NO971218L

NO971218L - Tetrahydrofuran-antifungale midler

Info

Publication number: NO971218L
Application number: NO971218A
Authority: NO
Inventors: Anil K Saksena; Viyyoor M Girijavallabhan; Raymond G Lovey; Russel E Pike; Haiyan Wang; Yi-Tsung Liu; Ashit Kumar Ganguly; Frank Bennett
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1997-03-17
Publication date: 1997-03-17
Also published as: CA2197672A1; CN1161038A; DE69628117D1; NZ309281A; TW357146B; HUP9701690A2; CZ59497A3; CA2197672C; IL118464A0; AR002751A1; ATE240319T1; HK1008821A1; DE69628117T2; CN1073109C; EP0773941A1; PL319635A1; EP0773941B1; NO971218D0; MX9701229A; SK27097A3

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår tetrahydrofuran-anti-

fungale midler, (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalofenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)tetrahydrofuran-3-yl]metoksy]fenyl]-2,4-dihydro-2-[estere og etere av mono-

eller dihydroksysubstituerte (C4-C5 )-alkyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-substituerte, antifungale midler og salter derav, farma-

søytiske preparater inneholdende disse, og metoder for behand-

ling og/eller forhindring av antifungale infeksjoner i verter, innbefattende varmblodige dyr, spesielt mennesker med slike tetrahydrofuran-antifungale midler.

Internasjonal publikasjon nr. WO 89/04829 publisert

1. juni 1990, og US patentskrift 5 039 676 (A.K. Saksena et al.) beskriver (±)-cis- og (±)-trans-antifungale forbindelser representert ved formelen

hvori X = F, Cl; Z = lavere alkyl, (C2-C8)-alkanoyl eller fenyl substituert med 2-laverealkyl-3-okso-l,2,4-triazol-4-yl,

f.eks. (±)-cis- og (±)-trans-l-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]tetrahydro-4-furanyl]metoksy]-fenyl]-4-(1-metyletyl)piperazin. WO 89/04829 beskriver imid-

lertid ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Offentlig-eid Europa-patentpublikasjon nr. 05399381 publisert 5. mai 1993, beskriver f.eks. [(5R)-cis-4-[4-[4-[4-[ [5- ( 2,4-dihalofenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)tetra-hydrof uran-3-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl)-2,4-dihydro-2-(C^-C^)alkyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on-antifungale mid ler, men beskriver ikke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .

Janssen, US patentskrift 4 791 111, beskriver f.eks.

(+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on som er anvendbart som et antimikrobielt middel og med forøkt løse-lighet, men beskriver ikke forbindelsene ifølge foreliggende

oppfinnelse.

Internasjonal publikasjon nr. WO 95/17407 publisert 29. juni 1995, beskriver tetrahydrofuran-antifungale midler, (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalofenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)tetrahydrofuran-3-yl]metoksy]fenyl]-2,4-dihydro-2-[mono- eller dihydroksysubstituerte (C3-C8)-alkyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-substituerte, antifungale midler, farmasøytisk akseptable estere, etere og salter derav, farma-søytiske preparater inneholdende disse, og metoder for behandling og/eller forhindring av antifungale infeksjoner i verter, innbefattende varmblodige dyr, spesielt mennesker med slike tetrahydrofuran-antifungale midler.

Internasjonal publikasjon nr. WO 95/19983 publisert 27. juli 1995, beskriver azol-metylsubstituerte dioksolaner og tetrahydrofuraner, og som er angitt å være vannløselige og ha antifungal aktivitet.

Det foreligger et behov for bredspektrede, antifungale midler med forøkt løselighet og med en fordelaktig aktivitetsprofil for behandling av systemiske, fungale infeksjoner, spesielt Aspergillus, Candida, Cryptococcus og opportunistiske infeksjoner.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser representert ved formel I hvori X uavhengig er begge F eller begge Cl, eller én X er

uavhengig F og den andre er uavhengig Cl;

Rj er en rettkjedet eller forgrenet (C4-C5)-alkylgruppe substituert med én eller to grupper som er omdannbare

in vivo til hydroksygrupper,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fortrinnsvis er gruppen R1av formel I som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe, dvs. OH, en polyeterester, en fosfatester eller en aminosyreester.

I et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser representert ved formel II

hvori X uavhengig begge er F eller begge Cl, eller én X er

uavhengig F og den andre er uavhengig Cl;

hvori R2er en rettkjedet eller forgrenet (C4-C5)-alkylgruppe substituert med en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fortrinnsvis er R2i formel II en rettkjedet eller forgrenet C5-alkylgruppe substituert med en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe.

I et annet, foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved formel

III

hvori R5er

hvori Rner en aminosyreester derav,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse representert ved formel IV

hvori R9er —CH(C2H5)CH(R6)CH3el. —CH(CH3)CH(R6)CH3

hvori R6er en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til OH, og karbonene med stjernen (<*>) har R- eller S-absolutt konfigurasjon,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Den foretrukne gruppe R6i formel IV som er omdannbar in vivo til OH, er en aminosyreestergruppe.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og av de foretrukne ut-før el sesf ormer

Uttrykket "(C4-C5)-alkylgruppe substituert med én eller to hydroksygrupper" som anvendt her, betyr rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med 4 eller 5 karboner, innbefattende, men ikke begrenset til, n- og iso- n-, sek-, iso- og tert-butyl, og n-, sek-, iso-, tert- og neopentyl substituert med én eller to hydroksygrupper og innbefatter R- og S-stereoisomerer av slike (C4-C5)-alkylgrupper.

Uttrykket "hydroksysubstituert C4- eller C5-alkylgruppe" som anvendt her, betyr

hvori hvert karbon med stjernen (<*>) har R- eller S-absolutt konfigurasjon.

Uttrykket "gruppe som er omdannbar in vivo til OH"

betyr en gruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksylgruppe ved f.eks. hydrolyse og/eller med et enzym, f.eks. en esterase. Slike grupper innbefatter polyeterestere, fosfatestere, sulfatestere, heterosykliske estere, alkanoatestere, alkenoatestere, aminosyreestere og syreestere. Foretrukne grupper som er omdannbare in vivo til en hydroksylgruppe, er polyeteresterne, fosfatesterne og aminosyreesterne.

Uttrykket "etere" betyr (a) rettkjedede og forgrenede alkyloksygrupper med 1 til 20 karboner, fortrinnsvis 1 til 8 karboner, mer fordelaktig 1 til 6 karboner; (b) polyetylen-glykoler, f.eks. PEG200 til PEG10000, fortrinnsvis PEG200 til 5000; og (c) (Cj-Cg)-alkoksy- eller aryKCj-CeJ-alkoksygrupper av formelen -0-(CHR17 )g-Ar hvori R17er (C^-Ce) rettkjedet og forgrenet alkyl, og g = 0 til 6, fortrinnsvis 1 til 3, og Ar er fenyl, fenyl substituert med halogen, spesielt klor og fluor, eller med nitro, cyano og trihalometyl, spesielt tri-fluormetyl. ( Cx- C6)-alkoksy eller aryl-(C1-C6)-alkoksygruppene som er omdannbare, fremstilles ved den velkjente Williamson-etersyntese. Typisk egnede etergrupper innbefatter metoksy og benzoksy.

Uttrykket "estere" betyr (a) polyeterestere, (b) fosfatestere, (c) heterosykliske estere, (d) alkanoat- og alkenoatestere, (e) aminosyreestere, (f) syreestere og (g) sulfatestere.

Uttrykket "polyeterestere" som anvendt her, betyr de polyeterestere representert ved formelen

(OCHR7CHR7)t-0R8hvori R7er en rettkjedet eller

forgrenet ( Cx- C6)-alkylgruppe eller hydrogen, og s er et helt tall fra 1 til 6, fortrinnsvis er s = 1 til 3, og mer fordelaktig er s = 1; t er et helt tall fra 1 til 6; fortrinnsvis er t 1 til 3, og helst er t 2 eller 3.

R8er R7eller -(CHR7)s-C02R7; fortrinnsvis er R8CH3eller C2H5eller -CH2C02H eller -CH2C02CH3. Typisk egnede polyeterestere innbefatter -C0CH20(CH2CH20) 1CH3; -C0CH20(CH2CH20)2CH3og -COCH20(CH2CH20)3CH3.

Uttrykket "fosfatestere" som anvendt her, betyr de fosfatsyreestere representert ved formelen

hvori z er 0 eller 1; R7er som definert ovenfor og er fortrinnsvis H; n og f er uavhengig et helt tall fra 0 til 6, m er 0 eller 1, og W er H, CH2Ar eller og hvori Ar er som ovenfor definert. Typisk egnede fosfatsyrer og estere innbefatter hvori m = n = 1 til 4; eller

farmasøytisk akseptable salter derav.

Uttrykket "heterosyklisk ester" som anvendt her, betyr heterosykliske estere representert ved formelen

hvori R7er som ovenfor definert, W er et helt tall fra 1 til 5, fortrinnsvis er W 1 til 3; q og q' er uavhengig 1 til 4, og q + q' er fortrinnsvis lik 2, 3, 4 eller 5, og Y er CHR7, -0-, NH, NR7, S, SO eller S02. Typisk egnede, heterosykliske estere innbefatter

Uttrykket "alkanoat- og alkenoatestere" som anvendt her, betyr rettkjedede eller forgrenede alkanoat- eller alken-oatgrupper eventuelt substituert med en hydroksy- eller eter-gruppe, eller blandinger av slike alkanoater eller alkenoater.

Foretrukne alkanoatestere innbefatter acetat til dekanoat, spesielt acetat til butanoat. Foretrukne hydroksysubstituerte alkanoatestere innbefatter Cx- til C8-alkanoat substituert med én hydroksygruppe eller én C^-Cg-alkoksygruppe,

spesielt

Foretrukne alkenoatestere er C10-C20-alkenoater og innbefatter C14- til C18-alkenoater, slik som cis-7-heksadecenoat.

Uttrykket "aminosyreester" som anvendt her, betyr a-aminoalkanoyloksygrupper og innbefatter naturlige, dvs. (L)-a-aminosyreestergrupper, f.eks. esteren av glysin, dvs. 0C0CH2NH2, di- og polypeptidestere derav, f.eks. unaturlige a-aminosyreestergrupper slik som 0-CO-CH(NH2) (CH2)3C02H,

OCOCH (NH2) ( CH ) 2NH2, OCOCH( NH2) ( CH )3NH2

a-aminoalkanoater representert ved formelen -OCOCH(NR20R21 )R22 hvori R20og R21uavhengig er hydrogen eller (C^Cg) rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, eller R20og R21sammen med N danner en 4-, 5- eller 6-leddet ring eventuelt substituert med NR21, -0- eller -S-, og R22er H, CH3, CH20H, CH(0H)CH3, CH2SH, CH2C0NH2, -(CH2)2CONH2, CH(CH3)2. CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, (CH2)2SCH3. CH2,C02H, (CH2)2C02H, (CH2)4NH2, -CH2C6H5, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, eller (Cj-Cg) rettkjedede og forgrenede alkylgrupper eventuelt substituert med hydroksyl eller NR20R21. Foretrukne aminosyrer er de naturlige a-aminosyregrupper, dipeptider, f.eks. glysy-glysin, og a-aminoalkanoater hvori R20og R21hver er CH3. De mest foretrukne aminosyreestere er de som er avledet fra de naturlige a-aminosyrer, L-alanin, L-fenylalanin, glysin, L-leucin, L-isoleucin og L-valin. Uttrykket "syreester" som anvendt her, betyr de syreestere representert ved formelen

hvori

R7er som ovenfor definert, og k er et helt tall fra 1 til 8. Typisk egnede syreestere innbefatter oksal-, malon-, rav-, glutar- og adipinsyrer så vel som forgrenede disyrer, slik som

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en bredspektret, antifungal aktivitet i forskjellige in vitro bestemmelser mot Candida, andre gjær, dematofytter, flsper-gillus og opportunistiske fungi. De in vitro antifungale akti-vi tetstester ble utført via konvensjonelle kraftfortynnings-metoder i Sabouraud dekstrose-kraft("SDB")medium og Eagles minimale, essensielle medium ("EMEM") mot et stort antall fungi. De minimale, inhiberende konsentrasjoner ("MIC") ble målt etter 24, 48 og 72 timers tester. I mange tilfeller ble de minimale, fungicide konsentrasjoner ("MFCS") målt etter 48 og 72 timer.

Uttrykket "opportunistiske fungi" innbefatter Cryptococcus, Histoplasma. Blastomyces. Coccidioides, Fusarium,Mucor. Paracoccidioldes, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix. Pneumocystis, Trichosporon som vist ved in vivo aktivitet i en egnet dyreart, f.eks. mus, rotte eller kanin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forventet å utvise aktivitet overfor mange slekter og arter av protozoer, bakterier, gramnegative, grampositive, anaerobe, innbefattende Legionella. Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardneralla, Trichomonas og Trypano-soma.

De foretrukne forbindelser av formel III hvori Rner omdannbar in vivo til monohydroksysubstituerte C4- og C5-alkylgrupper, utviste følgende in vitro antifungal aktivitet i SDB mot 37 arter av Rspergillus, flavus, fumigatus og andre arter: geometriske, midlere MIC var i området $0,05 til <0,81(ug/ml) og geometriske, midlere MFC var i området 0,42 til23,78 ug/ml.

De mer foretrukne forbindelser av formel III hvori Rner en aminoestergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksysubstituert C5-alkylgruppe, utviste (1) glimrende antifungal aktivitet som målt ved geometrisk midlere MIC og MFC i forskjellige in vitro bestemmelser overfor C. albicans (N=26), C. Jcrusei (N=16), C. glabrata (N=9), C. tropicalis (N=4), C. stellatoidea (N=l), C. neoformans (N=3) og av dermatofyttene, T. rubrum, T. mentagrophytes og T. tonsur ans (N=6) (etter 48 eller 78 timer) sammenlignet med fluconazol, så vel som (2) glimrende antifungal aktivitet i følgende in vivo modeller: en Rspergillus flavus og fumigatus (fire stammer) i en pulmonar, immunkompromittert musemodell (P0-1XDX4D) sammenlignet med andre azoler, f.eks. itraconazol, og i en Candida albicans (fire stammer) systemisk modell med normale og kompromitterte mus (P0-1XDX4D) sammenlignet med andre azoler, f.eks. fluconazol. De foretrukne forbindelser av formel IV hvori Rg er

*

-CH( C2H5 )CH( R6 )CH3, hvori R6er en gruppe som er omdannbar in vivo til OH, utviste glimrende antifungal aktivitet som er sammenlignbar med de foretrukne forbindelser av formel V hvori R10er en hydroksygruppe, slik som de som er oppført i tabellene Q, R og S.

Den in vivo orale, antifungale aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med azolantifungale midler, f.eks. fluconazol i en Rspergillus pulmonar infeksjonsmodell i mus. Prosedyren ifølge David Loebenberg et al. "In vitro and In vivo Activity of Sch 42427, The Active Enantiomer of the Antifungal Agent Sch 39304", An-timicrobial Agents and Chemotherapy, (1992), 36, 498-501, ble anvendt. DenRspergillus flavus pulmonare modell er også beskrevet i Europa-patentsøknad nr. 0539 938AI publisert 5. mai 1993.

De foretrukne forbindelser av formel III utviste glimrende antifungal in vitro aktivitet i SDB mot 37 arter av Aspergillus med (a) geometriske, midlere MIC på <0,05 til <0,81 sammenlignet med fluconazol (geometriske, midlere MIC

>32 og (b) med geometriske, midlere MFC på <0,42 til >3,78 sammenlignet med fluconazol (geometriske, midlere MFC >32).

Tabellene Q, R og S i det etterfølgende viser den glimrende antifungale aktivitet in vivo av hydroksyderivater avledet fra tre foretrukne forbindelser av formel III sammenlignet med fluconazol. Tabell Q utviser slik antifungal aktivitet som prosenten av stammer av forskjellige fungi med MIC

<1 ug/ml for de tre foretrukne forbindelser av formel III sammenlignet med fluconazol. Tabell R viser den antifungale ak-

tivitet som prosent av de samme stammer med MFC <1 ug/ml. Tabell S viser in vitro MIC 90-verdiene for hydroksyderivater avledet fra de tre foretrukne forbindelser av formel III mot de samme organismer oppført i tabell Q og R.

Den mest foretrukne forbindelse av formel III hvori R5 =

utviste gjennomført høyere serumnivåer i mus, rotter, hunder og aper etter oral dosering med en metylcelluloseformulering sammenlignet med azoler av lignende struktur, og utviste også meget lange serumhalveringstider etter O.D.-dosering med god vevsfordeling. Den ovenfor angitte, mest foretrukne forbindelse av formel III er ikke en fremkaller av forskjellige cyto-krome P-450-leverlegemiddelmetaboliserende enzymer etter oral administrering i en in vivo rottemodell.

De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse av formel III eller IV er løselige og/eller suspen-derbare i et vandig medium egnet for IV eller oral administrering og utviser også glimrende in vivo antifungal aktivitet overfor et bredt område av fungi etter oral og parenteral, f.eks. IV-administrering i mus, rotter, hunder og aper. De foretrukne grupper som er omdannbare in vivo til de tilsvarende alkoholer, har en løselighet i vandig medium på minst ca.

1 til 50 mg/ml, fortrinnsvis større enn eller lik ca.

10 mg/ml, og mer fordelaktig fra ca. 20 til ca. 50 mg/ml. De foretrukne estere og etere av formel IV er angitt nedenfor hvori R9er:

Massespektraldataene angitt her som M<*>, er moderioner som ble bestemt ved hurtig atombombardement(FAB)teknikk og representerer [M+H+] , dvs. {molekylærion+1}-topper.

De mer foretrukne estere angitt ovenfor, er vannløse-lige (f.eks. >10 mg/ml) og er lett omdannbare in vivo til de tilsvarende alkoholforbindelser av formel V hvori R10er

De mest foretrukne estere er omdannbare in vivo til alkoholer og innbefatter de forbindelser av formel IV hvori R9

De antifungale forbindelser ifølge oppfinnelsen representert ved formel I, har R-absolutt stereokjemisk konfigurasjon ved karbonet i tetrahydrofuranringen som bærer dihalofenyl- og 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetylgruppene, og CH2OY-gruppen har "cis"-stereokjemisk konfigurasjon i forhold til 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetylgruppen. Se formel I nedenfor. og Y =

hvor Rx er en rettkjedet eller forgrenet (C4-C5)-alkylgruppe substituert med én eller to grupper som er omdannbare in vivo til hydroksygrupper som fortrinnsvis eksisterer som en enkelt stereoisomer, men blandinger av stereoisomerer tas også i betraktning innen oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene av formel I er generisk, men ikke spesifikt angitt som "cis"-serien, type ii, i spalte 9, linjene 59-68 i Saksena et al., USP 5 039 676, og eksempel 68 i spalte 5, linje 16 til spalte 52, linje 44.

Generelle synteseprosesser

Forbindelsene med C4- og Cs-hydroksysubstituert alkylgruppe som er anvendbare for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved anvendelse av den sekvens av trinn som er illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjemaer I-VI. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved anvendelse av forbindelse 20F i reaksjonsskjerna II, og IV-VI i reaksjonsskjerna VII til X1B. I reaksjonsskjerna I fremstilles forbindelse 3 lett fra den kommersielt tilgjengelige forbindelse 1 i henhold til eksempel la, lb og lc. Forbindelse 4 fremstilles ved omsetning av L(+)-dietyltartrat ("L-DET") og molekylsiler i nærvær av titan-tetra-isopropoksid (i-PrO)4Ti i et aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, ved en temperatur på 0 til -35 °C. Se f.eks. T. Katsuki, K.B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc, 102, 5974 (1980) og 103, 464 (1981). Et oksidasjonsmiddel, f.eks. tert-butylhydroperoksid ("TBHP") tilsettes til denne reaksjonsblanding (trinn d i reaksjonsskjerna I). Forbindelse 3 tilsettes, og forbindelsen av formel 4 (når L( + )-dietyltartrat anvendes) fremstilles. Omsetning av forbindelse 4 med 1H-1,2,4-triazol i nærvær av sterk base, f.eks. NaH i et aprotisk løsningsmiddel, slik som DMF, ved 0-80 °C, gir diolforbindel-sen av formel 5. Den primære hydroksygruppe i forbindelse 5 omdannes til en forlatende gruppe, f.eks. mesylat eller tosylat (forbindelse 6) ved omsetning av 5 med f.eks. mesylklorid ("MsCl") i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid i nærvær av base, f.eks. trietylamin ("Et3N"). Forbindelse 6 behandles med sterk base, f.eks. natriumhydrid (NaH) i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. DMF ved romtemperatur, for å gi oksiranforbindelse 7. Omsetning av 7 med dietylmalonat i nærvær av sterk base, f.eks. natriumhydrid i et aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. DMSO ved 25-75 °C, gir laktonet 8. Reduksjon av 8 med et metallhydrid, f.eks. litiumborhydrid (LiBH4) i en alkohol, f.eks. etanol (EtOH), gir triolen 9. Omdannelse av de to primære alkoholer av 9 til forlatende grupper (mesylater eller tosylater) ved omsetning av 9 med overskudd av tosylklorid i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. THF, i nærvær av base, f.eks. Et3N, gir ditosylat 10. Forbindelse 10 bringes i kontakt med sterk base, f.eks. NaH i et aprotisk løsningsmid-del, slik som toluen, ved forhøyede temperaturer og 100-120 °C for å gi en blanding av to tosylater (cis og trans) som separeres ved kromatografi for å gi cis-tosylatet 11. Omsetning av forbindelse 11 med alkoholer HOY i nærvær av sterk base, slik som NaH i et aprotisk løsningsmiddel, slik som DMSO ved en temperatur på 25-75 °C, gir C4- og C5-hydroksysubstituerte alkylgruppeforbindelser som er anvendbare for fremstilling av forbindelsene av formel I.

Reaksjonsskjerna II tilveiebringer et alternativt reaksjonsskjerna for å oppnå forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Omsetning av forbindelse 11 med den kommersielt tilgjengelige forbindelse 12 i nærvær av NaH gir forbindelse 13. Hydrolyse av N-acetylgruppen i 13 utføres med en sterk base, slik som NaOH i nærvær av n-BuOH for å gi forbindelse

14. Det skal bemerkes at istedenfor N-acetylgruppen i forbindelse 12 kan enhver annen baselabil gruppe, slik som N-formyl, N-benzoyl etc, anvendes for å gi de tilsvarende N-formyl- og N-benzoylderivater av forbindelse 13. Omsetning av 13 med p-klornitrobenzen i nærvær av en saltsyreutvasker slik som K2C03, gir nitroforbindelsen 15. Katalytisk reduksjon av 15 i nærvær av en platina- eller palladiumkatalysator gir aminet 16. Behandling av 16 med fenylklorformiat i nærvær av pyridin gir uretanmellomprodukt 17. Omsetning av 17 med hydrazin gir semikarbazid 18 som sykliseres i nærvær av formamidinacetat for å danne nøkkeltriazolon 19. Alkylering av 19 i henhold til eksempel 19 og 20 gir forbindelsene av struktur 20F, innbefattende C4- og Cs-hydroksysubstituerte alkylgruppeforbindelser som er anvendbare for å fremstille forbindelsene av formel I

hvori Rx er som ovenfor definert.

Reaksjonsskjerna III tilveiebringer en stereospesifikk adgang til cis-alkohol 26 og cis-tosylat 11 ved anvendelse av enzymkjemi. Eksempelvis gir omsetning av triolen 9 med etylacetat i nærvær av svinepankreatisk lipase et enkelt monoace-tat 21. Den gjenværende, primære hydroksygruppe i 21 beskyttes med en syrelabil gruppe, slik som tetrahydropyranylgruppe, for å gi en forbindelse slik som 22. Hydrolyse av acetoksygruppen i 22 utføres med en base slik som KOH som gir 23. De gjenværende trinn er: (i) tosylering av forbindelse 23 for å gi 24; (ii) syklisering av 24 i nærvær av NaH for å gi 25; (iii) av-beskyttelse av THP-eter i 25 under anvendelse av en syrekata-lysator slik som p-toluensulfonsyre (for å gi 26), etterfulgt av tosylering av den resulterende 26 for å gi nøkkelmellom-produkt 11.

En detaljert beskrivelse av en foretrukket fremstilling av nøkkelmellomproduktet er angitt i US patentsøknad, serienr. 08/055 268, innlevert 30. april 1993, som herved er inkorporert ved referanse.

Reagenser: (a) NaOAc; (b) Wittig-reaksjon; (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i-Pr)4Ti; (e) NaH, 1,2,4-triazol, DMF; (f) MsCl, Et3N, CH2C12, 0-5 °C; (g) NaH, DMF; (h) NaH, dietylmalonat, DMSO, 50-55 °C; (i) LiBH4, EtOH; (j) TsCl, Et3N, DMAP, CH2C12-THF (1:1, v/v); (k) NaH, toluen, 100 °C; (1) Kromatografi; (m) NaOY, DMSO.

Reagenser: (a) NaH, DMF; (b) NaOH, n-BuOH; (c) p-Cl-C6H4N02, K2C03, DMSO; (d) H2, Pt-C; (e) C6H5OCOCl, pyridin, CH2C12; (f) NH2NH2-H20, H20, dioksan; (g) formamidinacetat, DMF, 80 °C; (h) i henhold til eksempel 19 og 20.

Reagenser: (a) Svinepankreatisk lipase, EtOAc; (b) dihydro-pyran, H\ CH2C12; (O KOH; (d) tosylklorid, pyridin; (e) NaH, toluen; (f) H20, metanol, H'; (g) tosylklorid, pyridin.

(a) pyrrolidin, r.t., 24 h; (b) R<4X->X, NaH, DMF; (c) "RED-AL", toluen, -20 °C; (d) H2NNHCH0, MeOH; (e) R<2x>MgBr, Et20, -10 °C til r.t., 24 h; (f) 17F i reaksjonssk jerna V og prosedyre i eksempel 32d; (g) H2, Pd, HC00H, 80 °C.

Reagenser:

DCCD, DMAP, CH2CI2; (b) HC! i dioksan Hvor R'= CH3l C2H5f H; R2= H, CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2SH, CH2CONH2, CH2CH2CONH2, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH2SMe. CH2COO-, sulfatester; og P = N-tert-butoksykarbonyl (N-t-Boc), eller N-karbobenzyloksy (N-Cbz) Reagenser: (a) 2,2,2-trikloretand; (b) sølvdibenzylfosfat; (c) Zn, HOAc-THF; (d) S0C12; (e) 20F, (f) H2, 10% Pd-C; (g) 2 ekv. N-metylglukamin. Reagenser: (a) 2,2,2-trikloretanol, DCCD, DMAP; (b) N-bromsuc-cinimid; (c) sølvdibenzylfosfat; (d) Zn, HOAc-THF; (e) 20F, DCCD, DMAP; (f), H2, 10% Pd-C; (g) 2 ekv. N-metylglukamin.

Reaksjonsskjerna IV tilveiebringer en ytterligere reaksjonssekvens for å oppnå de C4- og C5-hydroksysubstituerte forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelse 27 fremstilles fra metyleteren av forbindelse 12 i reaksjonsskjerna II ved at metyleteren av 12 underkastes reaksjonene i trinn a til g i reaksjonsskjerna II. Omsetning av forbindelse 27 med vandig HBr eller BBr3gir fenolisk forbindelse 28. Omsetning av forbindelse 28 med én ekvivalent NaH og etterfølgende behandling med f.eks. 2-(trimetyl)silyletoksymetylklorid ("SEM-C1") og DMF ved omgivende temperatur gir SEM-beskyttet forbindelse 29. Deprotonering av forbindelse 29 med NaH etterfulgt av omsetning av det således dannede anion med tosylat 11 i DMF eller DMSO ved forhøyede temperaturer gir forbindelse 30. Den nitro-genbeskyttende gruppe av 30, f.eks. SEM, fjernes ved behandling med f.eks. 6 N HC1 i metanol ved omgivende temperaturer i 3 timer for å gi forbindelse 19. Forbindelse 19 behandles med NaH og DMSO ved 20 °C i 3/4 time og alkyleres deretter med RXX for å gi forbindelse I. I R:X er Rx en C3-C8-gruppe med minst én beskyttet hydroksygruppe, f.eks. 0-SEM, og X' er en forlatende gruppe, f.eks. brosylat. Fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe fra forbindelse 31, f.eks. 0-SEM, utføres f.eks. med 6 N HC1 i metanol for å gi C4-C5-hydroksysubstituerte alkylgruppeforbindelser som er anvendbare for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen av formel I.

Reaksjonsskjema V tilveiebringer en foretrukket rute for fremstilling av mellomproduktene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt i reaksjonsskjema II. Natriumsaltet av forbindelse 31 fremstilt ved omsetning av (4-[4-(4-nitrofen-yl)-l-piperazinyl]fenol med NaH i vannfritt DMSO ved 50-60 °C 1 30 minutter, omsettes med 2,4-difluorfenyltosylat 11F (forbindelse 11 i reaksjonsskjema II hvori X=F) i 1 time ved 50-70 "C som etter flashsilikakromatografi eller krystalliser-ing gir forbindelse 15F (forbindelse 15 i reaksjonsskjema II hvori X=F). Reduksjon av 15F ved hydrogenering i nærvær av 5% Pd/C i etanol inneholdende 1 N HC1, gir aminoforbindelse 16F (forbindelse 16 i reaksjonsskjema II hvori X=F). Omsetning av 16F med fenylklorformiat i vannfritt pyridin ved 0-5 °C i 2 timer gir fenylkarbamat 17F (forbindelse 17 i reaksjons skjema II hvori X=F). Omsetning av 17F med hydrazinhydrat i 1,2-dimetoksyetan ved 80 °C i 4 timer gir semikarbazid 18F (forbindelse 18 i reaksjonsskjema II hvori X=F). Omsetning av 18F med formamidinacetat og Et3N i 2-metoksyetanol under tørt argon i omrørt reaktor ved 80 °C over natten gir 3H-1,2,4-triazol-3-on 19F (forbindelse 19 i reaksjonsskjema II hvori X=F). Omsetning av forbindelse 19(f) med RrX i henhold til prosedyren i reaksjonsskjema IV gir de C4-C5-hydroksysubstituerte forbindelser 20F som er anvendbare for å fremstille forbindelsene av formel I.

Reaksjonsskjema VI tilveiebringer en alternativ, stereoselektiv rute for fremstilling av mellomproduktene for foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelse 35 (f.eks. S-melkesyremetylester) bringes i kontakt med overskudd av pyrrolidin i metylenklorid i 24 timer ved romtemperatur for å gi amid 36. Omsetning av 36 og NaH med f.eks. benzylhalo-genid i DMF gir 37. Selektiv reduksjon av amid 37 med en 3,4 M løsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid ("RED-Al") i toluen ved -20 °C gir aldehyd 38. Omsetning av aldehyd 38 med H2NNHCH0 i metanol gir 39 som omsettes med et Grignard-reagens, f.eks. etylmagnesiumbromid i tørr eter ved en temperatur på -10 °C til romtemperatur i 24 timer for å gi 40 hvori forholdet mellom S,S-isomeren: S,R-isomer er 94:6. Når Grignard-reaksjonen utføres i nærvær av 1,2 ekvivalenter bis-(trimetylsilyl)acetamid, er SS- til SR-forholdet 99:1. Forbindelse 40 omsettes med forbindelse 17F i reaksjonsskjema V i toluen i nærvær av DBU (1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en) i 6 timer ved 80 °C. Syklisering utføres ved å heve temperaturen til 100-110 °C og opprettholde denne temperatur over natten. Etter rensing via TLC erholdes 20F. Behandling av 20F med hydrogen og palladium-sort i metanol inneholdende maursyre oppvarmet til 60 °C, gir det urene produkt som isoleres og renses (via TLC) for å gi forbindelse 20F, dvs. forbindelsen av formel V hvori

Omsetning av Grignard-reagenset på propanimin 39 gir 40 hvori den absolutte stereokjemi fremkalt ved det nye, kirale senter i 40, er hovedsakelig den samme (dvs. S) som den ved det kirale karbon i 39. Med uttrykket "hovedsakelig den samme" som anvendt her, menes at forholdet S:S til S:R (i f.eks. 40) er større enn 9:1, er fortrinnsvis større enn 15:1 og er helst 99:1.

Massespektraldataene angitt her som M<+>, er moderioner som ble bestemt ved hurtig atombombardement(FAB)teknikk og representerer [M+H<+>], dvs. {molekylærion+1}-topper.

Man anser at reaksjonsskjema I-VI angir de foretrukne fremgangsmåter for å fremstille C4-C5-alkoholmellomproduktene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Andre fremgangsmåter for fremstilