjonen mellom den hydroksymetylerte forbindelsen med formel (XII) og kilden forden avsplatende gruppe vil være avhengig av gruppen L<4>, men man kan bruke vanlige kjente betingelser. Når for eksempel L<4>er en 4-klorbenzensulfonyloksygruppe så kan man bruke den fremgangsmåten som er beskrevet av J. Cornforth et al (J.C.S. Perkin I, 1994, 1897).
En forbindelse med formel (I) hvor R<1a>er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester eller et amid av denne, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av denne forbindelsen, kan også fremstille ved at man reduserer en forbindelse med formel (XXI):
hvor R°, R<1>, R<3>og X er som definert i forhold til formel (I), og R<2>' er som R<2>i forhold til formel (I) eller en beskyttet form av denne, hvoretter man hvis det er nødvendig, utfører ett eller flere av de følgende eventuelle trinn: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
(ii) fjerner eventuelle beskyttende grupper; og
(iii) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid av en slik forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater.
Reduksjonen av forbindelsen med formel (XXI) kan utføres ved å bruke egnede reduksjonsmetoder, for eksempel ved å bruke katalytisk reduksjon.
Egnede katalysatorer innbefatter platinaoksyd eller 10% palladium på trekull.
Egnede reduksjonsbetingeleser innbefatter at man bruker et alkanolisk løsemiddel som etanol ved en hver temperatur som gir en egnet reaksjonshastighet med hensyn til det forønskede produkt. Når man for eksempel bruker en platinakatalysator så kan reaksjonen hensiktsmessig utføres ved romtemperatur, eller når man bruker palladiumkatalysatoren så kan reaksjonen utføres ved temperaturer omkring 50°C ved et hydrogentrykk mellom 1 og 5 atmosfærer.
For forbindelse med formel (I) hvor R<2>er en gruppe med overnevnte definerte formel (b) og R<2>'er en beskyttet form for R<2>, for eksempel en benzylert form, så kan denne benzylerte formen fjernes ved å bruke hydrogenolyse med ammoniumformat i nærvær av en 10% palladium på karbon-katalysator.
Forbindelsene med formel (XXI) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XXII):
hvor R<0>' og X er som definert i forhold til formel (II), med en forbindelse med formel (VIII).
Reaksjonen mellom disse forbindelsene kan utføres på vanlig kjent måte for aminering, for eksempel i et løsemiddel som toluen eller fortrinnsvis metanol.
Hensiktsmessig kan forbindelsen med formel (XXI) fremstilles in situ ved at
man reagerer forbindelser med overnevnte formler (VIII) og (XXII) under reduktive amineringsbetingelser, noe som innbefatter en reaksjon i et alkanolisk løsemiddel som metanol, i nærvær av en egnet reduserende katalysator, for eksempel av den type som er beskrevet ovenfor for reduksjonen av forbindelsen med formel (XXI).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for
fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk
akseptable salter eller akseptable solvater,karakterisert vedat man reagerer en forbindelse med formel (XXIII):
hvor R<1>, R<1a>og X er som definert i forhold til formel (I), R<0>'er som definert i forhold til formel (II), T<5>er en beskyttende gruppe, R<2a>er R2 eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R<2>, og R<3a>er R<3>eller en gruppe som lar seg omdanne til R<3>, hvor R<2>og R3 begge er som definert i forhold til formel (I), med en reagens som er i stand til å omdanne R<2a>til R2 og/eller en reagens som er i stand til å omdanne R33 til R<3>; deretter hvis det er ønskelig, utfører en eller flere av de eventuelt følgende trinn: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) fjerner eventuelle beskyttende grupper; (iii) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I) og/eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater.
Når R<3>i den forønskede forbindelsen med formel (I) er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, så er R<3a>egnet likR<3>.
På samme måte når R3 sammen med R<2>i den forønskede forbindelsen med formel (I) er en gruppe med overnevnte formel (c) eller et amid eller en ester av denne, så er R<2a>ogR3a begge OH.
NårR2a og R<3a>begge er OH, så kan disse egnet omdannes til en gruppe med formel (c) ved at man behandler forbindelsen med formel (XXIII) med en forbindelse med formel (XIV), hvoretter man etter ønske fremstiller en ester eller et amid av den resulterende forbindelsen med formel (I).
Reaksjonsbetingelsene for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XXIII) og (XIV) er analoge til de som er beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XIII) og (XIV).
Når R<2>i den forønskede forbindelsen med formel (I) er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne, så er R<2a>fortrinnsvis en OH-gruppe.
Når R<2a>er OH, så kan forbindelsen med formel (I) hvor R2 er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne, fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XXIII) med en forbindelse med formel (XVI).
Reaksjonsbetingelsene i denne reaksjonen er analoge til de som er beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XV) og (XVI).
Når R<2>i den forønskede forbindelse med formel (I) er en gruppe som nevnt ovenfor med formel (b), så er R<2a>egnet en OH-gruppe.
Når R<2>er OH så kan en forbindelse med formel (I) hvor R<2>er en gruppe med formel (b), fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XXIII) med en forbindelse med formel (XVII).
Reaksjonsbetingelsene for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XXIII) og (XVII) er analoge til de som er beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XV) og (XVII).
Forbindelsene med formel (XXII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som brukes for fremstilling av kjente forbindelser, for eksempel av den type som er beskrevet i sveitsisk patentnr. 1549945 (1976).
Forbindelsene med formel (XXIII) kan fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter avhengig avR2a ogR3a. Når for eksempel R2aogR3abegge er
OH, eller når R<2a>er OH og R<3a>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, så kan de fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (XIII) eller (XV) etter ønske, ved å bruke betingelser som er analoge til de som anvendes for en reaksjon mellom forbindelsene med formel (II) og (III).
Forbindelser med formel (III) innbefatter de med formel (XIII) og (XV) hvor R<1>og R<1a>uavhengig av hverandre er alkyl, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som brukes for fremstilling av kjente forbindelser, for eksempel slik det er beskrevet av B. Renger i Arch. Pharm. (Weinheim)., 1983, 316(3), 193-201.
Forbindelsene med formel (IV) er enten kjente kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de kan fremstilles ved hjelp av publiserte og kjente fremgangsmåter, eller ved å bruke analoge fremgangsmåter til disse, for eksempel av den type som er beskrevet i J.C.S. Perkin I; 1974, 1353.
Forbindelsene med formel (V) er kjente kommersielt tilgjengelige forbindelser.
Forbindelsene med formel (XII) er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter til de som brukes for å fremstille kjente forbindelser, for eksempel kan forbindelser med formel (XII) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i Phosphorus and Sulphur, 1978, 5, 455.
Egnede omdannelser av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), innbefatter at man omdanner gruppen OR4 til en annen gruppe OR<4>og/eller omdanner en gruppe R<5>til en annen gruppe R<5>, eller når R<2>er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne, omdanner en R2 til en annen R<2>; eller når R3 sammen med R2 er gruppen som definert ved formel (a) eller en ester eller et amid av denne, omdanner en (a) til en annen (a).
Egnede omdannelser av en gruppe OR<4>til en annen gruppe OR<4>innbefatter: (i) omdanner OR4 som hydroksy til OR<4>som alkoksy; (ii) omdanner OR4 som alkoksy til OR4 som hydroksy;
(iii) omdanner OR4 som alkoksy til OR4 som en annen alkoksygruppe.
De overnevnte omdannelser (i) kan utføres ved å bruke vanlig kjente fosfonatalkyleringsmetoder, for eksempel ved å bruke en passende alkohol (R<4>OH) i nærvær av hydrogenklorid, alternativt kan en passende alkohol brukes sammen med benzotriazol-1-yloksy-tris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat i dimetylformamid i nærvær av diisopropyletylamin.
De overnevnte omdannelser (ii) kan utføres ved å bruke den vanlig kjente fosfonathydrolysemetoden, for eksempel ved å behandle forbindelsen med formel (I) med et alkalinmetallhydroksyd, foreksempel natriumhydroksyd.
Den overnevnte omdannelsen (iii) kan utføres ved først å omdanne OR<4>som alkoksy til OR4 som hydroksy ved å bruke de betingelser som er angitt for overnevnte omdannelse (ii), hvoretter man omdanner den fremstilte hydroksygruppen til en annen alkoksygruppe ved å bruke de betingelser som er angitt for omdannelsen (i).
Den overnevnte omdannelsen (iii) kan spesielt anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor OR4 er metoksy, og slike forbindelser vil vanligvis fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor OR<4>er en alkyloksygruppe forskjellig fra metoksy (for eksempel etoksy), ved at man først hydroliserer den relevante OR<4->gruppen (via omdannelse til (ii)), noe som gir en forbindelse med formel (I) hvor OR<4>er hydroksy, hvoretter man utfører en metylering (via omdannelse (i)), noe som gir den forønskede forbindelsen hvor OR<4>er metoksy.
Egnede omdannelser av en gruppe R<5>til en annen gruppe R<5>, når R<5>er hydroksy, alkoksy, arylalkyloksy, hydroksyalkyloksy, alkoksyalkyloksy, arylalkoksyalkyloksy eller cykloalkyloksy, innbefatter analoge omdannelser til det som er nevnt ovenfor med hensyn til å omdanne en gruppe OR4 til en annen gruppe OR<4>.
Når R<2>er OCH2C02H eller en ester eller et amid av denne, så vil egnede omdannelser av en R<2>til en annen R2 innbefatte at man omdanner OCH2C02R<e>hvor C02Re er en ester, til OCH2C02H, ved vanlig kjent karboksylsyrehydrolyse, for eksempel ved å bruke basiske hydrolyser med natriumhydroksyd i et aprotisk løsemiddel som 1,4-dioksan ved romtemperatur, fortrinnsvis i en inert atmosfære som argon. Andre egnede omdannelser innbefatter at man foretar en indre omdannelse av de respektive syrer, estere og amider, og slike omdannelser kan utføres ved passende vanlig kjente fremgangsmåter av den type som her er beskrevet.
Når R<3>sammen med R<2>representerer en gruppe med formel (a) eller en ester eller et amid av denne, så innbefatter egnede omdannelser av en (a) til en annen (a) en hydrolyse av estere til syrer ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter, for eksempel ved at man behandler esteren med litiumhydroksyd i dioksan eller metanol ved romtemperatur, fortrinnsvis under argon. Andre egnede omdannelser innbefatter at man foretar en indre omdannelse av de respektive syrer, estere og amider ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter av den type som her er beskrevet.
Beskyttelsen av eventuelle reaktive grupper eller atomer kan utføres på et hvert passende tidspunkt i de forannevnte fremgangsmåter. Egnede beskyttende grupper innbefatte de som vanligvis brukes i den organiske kjemi med hensyn til den spesielle gruppe eller atom som skal beskyttes. Beskyttende grupper kan fremstilles og fjernes ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter, således kan for eksempel OH-grupper, og heri inngår dioler, beskyttes som silylerte derivater ved behandling med et passende silyleringsmiddel, for eksempel di-tert-butylsilylbis(trifluormetansulfonat): silylgruppen kan deretter fjernes ved å
bruke vanlig kjent fremgangsmåte, for eksempel ved behandling med hydrogenfluorid, fortrinnsvis i form av et pyridinkompleks. Alternativt kan benzyloksygrupper brukes for å beskytte fenoksygrupper, hvoretter benzyloksygruppen kan fjernes ved å bruke katalytisk hydrogenolyse, for eksempel ved å anvende katalysatorer som palladium (II) klorid eller 10%
palladium på karbon.
Aminogrupper kan beskyttes ved å bruke en hver vanlig kjent beskyttende
gruppe, for eksempel kan tert-butylestere av karbaminsyre fremstilles ved at man behandler aminogruppen med di-tert-butyldikarbonat, hvoretter aminogruppen kan regenereres ved å hydrolisere estere under sure betingelser, for eksempel ved å bruke hydrogenklorid i etylacetat eller trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Aminogruppen kan også beskyttes som en aminoborsyre fremstilt fra det angjeldende amin og bortribromid fulgt av en opparbeiding med isvann. Aminoborsyren kan fjernes ved å bruke katalytisk hydrogenolyse, for eksempel
ved å bruke en palladium på karbon-katalysator. I tillegg kan aminogruppen beskyttes som et benzylderivat fremstilt fra det angjeldende amin og et benzylhalogenid under basiske betingelser, hvoretter benzylgruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse ved at man for eksempel bruker en palladium på karbon-katalysator.
En avspaltende gruppe eller atom er en hver gruppe eller atom som vil under
de angjeldende reaksjonsbetingelser avspaltes fra utgangsforbindelsen, og vil således fremme en reaksjon i en spesifisert posisjon. Egnede eksempler på slike grupper hvis intet annet er angitt er halogenatomer, mesyloksygrupper og tosyloksygrupper.
Saltene, estrene, amidene og solvatene av de forbindelser som her er nevnt,
kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. For eksempel kan syreaddisjonsalter fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) med en passende syre.
Estere av karboksylsyrene kan fremstilles ved vanlige foresteringsmetoder, for eksempel kan alkylestere fremstilles ved å behandle den angjeldende karboksylsyren med en passende alkanol vanligvis under sure betingelser.
Amidene kan fremstilles ved å bruke vanlige kjente amideringsmetoder, for eksempel kan amider med formel CONR<s>R' fremstilles ved å behandle den angjeldende karboksylsyren med et amin med formel HNR<s>R<l>, hvor Rs og R1 er som definert ovenfor. Alternativt kan en alkylester, for eksempel en metylester av syren, behandles med et amin med overnevnte definerte formel HNR<S>R', noe som gir det forønskede amid.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller deres farmasøytisk akseptable solvater fremstilt ved overnevnte fremgangsmåter kan innvinnes på vanlig kjent måte.
Hvis det er nødvendig eller ønskelig kan blandinger av isomerene av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse skilles i sine individuelle stereoisomerer og diastereoisomerer ved vanlig kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å bruke en optisk aktiv syre som et oppløsningsmiddel. Egnede optisk aktive syrer som kan brukes som oppløsende midler er beskrevet i «Topics in Stereochemistry», vol.6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L og Eliel, W.L. red.
Alternativt kan en hver enantiomer av en forbindelse i følge oppfinnelsen fremstilles ved en stereospesifikk syntese ved å bruke optisk rene utgangsforbindelser med kjent konfigurasjon.
Den absolutte konfigurasjonen på forbindelsene kan bestemmes ved vanlig kjent røntgenkrystallografiteknikk.
Som nevnt tidligere har man oppdaget at forbindelser med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller solvat av en slik forbindelse, som kan anvendes som et aktivt terapeutisk stoff.
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter eller solvater som kan brukes ved behandlingen av hyperglykemi hos mennesker og dyr.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller solvat av en slik forbindelse, for bruk ved behandling av overvekt både hos dyr og mennesker.
I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater som kan brukes for behandling av tarmsykdommer så som peptisk sår, oseofagitis, gastritis og duodenitis, mavesår, og heri inngår inflammatoriske lidelser og sykdommer og det såkalte irritable mavesyndorm, og videre for behandling av blødende mavesår, spesielt når disse induseres av ikke-steroidale antiinflammatoriske medisiner eller kortikosteroider.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller solvat av en slik forbindelse, som kan brukes for å øke høytetthets lipoprotein (HDL) kolesterol-konsentrasjonen og nedsette triglycerid-konsentrasjonen i humant blodserum, da spesielt ved behandling og/eller profylakse med hensyn til aterosklerose og ved behandlingen av hyperinsulinemi eller depresjon.
En forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater kan brukes som sådan, eller fortrinnsvis som et farmasøytisk preparat som også inneholder et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat eller en blanding som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Med begrepet «farmasøytisk akseptabel» forstås forbindelser, blandinger og bestanddeler både for mennesker og dyr, og således vil et begrep som «farmasøytisk akseptabelt salt» også innbefatte et veterinærmessig akseptabelt salt.
Preparatet kan hvis det er ønskelig, være i form ev en pakke fulgt av en skrevet eller trykket bruksanvisning.
Vanligvis vil farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse være tilpasset for oral bruk, skjønt man også kan tilføre preparatene på annen måte, for eksempel ved injeksjon.
Spesielt egnede preparater for oral bruk er enhetsdoseformer som tabletter og kapsler. Man kan også bruke andre faste enhetsdoseformer, for eksempel pulver i små poser.
I overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis kan bærestoffet innbefatte et fortynningsmiddel, fyllstoff, nedbrytningsmiddel, fuktemiddel, smøremiddel, fargestoff, smaksstoff eller andre vanlig kjente tilsetningsstoffer.
Typiske bærestoffer vil for eksempel innbefatte mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumstivelseglykollat, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, magnesiumstearat og natriumlaurylsulfat.
Mest egnet vil preparatet være opparbeidet i en enhetsdoseform. Slike enhetsdoser vil normalt inneholde en mengde av den aktive bestanddelen fra 0,1 til 1000 mg, mer vanlig fra 2 til 100 mg eller fra 0,1 til 500 mg, mer spesielt fra 0,1 til 250 mg.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av hyperglykemi både hos dyr og mennesker som innbefatter at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater, til et menneske eller et dyr som lider av hyperglykemi og som har behov for nevnte behandling.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av overvekt eller for behandling og/eller profylakse av aterosklerose hos mennesker og dyr, som innbefatter at man tilfører en effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptabel syreaddisjonsalter eller solvater til et menneske eller et dyr som har behov for dette.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av tarmlidelser og sykdommer som peptiske sår, oseofagitis, gastritis og duodenitis, mavesår og heri inngår inflammatoriske lidelser og det såkalte irritable mavesyndrom, og videre for behandling av blødende mavesår, spesielt når dette er indusert av ikke-sterodiale antiinflammatoriske medisinsk aktive forbindelser eller kortikosteroider, både hos dyr og mennesker, som innbefatter at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater til et dyr eller et menneske som har behov for dette.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å øke konsentrasjonen av høytetthets lipoprotein (HDL) kolesterol-konsentrasjonen og for å nedsette triglycerid-konsentrasjonen i humant blodserum, da spesielt ved behandlingen og/eller profylakse av aterosklerose, og for behandling av hyperinsulinemi eller depresjon både hos dyr og mennesker, som innbefatter at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater til et menneske eller et dyr som har behov for dette.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater for fremstillingen av et medikament eller preparat for behandling av: hyperglykemi, overvekt, gastrointestinale sykdommer som peptiske"sår, oseofagitis, gastritis og duodenitis, blødende mavesår og heri inngår inflammetoriske mavesykdommer og det såkalte irritable mavesyndrom og for behandling av blødende mavesår, spesielt når detter er indusert av ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter eller kortikosteroider, for å øke høytetthets lipoprotein (HDL) kolesterol-konsentrasjonen og nedsette triglycerid-konsentrasjonen i humant blodserum, da spesielt ved behandlingen og/eller profylaksen av ateroskelrose og for behandlingen av hyperinsulinemi eller depresjon.
Hensiktsmessig kan den aktive bestanddelen tilføres som et farmasøytisk preparat som definert ovenfor, og dette utgjør et spesielt aspekt av oppfinnelsen.
Ved behandling av hyperglykemiske eller overvektige pasienter kan
forbindelsen med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter, estere eller amider eller solvater, tas i doser, for eksempel av den type som er beskrevet ovenfor, fra en til seks ganger per dag på en slik måte, at den totale daglige dose for en pasient på 70 kg vil generelt ligge i området fra 0,1 til 6000 mg, mer vanlig fra 1 til 1500 mg.
Behandlingsregimet for behandling av de overnevnte sykdommer i fordøyelsessystemet, aterosklerose, hyperinsulinemi og depresjon er i alt vesentlig som beskrevet for hyperglykemi.
Ved behandling av dyr, da spesielt hunder, kan den aktive bestanddelen tilføres gjennom munnen, vanligvis en eller to ganger daglig i en mengde som ligger på mellom 0,025 mg per kg til 25 mg per kg, for eksempel fra 0,1 mg per kg til 20 mg per kg.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for å bedre vektøkningen og/eller bedre forutnyttelseseffekten og/eller øke kroppsmassen hos avmagrede individer og/eller nedsette fødselsmortaliteten og øke overlevelsesevnen etter fødsel hos husdyr, og hvor nevnte fremgangsmåte innbefatter at husdyrene tilføres en effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmessig syreaddisjonsalt av en slik forbindelse eller et veterinærmessig akseptabelt solvat.
Skjønt forbindelsen med formel (I) og deres veterinærmessige akseptable syreaddisjonsalter og solvater kan brukes i forbindelse med en hver type husdyr i den overnevnte fremgangsmåte, så er de spesielt godt egnet for å bedre vektøkningen og/eller forutnyttelsen og kroppsmassen hos avmagrede individer og/eller bedre mortaliteten ved fødsel og øke overlevelsen etter fødsel, hos fjærkre, da spesielt kalkun og kylling, storfe, svin og får.
I den foregående fremgangsmåten vil forbindelsene med formel (I) eller deres veterinærmessige akseptable syreaddisjonsalter normalt bli tilført oralt, skjønt man også kan tilføre nevnte forbindelser via injeksjon eller implantering. Egnet kan forbindelsene tilføres via foret eller i drikkevannet som tilføres husdyrene. Hensiktsmessig kan disse tilføres i foret i mengder på fra 10-<3>ppm til 500 ppm per daglig inntak av for, vanligvis mellom 0,01 ppm til 250 ppm, egnet mindre enn 100 ppm.
De spesielle preparater som brukes vil selvsagt være avhengig av hvilken tilførselsvei man anvender, men vil være de som vanligvis brukes for de angitte tilførselsmåter. For bruk i for vil de nevnte aktive bestanddeler vanligvis opparbeides som en forblanding sammen med et egnet bærestoff eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også en husdyrmessig akseptabel forblanding som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dets veterinærmessig akseptable syreaddisjonsalter eller solvater, sammen med et veterinærmessig akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
Egnede bærestoffer er inerte vanlige midler som pulverisert stivelse. Man kan også bruke andre bærestoffer av den type som brukes i forskjellige forblandinger.
Man forventer ingen uakseptable toksikologiske effekter når forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse brukes slik det er beskrevet her.
De følgende eksempler og fremgangsmåter illustrerer oppfinnelsen uten at denne er begrenset til disse.
Fremgangsmåte 1: (S)-Glycidyl-2-benzyloksyfenol
En blanding av 2-benzyloksyfenol (900 mg, 4,5mMol) og kaliumkarbonat (1,87 g, 13,5 mMol) i 45 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter. (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (1,0 g, 4,5 mMol) ble tilsatt reaksjonsblandingen som så ble kokt under tilbakeløp i 23 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og løsemidlet fordampet. Resten ble delt mellom etylacetat og vann. De organiske fraksjonene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
8<1>H (270MHz, CDCI3): 7,36 (5H, m), 6,88 (4H, m), 5,10 (2H, s), 4,26 (1H, dd, J=11,4, 3,3Hz), 4,20 (1H, dd, J=11,4, 5,5Hz), 3,36 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J=5,0, 4,1 Hz), og 2,73 (1H, dd, J=5,0, 2,5Hz) ppm.
Fremgangsmåte 2: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(2-benzyloksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
En blanding av (S)-glycidyl-2-benzyloksyfenol (666 mg, 2,59 mMol) og (R)-metyl-4-(2-aminopropyl)fenoksyacetat (501 mg, 2,25 mMol) i metanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløp under argon i 24 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet fordampet, og resten ble delt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi og eluert med fra 0 til 10% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
8<1>H (270MHz, CDCI3): 7,5-7,25 (5H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 6,92 (4H, m), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 5,08 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,2-4,0 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0-2,4 (5H, m) og 1,04 (3H, d, J=6,3Hz) ppm.
Fremgangsmåte 3: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyfenoksy)-propylamino]propyl]fenoksyacetat
(S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(2-benzyloksyfenoksy)
propylamino]propyl]fenoksyacetat (270 mg, 0,56 mMol) ble oppløstl 40 ml metanol og så tilsatt palladium på trekull (5%, 40 mg), hvoretter blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en kake av et filtreringshjelpemiddel, hvoretter filterkaken ble vasket med metanol og de samlede filtrater ble så fordampet, noe som ga en mørk rest. Rensing av denne ved kolonne kromatografi og eluering med fra 0 til 10% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
6<1>H (270MHz, CDCI3): 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 6,79 (6H, m), 4,61 (2H, s), 4,1-3,9 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0-2,7 (5H, m) og 1,12 (3H, d, J6,1Hz) ppm.
Fremgangsmåte 4: (S)-glycidyl-3-benzyloksyfenol
En blanding av 3-benzyloksyfenol (900 mg, 4,5 mMol) og kaliumkarbonat (1,87 g, 13,5 mMol) i 45 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter.
(S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (1,0 g, 4,5 mMol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 23 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og løsemidlet fordampet. Resten ble delt mellom etylacetat og vann. De organiske fraksjonene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (270MHz, CDCI3): 7,25 (5H, m), 7,15 (1H, m), 6,50 (3H, m), 5,14 (2H, s), 4,10 (1H, dd, J=11,0, 3,3Hz), 3,80 (1H, dd, J=11,0, 5,8Hz), 3,40 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J=5,0, 4,1 Hz) og 2,70 (1H, dd, J=5,0, 2,5Hz) ppm.
Fremgangsmåte 5: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(3-benzyloksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
En blanding av (S)-glycidyl-3-benzyloksyfenol (580 mg, 2,27 mMol) og (R)-metyl-4-(2-aminopropyl)fenoksyacetat (640 mg, 2,87 mMol) i 15 ml metanol ble kokt under tilbakeløp under argon i 24 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet fordampet, og resten ble delt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, så tørket og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi og eluert med for 0 til 20% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
6<1>H (270MHz, CDCI3): 7,5-7,08 (8H, m), 6,83 (2H, d, J=8,5Hz), 6,7-6,5 (3H, m), 5,03 (2H, s), 4,60 (2H, s), 3,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 2,9-2,5 (5H, m) og 1,06 (3H), d, J=6,3Hz) ppm.
Fremgangsmåte 6: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(3-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
(S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(3-benzyloksyfenoksy)
propylamino]propyl]fenoksyacetat (540 mg, 1,13 mMol) ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt palladium på trekull (5%, 75 mg), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i 24 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en kake av et filtreringsmiddel, hvoretter filterkaken ble vasket med metanol, og de samlede filtrater ble så fordampet, noe som ga en mørk rest. Rensing ved kolonne kromatografi og eluering med fra 0 til 20% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
6<1>H (270MHz, d<6->DMSO/D20): 7,2-7,0 (3H, m), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 6,4-6,3 (3H, m), 4,73 (2H, s), 3,95-3,75 (3H, m), 3,69 (3H, s), 2,9-2,6 (4H, m), 2,45-2,35 (1H, m) og 0,92 (3H, d, J=6,0Hz) ppm.
Fremgangsmåte 7: (S)-glycidyl-4-benzyloksyfenol
En blanding av 4-benzyloksyfenol (2,0 g, 10 mMol) og kaliumkarbonat (4,14 g, 30 mMol) i 50 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter. (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (2,23 g, 10 mMol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og løsemidlet fordampet. Resten ble delt mellom etylacetat og vann. De organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (270MHz, CDCI3): 7,35 (5H, m), 6,87 (4H, m), 5,01 (2H, s), 4,16 (1H, dd, J=11,0, 3,3Hz), 3,91 (1H, dd, J=11,0, 5,8Hz), 3,34 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J=5,0, 4,1 HZ) og 2,74 (1H, dd, J=5,0, 2,8Hz) ppm.
Fremgangsmåte 8: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
En blanding av (S)-glycidyl-4-benzyloksyfenol (330 mg, 1,29 mMol) og (R)-metyl-4-(2-aminopropyl)fenoksyacetat (380 mg, 1,47 mMol) i 15 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og under argon i 24 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet fordampet, og resten ble delt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi ved at man brukte fra 0 til 15% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (270MHz, CDCI3): 7,26 (5H, m), 7,08 (2H, m), 6,80 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 2,75 (5H, m), og 1,08 (3H, d, J=6,3Hz) ppm.
Fremgangsmåte 9: (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
(S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenoksy)propylamino]propyl] fenoksyacetat (200 mg, 0,42 mMol) ble oppløst i 25 ml metanol og blandingen ble så tilsatt 20 mg (5%) palladium på trekull, hvoretter blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en kake av et filtreringsmiddel, hvoretter kaken ble vasket med metanol, og de samlede filtrater ble så fordampet, noe som ga en mørk rest. Rensing av denne ved kolonne kromatografi og eluering med 0 til 10% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (270MHz, d<6->DMSO/D20): 7,10 (2H, d, J=8,5Hz), 6,80 (2H, d, J=8,5Hz), 6,72 (2H, d, J=8,9Hz), 6,65 (2H, d, J=8,9Hz), 4,73 (2H, s), 3,8-3,75 (3H, m), 3,70
(3H, s), 2,9-2,4 (5H, m), og 0,90 (3H, d, J=6,1Hz) ppm.
Fremgangsmåte 10: 2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilin-6-ol
En blanding av 2,2-di-tert-butyl-6-(benzyloksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan (2 g, 5,41 mMol) og 50 mg 10% palladium på trekull i 20 ml diklormetan ble hydrogener! ved atmosfærisk trykk. Etter seks timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kake av celit, hvoretter løsemidlet ble fordampet, noe som ga en klar olje.
8<1>H (250MHz, CDCL3): 6,80 (1H, d, J=8); 6,67 (1H, dd, J=8,1Hz og 2,4Hz); 6,45 (1H, d, J=2,4Hz); 4,90 (2H, s); 1,14 (18H, s).
Fremgangsmåte 11: 2,2-di-tert-butyl-6-(benzyloksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan
Litiumaliminiumhydrid (0,235 g, 6,2 mMol) ble suspendert i 25 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. 5-benzyloksy-2-hydroksybenzosyremetylester (2 g, 7,75 mMol) i 10 ml tetrahydrofuran ble så via en sprøyte tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 20 minutter. Temperaturen ble så nedsatt til 0°C, og man tilsatte gradvis og forsiktig 0,5 ml vann, 0,5 ml av en 2 M natriumhydroksydløsning og 1 ml vann. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så filtrert. Filtratet ble fordampet i vakuum, noe som ga 4-benzyloksy-2-hydroksymetylfenol som en klar olje som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
En løsning av 4-benzyloksy-2-hydroksymetylfenol i 10 ml kloroform ble tilsatt 2,6-lutidin (2,49 g, 23,25 mMol) ved romtemperatur under argon. Di-tert-butylsilylbis(trifluormetansulfonat) (4,1 g, 9,3 mMol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet i vakuum, og resten ble renset ved normalfase kolonne kromatografi, og en eluering med 50% heksan i eter ga tittelproduktet som en blek gul olje.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 7,34-7,48 (5H, m); 6,85 (2H, m); 6,61 (1H, m); 5,0 (2H, s); 4,78 (2H, s); 1,14 (18H, s).
Fremgangsmåte 12: (S)-2,2-di-tert-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan
En løsning av 2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilin-6-ol (1,4 g, 5 mMol) i 40 ml aceton ble ved romtemperatur og under argon tilsatt kaliumkarbonat (2,07 g, 15 mMol). (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (1,43 g, 5,5 mMol) ble porsjonsvis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Løsemidlet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med 2 x 15 ml vann. De organiske ekstrakter ble så tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemidlet ble fordampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi over vanlig silika og eluert med 50% heksan i eter, noe som ga (S)-2,2-di-tert-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4/-/-1,3,2-benzodioksasilinan.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 6,75-6,90 (2H, m), 6,7 (1H, d, J=2,5Hz); 4,97 (2H, s); 4,16 (1H, dd, J=11, 3Hz); 3,88 (1H, dd, J=11, 5,7Hz); 3,35 (1H, m); 2,89 (1H, dd, J=5,0, 4,1 Hz); 2,73 (1H, dd, J=5, 2,4Hz); 1,14 (18H, s).
Fremgangsmåte 13: (Sfi)-4-{2-[3-(2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamin]
propyl}fenoksymetylfosfo.nsyredietylester
En blanding av (S)-2,2-di-tert-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4/-/-1,3,2-benzodioksasilinan (0,622 g, 1,85 mMol) og (R)-dietyl 4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonat (0,55 g, 1,83 mMol) ble oppløst i 10 ml metanol og kokt under tilbakeløp under argon i 20 timer. Metanolen ble fordampet, og resten ble oppløst i 75 ml diklormetan og vasket med 3 x 50 ml vann, og så tørket over vanfri natriumsulfat. Etter fordampning av løsemidlet i vakuum ble råproduktet renset ved kolonne kromatografi og over normalfase silika, og produktet ble eluert med 10% metanol i etylacetat, noe som ga tittelforbindelsen som en mørk olje.
5<1>H (CDCI3): 7,15 (2H, d, J=9,3Hz); 6,09 (2H, d, J=9,0Hz); 6,85 (1H, d, J=7,9Hz); 6,72 (1H, dd, J=7,9Hz og 2,7Hz); 6,50 (1H, dd, J=2,6Hz); 4,93 (2H, s); 4,25 (6H,
m); 3,9 (3H, m), 2,5-2,9 (5H, m); 1,36 (6H, t, J=6,6Hz); 1,07 (3H, d, J=6,8Hz); 1,04 (18H,s).
Fremgangsmåte 14: (S/?)-4-{2-[3-(2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamin]
propyl}fenoksymetylkarboksylsyremetylester
En løsning av (S)-2,2-di-tert-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan (0,65 g, 1,93 mMol) i 25 ml acetonitril ble behandlet med litiumperklorat (0,205 g, 1,93 mMol), hvoretter blandingen ble rørt inntil saltet var fullstendig løst. Den resulterende løsningen ble så tilsatt (f?)-metyl 4-(2-aminopropyl) fenoksymetylkarboksylsyremetylester (0,43 g, 1,93 mMol). Blandingen ble holdt på 80°C i 20 timer, så avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med 2 x 50 ml vann. De tørrede ekstrakter (Na2S04) ble konsentrert i vakuum, og råproduktet ble renset ved kolonne kromatografi over normalfase silika og eluert med 5% metanol i etylacetat, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,12 (2H, d, J=8,7Hz); 6,87 (3H, m), 6,75 (1H, dd, J=8,8Hz og 2,7Hz); 6,53 (1H, d, J=2,6Hz); 4,93 (2H, s); 4,60 (2H, s); 3,87 (3H, m); 3,81 (3H, s); 2,95-2,50 (5H, m); 1,07 (3H, d, J=6,7Hz); 1,03 (18H, s).
Fremgangsmåte 15: 3,4-dibenzyloksyfenol
En løsning av 3,4-dibenzyloksyacetofenon (5,18 g, 20 mMol) i 25 ml eddiksyre, 8 ml kloroform, 4 ml vann og 18 ml pereddiksyre (36-40 vekt% i eddiksyre) ble rørt ved 40°C i fire timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt en mettet natriumtiosulfatløsning, og produktet ble ekstrahert over i etylacetat. De organiske ekstrakter ble utskilt, vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, så med vann og deretter med saltløsning. Den organiske løsningen ble så tørket og fordampet. En løsning av resten i 25 ml metanol ble behandlet med 8 ml 2 M natriumhydroksydløsning, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fordampet, og resten ble oppløst i 10 ml vann, hvoretter pH ble justert til 9 med 1 M saltsyre. Løsemidlet ble fordampet, og resten ble delt mellom etylacetat og vann. De organiske ekstrakter ble så utskilt, tørket og fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff.
8(CDCI3): 7,25 (10H, m), 6,77 (1H, d, J=8,5Hz), 6,48 (1H, d, J=2,8Hz), 6,27 (1H, dd, J=8,5, 2,8Hz), 5,10 (2H, s), 5,06 (2H, s), 4,65 (1H, br, utbyttes med D20).
Fremgangsmåte 16: (S)-3-(3,4-dibenzyloksyfenoksy)-1,2-epoksypropan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,4-dibenzyloksyfenol og (S)-glycidyl 3-nitrobenzensulfonat ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i fremgangsmåte 12.
6(CDCI3): 7,36 (10H, m), 6,85 (1H, d, J=8,8Hz), 6,60 (1H, d, J02,9Hz), 6,38 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 5,13 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,14 (1H, dd, J=11, 3,3Hz), 3,85 (1H, dd, J=11, 5,8Hz), 3,31 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=4,9, 4,1Hz), 2,71 (1H, dd, J=4,9, 2,6Hz).
Fremgangsmåte 17: (SR)-4-{2-[3-(3,4-dibenzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksyeddiksyre, metyl ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-3-(3,4-dibenzyloksyfenoksy)-1,2-epoksypropan og (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksyeddiksyremetylester ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
6(CDCI3): 7,5-7,3 (10H, m), 7,09 (2H, d, J=8,8Hz), 6,85-6,80 (3H, m), 6,58 (1H, d, J=3,0Hz), 6,35 (1H, dd, J=8,8, 3,0Hz), 5,12 (2H, s), 4,60 (2H, s), 3,9-3,83 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0-2,5 (5H, m), 1,06 (3H, d, J=6,3Hz).
Fremgangsmåte 18: (R)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propylaminhydrobromid
En løsning av (R)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-propylaminhydroklorid<1>(500 mg, 2,15 mMol) i 5 ml 48% hydrogenbromid ble rørt ved 100°C under argon i 20 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet fordampet, og resten ble tørket, noe som ga tittelforbindelsen.
8(D<6>DMSO+D20): 6,9-6,4 (3H, m), 3,5-2,4 (3H, m), 1,3 (3H, d, J=7Hz) ppm.
<1>D.E. Nichols, CF. Barfknecht og D.B. Rusterholz. J. Med. Chem., 1973, 16(5), 480. Fremgangsmåte 19: (R)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)propylkarbaminsyre, f-butylester
En løsning av (R)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propylaminhydrobromid (480 mg, 1,9 mMol) i 5 ml dimetylformamid inneholdende trietylamin (3 ekvivalenter, 586 mg, 5,7 mMol) ble rørt ved 5°C under en argonatmosfære i 15 minutter. Di-/-butyldikarbonat (414 mg, 1,9 mMol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 5°C i en time og så ved romtemperatur i en time. Løsemidlet ble så fordampet. 100 ml etylacetat og 50 ml vann ble tilsatt, hvoretter det organiske laget ble utskilt, vasket med 50 ml vann og 50 ml saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Rensing av resten ved kromatografi på silika gel og eluering med 25% etylacetat i n-heksan ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 116<0>C-118°C.
5(CDCI3): 6,76 (1H, d, J=7,9Hz), 6,70 (1H, d, J=2Hz), 6,55 (1H, dd, J=7,9, 2Hz), 6,25-5,90 (2H, br. utbyttes med D20), 4,45 (1H, br. utdyttes med D20), 3,8 (1H, b), 2,75-2,5 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=6,6Hz) ppm.
Fremgangsmåte 20: (R)-5-[N-(f—butyloksykarbonyl)-2-aminopropyl]-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester
En løsning av (R)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)propylkarbaminsyre, f-butylester (1,07 g, 4 mMol) i 25 ml aceton inneholdende kaliumkarbonat (3 ekvivalenter, 1,66 g, 12 mMol) ble rørt ved 60°C under argon i en time. Etter avkjøling til romtemperatur tilsatte man en løsning av dietyldibrommalonat (1,27 g, 4 mMol) i 7 ml aceton, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert, og resten ble vasket med etylacetat. Filtratene ble slått sammen, fordampet, hvoretter resten ble delt mellom 200 ml etylacetat og 100 ml fortynnet saltsyre ved pH 5. Det organiske laget ble utskilt, vasket med 2 x 100 ml vann og 100 ml saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel og eluert med 25% etylacetat i n-heksan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
6(CDCI3): 6,86 (1H, d, J= 8Hz), 6,78 (1H, d, J=1,3Hz), 6,71 (1H, dd, J=8, 1,3Hz), 4,41-4,32 (5H, m), 3,8 (1H, br. utbyttes med D20), 2,76 (1H, dd, J=13,5, 5,6Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,5, 7,2Hz), 1,43 (9H, s), 1,36-1,31 (6H, m), 1,07 (3H, d, J=6,6Hz) ppm.
Fremgangsmåte 21: (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester, hydrokloridsalt
En løsning av (R)-5-[N-(f—butoksykarbonyl)-2-aminopropyl]-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyredietylester (3,0 g, 7 mMol) i 40 ml etylacetat og en hydrogenkloridløsning i dietyleter (1 M, 56 ml, 56 mMol) ble rørt ved romtemperatur under argon i 48 timer. Løsemidlet ble fordampet, og resten ble tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et glass.
5(d<6->DMSO): 8,07 (3H, br. utbyttes med D20), 7,10-7,06 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J=8,1,4Hz), 4,33 (4H, q, J=7,1Hz), 3,5-3,4 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=13,4, 5,8Hz), 2,66 (1H, d, J=13,5, 8,2 Hz), 1,24 (6H, t, J=7,1Hz), 1,12 (3H, d, J=6,3Hz) ppm.
Fremgangsmåte 22: (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester
En løsning av (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre dietylesterhydroklorid (646 mg, 2 mMol) i 80 ml diklormetan ble ristet med en mettet løsning av 20 ml natriumhydrogenkarbonat i 30 sekunder. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 50 ml diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble så vasket med 50 ml vann og 50 ml saltløsning, og så tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som ble brukt umiddelbart.
Fremgangsmåte 23: (SR)-5-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyredietylester og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved oppvarming i etanol som løsemiddel ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8(CDCI3): 6,86-6,49 (6H, m), 4,94 (2H, s), 4,36 (4H, q, J=7,2Hz), 4,1-3,8 (3H, m), 3,0-2,5 (5H, m), 1,34 (6H, t, J=7,2Hz), 1,08 (3H, d, J=6,3Hz), 1,03 (18H, s).
Fremgangsmåte 24: 4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl fosfonsyre, dietylester
En løsning av 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbaminsyre, f-butylester<1>(4,0 g, 16,9 mMol) i 37,5 ml tørr DMSO ble avkjølt på et isbad og behandlet med natriumhydrid (80% i mineralolje 0,557 g, 1,1 ekvivalenter) og rørt under argon ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Cornforth<2>. Etter at gassutviklingen var stoppet tilsatte man en løsning av 4-klorbenzensulfonyloksymetylfo§fonat-dietylester (6,07 g, 1,05 ekvivalenter) i 110 ml tørr DMSO, og den resulterende blekgule løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så helt over i 550 ml vann og ekstrahert med 3 x 150 ml av en 1:1 blanding av dietyleter og etylacetat og til slutt med 3 x 100 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vanfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Den resulterende oljen ble renset ved kromatografi på silika gel med en gradient fra 3:2 pentan:etylacetat til 100% etylacetat, noe som ga tittelforbindelsen som en fargeløs viskøs olje.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,12 (2H, d), 6,90 (2H, d), 4,51 (1H, br. s), 4,30-4,15 (6H, m), 3,33 (2H, br. q), 2,74 (2H, t), 1,43 (9H, s), 1,37 (6H, t).
<1>F. Houlihan et. al. Can. J. Chem., 1985, 63, 153.
<2>J. Cornforth og J.R.H.Wilson. J.C.S. Perkin I., 1994, 1897.
Fremgangsmåte 25: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfosfonsyre, dietylester
4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetylfosfonsyre, dietylester (2,856 g, 9,95 mMol) i 300 ml metylenklorid og 16 ml trifluoreddiksyre ble rørt ved romtemperatur i fem timer. Løsningen ble så konsentrert under redusert trykk, og produktet tørket under vakuum. Trifluoreddiksyresaltet ble nøytralisert med vandig natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan inneholdende en mindre mengde metanol (5 x 100 ml). De samlede organiske lag ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga tittelforbindelsen som en blekgul gummi.
5<1>H (250MHz, CDcl3): 7,12 (2H, d), 6,9 (2H, d.) 4,30-4,15 (6H, m), 3,00-2,55 (4H, m) og 1,37 (6H, t).
Fremgangsmåte 26: (S)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksyåpropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, dietylester
Ved å bruke en eksperimentell fremgangsmåte som angitt i fremgangsmåte 13, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfosfonsyredietylester og (S)-2,2-di-tert-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan som en olje.
6<1>H (250MHz, CDcl3): 7,1 (2H, d, J=8,7Hz), 6,87 (2H, d, J=8,9Hz), 6,84 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J=8,3Hzog 3,1 Hz), 6,52 (1H, d, J=3,0Hz), 4,94 (2H, s), 4,25 (6H, m), 3,88 (3H, m), 2,5-2,85 (7H, m), 1,37 (6H, t, J=6,7Hz), 0,99 (18H, s); [a]d<22->18,5°(c=0,2,CHCI3).
Fremgangsmåte 27: (RR)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl)-1-fenyletyl) aminoborsyre
(RR)-[2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]-(1-fenyletyl)aminhydrokloridsalt1 (10 g, 0,0327 mMol) i 50 ml diklormetan ble behandlet med bortribromid (1 N i CH2CI2, 72 ml) under argon, og røring ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble så fordampet til tørrhet, og is ble tilsatt for å hydrolisere komplekset. Det resulterende hvite faste stoffet ble oppsamlet og tørket, noe som ga tittelforbindelsen. 8<1>H (250MHz, CDCI3+CD3OD): 7,50 (5H, m), 6,83 (2H, d), 6,72 (2H, d), 4,38 (1H, q), 3,23 (1H, dd), 3,00 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 1,78 (3H, d), 1,24 (3H, d) m/z: FAB MH<+>: 300 (5%), 256 (100)<1>D.E.Nichols, CF. Barfknecht og D.B. Rusterholz. J. Med. Chem., 1973, 16(5), 480. Fremgangsmåte 28: (R)-4-(2-amonipropyl)fenol (RR)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl-(1-fenyletyl)aminoborsyre (9,73 g, 0,0325 Mol) ble oppløst i 120 ml metanol og hydrogenert ved et trykk på 3,5 kg per cm<2>, og 50°C med 1 g 10% palladium på trekull i to døgn. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kiselgur og fordampet til tørrhet, noe som ga tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. 6<1>H (250MHz, CDCI3): 7,06 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,12 (3H, br s), 3,f2 (1H, m), 2,96 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 1,30 (3H, d). Fremgangsmåte 29: (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1 -metyletylkarbaminsyre, f-butylester (R)-4-(2-aminopropyl)fenol (4,91 g, 0,0325 mol) i 240 ml diklormetan og 50 ml tørr dimetylformamid ble behandlet med 7,59 ml trietylamin og 11,77 g (1,2 ekvivalenter) di-f-butyldikarbonat, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i ett døgn. Etter fordampning av flyktige forbindelser i vakuum ble resten vasket med dietyleter. De samlede ekstrakter på 500 ml dietyleter ble vasket med 3 x 100 ml vann, og så tørket over vanfritt natriumsulfat. Etter fordampning til tørrhet ble resten kromatografert på silika gel med 0 til 3% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en gummi som stivnet langsomt. 5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,00 (2H, d), 6,76 (2H, d), 6,25 (1H, br s), 4,44 (1H, br s), 3,83 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,57 (1H, dd), 1,43 (9H, s), 1,07 (3H, d). Fremgangsmåte 30: (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl) fenoksyeddiksyre, metylester
Kaluimkarbonat (1,95 g, 14,2 mMol) ble tilsatt en løsning av (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester (2,96 g, 11,8 mMol) i 50 ml aceton ved romtemperatur under argon. Metylbromacetat (1,81 g, 11,8 mMol) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i tre timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket med 2 x 30 ml vann. De organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, hvoretter løsemidlet ble fordampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgur 60 og eluert med 20% etylacetat i pentan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 7,1 (2H, d, J=7,3Hz9, 6,85 (2H, d, J=7,3Hz), 4,53 (2H, s), 4,35 (1H, brs), 3,85 (1H, m), 3,8 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=6,6Hz); [a]d<22->7,9° (c=0,49, MeOH).
Fremgangsmåte 31: Hydroksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester
Fosfonsyre bis-(3-benzyloksypropyl)ester ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten, som er beskrevet av Houben-Weyl, PhosphorVerbindungen, p28 og J. Amer. Chem. Soc, 1955, 77, 3522. En blanding av dette urene fosfit (5 g, 0,012 Mol basert på 85% renhet), paraformaldehyd (0,365 g, 1 ekvivalent) og trietylamin (0,17 ml, 0,1 ekvivalent) ble holdt på 90°C på et oljebad under en argon atmosfære. Videre ble det tilsatt totalt 2 ml trietylamin for å fremme reaksjonen. Etter en halv time ble blandingen avkjølt og kromatografert på silika gel med 0 til 5% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 7,32 (10H, m), 4,49 (4H, s), 4,22 (4H, m), 3,85 (2H, t), 3,58 (4H, t), 3,08 (1H, m), og 1,97 (4H, m).
Fremgangsmåte 32: 4-klorbenzensulfonyloksymetylfosfonat, bis-(3-benzyloksypropyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i litteraturen<1>fra hydroksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksy-propyl)ester, som en olje.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 7,82 (2H, d), 7,50 (10H, m), 4,48 (4H, s), 4,30-4,10 (6H, m), 3,53 (4H,t), 1,93 (4H, m).
<1>J. Cornforth og J.R.H. Wilson, JC.S. Perkin I, 1994, 1897.
Fremgangsmåte 33: (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en viskøs olje fra 4-klorbenzensulfonoksymetylfosfonat, bis-(3-benzyloksypropyl)ester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i fremgangsmåte 24.
6<1>H (200MHz, CDCI3): 7,30 (10H, m), 7,09 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,48 (4H, s), 4,40-4,15 (7H, m), 3,83 (1H, br m), 3,57 (4H, t), 2,78 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 1,98 (4H, m), 1,52 (9H, s), og 1,05 (3H, d).
Fremgangsmåte 34: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester
(R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis(3-benzyloksypropyl)ester (3,2 g, 4,99 mMol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i fremgangsmåte 25. 5<1>H (200MHz, CDCI3): 7,30 (10H, m), 7,10 (2H, d), 6,85 (2H, d), 4,47 (4H, s), 4,35-4,15 (6H, m), 3,56 (4H, t), 3,22 (1H, m), 2,70 (2H, d), 2,60 (2H, br s), 1,98 (4H, m), 1,18 (3H,d). Fremgangsmåte 35: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksy-propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester (2,507 g, 4,6 mMol) ble reagert med (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan (1,557 g, 1 ekvivalent) ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i fremgangsmåte 14, noe som ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi. 5<1>H (200MHz, CDCI3): 7,30 (10H, m), 7,09 (2H, d), 6,83 (3H, m), 6,70 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,47 (4H, s), 4,35-4,20 (6H, m), 3,99 (1H, m), 3,87 (2H, d), 3,55 (4H, t), 3,1-2,5 (5H, m), 2,32 (2H, br s), 1,98 (4H, m), 1,11 (3H, d), 1,03 (18H, s). Fremgangsmåte 36: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylmino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-hydroksypropyl)ester
(SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksy-propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester (1 g, 1,14 mmol) ble hydrogenert ved 50°C og et trykk på ca 3,5 kg per cm<2>i to døgn i 120 ml metanol, i nærvær av 1,0 g 10% palladium på trekull. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom kiselgur, fordampet til tørrhet og renset ved kolonne kromatografi på silika gel og eluert med 0 til 15% metanol i diklormetan. Man fikk fremstilt tittelforbindelsen som en klar gummi.
6<1>H (250MHz, CDCI3): 7,13 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,82 (1H, d9, 6,70 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,40-4,25 (6H, m), 4,07 (1H, m), 3,88 (2H, m), 3,73 (4H, t), 3,40-2,60 (9H, overlappende m+br.s), 1,90 (4H, m), 1,18 (3H, d), 1,02 (18H, s).
Fremgangsmåte 37: Hydroksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den generelle metode som er angitt i fremgangsmåte 31 ved en hydroksymetylering av fenylfosfinsyreetylester<1>(10,136 g, 0,059 Mol). Produktet ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje etter kromatografi.
6<1>H (250MHz, CDcl3): 7,83 (2H, m), 7,65-7,42 (3H, m), 4,26-3,90 (5H, m), 1,32 (3H, t).
<1>D.G. Hewitt. Aust. J. Chem., 1970, 32, 463.
Fremgangsmåte 38: 4-klorbenzensulfonyloksymetylfenylfosfinsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 70°C til 72°C, fra hydroksymetylfenylfosfinsyreetylester (9,525 g, 0,0476 Mol) ved en metode som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 32.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,83-7,58 (5H, m), 7,58-7,40 (4H, m), 4,40 (1H, dd), 4,28-4,00 (3H, m), 1,35 (3H, t).
Fremgangsmåte 39: (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en fargeløs gummi fra 4-klorbenzensulfonoksymetylfenylfosfinsyreetylester (3,91 g, 10,4 mMol) og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester (2,5 g, 9,96 mMol) ved hjelp av metoden som beskrevet i fremgangsmåte 24.
5<1>H (200MHz, CDCI3): 7,93 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,07 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,52-4,0 (5H, m), 3,81 (1H, br), 2,76 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, t), 1,03 (3H, d).
Fremgangsmåte 40: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en metode som tilsvarer den som er angitt i fremgangsmåte 25, fra (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (2,647g, 6,1 mMol).
6<1>H (250MHz, CDCI39: 7,93 (2H, m), 7,65-7,44 (8H,m), 7,07 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,44 (1H, dd), 4,36-4,02 (3H, m), 3,09 (1H, m), 2,63 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 1,38 (3H,t), 1,08 (3H,d).
Fremgangsmåte 41: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en fargeløs gummi ved hjelp åv en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 13, fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (1 g, 3 mMol) og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan (1,009 g, 3 mMol).
5<1>H (400MHz, CDCI3): 7,92 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,07 (2H, d), 6,82 (3H, m), 6,69 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,43 (1H, dd), 4,30 (1H, m), 4,25-4,05 (2H, m), 3,98 (1H, m), 3,88 (2H, m), 3,03-2,35 (7H, m), 1,38 (3H, t), 1,10 (3H,d), 1,03 (18H, s).
Fremgangsmåte 42: 3-benzyloksypropylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra allylbenzyleter og 50% vandig fosfinsyre ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i J. Inorg. Nucl. Chem., 1965, 27, 697. 8 (CDCI3): 10,83 (1H, s, utbyttes med D20); 7,36-7,18 (5H, m); 7,10 (1H, d, J=546,57Hz); 4,49 (2H, s); 3,52 (2H, t, J=5,77Hz); 1,94-1,80 (4H, m). Fremgangsmåte 43: 3-benzyloksypropylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksypropylfosfinsyre og n-butanol ved hjelp av den generelle metode som er beskrevet i europeisk patent 0093010. Forbindelsen ble brukt uten ytterligere rensing: 8(CDCI3): 7,39-7,15 (5H, m); 7,09 (1H, ddd, J=532,27, 1,92, 1,65Hz); 4,51 (2H, s); 4,17-3,91 (2H, m); 3,53 (2H, t, J=5,77Hz); 1,99-1,72 (4H, m); 1,69-1,58 (2H, m); 1,47-1,33 (2H, m); 0,94 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 44: 3-benzyloksypropylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksypropylfosfinsyre n-butylester og paraformaldehyd ved hjelp av den metode som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi og eluering med diklormetan inneholdende 5% metanol, ga en olje.
5(CDCI3): 7,38-7,25 (5H, m); 4,50 (2H, s); 4,09-3,97 (2H, m); 3,83 (2H, t, J=4,95Hz); 3,77-3,71 (1H, m, utbyttes med D20); 3,54-3,51 (2H, m); 1,99-1,86 (4H, m); 1,68-1,60 (2H, m); 1,48-1,34 (2H, m); 0,92 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 45: 3-benzyloksypropyl-(4-klorfenylsulfonyloksymetyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksypropylhydroksy-metylfosfinsyre, n-butylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(CDCI3): 7,84 (2H, d, J=8,80Hz); 7,52 (2H, d, J=8,79Hz); 7,36-7,26 (5H, m); 4,50 (2H, s); 4,27-3,78 (4H, m); 3,51 (2H, t, J=6,05Hz9); 1,97-1,83 (4H, m); 1,67-1,55 (2H, m); 1,42-1,26 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 46: 4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksypropyl-(4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfinsyre, n-butylester og 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbaminsyre, r-butylester ved hjelp av den metode som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi og eluert med 3% metanol i diklormetan, noe som ga en olje.
5(CDCI3): 7,37-7,24 (5H, m); 7,11 (2H, d, J=8,80Hz); 6,87 (2H, d, J=8,80Hz); 4,49 (2H, s); 4,27-3,95 (4H, m); 3,55 (2H, t, J=6,05Hz); 3,36-3,32 (2H, m); 2,74 (2H, t, J=6,88Hz); 2,06-1,79 (5H, m); 1,71-1,60 (2H, m); 1,47-1,31 (2H, m); 1,25 (9H, s); 0,91^3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 47: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er angitt i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
6(CDCI3): 7,36-7,26 (5H, m); 7,12 (2H, d, J=8,80Hz); 6,86 (2H, d, J=8,53Hz); 4,49 (2H, s); 4,23-4,19 (2H, m); 4,15-3,97 (2H, m); 3,54 (2H, t, J=5,78Hz); 2,94 (2H, t, J=6,6jDHz); 2,70 (2H, t, J=6,60Hz); 2,05-1,95 (4H, m); 1,67-1,59 (4H, m, 2H utbyttes med D20); 1,43-1,35 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 48: (S) 4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av den metode som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga tittelforbindelsen som en viskøs gummi.
8(CDCI3 +D20): 7.36-7,26 (5H, m); 7,13 (2H, d, J=8,80Hz), 6,86 (2H, d, J=8,80Hz); 6,83|1H, d, J=8,80Hz); 6,72 (1H, dxd, J=8,80&3,03Hz); 6,50 (1H, d, J=3,02Hz); 4,94~(2H, s); 4,49 (2H, s); 4,22-3,88 (7H, m), 3,54 (2H, t, J=6,05Hz); 2,92-2,70 (6H,"m)~ 2,06-1,93 (4H, m); 1,46-1,30 (2H, m); 1,02 (18H, s); 0,91 (3H, t, J=7,f4Hz).
Fremgangsmåte 49: (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-benzyloksypropyl-(4-klorenzensulfony!oksymetyl)fosfinsyre, n-butylester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en olje.
8(CDCI3+D20): 7,34-7,26 (5H, m); 7,11 (2H, d, J=8,53Hz); 6,86 (2H, d, J=8,52Hz); 4,50 (2H, s); 4,36-3,85 (5H, m); 3,56 (2H, t, J=5,91Hz); 2,80 (1H, dd, J=13,48, 3,49Hz); 2,60 (1H, dd, J=13,48, 7,43Hz); 2,17-2,00 (4H, m); 1,69-1,62 (4H, m); 1,43 (9H, s); 1,06 (3H, d, J=6,60Hz); 0,91 (3H, t, J=6,60Hz).
Fremgangsmåte 50: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetyl-(3-berwyloksypropyl)fosfmsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl))fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den metoden, som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(CDCI3+D20): 7,36-7,26 (5H, m); 7,12 (2H, d, J=8,80Hz); 6,87 (2H, d, J=8,80Hz); 4,50 (2H, s); 4,21 (2H, d, J=6,88Hz); 4,17-3,97 (2H, m); 3,54 (2H, t, J=3,55Hz); 3,25-3,10 (1H, m); 2,74-2,53 (2H, m); 2,11-1,93 (4H, m); 1,67-1,59 (2H, m); 1,43-1.35J2H, m); 1,13 (3H, d, J=6,32Hz); 0,91 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 51: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyI-4H.1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en vikøs gummi.
5(CDCI3): 7,37-7,31 (5H, m); 7,11 (2H, d, J=8,52Hz); 6,86 (2H, d, J=8,60Hz); 6,83 (1H, J=8,80Hz); 6,72 (1H, dd, J=8,80, 3,30Hz), 6,50 (1H, d, J=2,75Hz); 4,94 (2H, s); 4,50 (2H, s); 4,21-3,88 (8H, m); 3,54 (2H, m); 2,92-2,66 (5H, m); 2,57 (1H, dd, J=13,47, 6,50Hz); 2,09-1,90 (4H, m); 1,77-1,60(2H, m); 1,57-1,38 (2H, m); 1,02 (18H, s); 1,06 (3H, d, J=6,25Hz); 0,92 (3H, t, J=7,14Hz).
Fremgangsmåte 52: Cykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cykloheksylfosfinsyre og n-butanol ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 43. Forbindelsen ble brukt uten ytterligere rensing.
5(CDCI3): 6,82 (1H, d, J=517,97Hz); 4,17-3,92 (2H, m); 1,92-1,22 (15H, m); 0,94 (3H, t, J=7,43Hz).
Fremgangsmåte 53: Cykloheksylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cykloheksylfosfinsyre, n-butylester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi og eluering med diklormetan inneholdende 5% metanol ga en olje.
8(CDCI3+D20): 4,13-4,93 (2H, m); 3,88-3,65 (2H, m); 1,97-1,22 (15H, m); 0,93 (3H,t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 54: (4-klorbenzensulfonyloksy)cykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cykloheksylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8(CDCI3): 7,87 (2H, d, J=8,80Hz); 7,57 (2H, d, J=8,80Hz); 4,19 (2H, d, J=7,70Hz); 4,12-3,81 (2H, m); 2,05-1,20 (15H, m); 0,91 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 55: 4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl cykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klorbenzensulfonyloksy) cykloheksylfosfinsyre, n-butylester og 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbaminsyre, f-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi og eluering med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en olje.
5(CDCI3): 7,13 (2H, d, J=8,80Hz); 6,88 (2H, d, J=8,80Hz); 4,50 (1H, s, utbyttes med D20); 4,32-3,95 (4H, m); 3,34 (2H, q, J=7,15Hz); 2,74 (2H, t, J=7,15Hz); 2,07:1,47 (15H, m); 1,44 (9H, s); 0,92 (3H, t, J=7,43Hz).
Fremgangsmåte 56: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-f-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl cykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(CDCI3+D20): 7,14 (2H, d, J=8,80Hz); 6,68 (2H, d, J=8,80Hz); 4,26-3,98 (4H, m); 2,96-2,90 (2H, m); 2,75-2,70 (2H, m); 2,12-1,26 (15H, m); 0,92 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 57: (S)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksypropylmetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2,2-di-f-butyf-6-oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over siJika gel og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en viskøs gummi.
5(CDCI3+D20): 7,14 (2H, d, J=8,56Hz); 6,88 (2H, d, J=8,65Hz); 6,82 (H, d, J=8,Z9Hz); 6,72 (1H, d, J=8,78, 3,00Hz); 6,50 (1H, d, J=2,95Hz); 4,95 (2H, s); 4,26-4/11 (4H, m); 4,09-3,95 (3H, m); 3,89 (2H, d, J=5,11Hz); 2,92-2,83 (2H, m); 2,77-2,72 (2H, m); 2,03-1,93 (3H, m); 1,93-1,83 (2H, m); 1,72-1,61 (4H, m); 1,51-1.40J4H, m); 1,39-1,21 (2H, m); 1,03 (18H, s); 0,91 (3H, t, J=7,39Hz).
Fremgangsmåte 58: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
T%elforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylcykloheksyl fosfinsyre, n-butylester og (S)-2-(4-benzyloksyfenoksymetyl)oksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8(CDCI3): 7,44-7,26 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 6,91-6,80 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,25-4,0 (5H, m), 3,91 (2H, d, J=5,Hz), 3,0-2,75 (6H, m), 2,1-1,25 (15H, m), 0,92 (3H, t, J=7,4Hz).
Fremgangsmåte 59: (S)-4-{2-[3-(3-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksypropylmetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2-(3-benzyloksyfenoksymetyl)oksyran ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8(CDCI3): 7,5-7,3 (5H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8,5Hz), 6,65-6,45 (3H, m), 5,04 (2H, s), 4,25-3,9 (7H, m), 2,95-2,75 (6H, m), 2,1-1,25 (15H, m), 0,92 (3H, t, J=7,2Hz).
Fremgangsmåte 60: (R)-4-(2-f-butoksycarbonylaminpropyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klorfenylsulfonyloksy)cykloheksylfosfinsyre, n-buTylester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester ved hjelpwmetoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved føomatografi og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga efi olje.
6(CDCI3): 7,10 (2H, d, J=8,53Hz); 6,87 (2H, d, J=8,60Hz); 4,34-3,85 (6H, m, 1H utbyttes med D20); 2,78.(1 H, dd, J=13,74, 5,49Hz); 2,60 (1H, dd, J=13,48, 7,43Hz); 2,04-1,13 (15H, m); 1,42 (9H, s); 1,07 (3H, d, J=6,78Hz); 0,92 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 61: (R)-4-(2-aminopropyl)
fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-r-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp"av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8(CDCI3): 7,13 (2H, d, J=8,80Hz); 6,88 (2H, d, J=8,80Hz); 4,23-4,02 (4H, m); 3,20-3,12 (1H, m); 2,68 (1H, dd, J=13,48, 5,50Hz); 2,54 (1H, dd, J=13,47, 7,70Hz); 2,06-1,21 (17H, m, 2H utbyttet med D20); 1,414 (3H, d, J=6,32Hz); 0,92 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 62: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-ylqksy)-2-hydroksypropylamino] propyl}
fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasinilan ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en viskøs gummi.
6(CPCI3+D20): 7,10 (2H, d, J=8,53Hz); 6,87 (2H, d, J=8,80Hz); 6,83 (1H, d, J=8T80Hz); 6,70 (1H, dxd, J=8,80&3,02Hz); 6,50 (1H, d, J=3,02Hz); 4,94 (2H, s); 4,26-3,88 (7H, m); 2,91-3,53 (5H, m); 2,05-1,26 (15H, m); 1,06 (3H, d, J=6,32Hz); 1,02 (18H, s); 0,92 (3H, t, J=7,43Hz).
Fremgangsmåte 63: n-heksylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra n-heksen og 50% vandig fosfinsyre ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i J. Inorg. Nucl. Chem., 1965, 27, 697.
8(CDCI3): 12,10 (1H, s, utbyttes mot D20); 7,08 (1H, dd, J=540,10, 1,93Hz); 1,82-1,54^4H, m); 1,42-1,23 (6H, m); 0,87 (3H, t, J=6,87Hz).
Fremgangsmåte 64: n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra n-heksylfosfinsyre og n-butanol ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 43. Forbindelsen ble brukt uten ytterligere rensing.
8(CDCI3): 7,08 (1H, d, J=525,92Hz); 4,12-3,98 (2H, m); 1,80-1,26 (14H, m); 0,97-0,86 (6H, m).
Fremgangsmåte 65: n-heksylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra n-heksylfosfinsyre, n-butylester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi og eluering med diklormetan inneholdende 5% metanol ga en olje.
8(CDCI3): 4,09-3,99 (3H, m); 3,89-3,79 (2H, m); 1,83-1,75 (2H, m); 1,69-1,46 (4H, m); 1,43-1,29 (8H, m); 0,96-0,86 (6H, m).
Fremgangsmåte 66: 4-klorbenzensulfonyloksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra n-heksylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av den fremgangsmåte som er bekrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8(CDCI3): 7,89 (2H, d, J=8,88Hz); 7,57 (2H, d, J=8,80Hz); 4,25-3,84 (4H m); 2,04-1,23 (14H, m); 0,97-0,86 (6H, m).
Fremgangsmåte 67: (R)-4-(2-butoksykarbonylaminopropyl)fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tiffelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorbenzensulfonyloksymetyl-n-heks^tlfosfinsyre, n-butylester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-but^lester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en olje.
5(CDCI3): 7,11 (2H, d, J=8,80Hz); 6,87 (2H, d, J=8,52Hz); 4,21-4,00 (4H, m); 3,83 (1H, s); 3,41 (1H, m); 2,77 (1H, dd, J=13,83, 5,58Hz); 2,58 (1H, dd, J=13,76, 7,12Hz); 1,89-1,84 (2H, m); 1,68-1,60 (6H, m); 1,44-1,39 (2H, m); 1,43 (9H, s); 1,38-1,25 (4H, m); 1,07 (3H, d, J=6,95Hz); 0,94-0,85 (6H, m).
Fremgangsmåte 68: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-f-butoksykarbonylaminopropyl) fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
6(CDCI3): 7,12 (2H, d, J=8,53Hz); 6,89 (2H, d, J=8,80Hz); 4,22-3,86 (6H, m, 2H utbyttes med D20); 3,24 (1H, q, J=6,59Hz); 2,70 (2H, d, J=6,88Hz); 1,95-1,84 (2H, m); 1,71-1,58 (4H, m); 1,47-1,25 (8H, m); 1,18 (3H, d, J=6,32Hz); 0,95-0,84 (6H, m).
Fremgangsmåte 69: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl6Rsy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-bujylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre n-butylester og (S)-2,2-di-r-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med diklormetan inneholdende 3% metanol, noe som ga en viskøs gummi.
8(CDCI3): 7,12 (2H, d, J=8,53Hz); 6,87 (2H, d, J=8,80Hz); 6,72 (1H, d, J=8,80Hz); 6,72 (1H, dd, J=8,80, 3,03Hz); 6,50 (1H, d, J=3,03Hz); 4,92 (2H, s); 4,27-3,86 (8H,jn, 2H utbyttes med D20); 2,93-2,86 (1H, m); 2,84-2,63 (2H, m); 2,57 (1H, dd, J=1?47, 6,59Hz); 1,96-1,84 (4H, m); 1,71-1,58 (4H, m); 1,47-1,15 (8H, m); 1,06 (3H, d, J=6,32Hz); 1,03 (18H, s); 0,97-0,85 (6H, m).
Fremgangsmåte 70: (S)-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-[N-2-(4-hydroksyfenyl) etylamino]propan-2-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tyramin og (S)-2-(4-benzyloksyfenoksymetyl)oksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
5(d<6->DMSO): 9,3-8,9 (1H, b, utbyttes med D20), 7,5-7,25 (5H, m), 6,98 (2H, d, J=8,6Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 6,65 (2H, d, J=8,6Hz), 5,02 (2H, s), 4,9 (1H, b, utbyttet med D20), 3,9-3,75 (3H, m), 2,75-2,55 (6H, m).
Fremgangsmåte 71: (S)-N-benzyl-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-[N-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino]propan-2-ol
Eh løsning av (S)-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-[N-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino] propan-2-ol (1,9 g, 4,8 mMol) og benzylbromid (0,57 ml, 4,8 mMol) i 10 ml dimetylformamid inneholdende natriumkarbonat (770 mg, 7,2 mMol) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og resten ble vasket med etylacetat. Filtratene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket og fordampet. Rensing av resten ved hjelp av kromatografi (silika gel, 50% etylacetat i heksan ) ga tittelforbindelsen.
5(CDCI3+D20): 7,5-7,25 (10H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 6,88 (2H, d, J=9,1Hz), 6,79 (2H, d, J=9,1Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 5,01 (2H, s), 4-3,78 (4H, m), 3,59 (1H,.d, J=13,5Hz), 2,9-2,6 (6H, m).
Fremgangsmåte 72: (S)-N-benzyl-4-{2-[-3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-N-benzyl-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-[N-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino]propan-2-ol og 4-klorbenzensulfonyloksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24.
5(CDCI3+d20): 7,45-7,25 (10H, m), 7,04 (2H, d, J=8,5Hz), 6,9-6,78 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,2-3,83 (8H, m), 3,54 (1H, d, J=12,3Hz), 2,9-2,6 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,5-1,25 (8H, m), 0,95-0,85 (6H, m).
Fremgangsmåte 73: Fosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fenyletanol og fosfortribromid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi på silika gel og eluering med 5% metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen som en olje.
6(CDCI3): 7,92-5,32 (1H, d); 7,16-7,33 (19H, m); 4,10-4,28 (4H, m); 2,92-3,04 (4H,tT.
Fremgangsmåte 74: Hydroksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kolonne kromatografi på silika gel i 2 til 5% metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen som en olje.
5(CDCI3): 7,17-7,33 (10H, m); 4,15-4,30 (4H, m); 3,70-3,74 (2H, t); 2,86-2,96 (4H, m).
Fremgangsmåte 75: (4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfonsyre, bis-(2-fenyletylester)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av metoden, som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
8(CDCI3): 7,75-7,90 (2H, d); 7,49-7,52 (2H, d); 7,13-7,33 (10H, m); 4,15-4,23 (4H, m); 4^02-4,05 (2H, d); 2,88-2,95 (4H, m).
Fremgangsmåte 76: (S)-4-(2-t-butoksykarbonylaminopropyl) fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klorbenzensulfonylokymetyl)fosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, f-butylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Rensing ved kolonne kromatografi på silika gel med fra 1 til 2% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en gummi.
8(CDCI3): 7,19-7,27 (10H, m); 7,07-7,17 (2H, d); 6,78-6,81 (2H, d); 4,26-4,30 (4H, m); 4,03-4,06 (2H, d); 3,75-3,90 (1H, s, utbyttes med D20); 2,93-2,98 (4H, t); 2,52-2.8T73H, kompleks m); 1,43 (9H, s); 1,05-1,07 (2H, d).
Fremgangsmåte 77: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
/tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-t-butoksykarbonylaminopropyl)
y
fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester ved hjelp av fremgangsmåten, som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
5(CDCI3): 7,07-7,30 (12H, kompleks m); 6,78-6,83 (2H, d); 4,22-4,32 (4H, m); 4,03-4,07 (2H, d); 2,65-3,25 (9H, kompleks m, 2H utbyttes med D20); 1,17-1,20 (3H, d).
Fremgangsmåte 78: (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,2,3-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-T2-fenyletyl)ester og (S)-2,2-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika gel med fra 1 til 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som en gummi.
8(CDCI3): 7,20-7,30 (10H, kompleks m); 7,07-7,18 (2H, d); 6,68-6,84 (4H, kompleks m); 6,49-6,50 (1H, d); 4,94 (2H, s); 4,22-4,33 (4H, m); 4,04-4,08 (2H, d); 3,97^,04 81H, m); 3,86-3,89 (2H, m); 2,93-2,98 (4H, m); 2,56-2,89 (3H, kompleks m)Jk07-1,10 (3H, d); 1,03 (18H, s).
Fremgangsmåte 79: Benzylfosfinsyre, n-butylester
En blanding av 9,18 g av ammoniumfosfinat og 25 ml heksametyldisilazan ble holdt på 110°C i to timer. Blandingen ble avkjølt i is, oppløst i 120 ml tørr diklormetan, hvoretter man tilsatte benzylklorid (20 g, 14ml), og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Den ble så filtrert, løsemidlet fordampet, resten ble azeotropisk destillert med 2 x 70 ml metanol, oppløst i 150 ml toluen inneholdende 30 ml n-butanol, hvoretter løsningen ble kokt under tilbakeløp i en Dean og Stark vannfelle i fem timer. Løsemidlet ble fordampet, resten ble utrørt i 120 ml diklormetan, filtrert og fordampet, hvoretter resten ble kromatografert på silika gel med fra 1 til 2% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5(CDCI3): 8,05-6,03 (1H, d); 7,24-7,36 (5H, kompleks m); 3,88-4,15 (2H, dd); 3,16-3,24 (2H, d); 1,57-1,67 (2H, m); 1,27-1,41 8(2H, m); 0,87-0,93 (3H, t).
Fremgangsmåte 80: Benzylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzylfosfinsyre, n-butylester og parafermaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31.
5(CDCI3): 7,12-7,35 (5H, s); 3,5-4,5 (1H, s, utbyttes med D20); 3,93-3,98 (2H, q); 3,77-3,78 (2H, d); 3,22-3,28 (2H, d); 1,52-1,63 (2H, m); 1,25-1,39 (2H, m); 0,86-0,91 (3H, t).
Fremgangsmåte 81: Benzyl(4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzylhydroksymetylfosfinsyre, n-butylester og 4=klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Det resulterende hvite faste stoff (smeltepunkt 87°C til 88°C) ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
5(CDCI2): 7,81-7,85 (2H, d); 7,59-7,62 (2H, d); 7,19-7,28 (5H, m); 3,85-4,18 (4H, kompleks m); 3,19-3,26 (2H, d); 1,52-1,63 (2H, kompleks m); 1,25-1,39 (2H, kompleks m); 0,87-0,92 (3H, t).
Fremgangsmåte 82: 4-[2-(S)-(2-t-butoksykarbonylamino)propyl]-fenoksymetylbenzylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzyl(4-klorbenzensulfonyloksymetyl) fosfinsyre, n-butylester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, t- butylester ved hjelp av den metoden, som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble kromatografert på silika gel i 2% metanol i diklormetan, noe som ga en gummi. 5(CDCI3): 7,21-7,29 (5H, s); 7,09-7,13 (2H, d); 6,83-6,87 (2H, d); 4,01-4,11 (3H, m); 3,30-3,28 (2H, dd); 2,88-2,96 (2H, d); 2,61-2,96 (2H, kompleks m); 1,59-1,65 (2H, m); 1,34-1,43 (11H, kompleks m); 1,05-1,09 (3H, d); 0,87-0,92 (3H, t). Fremgangsmåte 83: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylbenzylfosfinsyre, n-butylester jnttelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-[2-(2-f-butoksykarbonylamino) propyljfenbksymetylbenzylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing. 8(CDCI3): 7,22-7,29 (5H, s); 7,11-7,19 (2H, d); 6,84-6,88 (2H, d); 3,99-4,12 (3H, kompleks, m); 3,30-3,38 (2H, kompleks m); 3,10-3,17 (2H, kompleks m); 2,44-2,70 (2H, kompleks m); 1,57-1,65 (2H, kompleks m); 1,23-1,44 (2H, kompleks m); 1,10-1,13 (3H, d); 0,87-0,94 (3H, t). Fremgangsmåte 84: (SR)-4-[2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl]fenoksymetylbenzylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylbenzyl fosfinsyre n-butylester og (S)-22-di-f-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika gel med fra 2 til 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel, noe som ga en gummi.
5(CDCX): 7,26-7,28 (5H, s); 7,10-7,13 (2H, d); 6,65-6,86 (4H, kompleks m); 6,50 (1H,#); 4,94 (2H, s); 4,07-4,19 (4H, kompleks m); 3,89 (2H, s); 3,27-3,35 (2H, dd); 2,55^,08 (4H, kompleks m); 1,60-1,72 (2H, m); 1,28-1,45 (2H, m); 1,03-1,08 (23H, kompleks m); 0,86-0,91 (3H, t).
Fremgangsmåte 85: 4-(2-fert-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorbenzensulfonyloksymetylfenylfosfinsyre, etylester (4,97 g, 13,3 mMol) og 2-(4-hydroksyfenyl)etyl-karbaminsyre, tert-butylester (3,0 g, 12,7 mMol) ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24, som en fargeløs gummi.
6<1>H (200MHz, CDCI3): 7,92 (2H, m), 7,66-7,42 (3H, m), 7,08 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,6-4,0 (5H, m), 3,31 (2H, m), 2,71 (2H, t), 1,42 (9H, s), 1,38 (3H, delvis overlapper signalet ved 1,42).
Fremgangsmåte 86: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 25, fra 4-(2-tefr-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (3,197 g, 7,63 mMol), og man fikk fremstilt en meget blek gul gummi.
8(250mHz, CDCI3): 7,93 (2H, m), 7,65-7,42 (3H, m), 7,09 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,5-4,0 (4H, m), 2,90 (2H, t), 2,67 (2H, t), 1,38 (3H, t, med overlappende 2H).
Fremgangsmåte 87: (S)-4-{2-[3-(2,2-di-fert-butyl-4H-1J3l2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]
etyljfenoksymetylfenylfosfin, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en fargeløs gummi ved hjelp av en metode som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 13 fra 4-(2-amin6etyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etyl ester (2,32 g, 8,06 mMol) og (S)-2,2-di-/e^-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-1,3,2-benzodioksasilinan (1 g, 2,98 mMol).
8<1>H (CDCI3): 7,93 (2H, m), 7,65-7,44 (3H, m), 7,10 (2H, d), 6,88-6,77 (3H, m), 6,71 (1H, dd), 6,50 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,49-3,92 (5H, m), 3,88 (2H, d), 2,94-2,68 (6H, m), 2,04 (2H, br, s), 1,38 (3H, t), 1,02 (18H, s).
Fremgangsmåte 88: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfosfinsyre, etylester og (S)-2-(4-benzyloksyfenoksy)metyloksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8<1>H~(250MHz, CDCI3): 7,9-7,8 (2H, m); 7,55 (3H, m); 7,5-7,25 (5H, m); 7,10 (2H, d, J=8,0Hz); 6,90-6,70 (6H, m); 4,98 (2H, s); 4,5-4,0 (5H, m); 3,89 (2H, d, J=6Hz); 3,0-2,75 (6H, m); 1,45 (3H, t, J=7,3Hz).
Fremgangsmåte 89: (S,R)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, dietylester og (S)-2-(4-benzyloksyfenoksy)metyloksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 14.
6<1>H (250MHz, CDCI3): 7,92 (2H, m); 7,55 (3H, m); 7,4 (3H, m); 7,35 (5H, m); 7,07 (2H, d, J=8,2Hz); 6,82 (3H, m); 5,02 (2H, s); 4,5-4,07 (4H, m); 3,91 (3H, m); 2,95-2,49 (5H, m); 1,37 (3H, t, J=7,1Hz); 1,07 (3H, d, J=7,4Hz).
Fremgangsmåte 90: 1-(4-benzyloksy-3-nitrofenyl)etanon
En blanding av 1-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)etanon (10 g, 55,2 mMol) og kaliumkarbonat (11,5 g, 82,8 mMol) i 150 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Benzylbromid (6,6 ml, 55,2 mMol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og løsemidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltløsning, tørket, hvoretter løsemidlet ble fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>Hj[250MHz, CDCI3): 8,42 (1H, d, J=1,4Hz); 8,11 (1H, dd, J=8,2Hz og 1,4Hz); 7,4 (5H, m); 7J8 (1H, d, J=8,3Hz); 5,32 (2H, s); 2,60 (3H, s).
Fremgangsmåte 91: Eddiksyre, (4-benzyloksy-3-nitrofenyl)ester
En blanding av 1-(4-benzyloksy-3-nitrofenyl)etanon (6 g, 22,1 mMol) og 3-klgrperoksybenzosyre (19,1 g, 110,7 mMol) i 150 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 72 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og den organiske fasen ble vasket med 2 x 25 ml mettet natriumkarbonatløsning, 30 ml vann og 30 ml saltløsning. Løsningen ble så tørket og løsemidlet fordampet i vakuum. Resten ble renset ved en normalfase kolonne kromatografi og eluert med 40% dietyleter i heksan, noe som ga tittelforbindelsen som en klar olje.
8<1>H~(250MHz, CDCI3): 7,68 (1H, d, J=1,6Hz); 7,4 (5H, m); 7,26 (1H, dd, J=8,2Hz og 1,4Hz); 7,10 (1H, d, J=8,2Hz); 5,24 (2H, s); 2,31 (3H, s).
Fremgangsmåte 92: Eddiksyre, (3-amino-4-benzyloksyfenyl)ester
Eddiksyre, (4-benzyloksy-3-nitrofenyl)ester (3 g, 10,45 mMol) ble oppløst i 30 ml metanol og hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur, ved hjelp av platina (IV) oksyd i 30 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et filtreringsmiddel, og løsemidlet ble fordampet i vakuum, noe som ga en mørk olje.
6<1>H (200MHz, CDcl3): 7,35 (7H, m); 6,82 (1H, d, J=8,8Hz); 6,48 (1H, d, J=1,5Hz); 6,40 (1H, dd, J=6,6Hzog 1,3 Hz); 5,05 (2H, s); 2,23 (3H, s).
Fremgangsmåte 93: Eddiksyre (4-benzyloksy-3-metansulfonylaminofenyl)ester
Eddiksyre, (3-amino-4-benzyloksyfenyl)ester (1,70 g, 6,61 mMol) i 35 ml diklormetan ble behandlet med trietylamin (0,802 g, 7,93 mMol) og metarisulfonylklorid (0,832 g, 7,27 mMol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 20 minutter. Den ble så vasket med 3 x 10 ml vann, tørket og løsemidlet fordampet i vakuum. Behandling med dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
6<1>H (250MHz, CDCI3): 7,40 (5H, m); 7,33 (1H, d, J=2,2Hz); 6,96 (1H, d, J=8,5Hz); 6,88 (1H, br, s); 6,84 (1H, dd, J=8,2Hz og 2,1Hz); 5,08 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,31 (3H.S).
Fremgangsmåte 94: Eddiksyre, 4-benzyloksy-3-(N-ferf-butoRsykarbonyl)metan-sulfonylaminofenylester
En løsning av eddiksyre, (4-benzyloksy-3-metansulfonylaminofenyl)ester (0,9 g, 2,69 mMol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt di-tert-butyldikarbonat (0,704 g, 3,23 mMol) og 4-dimetylaminopyridin (0,065 g, 0,54 mMol) ved romtemperatur under argon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Rensing ved normalfase kolonne kromatografi og eluering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt skum.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,38 (5H, m); 7,15 (2H, m); 6,96 (1H, d, J=8,6Hz); 5,08 (2H, s); 3,24 (3H, s); 2,27 (3H, s); 2,27 (3H, s); 1,4 (9H, s).
Fremgangsmåte 95: 4-benzyloksy-3-(N-ferf-butoksykarbonyl)metansulfonyl-aminofenol
TJien løsning av eddiksyre, 4-benzyloksy-3-(N-tetr-butoksykarbonyl)-metansulfonylaminofenylester (1,16 g, 2,67mMol) i en blanding av metanol (10 ml) og vann (5 ml) ble tilsatt 1 M natriumhydroksydløsning (3,20mMol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 10 minutter og sitronsyre tilsatt for å justere til pH6-7. Løsningen ble fordampet i vakuum og resten ble tilsatt 30 ml diklormetan, vasket med vann (3x15 ml) og tørket. Fordamping av løsemidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt skum.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,37 (5H, m); 6,82 (3H, m); 5,09 (1H, br s); 5,20 (2H, s); 3,24 (3H, s); 1,42 (9H,s).
Fremgangsmåte 96: (S)-2-[4-benzyloksy-3-(N-ferf-butoksykarbonyl)-metansulfonylaminojfenoksymetyloksyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-benzyloksy-3-(N-etrt-butoksykarbonyl)-metansulfonylamino]fenol og (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 12.
8<1>H (250MHz, CDCI3): 7,35 (5H, m); 6,94 (3H, m); 5,05 (2H, s); 4,20 (1H, dd, J=11Hzog 2,7Hz); 3,90 (1H, m), 3,35 (1H, m); 3,25 (3H, s); 2,92 (1H, m); 2,77 (1H7 m); 1,42 (9H, s).
Fremgangsmåte 97: (S,R)-4~{2-[3-(4-benzyloksy-3-metansulfonylaminofenoksy)-2-hydroksypropylamino] propytyfenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
En løsning av (S)-2-[4-benzyloksy-3-(N-/e/f-butoksykarbonyl)-metansulfonylamino]fenoksymetyloksyran (0,45 g, 1 mMol) i 25 ml acetonitril ble behandlet med litiumperklorat (0,107 g, 1 mMol), og så rørt inntil man fikk en fullstendig løsning av saltet. Den resulterende rørte løsningen ble tilsatt (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (0,40 g, 1,2 mMol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 110 timer, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml diklormetan og tilsatt 2 ml 1 M saltsyre. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, så vasket med 3 x 10 ml mettet natriumbikarbonatløsning, 15 ml vann og 15 ml saltløsning. De tørkede ekstrakter ble^konsentrert i vakuum, og råproduktet ble renset ved normalfase kolonne kromatografi og eluert med 10% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum.
6<1>H (200MHz, CDCI3 +D20): 7,85 (2H, m); 7,57 (3H, m); 7,38 (5H, m); 7,12 (3H, m); 6,85 (3H, m); 6,62 (1H, m); 5,07 (2H, s); 4,5-4,35 (2H, m); 4,2 (3H, m); 3,92 (2H7m); 3,4-2,9 (3H, m); 2,85 (3H, s); 2,78 (2H, m); 1,37 (3H, t, J=7,2Hz); 1,30 (3H, d, J=7,8Hz).
Fremgangsmåte 98: (S)-4-{2-[3-(4-fe/*-butyldimetylsilyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-benzylpropyl)fosfinsyre, n-butylester og (S)-2-(4-etrf-butyldimetylsilylfenoksy) metyloksyran<1>ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8<1>H (CDCI3+D20): 7,35-7,25 (5H, m), 7,1 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78-6,7 (4H, m), 6,55 (2H, d, J=8,5Hz), 4,70 (2H, s), 4,25-3,75 (7H, m), 3,5-2,75 (8H, m), 2,05-1,9 (4H, m), 1,7-1,6 (2H, m), 1,45-1,35 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (3H, t, J=7,1Hz), 0,15 (6HJ5).
<1>Eurdpeisk patent EP 0611003
Fremgangsmåte 99: Metyl-5-acetyl-2-benzyloksybenzoat
Metyl 5-acetylsalicylat (15 g, 0,077 Mol), 9,2 ml benzylbromid og 11,7 g kaliumkarbonat ble kokt under tilbakeløp i 100 ml aceton i to timer. Etter avkjøling ble faste stoffer frafiltert, og filtratet ble konsentrert i et roterende fordarnpningsapparat. Råproduktet ble kromatografert på silika gel og eluert med en-3^ blanding av etylacetat og heksan, noe som ga produktet som et hvitt fast stoff.
5<1>H (CDCI3): 8,44-7,05 (8H, m), 5,27 (2H, s), 3,94 (3H, s), 2,58 (3H, s).
Fremgangsmåte 100: Metyl 5-acetoksy-2-benzyloksybenzoat
En løsning av metyl 5-acetyl-2-benzyloksybenzoat (15,6 g, 0,055 Mol) og 42 g 3-klorperoksybenzosyre i 250 ml diklormetan ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 2 x 50 ml av en mettet vandig natriummetabisulfitløsning, 3 x 250 ml av mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og så tørket over vanfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsemidlet under redusert trykk ga et hvitt fast stoff.
6<1>H (CDCI3): 7,59-6,99 (8H, m), 5,18 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Fremgangsmåte 101: 3-hydroksymetyl-4-benzyloksyfenol
5,7 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt en løsning av metyl 5-acetoksy-2-benzyloksybenzoat (16 g, 0,053Mol) i 270 ml tørr dietyleter under en argonatmosfære og ved en isbads-temperaur. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i tre timer. 530 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning ble forsiktig tilsatt, og de faste stoffer frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter tørket over vanfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsemidlet ga et hvitt fast stoff. 5'H (d<8->DMSO): 8,85 (1H, br, utbyttes med D20), 7,44-6,51 (8H, m), 4,96 (3H, m faller sammen til 2H etter tilsetning av D20), 4,48 (2H, d, faller sammen til en singlet etter tilsetning av D20). Fremgangsmåte 102: (S)-2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylfenoksy) metyloksyran
En løsning av 10,4 g 3-hydroksymetyl-4-benzyloksyfenol i 55 ml dimetylformamid ved isbads-temperatur ble tilsatt 1,8 g natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje). Blandingen ble rørt i fem minutter og så i en enkelt porsjon tilsatt 11,7 g (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat. Temperaturen ble hevet til romtemperatur og røring fortsatt over natten. 370 ml etylacetat ble tilsatt, og den organiske fasen ble vasket med 2 x 560 ml vann, 370 ml mettet saltløsning og så tørkej over vanfritt magnesiumsulfat. Filtrering fulgt av fjerning av løsemidlet ga råproduktet som en olje. Rensing ved kromatografi (silika gel, 20% aceton i heksan) ga en olje som langsomt stivnet ved henstand.
5<1>H4eDCI3): 7,40-6,78 (8H,m), 5,07 (2H, s), 4,69 (2H, d), 4,18 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 33,3 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,28 (1H, t).
Fremgangsmåte 103: (S,R)-4-{2-[3-(4-f-butyldimetyIsilyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R) 4-(2-aminopropyl)fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester og (S)-2-[(4-fert-butyldimetylsilyloksyfenoksy)metyl]oksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
5<1>H (CDC3+D20): 7,40-6,75 (13H, m), 4,50 (2H, s), 4,25-3,80 (7H, m), 3,55 (2H, m),'2,95-2,50 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,06 (3H, d), 0,97 (9H, s)r_0,95 (3H,t), 0,01(6H, s).
Fremgangsmåte 104: (S, R) 4-{2-[3-(4-benyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2-[(4-benzyloksyfenoksy)metyl]oksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
5<1>H (CDCI2+D20): 7,50-6,75 (13H, m), 5,00 (2H, s), 4,27-3,85 (7H, m), 3,10-2,60 (5H, m), 2,20-1,10 (18H, m), 0,94 (3H, t).
Fremgangsmåte 105: (S,R) 4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino}propyl}fenoksymetylheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2-[(4-benzyloksyfenoksy)metyl]oksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
8<1>H (CDCI3+D20): 7,40-6,75 (13H, m), 5,00 (2H, s), 4,25-3,90 (7H, m), 3,20-2,68 (5H, m), 1,97-1,30 (14H, m), 1,15 (3H, d), 0,95 (6H, m).
Fremgangsmåte 106: Eddiksyre, (4-benzyloksy-3-fiuorfenyi)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzyloksy-3-fluoracetofenon<1>ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 100.
5<1>H (CDCI3): 7,45-7,32 (5H, m), 7,00-6,75 (3H, m), 5,12 (2H, s), 2,27 (3H, s).<1>J. Med. Chem., 1983, 26 (11), 1570-6.
Fremgangsmåte 107: 4-benzyloksy-3-f1uorfenol
En løsning av eddiksyre, (4-benzyloksy-3-fluorfenyl)ester (5,96 g, 23 mMol) i 80 ml metanol og natriumhydroksyd (1,0 g, 25 mMol) i 20 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 90 minutter. Etter avkjøling ble løsningen konsentrert, og resten ble delt mellom etylacetat og 1 M saltsyre. De organiske ekstrakter ble utskilt, vasket med vann og saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga tittelforbindelsen.
5<1>H (CDCI3): 7,43-7,25 (5H, m), 6,85 (1H, t, J=9,1Hz), 6,63 (1H, dd, J=12,1, 3Hz), 6,46 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, br, utbyttes med D20).
Fremgangsmåte 108: (S)-2-(4-benzyloksy-3-fluorfenoksy)metyloksyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzyloksy-3-fluorfenol og (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 102.
6<1>H (CDCI3): 7,44-7,25 (5H, m), 6,90 (1H, t, J=9,2Hz), 6,72 (1H, dd, J=12,5, 3Hz), 6,58 (1H, ddd, J=9,2, 3, 1,6Hz), 5,07 (2H, s), 4,17 (1H, dd, J=11, 3Hz), 3,86 (1H, dd, J=11, 5,8Hz), 3,35-3,29 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=5, 4,1Hz), 2,73 (1H, dd, J=4,1,2,5Hz).
Fremgangsmåte 109: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-fluorfenoksy)-2-hydipksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester og (S)-2-(4-benzyloksy-3-fluorfenoksy)metyloksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13.
6<1>H (CDCI3): 7,44-7,31 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 6,9-6,86 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J=12,5, 2,8Hz), 6,55 (1H, ddd, J=8,9, 3, 1,5Hz), 5,06 (2H, s), 4,25-3,93 (5H, m), 3,88 (2H, d, J=4,9Hz), 2,93-2,71 (6H, m), 2,2-1,2 (17H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3Hz).
Fremgangsmåte 110: 3-fenoksypropylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fosfinsyre og O-allylfenol ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 42. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8<1>H (CDCI3): 9,06 (1H, s); 7,31-7,15 (2H, m); 7,19 (1H, d, J=548,72Hz); 6,94 (1H, t, J=f,4Hz); 6,89-6,81 (2H, m); 4,01 (2H, t, J=6,04Hz); 2,14-1,84 (4H, m).
Fremgangsmåte 111: 3-fenoksypropylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenoksypropylfosfinsyre og etanol ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i fremgangsmåte 43. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8<1>H (CDCI3): 7,32-7,20 (2H, m); 7,18 (1H, dt, J=5,33,65, 1,65Hz); 6,95 (1H, t, J=7,43Hz); 6,88 (2H, t, J=7,78Hz); 4,28-4,06 (2H, m); 4,03 (2H, t, J=5,49Hz); 2,15-1,93 (4H, m); 1,37 (3H, t, J=7,87Hz).
Fremgangsmåte 112: Hydroksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenoksypropylfosfinsyre, etylester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Kromatografi over silika gel og eluering med diklormetan inneholdene 5% metanol ga en fargeløs olje.
5'H (CDCI3): 7,30-7,24 (2H, m); 6,94 (1H, t, J=7,43Hz); 6,88 (2H, d, J=8,25Hz); 4,30 (1H utbyttes med D20); 4,20-4,07 (2H, m); 4,02 (2H, t, J=5,33Hz); 3,88 (2H, d, J^5,50Hz); 2,15-1,95 (4H, m); 1,32 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 113: 4-klorbenzensulfonyloksymetyl(3-fenoksypropyl) fosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5<1>H (CDCI3): 7,87 (2H, d, J=8,00Hz); 7,54 (2H, d, J08,45Hz); 7,29-7,26 (2H, m); 6,96 (1H, t, J=7,42Hz); 6,87 (2H, d, J=7,70Hz); 4,26-3,98 (6H, m); 2,08-2,00 (4H, m); 1,31 (3H,t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 114: (2-fert-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl (3-fenoksypropyl)fosfinat, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorbenzensulfonyloksymetyl (3-fenoKsypropyl)fosfinsyre, etylester og 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbaminsyre, tert-butytester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med diklormetan inneholdende 5% metanol.
8<1>H (CDCI3): 7,29-7,23 (3H, m); 7,13 (2H, d, J=8,52Hz); 6,97-6,85 (4H, m); 4,50 (1H, s); 4,25-4,10 (4H, m); 4,05 (2H, t, J=5,50Hz); 3,37-3,32 (2H, m); 2,72 (2H, t, J=7,15Hz); 2,16-2,06 (4H, m); 1,43 (9H, s); 1,34 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 115: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-fenoksypropyi)fosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-tetr-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5<1>H (CDCI3): 7,31-7,32 (3H, m); 7,15 (2H, d, J=8,80Hz); 6,97-6,85 (4H, m); 4,31-4,00 (6H, m); 2,95 (2H, t, J=6,88Hz); 2,71 (2H, d, J=6,87Hz); 2,22-2,06 (4H, m); 1,79 (2H, s, utbyttes mot D20); 1,34 (3H, t, J=7,14Hz).
Fremgangsmåte 116: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester og (S)-2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylfenoksy)metyloksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med 5% metanol i diklormetan.
5<1>H (CDCI2+D20): 7,39-7,26 (5H, m); 7,15 (2H, d, J=8,79Hz); 6,91-6,75 (10H, m); 5,06 (2H, s); 4,69 (2H, s); 4,22-3,90 (7H, m); 2,90-2,77 (6H, m); 2,12-2,05 (2H, m); 1,82^1,54 (4H, m); 1,34 (3H, t, J=6,88Hz)m); 1,61-1,53 (2H, m).
Fremgangsmåte 117: 3-fenylpropylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fosfinsyre og allylbenzen ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 42. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5<1>H (CDCI3): 11,28 (1H, s, utbyttes med D20); 7,31-7,14 (5H, m); 7,05 (1H, dt, J=542,72, 1,92Hz); 2,71 (2H, t, J=7,15Hz); 1,99-1,84 (2H, m); 1,79-1,68 (2H, m).
Fremgangsmåte 118: 3-fenylpropylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenylpropylfosfinsyre og n-butanol ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 43. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5<1>H (CDCI3): 7,32-7,15 (5H, m); 7,06 (1H, dt, J=548,72, 1,92Hz); 4,01-3,97 (2H, m); 2,73 (2H, t, 7,15Hz); 1,95-1,62 (6H, m); 1,44-1,35 (2H, m); 0,94 (3H, t, J=7,15Hz).
Fremgangsmåte 119: Hydroksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester
tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenylpropylfosfinsyre, n-butylester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Kromatografi over silika gel og eluering med diklormetan inneholdende 5% metanol ga en fargeløs olje.
5<1>H (CDCI3): 7,32-7,16 (5H, m); 4,13-3,95 (3H, m, 1H utbyttes med D20); 3,90-3,77 (2H, m); 2,70 (2H, t, J=6,87Hz); 2,02-1,74 (4H, m); 1,67-1,56 (2H, m); 1,43-1,25^2H, m); 0,92 (3H, t, 7,43Hz).
Fremgangsmåte 120: 4-klorbenzensulfonyloksymetyl(3-fenylpropyl) fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8<1>H (CDCI3): 7,82 (2H, d, J=9,07Hz); 7,54 (2H, d, J=8,79Hz); 7,33-7,13 (5H, m); 4,25-3,82 (4H, m); 2,70 (2H, t, J=6,05Hz); 1,99-1,73 (4H, m); 1,66-1,54 (2H, m), 1,43-1,23 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7,42).
Fremgangsmåte 121: 4-(2-fert-butoksykarbonylaminoetyl)fenoksymetyl (3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klorbenzensulfonyloksymetyl(3-fenylpropyl) fosfiosyre, n-butylester og 2-(4-hydroksyfenyl)etylkabaminsyre, f-butylester ved hjele*av metoden beskrevet i fremgangsmåte 24. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika gel og eluert med diklormetan inneholdende 5% metanol.
5<1>H (CDCI3): 7,28-7,11 (7H, m); 6,85 (2H, d, J=8,80Hz); 4,50 (1H, s); 4,21-3,99 (4H, m); 3,45-3,30 (2H, m); 2,27-2,72 (4H, m); 1,95-1,80 (3H, m); 1,75-1,62 (3H, m); 1,51-1,30 (2H, m); 1,43 (9H, s); 0,91 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 122: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-fe/f-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5<1>H (CDCI3): 7,28-7,12 (7H, m); 6,86 (2H, d, J=8,79Hz); 4,21-3,90 (4H, m); 3,00-2,87 (2H, m); 2,74-2,71 (4H, m); 1,95-1,80 (4H, m); 1,76-1,51 (4H, m, utbyttes med p20); 1,48-1,34 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 123: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydrdksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-byjylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetyl-(3-fenylpropyl)fosifnsyre, n-butylester og (S)-2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylfenoksy)metyloksyran ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silika og eluert med diklormetan inneholdende 5% metanol.
5<1>H (CDCI3+D20): 7,43-7,11 (13H, m); 6,92-6,74 (4H, m); 5,30 (2H, s); 5,06 (2H, s); 4,69-3,91 (7H, m); 2,94-2,70 (8H, m); 2,03-1,77 (6H, m); 1,67-1,46 (2H, m); 0,91J3H, t, J=7,42Hz).
Fremgangsmåte 124: Fosfonsyre, bis-cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cykloheksanol og fosfortribromid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi på silika gel og eluering med diklormetan til 2% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (CDCI3): 8,16-5,61 (1H, d), 4,38-4,51 (2H, m), 1,19-1,96 (20H, m).
Fremgangsmåte 125: Hydroksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fosfonsyre, bis-cykloheksylester og paraformaldehyd ved hjelp av metoden fra fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi på silika gel og eluering med 2% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
8<1>H (CDCI3+D20): 4,81-4,42 (2H, m), 3,86-3,84 (2H, d), 1,21-1,96 (20H, m).
Fremgangsmåte 126: (4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfonsyre, bis-cyklpheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av den metoden, som er beskrevet i fremgangsmåte 32 som en fargeløs olje, fulgt av kromatografi på silika gel og .eluert med fra 10 til 20% etylacetat i heksan. Den fremstilte oljen stivnet til et hvittfast stoff med smeltepunkt på 55°C til 57°C.
8<1>H JCDCI3): 7,85-7,88 (2H, d), 7,53-7,57 (2H, d), 4,40-4,29 (2H, m), 4,08-4,18 (2rtjn), 1,20-1,86 (20H, m).
Fremgangsmåte 127: (R)-4-(2-ferf-butoksykarbonylaminopropyl) fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfonsyre, bis-cykloheksylester og (R)-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylkarbaminsyre, tert-butylester ved hjelp av metoden fra fremgangsmåte 24. Rensing ved kolonne kromatografi på silika gel og eluering med 2% metanol i diklormetan, ga titteTforbindelsen som en gummi.
8<1>H (CDCI3): 7,12-7,14 (2H, d), 6,88-6,92 (2H, d), 4,49-4,60 (2H, m), 4,21-4,24 (2H, d), 3,75-3,90 (1H, bred s), 2,52-2,81 (3H, m), 1,22-2,05 (20H, m), 1,42 (9H, s), 1,05-1,07 (3H, d).
Fremgangsmåte 128: (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-et/f-butoksykarbonylaminopropyl) fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25. Rensing ved kolonne kromatografi på silika gel og eluering med 10% metanol i diklormetan ga, tittelforbindelsen som en gummi.
5<1>H (CDCy: 7,07-7,09 (2H, d), 6,88-6,90 (2H, d), 4,48-4,58 (2H, m), 4,22-4,25 (2H, d), 2,45-3,20 (3H, m), 1,22-2,05 (22H, m), 1,11-1,13 (3H, d).
Fremgangsmåte 129: (S,R)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydTbksypropylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-4-(2-aminopropyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester og (S)-glycidyl-4-benzyloksyfenol ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi på siflka gel og eluert med 2% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen soriL£n gummi.
5<1>H (CDCI3): 7,25-7,48 (5H, m), 7,13-7,16 (2H, d), 6,76-6,90 (6H, m), 5,00 (2H, s), 4,48-4,62 (2H, m), 4,18-4,22 (2H, d), 3,85-4,00 (2H, m), 2,62-3,22 (6H, m), 1,20-2,02 (20H, m), 1,18-1,20 (3H, d).
Fremgangsmåte 130: Fosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,2-difenyletanol og fosfortribromid ved hjelp av den metoden, som er beskrevet i fremgangsmåte 31. Rensing ved kromatografi på silika gel og eluering med 2% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en olje.
5<1>H (CDCI3): 7,78-5,18 (1H, d), 7,08-7,35 (20H, m), 4,18-4,49 (6H, m).
Fremgangsmåte 131: Hydroksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester og paraformaldehyd ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 31, som et fast stoff (smeltepunkt 95°C til 97°C) fulgt av kromatografi på silika gel og eluering med 2% metanol i diklormetan.
6<1>H (CDCI3): 7,15-7,31 (20H, m), 4,25-4,51 (6H, m), 3,52-3,57 (2H, t), 2,07-2,14 (1H,t).
Fremgangsmåte 132: (4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester og 4-klorbenzensulfonylklorid ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 32. Rensing ved kromatografi på silika gel og eluering med j10% etylacetat i heksan fulgt av en behandling av resten med dietyleter og heksan, ga tittelforbindelsen som et fast stoff (smeltepunkt 75°C til 76°C).
5<1>H (CDCI3): 7,62-7,67 (2H, d), 7,41-7,45 (2H, d), 7,12-7,31 (20H, m), 4,31-4,45 (4H, m), 4,20-4,25 (2H, t), 3,83-3,87 (2H, d).
Fremgangsmåte 133. 4-(2-ferf-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (4-klorbenzensulfonyloksymetyl)fosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester og 2-(4-hydroksyfenyl)etylkarbaminsyre, ferf-butylester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 24. Rensing ved kolonne kromatografi på silika gel og eluering med 1% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som en gummi.
81(CDCI3+D20): 7,04-7,29 (22H, m), 6,70-6,73 (2H, d), 4,41-4,55 (4H, m), 4,26-4,31 (2H, t), 3,87-3,90 (2H, d), 3,31-3,45 (2H, t), 2,70-2,75 (2H, t), 2,70-2,75 (2H, t), 1,43 (9H, s).
Fremgangsmåte 134: 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-te/f-butoksykarbonylaminoetyl) fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 25, og produktet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
8<1>H (CDCI3): 7,05-7,29 (22H, m), 6,70-6,64 (2H, d), 4,41-4,51 (4H, m), 4,26-4,31 (2H, t), 3,87-3,91 (2H, dd), 3,31-3,44 (1H, m), 2,90-2,96 (1H, t), 2,67-2,75 (2H, q), 1,56-1,17 (2H, bred s, utbyttes med D20).
Fremgangsmåte 135: (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino] etyljfenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyi)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-aminoetyl)fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2~-difenyletyl)ester og (S)-glycidyl-4-benzyloksyfenol ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 13. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika gel og eluert med 5% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen.
5<1>H Cd6-DMSO+D20): 6,69-7,40 (33H, m), 5,01 (2H, m), 4,28-4,47 (7H, m), 3,86-4,18(41-1, m), 2,74-2,95 (6H, m).
Fremgangsmåte 136: (R)-2,2-di-ferf-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H, 1,3,2-beraodioksasilinan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,2-di-ten>butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilin-6-ol (700 mg, 2,50 mMol) og (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (780 mg, 3,0 mMol) ved hjelp av en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 12.
5<1>H (250MHz, CDCI3): 6,72-6,88 (2H, m); 6,52 (1H, d); 4,95 (2H, s); 4,16 (1H, dd); 3,89 (1H, dd); 3,34 (1H, m); 2,90 (1H, t); 2,73 (1H, dd) og 1,04 (18H, s).
Fremgangsmåte 137: (RR)-4-{2-[3-(2,2-di-terf-butyl-4H-1,3,2-benrbdioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2,2-di-ferf-butyl-6-(oksyran-2-ylmetoksy)-4H-17372-benzodioksasilinan (240 mg, 0,71 mMol) og (R)-4-(2-aminepropyl)fenoksymetyl-fenylfosfinsyre, etylester (238 mg, 0,71 mMol) ved å bruk^ en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i fremgangsmåte 14. 5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,93 (2H, m); 7,46-7,62 (3H, m); 7,08 (2H, d); 6,83 (3H, m); 6,69 (1H, dd); 6,48 (1H, d); 4,93 (2H, s); 4,48-3,99 (4H, m); 3,88 (2H, d); 3,04-2,46 (8H, m); 1,38 (3H, t); 1,11 (3H, d) og 1,03 (18H, s). Eksempel 1: (S,R)-natrium-4-[2-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
En løsning av (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyfenoksy)propylamino] propyl]fenoksyacetat (120 mg, 0,31 mMol) i 8 ml dioksan og 5 ml av en 2 M løsning av natriumhydroksyd ble rørt ved romtemperatur under argon i 18 timer. pH på løsningen ble justert til 9 med 2 M saltsyre, og løsemidlet ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi og eluert med fra 0 til 5% isopropanol i vann, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 130°C; [a]D<25>-13° (c=0,35, vann).
5<1>H (270MHz, d<6->DMSO/D20): 7,0-6,7 (8H, s), 4,2-3,9 (3H, m), 3,1-2,8 (4H, m), 2,40_{1H, m) og 0,90 (3H, d, J=6,3Hz).
Eksempel 2: (S,R)-natirum-4-[2-[2-hydroksy-3-(3-hydFéksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat
En løsning av (S, R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(3-hydroksyfenoksy)propylamino]propy]fenoksyacetat (140 mg, 0,36 mMol) i 8 ml dioksan og 5 ml av en 2 m natriumhydroksydløsning ble rørt ved romtemperatur under argon i fem timer. pH på løsningen ble justert til 9 med 2 M saltsyre, og løsemidlet ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi og eluert med fra 0 til 5% isopropanol i vann, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 136°C; [a]D<25>-11°(c=0,16, 50% isopropanol/50%vann).
5<1>HX270MHz, d<8->DMSO/D20): 7,1-6,9 (3H, m), 6,70 (2H, d, J=8,5Hz), 6,35-6,25 (3H7m), 4,19 (2H, s), 4,0-3,7 (3H, m), 2,9-2,3 (5H, m) og 0,91 (3H, d, J=6,3Hz) ppm.
Eksempel 3: (S,R)-natrium-4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy) propylamino]propyl]fenoksyacetat
Efi løsning av (S,R)-metyl-4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydT§ksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyacetat (140 mg, 0,36 mMol) i 8 ml dioksan og 5 ml av en 2 M natriumhydroksydløsning ble rørt ved romtemperatur under argon i 18 timer. pH på løsningen ble justert til 9 med 2 m saltsyre, hvoretter løsemidlet ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi og eluert med fra 0 til 20% isopropanol i vann, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 119°C; [a]D<25->15°(c=0,34, 70% isopropanol/ 30%vann).
5<1>H (270MHz, d<6->DMSO/D20): 6,93 (2H, d, J=8,0Hz), 6,8-6,6 (6H, m), 4,22 (2H, s), 4,1-3,8 (3H, m), 2,95-2,75 (4H, m), 2,5-2,4 (1H, m) og 0,90 (3H, d, J=6,3Hz) ppm.
Eksempel 4: (S,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, dietylester
En løsning av (S,R)-4-{2-[3-(2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamin]propyl}fenoksymetylfosfonsyredietylester (270 mg, 0,424 mMol) i 10 ml tetrahydrofuran i en plastbeholder ved romtemperatur under argon, ble tilsatt 5 dråper av et hydrogenfluoridpyridinkompleks. Etter 15 minutter tilsatte man 220 mg aluminiumoksyd, og røring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en tynn kake av celit, hvoretter løsemidlet ble fordampet. Råproduktet ble renset ved revers fasekromatografi over C1.8 silika og eluert med 20% etanol i vann, noe som ga tittelforbindelsen somlet beige skum.
8<1>H (400MHz, d<6->DMSO): 8,81 (s, utbyttes med D20); 7,18 (2H, d, J=10,7Hz); 6,95 (2H, d, J=10,7Hz); 6,92 (1H, d, j=2,4Hz); 6,70 (1H, d, J=9,6Hz); 6,65 (1H, d, J=9,6Hzog 2,4Hz); 4,47 (2H, s); 4,40 (2H, d, J=10,7Hz); 4,15 (4H, q, J=6,4Hz); 4,0 (1H, m); 3,85 (2H, d, J=3,2Hz); 2,8-3,1 (5H, m); 1,27 (6H, t, J=6,4Hz); 1,04 (3H, d, J=7,5Hz).
Eksempel 5: (S,R)-litium(4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetyl)etylfosfonat
(S,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino}-propyl)fenoksymetylfosfonsyredietylester (220 mg, 0,443 mMol) og 5 ml 1 M litiumhydroksyd i 5 ml 1,4-dioksan ble rørt ved romtemperatur i 24 timer under argon. Løsningen ble justert til pH 9 ved å tilsette fast karbondioksyd, hvoretter løsemidlene ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi over C18 silika og eluert med fra 0 til 10% etanol i vann, noe som ga et hvitt pulver, smeltepunkt 120°C til 121°C.
5<1>H (400MHz, d<6->DMSO): 9,95 (s, br, utbyttes med D20); 7,07 (2H, d, J=10,7Hz); 6,9 (1H, d, J=2,0Hz); 6,78 (2H, d, J=10,7Hz); 6,71 (1H, d, J=10Hz); 6,5 (1H, d, J=10,5Hz og 2,1 Hz); 5,2 (s, br, utbyttes med D20); 4,45 (2H, s); 4,07 (1H, m); 3,8 (6H, m)~; 2,8-3,2 (5H, m); 1,14 (3H, t, J=6,5Hz); 0,94 (3H, d, J=7,5Hz).
Eksempel 6: (S,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetylkarboksylsyremetylester
En løsning av (S,R)-4-{2-[3-2,2-di-tert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilian-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamin]propyl}fenoksymetylkarboksylsyremetylester (0,262 g, 0,469 mMol) i 10 ml tetrahydrofuran i en plastbeholder, ble ved romtemperatur under argon tilsatt 5 dråper hydrogenfluoridpyridinkompleks. Etter 10 minutter tilsatte man 250 mg aluminiumoksyd, og røring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en tynn kake av celit, hvoretter løsemidlet ble fordampet i vakuum. Råproduktet ble brukt i neste trinn.
8<1>H|400MHz, d<6->DMSO): 8,83 (s, br, utbyttes med D20); 7,15 (2H, d, J=9,8Hz); 6,89~(1H, d, J=2,6Hz); 6,83 (2H, d, J=9,6Hz); 6,66 (2H, m); 4,95 (s, br, utbyttes med D20); 4,73 (2H, s); 4,46 (2H, s); 3,96 (1H, m); 3,82 (2H, m); 3,68 (3H, s); 3,30-2,75 (5H, m); 1,07 (3H, d, J=7,8Hz).
Eksempel 7: (SR) natrium-(4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylkarboksylat
-(^R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino] propyljfenoksymetylkarboksylsyremetylester (0,16 g, 0,382 mMol) og 5 ml 2 M natriumhydroksyd i 5 ml 1,4-dioksan ble rørt ved romtemperatur i 20 timer under argon. Løsningen ble justert til pH 9 ved å tilsette fast karbondioksyd, hvoretter løsemidlene ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi over C18 silika og eluert med 0 til 20% etanol i vann, noe som ga hvite krystaller, smeltepunkt 140°C til 142°C. 6<1>H (400MHz, d<6->DMSO): 9,0 (s, br, utbyttes med D20); 6,94 (3H, m); 6,81-6,62 (4H, m); 4,48 (2H, s); 4,41 (2H, s); 4,18 (1H, m); 3,87 (2H, m); 3,25 (2H, m); 2,94 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,34 (1H, m); 0,94 (3H, d, J=7,5Hz). Eksempel 8: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-propylamino]propyl}fenoksyeddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, metylester ved en modifikasjon av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7. Surgjøring til pH 7 med 1 M saltsyre fulgt av revers fasekromatografi og frysetørking ga tittelforbindelsen .
Eksempel 9: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyredietylester ved en modifikasjon av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5. Surgjøring til pH 7 med 1 M fortynnet saltsyre fulgt av revers fasekromatografi og frysetørking ga tittelforbindelsen .
Eksempel 10: (SR)-4-{2-[3-(3,4-dihydroksyfenoksy)-2-hydroksy-propylamino]propyl}fenoksyeddiksyre, metylester, hydroklorid
En løsning av (SR)-4-{2-[3-(3,4-dibenzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino] propyljfenoksyeddiksyre, metylester (230 mg, 0,4 mMol) i 30 ml metanol inneholdende 71 mg palladium (II) klorid (0,4 mMol) ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en kake av et filtréringsmiddel, hvoretter filtreringskaken blé vasket med metanol, og de samlede filtrateTble fordampet. Resten ble oppløst i vann, og løsningen ble frysetørket, noe som-ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff.
8(D25):7",28 (2H, d, J=8,6Hz), 6,94 (2H, d, J=8,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,7Hz), 6,51 (1H, d, J=3Hz), 6,40 (1H, dd, J=8,7Hz), 4,72 (2H, s), 4,3-4,25 (1H, m), 4,05-3,97 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J=13,8, 6,9Hz), 3,4-3,36 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J=13,1, 7Hz), 2,94 (1H, dd, J=13,8, 7,6Hz), 1,34 (3H, d, J=6,6Hz).
Eksempel 11: (SR)-4-{2-[3-(3,4-dihydrofenoksy)-2-hydroksypropylamino] propyl}fenoksyeddiksyre, hydroklorid
En løsning av (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(3,4-dihydrofenoksy)propylamino]propyl}fenoksyeddiksyre, metylester, hydroklorid (78 mg, 0,17 mMol) i 2 ml vann inneholdende 0,5 ml 1 M saltsyre (0,51 mMol), ble holdt på 100°C under argon i tre timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen frysetørket, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff. 6 (d<8->DMSO)+D20): 7,16 (2H, d, J=8,6Hz), 6,86 (2H, d, J=8,6Hz), 6,64 (1H, d, J=8,5Hz), 6,42 (1H, d, J=3Hz), 6,21 (1H, dd, J=8,5, 3Hz), 4,65 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3^9-3,8 (2H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,2 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J=12,5, 9,7Hz), 2,60_(1H, dd, J=12,5, 11Hz), 1,10 (3H, d, J=6,3Hz).
Eksempel 12: (SR)-5-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-5-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4.
8(d<6->DMSO+D20): 7,1-6,6 (6H, m), 4,44 (2H, s), 4,32 (4H, q, J=7Hz), 4,1-3,8 (3H, m), 3,2-2,6 (5H, m), 1,24 (6H, t, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=6,5Hz).
Eksempel 13: (SR)-5-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dilitiumsalt
En løsning av (SR)-5-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-1,3-benzodioksol-2,2-dikarboksylsyre, dietylester (520 mg, mMol) i 10 ml dioksan og 3 ml vann og 6 ml av en 1 M litiumhydroksydløsning (6 mMol), ble rørt ved romtemperatur under argon i 24 timer. pH på løsningen ble justert til 9 med fortynnet saltsyre, hvoretter løsemidlet ble fordampet. Resten ble renset ved revers fasekromatografi og eluert med vann-metanolblandinger, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff.
5(de<->DMSO+D20): 6,90 (1H, d, J=2,2Hz), 6,76-6,58 (4H, m), 6,49 (1H, d, J=7f?Hz), 4,42 (2H, s), 4,1-4,0 (1H, m), 3,84-3,81 (2H, m), 3,2-2,8 (4H, m), 2,45-2,38 (1H, m), 0,98 (3H, d, J=6,3Hz).
Eksempel 14: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, dietylester
jjtelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]etyl} fenoksymetylfosfonsyre, dietylester ved å bruke en eksperimentell fremgangsmåte som tilsvarer det som er beskrevet i eksempel 4. Tittelforbindelsen ble fremstilt og isolert som et hvitt skum. 5<1>H (200MHz, d<6->DMSO): 7,20 (2H, br D), 6,95 (3H, m), 6,67 (2H, m), 5,10 (1H, br t), 4,45 (4H, m), 4,15 (7H, m), 3,88 (2H, m), 2,8-3,2 (4H, m), 1,25 (6H, t, J=6,5Hz). Eksempel 15: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]etyl}fenoksymetylfosfonat, etylester, monolitiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, dietylester ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den som ble brukt i eksempel 5, hvoretter produktet ble isolert som et fast stoff etter frysetørking.
S<1>hT(250MHz, d<6>^DMSO): 7,0 (2H, d, J=8Hz), 6,70 (4H, m), 6,25 (1H, dd, J=8Hz og 2,3Hz), 4,42 (2H, s), 4,20 (1H, br s), 3,75 (5H, m), 3,55 (1H, m), 2,4-2,8 (5H, m), 0,95 (3H, t, J=6,7Hz).
Eksempel 16: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester
(SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksy-propylaminojpropyljfenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester (0,49 g, 0,56 mMol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 4. 5<1>H (250MHz, CDCI3): 7,25 (10H, m), 7,05 (2H, d), 6,73 (2H, d), 6,62 (1H, d), 6,55-6,35 (2H, m), 4,50 (2H, br), 4,42 (4H, s), 4,30-4,00 (8H, m), 3,70 (2H, br), 3,58-3,30 (5H, m), 3,30-2,85 (3H, overlappende br.), 2,71 (1H, br), 1,92 (4H, m), 1,18 (3H,_d). Eksempel 17: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, (3-benzyloksypropyl) ester, litiumsalt
JT-ittelforbindelsn ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5 fra (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]-2-propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-benzyloksypropyl)ester (0,314 g, 0,43 mMol).
5<1>H (400MHz, CD3OD): 7,15 (5H, m), 6,97 (2H, d), 6,74 (3H, m), 6,55 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 4,49 (2H, s), 4,29 (2H, s), 4,00-3,80 (5H, m), 3,71 (2H, m), 3,47 (2H, t),2,82-2,54 (4H, m), 2,42 (1H, dd), 1,78 (2H, m), 0,92 (3H, d).
Eksempel 18: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-hydroksypropyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(3-hydroksypropyl)ester (0,248 g, 0,36 mMol) ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 4.
5<1>H (200MHz, CDjOD): 7,25 (2H, d), 7,10-6,90 (3H, m), 6,71 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,42 (2H, d), 4,30 (5H, m), 3,97 (2H, m), 3,68 (4H, t), 3,54 (1H, m), 3,25 (3H, m), 2,74 (1H, m), 1,91 (4H, m), 1,24 (3H, d).
Eksempel 19: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoftsy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, mono-(3-hydipksypropyl)ester, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrolyse av (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksy-metyl)fosfonsyre, bis-(3-hydroksypropyl)ester (0,198 g, 0,356 mMol), ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5.
5<1>H (250MHz, CD3OD): 7,11 (2H, d), 6,90 (3H, m), 6,70 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,15-3,92 (5H, m), 3,85 (2H, d), 3,69 (2H, t), 3,05-2,68 (4H, m), 2,57 (1H, dd), 1,83 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Eksempel 20: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksy-metyffenylfosfinsyre, etylester (0,906 g, 1,35 mMol) ved samme metode som beskrevet i eksempel 4, og forbindelsen ble oppnådd som en fargeløs gummi.
m/z: FAB MH+ 530 (14%)
Eksempel 21: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propyl-amino]propyl}fenoksymetyl-fenylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt skum etter frysetørking, fra (SR)-4-{2-[4-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl} fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (0,715 g, 1,35 mMol) ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5, bortsett fra at metanol ble brukt som et samløsemiddel istedenfor 1,4-dioksan.
5<1>H (250MHZ, CD3OD): 7,89 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,08 (2H, d), 6,91 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,70 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,20-4,00 (3H, m), 3,91 (2H, m), 3,37-2,85 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 1,15 (3H, d).
Eksempel 22: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(d<6->DMSO+D20). 7,43-7,28 (5H, m); 7,27 (2H, d, J=8,86Hz); 7,04 (2H, d, J=8,80Hz); 6,99 (1H, d, J=2,20Hz); 6,74-6,71 (2H, m); 4,53 (2H, s); 4,44-4,42 (2H, m); 4,40-3,91 (7H, m); 3,56 (2H, t, J=6,05Hz); 3,25-2,90 (6H, m); 1,93-1,79 (4H, m); 1,66-1,61 (2H, m); 1,44-1,39 (2H, m); 0,94 (3H, t, J=7,4Hz).
Eksempel 23: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydrjksymetyl-fenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl) fosfinsyre, n-butylester ved en modifikasjon av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5. Surgjøring til pH 3,5 med 1M saltsyre fulgt av C18 revers fasekromatografi og eluering med 30% vann i metanol og frysetørking av det resulterende skummet, ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
5(d<8->DMSO+D20): 7,31-7,21 (5H, m); 7,06 (2H, d, J=8,40Hz); 6,88 (1H, d, J=2,97Hz); 6,81 (2H, d, J=8,40Hz); 6,66 (1H, d, J=8,65Hz); 6,59 (1H, dd, J=8,68, 2,99Hz); 4,42 (2H, s); 4,38 (2H, s); 4,12-4,09 (1H, m); 3,87-3,70 (2H, m); 3,72
(2H, d, J=8,00Hz); 3,38 (2H, t, J=6,57Hz); 3,40-2,95 (4H, m); 2,84-2,82 (2H, m); 1,73-1,67 (2H, m); 1,46-1,38 (2H, m).
Eksempel 24: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8(CD£l3+CD3OD): 7,44-7,30 (5H, m); 7,17 (2H, d, J=8,53Hz); 6,82 (2H, d, J=8^7Hz); 6,76-6,68 (2H, m); 6,65-6,59 (1H, m); 4,75 (2H, s); 4,51 (2H, s); 4,20-3.8617H, m); 3,55 (2H, t, J=5,77Hz); 3,28-3,09 (4H, m); 2,81-2,73 (1H, m); 2,12-1,91 (4H, m); 1,75-1,55 (2H, m); 1,48-1,37 (2H, m); 1,24 (3H, d, J=5,50Hz); 0,91 (3H,t, J=7,15Hz).
Eksempel 25: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfmsyre, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl) fosfinsyre, n-butylester ved en modifikasjon av fremgangsmåten fra eksempel 5. Surgjøring til pH 3,5 med 1 M saltsyre fulgt av C18 revers fasekromatografi og eluering med vann-metanol (30%) og frysetørking av det resulternede skummet, ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
8(d<6->DMSO+D20): 7,33-7,23 (5H, m); 7,00 (2H, d, J=8,31Hz); 6,81 (1H, d, J=2',94Hz); 6,75 (2H, d, J=8,32Hz); 6,70 (1H, d, J=8,62Hz); 6,28 (1H, dd, J=8,52, 2,69Hz); 4,46 (2H, s); 4,41 (2H, s); 3,73-3,66 (5H, m); 3,42 (2H, t, J=6,58Hz); 2,88^2,72 (2H, m); 2,67-2,52 (3H, m); 1,79-1,69 (2H, m); 1,45-1,37 (2H, m); 0,97 (3Hjd, J=6,12Hz).
Eksempel 26: (S)-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl cykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(dr<->DMSO+D20): 7,18 (2H, d, J=8,25Hz); 6,96 (2H, d, J=8,52Hz); 6,89 (1H, s); 6,70-6,66 (2H, m); 4,45 (2H, s); 4,31 (2H, d, J=6,87Hz); 4,05-3,88 (2H, m); 3,78 (D20 formørker 1H signal); 2,87-2,77 (3H, m); 2,54-2,52 (3H, m); 2,00-1,04 (15H, m); 0,86 (3H, t, J=7,43Hz).
Eksempel 27: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5, som et fast stoff etter C18 revers fasekromatografi og eluering med vann-metanol (30%) og frysetørking av det resulterende skummet.
6(CD3OD): 7,24 (2H, d, J=8,56Hz); 7,01 (2H, d, J=8,56Hz); 6,90 (1H, d, J=3,09Hz); 6,78 (1H, dd, J=8,76, 3,16Hz); 6,70 (1H, d, J=8,75Hz); 4,62 (2H, s); 4,04J2H, s); 4,09-4,00 (1H, m); 3,97 (1H, dd, J=10,45, 6,70Hz); 3,90 (1H, dd, J=f<c>f;46, 6,24Hz); 2,91-2,71 (6H, m); 1,92-1,65 (6H, m); 1,33-1,15 (5H, m).
Eksempel 28: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Ert løsning av (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenoksy)propylamino]etyl} fenojjsymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester (1,0 g, 1,64 mMol) 100 ml metanol inneholdende 50 mg 10% palladium på trekull, ble hydrogenert ved 40°C og et trykk på ca 3 kg per cm<2>i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen filtrert gjennom en kake av et filtreringsmiddel, hvoretter filtratet ble fordampet, noe som ga tittelforbindelsen.
8(d<6->DMSO+D20): 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 6,73 (2H, d, J=9Hz), 6,66 (2H, d, J=9Hz), 4,31 (2H, d, J=7,2Hz), 4,1-3,7 (5H, m), 2,8-2,55 (6H, m), 2,01-1,2 (15H, m), 0,86 (3H, t, J=7,2Hz).
Eksempel 29: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy) propylaminojetyljfenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5.
8(d<6->DMSO+D20): 7,07 (2H, d, J=8,5Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5Hz), 6,67 (2H, d, J=9,1Hz), 6,60 (2H, d, J=9,1Hz), 3,85-3,6 (5H, m), 2,8-2,5 (6H, m), 1,95-1,0 (11H, m).
Eksempel 30: (S)-4-[2-{2-hydroksy-3-(3-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(3-benzyloksyfenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28.
5(d<6->DMSO+D20): 7,19 (2H, d, J=8,5Hz), 7,05-6,98 (3H, m), 4,33 (2H, d, J=6,9Hz), 4,0-3,88 (5H, m), 3,25-2,8 (6H, m), 2,0-1,2 (15H, m), 0,87 (3H, t, J=6,4Hz).
Eksempel 31: (S) 4-{2-[2-hydroksy-3-(3-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-{2-[2-hydroksy-3-(3-hydroksyfenoksy) propylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5. 5(d^DMSO+D20): 7,01 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (1H, t, J=8Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5Hz), 6,48 (1H, d, J=2,2Hz), 6,3-6,25 (2H, m), 4,0-3,75 (5H, m), 2,85-2,55 (6H, m), 1,9-1,0 (11H, m). Eksempel 32: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl cykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
_8.(CDCI3+D20): 7,19 (2H, d, J=8,80Hz); 6,90 (2H, d, J=8,52Hz); 6,78 (1H, d, J=2,74Hz); 6,72 (1H, d, J=8,80Hz); 6,65 (1H, dd, J=8,80, 2,75Hz); 4,68 (2H, s); 4,17..(2H, d, J=11,82Hz); 4,13-3,91 (3H, m); 3,48-3,42 (1H, m); 3,24 (2H, d, J=14,03Hz); 3,10 (1H, t, J=9,90Hz); 2,72 (1H, t, J=10,17Hz); 2,01-1,06 (15H, m);
1,25l3H, d, J=6,33Hz); 0,93 (3H, t, J=7,15Hz).
Eksempel 33: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4{2-[2-hydroksy-3-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, som et fast stoff etter C18 revers fasekromatografi og eluering med vann-metanol (30%) og frysetørking av det resulterende skummet.
8(D20): 7,20 (2H, d, J=8,56Hz); 6,96 (2H, d, J=8,64Hz); 6,91 (1H, d, J=5,37Hz); 6,80^1H-, d, J=8,76Hz); 6,75 (1H, dd, J=8,75, 5,15Hz); 4,63 (2H, s); 4,08-3,86 (3H, m); 4,01 (2H, d, J=7,55Hz); 3,04-2,98 (5H, m); 1,87-1,67 (7H, m); 1,29-1,14 (4H, m); 1,09 (3H, t, J=6,17Hz).
Eksempel 34: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindeslen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksy-metyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
5(d<6->DMSO+D20): 7,15 (2H, d, J=8,50Hz); 6,94 (2H, d, J=8,63Hz); 6,90 (1H, d, J=2,84Hz); 6,68 (1H, d, J=8,61Hz); 6,63 (1H, dd, J=8,68, 2,97Hz); 4,45 (2H, s,); 4,35-4,28 (2H, m); 4,05-3,90 (4H, m); 3,86-3,81 (1H, m); 2,97-2,90 (1H, m); 2,89 (3H, m); 2,50-2,45 (1H, m); 1,86-1,79 (2H, m); 1,59-1,48 (4H, m); 1,38-1,21 (8H, m); 0,97 (3H, d, J=6,25Hz); 0,86 (3H, t, J=7,28Hz); 0,84 (3H, t, J=6,87Hz).
Eksempel 35: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy) propylamino]propyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydT9ksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, som et fast stoff etter C18 revers fasekromatografi og eluering med vann-metanol (30%) og frysetørking av det resulterende skummet.
8(d<6->DMSO+D20): 7,09 (2H, d, J=8,48Hz); 6,85 (2H, d, J=8,45Hz); 6,89 (1H, d, J=3,00Hz); 6,68 (1H, d, J=8,62Hz); 6,52 (1H, dd, J=8,62, 3,00Hz); 4,47 (2H, s); 3,84 (1H, t, J=5,32Hz); 3,82-3,73 (4H, m); 2,81-2,73 (2H, m); 2,71-2,61 (2H, m);
2,52-2,43 (1H, m); 1,44-1,41 (4H, m); 1,28-1,15 (6H, m); 0,95 (3H, d, J=6,24Hz); 0,81 (3H, t, J=6,70Hz).
Eksempel 36: (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-N-benzyl-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved bjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28.
_8(d<6->DMSO+D20): 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 6,74 (2H, d, J=8,6Hz), 6,66 (2H, d, J=8,6Hz), 4,35-3,75 (7H, m), 2,75-2,6 (6H, m), 1,85-1,75 (2H„m), 1,6-1,45 (4H, m), 1,4-1,25 (8H, m), 0,9-0,8 (6H, m).
EksSfnpel 37: (S) 4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]etyl}fenoksymetyl-n-heksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av en modifikasjon av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 25. Surgjøring til pH 6 med 1 m saltsyre fulgt av C18 revers fasekromatografi og frysetørking ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
5(d<6->DMSO+D20): 7,05 (2H, d, J=8,5Hz), 6,79 (2H, d, J=8,5Hz), 6,65 (4H, b), 3,9-3,7 (5H, m), 2,85-2,65 (6H, m), 1,4 (4H, m), 1,2 (6H, m), 0,80 (3H, t, J=7,0Hz).
Eksempel 38: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy) propyalamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen bel fremstilt fra (R)-4-{2-[3-(2,2-di-f-butyl-4H-1,2,3-ben2bdioksasilinan-6-yloksy)-2-(S)-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl fosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 39: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, 2-fenyletylester, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, som et fast stoff etter kromatografi på C18 revers fase silika-gel og eluering med 40% metanol i vann, og frystørking av det resulterende skummet.
8(d<8->DMSO+D20): 9,44 (1H, utbyttes med D20); 7,15-7,26 (5H, kompleks m); 7,03^7,05 (2H, d); 6,81-6,82 (1H, d); 6,67-6,78 (2H, d); 6,67-6,69 (2H, d); 6,35-6,38 (1H, dd); 5,08 (1H, t); 4,43-4,44 (2H, d); 3,94-3,99 (2H, q); 3,65-3,76 (5H, kornneks m); 2,78-2,83 (2H, t); 2,45-2,76 (3H, kompleks m); 0,95-0,96 (3H, d).
Eksempel 40: (SR)-4-{2-[3-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[3-(2,2-di-r-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylbenzyl fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5. Forbindelsen ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
5(CDCI3+D20): 7,24-7,26 (5H, s); 7,05-7,09 (2H, d); 6,65-6,72 (3H, kompleks m); 6,40-3,62 (3H, kompleks m); 4,58 (2H, s); 3,82-4,08 (4H, kompleks m); 3,68-3,72 (2H, d); 3,25-3,30 (2H, d); 2,52-3,00 (5H, kompleks m); 1,50-1,63 (2H, m); 1,27-1,39 (2H, m); 1,03-1,15 (3H, d); 0,86-0,93 (3H, t).
Eksempel 41: (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-propylamino]propyl}fenoksymetylbenzylfosfinsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylbenzylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, fulgt av en surgjøring til pH 3,5 med 1 M saltsyre, noe som ga et fast stoff (smeltepunkt 180°C til 183°C) etter kromatografi på C18 revers fase silika-gel og eluering med 40% metanol i vann.
6(d<6->DMSO+D20): 7,00-7,24 (7H, kompleks m); 6,94-6,95 (1H, d); 6,69-6,81 (2H,
d); 6,70-6,72 (1H, d); 6,61-6,69 (1H, m); 4,46 (2H, s); 4,14-4,17 (1H, m); 3,83-3,91 (1H, m); 3,64-3,69 (2H, d); 3,25-3,30 (1H, m); 2,98-3,29 (5H, kompleks m); 2,92-3,00 (2H, d); 1,03-1,23 (3H, d). Eksempel 42: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]etyl} fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(2,2-di-fert-butyl-4H-1,3,2-benzodioksasilinan-6-yloksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfenyl fosfinsyre, etylester (0,926 g, 14,1 mMol) ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 4, og forbindelsen ble oppnådd som en fargeløs gummi.
m/z: MHT 516 (60%)
Eksempel 43: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt skum (etter frysetørking) fra (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)-2-hydroksypropylamio]etyl}-fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (483 mg, 0,94 mMol) ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21.
8<1>H (250MHz, CD3OD): 7,89 (2H, m), 7,41 (3H, m), 7,09 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,82 (2H, <J,), 6,69 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,05 (3H, m), 3,87 (2H, m), 3,05-2,63 (6H, m).
Eksempel 44: (S)-4-{2-[3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}-fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfenylfosfinsyreetylester ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 28.
6<1>H (250MHz, CD3OD): 7,92 (2H, m); 7,65 (3H, m); 7,14 (2H, d, J=8,6Hz); 6,87 (2H, d, J=8,6Hz); 6,74 (4H, m); 4,51 (2H, m); 4,20 (2H, m); 4,05 (1H, m); 3,93 (2H, d, J=6,5Hz); 2,9-2,7 (6H, m); 1,38 (3H, t, J=7,1Hz).
Eksempel 45: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy9-2-hydroksypropylamino]etyl} fenoksymetylfenylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-_hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5.
5<1>H (250MHz, CD3OD): 7,94 (2H, m); 7,41 (3H, m); 7,08 (2H, d, J=8,4Hz); 6,82 (2H7*J, J=8,3Hz); 6,75 (4H, m); 4,07 (3H, m); 3,85 (2H, d, J=6Hz), 2,9-2,7 (6H, m).
Eksempel 46: (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}-fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 28.
8<1>H (250MHz, CD3OD): 7,89 (2H, m); 7,64 (3H, m); 7,18 (2H, d, J=8,8Hz); 6,92 (2H, d, J=8,0Hz); 6,75 (4H, m); 4,52 (2H, m); 4,18 (3H, m); 3,92 (2H, m); 3,45 (1H, m), 3,35-3,08 (3H, m); 2,7 (1H, m); 1,4 (3H, t, J=7,4Hz); 1,22 (3H, d, J=7,7Hz).
Eksempel 47: (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5.
5<1>H (250MHz, CD3OD): 7,9 (2H, m); 7,42 (3H, m); 7,08 (2H; d, J=8,4Hz); 6,84 (2H, d, J*8,3Hz); 6,75 (4H,s); 4,08 (3H, m); 3,82 (2H, m); 3,1-2,55 (5H, m); 1,08 (3H, d, J=7,7Hz).
Eksempel 48: (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-metansulfonylamiofenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-metansulfonylaminofenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenylfosfinsyre, etylester ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 28.
6<1>H (250MHz, d<6->DMSO): 7,8 (2H, m); 7,68 (1H, m); 7,61 (2H, m); 7,16 (2H, d, J=8,2Hz); 7,01 (1H, d, J=1,40Hz); 6,94 (2H, d, J=7,9); 6,84 (1H, d, J=8,4Hz); 6,71 (1H, m); 4,52 (2H, m); 4,17 (3H, m); 3,96 (2H, m); 3,3-3,14 (4H, m); 2,94 (3H, s); 2,71 (1H, m); 1,38 (3H, t, J=7,4Hz); 1,21 (3H, d, J=7,1Hz).
Eksempel 49: (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-metansulfonylaminofenoksy)-2-hydrqksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, hydrobromidsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-metansulfonylaminofenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenyl fosfinsyre, etylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av D.M.Walkeret. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1987) 22, 1710.
6<1>H (250MHZ, CD3OD): 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,13 (2H, d); 7,0 (1H, d); 6,89 (2H, d); 6,83 (1H, d); 6,68 (1H, dd); 4,20 (3H, m); 3,95 (2H, m); 3,5-2,9 (4H, m); 2,93 (3H, s); 2,72 (1H, m); 1,23 (3H, d); m/z: [M-H] 563 (28%).
Eksempel 50: (S) 4-{2-[3-(4-hydroksyfenksy)-2-hydroksypropylamino]etyl} fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester, hydrokloridsalt
En løsning av (S) 4-{2-[3-(4-f-butyldimetylsilyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-bufylester (199 mg, 0,28mMol) i 10 ml diklormetan og 1 M hydrogenklorid i dietyleter, ble rørt ved romtemperatur i to timer. Løsningen ble så konsentrert, noe som-ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
5<1>H (d<6->DMSO+D20): 7,4-7,25 (5H, m), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,6Hz), 6,77 (2H, m), 6,68 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,35-3,8 (7H, m), 3,5-2,8 (8H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,6-1,5 (2H, m), 1,4-1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4Hz).
Eksempel 51: (S) 4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl} fenoksymetyl(3-benzyloksypropyi)fosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S) 4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester, hydroklorid ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5.
81H (d6-DMSO+D20): 7,36-7,26 (5H, m), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 6,82 (2H, d, J=8,5Hz), 6,7-6,6 (4H, br), 4,42 (2H, s), 3,8-3,6 (5H, m), 3,41 (2H, t, J=6,7Hz), 2,7-2,55<6H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,45-1,30 (2H, m).
Eksempel 52: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl} fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester, hydroklorid
En løsning av (S,R) 4-{2-[4-t-butyldimetylsilyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester (525 mg, 0,74 mMol) i 50 ml metanol ble behandlet med 2,70 ml acetylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i åtte timer ved romtemperatur, hvoretter løsemidlet ble fjernet, noe som ga tittelforbindelsen.
5<1>H (d<6->DMSO):7,37-6,67 (13H, m), 4,45 (2H, s), 4,33 (2H, m), 4,18 (1H, brs), 4,04-3,83 (4H, m), 3,48 (2H, t), 3,35 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,60 (H, t), 1,95-1,81 (4H, m), 1,53 (2H, m), 1,32 (2H, m), 1,08 (3H, d), 0,86 (3H, t).
Eksempel 53: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetyl-(3-benzyloksypropyl)fosfinsyre, n-butylester, hydroklorid ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5.
5<1>H (d<6->DMSO): 7,32-6,50 (13H, m), 4,41 (2H, s), 3,80-3,69 (5H, m), 3,45 (2H, t), 2,95^,50 (5H, m), 1,75 (2H, m), 1,44 (2H, m), 0,95 (3H, d).
Eksempel 54: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R) 4-{2-[4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28.
5<1>H (CDCI3): 7,10-6,45 (8H, m), 4,25-3,80 (7H, m), 3,20-2,75 (5H, m), 2,15-1,15 (-18Hrm),0,93(3H,d).
Eksempel 55: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5.
5<1>H (d<6->DMSO+D20): 7,20 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,71 (4H, m), 4,11 (1H, m), 3,84-3,77 (4H, m), 3,08-2,82 (5H, m), 1,88-1,23 (11H, m), 0,98 (3H, d).
Eksempel 56: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylheksylfosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R) 4-{2-[4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28.
5<1>H (d<6->DMSO+D20): 7,15-6,64 (8H, m), 5,25 (2H, s), 4,30 (2H, m), 4,02-3,80 (5H, m), 3,10-2,75 (4H, m), 2,45 (1H, m), 2,40-1,70 (13H, m), 0,96 (3H, d), 0,86 (6H, m).
Eksempel 57: (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylheksylfosfinsyre litiumsalt
- Tiffelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R) 4-{2-[4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5. 8<1>H Cd<6->DMSO): 7,04-6,41 (8H, m), 3,80-3,63 (5H, m), 2,90-2,50 (5H, m), 1,50-1,20<10H, m), 0,97 (3H, d), 0,83 (3H, t). . Eksempel 58: (S)-4-{2-[3-(3-fluor-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester
En løsning av (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-fluorfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester (0,88 g, 1,36 mMol) i 50 ml metanol inneholdende 20 mg palladium (II) klorid, ble hydrognenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i fire timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en kake av et filtreringsmiddel, og filtratet ble fordampet, noe som ga tittelforbindelsen.
8<1>H (CDCI3+D209. 7,10 (2H, d, J=8,5Hz), 6,88,6,78 (3H, m), 6,54 (1H, dd, J=12,2, 2,8Hz), 6,36-6,32 (1H, m), 4,16-3,98 (5H, m), 3,84 (2H, d, J=5,08Hz), 3,06-2,77 (6H, m), 2,02-1,23 (15H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3Hz).
Eksempel 59: (S)-4-{2-[3-(3-fluor-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(3-fluor-4-hydroksyfenoksy)-2-hydrSksypropylamino]etyl}fenoksymetylcykloheksylfosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5.
8<1>H (d<6->DMSO+D20): 7,04 (2H, d, J=8,6Hz), 6,89 (1H, dd, J=10,2, 8,9Hz), 6,75 (2H, d, J=8,6Hz), 6,60 (1H, dd, J=12,9, 2,9Hz), 6,08 (1H, ddd, J=8,9, 2,8, 1,3Hz), 3,91-3,63 (3H, m), 3,67 (2H, d, J=7,7Hz), 2,78-2,58 (6H, m), 1,85-1,11 (11H, m).
Eksempel 60: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
Massespektr. m/z 586 (92%) MH<+>
Eksempel 61: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenylpropyl)fosfinsyre, n-butylester ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5. Råproduktet ble renset ved kromatografi over C18 revers fase silika og eluert med vann/metanol-blandinger.
5<1>H (d6-DMSO+D20): 7,26-7,22 (2H, m); 7,16-7,12 (3H, m); 7,06 (2H, d, J=8,63Hz); 6,89 (1H, d, J=2,95Hz); 6,79 (2H, d, J=8,63Hz); 6,69 (1H, d, J=8,67Hz); 6,55 (1H, dd, J=8,67, 3,07Hz); 4,45 (2H, s); 4,10-4,00 (1H, m); 3,82 (2H, t, J=5,35Hz); 3,71 (2H, d, J=8,00Hz); 2,96-2,90 (3H, m); 2,85-2,74 (3H, m); 2,58 (2H, t, J=7,48Hz); 1,79-1,73 (2H, m); 1,45-1,23 (2H, m).
Eksempel 62: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 28. Råproduktet ble brukt uten ytterligere rensing.
8'H (CDCI3+D20): 7,30-7,24 (3H, m); 7,12 (2H, d, J=8,52Hz); 6,97-6,74 (6H, m); 6,53 (1H, d, J=8,52Hz); 4,73 (2H, s); 4,21-3,98 (7H, m); 3,79-3,73 (2H, m); 2,96-2,77 (6H, m); 2,35-2,10 (4H, m); 1,34 (3H, t, J=7,15Hz).
Eksempel 63: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenoksy-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetyl(3-fenoksypropyl)fosfinsyre, etylester ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 25. Råproduktet ble renset ved kromatografi over C18 revers fase silka og eluert med vann/metanol-blandinger.
8<1>Hia<6->DMSO+D20): 7,23 (2H, t, J=7,7Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz); 6,93 (1H, s);
6,89-6,86 (3H, m); 6,72 (2H, d, J=8,6Hz); 6,67 (1H, d, J=8,64Hz); 6,56 (1H, dd, J=2,9, 8,6Hz); 4,44 (2H, s); 4,18-4,16 (1H, m); 3,97 (2H, t, J=6,5Hz); 3,87-3,79 (4H, m): 3.08 (1H, d, J=10,3Hz); 2,97-2,90 (3H, m); 2,83-2,81 (2H, m); 1,97-1,87 (2H, m); 1,61-1,53 (2H, m).
Eksempel 64: (S,R)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S,R)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-cykloheksylester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 9. Råproduktet ble renset ved utkrystallisering av hydrokloridsaltet fra diklormetan, noe som ga et fast stoff-med smeltepunkt på 187°C til 189°C.
8<1>H (CDCI3+D20): 7,18-7,21 (2H, d), 6,87-6,90 (2H, d); 6,26-6,28 (2H, d), 6,20-6,22 (2H, d), 4,68-4,72 (1H, m), 4,45-4,58 (2H, m), 4,18-4,22 (2H, d), 4,00-4,06 (1H, m), 3,88-3,93 (1H, m), 3,11-3,48 (4H, m), 3,28-3,33 (1H, dd), 1,27-2,00 (20H, m), T,35-1,37(3H, d).
Eksempel 65: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester ved hjelp av den metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
5<1>H (d<6->DMSO+D20):6,72-7,41 (28H, kompleks); 4,32-4,66 (7H, m); 3,81-4,20 (4H, m); 2,72-2,99 (6H, m).
Eksempel 66: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletyl)ester ved hjelp av metoden som er beskrevet i fremgangsmåte 9. Det fremstilte faste stoff ble utkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 75°C til 76°C. 5<1>H (d6-DMSO+D20): 6,83-7,40 (18H, m); 3,80-4,72 (9H, m); 2,66-3,05 (10H, m). Eksempel 67: (RR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (RR)-4-{2-[3-(2,2-di-terf-butyl-4H-1,3,2-benz6"dioksasilinan-6-yl-oksy)-2-hydroksypropylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester (140 mg, 0,21 mMol) ved en metode som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 4. Råproduktet som ble oppnådd som en grå gummi, ble brukt uten ytterligere rensing. m/z:MH+530 (18%). Eksempel 68: (R,R)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3- hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, litiumsalt
Tittelforbindelen ble fremstilt fra (RR)-4-{2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenoksy)propylamino]propyl}fenoksymetylfenylfosfinsyre, etylester
(110 mg, 0,21 mMol) ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21, og produktet ble isolert som et hvitt pulver etter frysetørking.
8<1>H (250MHz, CD3OD): 7,90 (2H, m); 7,42 (3H, m); 7,11 (2H, d); 6,95 (1H, d); 6,87 (2H, d); 6,69 (2H, d); 4,64 (2H, s); 4,19 (1H, m); 4,08 (2H, d); 3,97 (2H, m); 3,48 (1H, m); 3,36 (1H, m, delvis formørket av MeOH signal); 3,20-3,02 (2H, m); 2,69 (1H,m) og 1,23 (3H, d).
Eksempel 69: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, 2-fenyletylester, hydrokloridsaltdihydrat
tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2-fenyletylester ved hjelp av cfcn fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 25, som et hvitt fast stoff. 8<1>H (d<6->DMSO+D20): 7,15-7,26 (5H, m); 7,04-7,08 (2H, d); 6,75-6,82 (4H, m); 6,69-6,72 (2H, d); 4,11-4,16 (1H, m); 3,95-3,99 (2H, q); 3,77-3,95 (4H); 2,79-2,87 (4H, m), 2,99-3,18 (4H, m). Eksempel 70: (S)-4-{2-[3-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, (2,2-difenyletyl)ester, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-4-{2-[3-(4-hydrofenoksy)-2-hydroksypropylamino]etyl}fenoksymetylfosfonsyre, bis-(2,2-difenyletyl)ester ved hjelp-av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 25, som et hvitt fast stoff.
Farmakologiske data: Aktiviteten til de foreliggende forbindelser ble undersøkt ved hjelp av de følgende fremgangsmåter: Antagonist- og agonistaktivitet ved humane p^, p2- og p3-adrenoseptorer: Underkloner av CHO celler ble stabilt transfektert med hver av de humane p^, p2- og p3-adrenoseptorer<1.>Cellene ble så brutt opp ved en nedsenkning i en iskald oppløsningsbuffer (10 mM TRIS, 2 mM EDTA, pH 7,4) inneholdende proteaseinhibitorene leupeptin og benzamidin (5 ug per ml) og soyabønnertrypsininhibitor (10^g per ml). Membranene ble opparbeidet ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Bouvier et. al.<2>og lagret i 1 ml porsjoner i flytende N2for videre bruk. p3-adrenoseptor-styrt av adenylylcyklase-aktivitet: Adenylylcyklase-aktiviteten ble undersøkt ved fremgangsmåten til Kirkham et. åJ.<3>ved å tilsette 40 \ i\ (70-80 p. g protein) til inkuberingsmediet av de overnevnte CHO celleplasmamembranene som var transfektert med den humane p3-adrenoseptoren. cAMP som ble produsert i løpet av 20 minutter, ble skilt fra ATP ved fremgangsmåten til Salomon et. al.<4>Agonist EC50-verdier og intriniske aktiviteter ble uttrykt som konsentrasjonen av agonist som gir 50% aktivering av adenylylcyklase, og den maksimumreaksjon som ble produsert av hver agonist i forhold til den som ble produsert av (-)isoprenalin henholdsvis. Antagonistbinding ved pr og p2-adrenoseptorer: Erstaning av [<125>l]-iodcyanopindolol fra CHO celleplasmamembraner transfektert med enten den humane pr eller p2-adrenoseptoren ble utført ved fremgangsmåten til Blin et. al.<5>Ki-verdiene (nM) ble beregnet ut fra bindings IC50-vercfi&ne for hver agonist i det man brukte Cheng-Prusoff ligningen. Resultater:
Referanser
1. T. Frielle et. al., Proc.Natl. Acad. Sei., 1987, 84, 7929; B. Kobilka, Proe. Nati. Acad. Sei., 1987, 84, 46; S. Liggett og D. Schwinn, DNA Sequence,
1991, 2,61.
2. M. Bouvier et. al., Mol. Pharmacol., 1987, 33, 133.
3. D. Kirkham et. al., Biochem. J., 1992, 284, 301.
4. Y. Salomon et. al., Anal. Biochem, 1974, 58, 541.
5. N. Blin, et. al., Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 911.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, hvor R° er en arylgruppe eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valg fra listen bestående av: hydroksy, hydroksymetyl, nitro, amino, alkylamino, djalkytamino, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, formamido, halogen, alkoksy og allyl; X er 0 eller S; R <1> og R <1a> er uavhengig av hverandre hydrogen eller en alkylgruppe; R- er OCH2 C02 H eller en ester eller et amid av denne gruppen, eller R2 er en gruppe med formel (b):
hiior R <4> er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, arylalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl eller cykloalkyl og hvor R <5> er hydroksy, alkoksy, arylalkyloksy, hydroksyalkyloksy, alkoksyalkyloksy, aryloksyalkyloksy, arylalkoksyalkyloksy eller cykloalkoksy, eller R <5> er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksyalkyl, arylalkyloksyalkyl, eller R <5> er sammen med OR <4> 0(CH2 )n O, hvor n er 2, 3 eller 4; og R <3> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, eller R <3> danner sammen med R <2> en gruppe med formel (c):
eller en ester eller et amid av denne gruppen; forutsatt at 4-[2-[2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propylamino]propyl]fenoksyeddiksyre og dens salter og estere, og forbindelsene fra eksemplene 1 til 36 som beskrevet i EP0328251, utelukkes fra gruppen av forbindelser som er angitt med formel (I).
2. - Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R° er en fenylgruppe eventuelt substituert med hydroksy og/eller hydroksymetyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R° er 4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl, 3- og 4-hydroksyfenylgrupper, 3-hydroksyfenyl eller 4-hydroksyfenyl.
4. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R <1> er en alkylgruppe og R <1a> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R <1> o^ R <1a> begge er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R <3> sammen med R2 er en gruppe med formel (c), eller R <2> er en gruppe med formel (b) og R <3> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.
7. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R <2> er en gruppe med formel (b).
8. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R <2> er en gruppe med formel (b).
9. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R <4> er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, fenylalkyl, benzyloksyalkyl eller cykloalkyl.
10. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R <4> er hydrogen, etyl, n-butyl, hydroksypropyl, fenylpropyl eller benzyloksyetyl.
11. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 tiM 0, karakterisert ved R <4> er hydrogen eller alkyl. 127 Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 11, karakterisert ved at R <5> er hydroksy, alkoksy, arylalkyloksy, hydroksyalkyloksy, alkoksyalkyloksy, arylalkoksyalkyloksy eller cykloalkyl, fortrinnsvis alkoksy, hydroksyalkyloksy eller arylalkoksyalkyloksy.
13_ Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 12, karakterisert ved at R5 er hydrogen, fenyl, n-heksyl, cykloheksyl, etoksy, n-butoksy, fenylpropyloksy, benzyloksypropyloksy, 2-hydroksyetyloksygruppe eller 3-hydroksypropyloksy.
14. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 13, karakterisert ved at R <5> er n-heksyl eller fenyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av tittelforbindelsene fra eksemplene 1 til 70 som beskrevet her, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller farmasøytisk akseptabelt solvat av en slik forbindelse.
16. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 15, karakterisert ved at det asymmetriske karbonatomet som er angitt med ( <*> ), har S-konfigurasjon, mens det asymmetriske karbonatomet som er angitt med ( <*> ) har R-konfigurasjon.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter eller solvater, karakterisert ved at:(a) en forbindelse med formel (II):
hvor X er som definert i forhold til formel (I), og R <0> ' er R° som definert i forhold til formel (I) eller en beskyttet form av denne, omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvor R <1> , R <1> a,R<2> og R3 er som definert i forhold til formel (I) og T° er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; eller (b) en forbindelse med formel (I) hvor R <1a> er hydrogen, fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formel (XXI):
hvor R°, R <1> , R <3> og X er som definert i forhold til formel (I), og R <2>' erR<2> som definert i forhold til formel (I) eller en beskyttet form av denne; eller (c) en forbindelse med formel (XXIII):
hvorR1 , R <1> a og X er som definert i forhold til formel (I),R<0>' er som definert i forhold til formel (II), T5 er en beskyttende gruppe, R <2a> er R2 eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R <2> , og R3a er R3 eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R <3> , og hvor R <2> og R <3> hver er som definert i forhold til formel (I), omsettes med et reagens som er i stand til å omdanne R <2a> til R <2> , og/eller et reagens som er i stand til å omdanne R <3a> til R <3> ; og deretter, hvis det er ønskelig, utføcer ett eller flere av de følgende eventuelle trinn: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) _ fjerner en eventuelt beskyttende gruppe; (iii) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I) og/eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvaler og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
19. Fremgangsmåte for behandling av hyperglykemi, overvekt, aterosklerose, hyperinsulinemi, tarmlidelser eller for behandling av mavesår hos mennesker og dyr, karakterisert ved at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater, til et menneske eller dyr som har behov for nevnte behandling.
20. Fremgangsmåte for å styrke vektøkningen og/eller bedre forutnyttelseseffekten og/eller øke kroppsmassen og/eller nedsette fødselsdødeligheten og øke overlevelseshastig heten etter fødsel hos husdyr, karakterisert ved at man tilfører husdyrene en effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets veterinærfaglig akseptable salter eller solvater.
21. Veterinærfaglig akseptabel forblandingspreparat, karakterisert v e d å inneholde en forbindelse med formel (I) eller et av dets veterinærfaglig akseptable salter eller solvater sammen med en veterinærfaglig akseptabel bærer.
22. Forbindelse, karakterisert ved formel (XXI):
hvor R°, R <1> , R <3> og X er som definert i forbindelse med til formel (I) i krav 1, og R2 er R2 som definert i forbindelse med formel (I), eller en beskyttet form av denne.
23. Forbindelse, karakterisert ved formel (XXIII):
hvor R <1> , R1a og X er som definert i forhold til formel (I) i krav 1, R° er R° som definert i forhold til formel (I) i krav 1 eller en beskyttet form av denne forbindelsen, T <5> er en beskyttende gruppe, R <2a> er R <2> eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R <2> , og R <3a> er R <3> eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R <3> , og hvor R <2> og R <3> er hver som definert i forbindelse med formel (I) i krav 1.
NO970372A 1994-07-29 1997-01-28 Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som <beta>-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for <beta>-1-og-<beta>-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav NO970372L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9415304A GB9415304D0 (en) 1994-07-29 1994-07-29 Novel compounds
GB9423179A GB9423179D0 (en) 1994-11-17 1994-11-17 Novel compounds
GBGB9510485.7A GB9510485D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Novel compounds
PCT/EP1995/003037 WO1996004233A1 (en) 1994-07-29 1995-07-27 Aryloxy and arylthiopropanolamine derivatives useful as beta 3-adrenoreceptor agonists and antagonists of the beta 1 and beta 2-adrenoreceptors and pharmaceutical composition thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO970372D0 NO970372D0 (no) 1997-01-28
NO970372L true NO970372L (no) 1997-03-18

Family

ID=27267307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970372A NO970372L (no) 1994-07-29 1997-01-28 Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som <beta>-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for <beta>-1-og-<beta>-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0772585A1 (no)
JP (1) JPH10503507A (no)
CN (1) CN1159797A (no)
AU (1) AU3254695A (no)
BR (1) BR9508991A (no)
CA (1) CA2196193A1 (no)
CZ (1) CZ25597A3 (no)
HU (1) HUT76800A (no)
MX (1) MX9700765A (no)
NO (1) NO970372L (no)
PL (1) PL318381A1 (no)
WO (1) WO1996004233A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9605495D0 (en) * 1996-03-15 1996-05-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
WO1998022480A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
CA2285213C (en) * 1998-01-30 2013-07-30 Boulder Scientific Company Silylated and n-silylated compound synthesis
EP1070046A1 (en) 1998-04-06 2001-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
AUPP549998A0 (en) * 1998-08-26 1998-09-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US7098248B2 (en) 2001-07-09 2006-08-29 Research Development Foundation Beta-adrenergic blockade reversal of catabolism after severe burn
DE102008064003A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN107266341B (zh) * 2017-06-23 2020-01-07 华东师范大学 芳氧基取代丙-2-醇胺的衍生物作为β3肾上腺素能受体拮抗剂、制备方法和用途
CN112442167A (zh) * 2019-08-28 2021-03-05 广东广山新材料股份有限公司 一种反应型阻燃剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10503507A (ja) 1998-03-31
BR9508991A (pt) 1997-10-21
NO970372D0 (no) 1997-01-28
CZ25597A3 (cs) 1998-02-18
MX9700765A (es) 1997-05-31
CN1159797A (zh) 1997-09-17
HUT76800A (en) 1997-11-28
CA2196193A1 (en) 1996-02-15
AU3254695A (en) 1996-03-04
EP0772585A1 (en) 1997-05-14
PL318381A1 (en) 1997-06-09
WO1996004233A1 (en) 1996-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO970372L (no) Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som &lt;beta&gt;-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for &lt;beta&gt;-1-og-&lt;beta&gt;-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav
US5726165A (en) Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
EP2348859A1 (en) Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
US5273989A (en) 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use
NO302476B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aralifatiske N-substituerte aminoalkanfosfinsyrer
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
US4963539A (en) Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors
RU2267495C2 (ru) Новые (аминопропил)метилфосфиновые кислоты
FI94416C (fi) Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi
EP0652884B1 (en) Phosphonated arylethanolamine compounds with anti-hyperglycemic and/or anti-obesity activity
AU657554B2 (en) Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
WO1998022480A1 (en) Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
US5500418A (en) Aminoalkanephosphinic acids and salts thereof
US5461040A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
EP0170121B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxypropyl or 2-hydroxy-2-benzofuranyl ethyl tertiary amine having an anti-hyperglycaemic and/or anti-obesity activity
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
WO1995004047A1 (en) 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
EP1073664B1 (fr) Derives d&#39;(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
JPH01106894A (ja) ホスフィン酸類
EP0717746B1 (en) Phosphinic acid derivatives with anti-hyper glycemic and/or anti-obesity activity
IL93960A (en) Unsaturated aminodicarboxylic phosphoric acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1383779A2 (en) A process for manufacture of fosinopril sodium
JP2008526908A (ja) 有用な二置換アミンの新規な一段合成法
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater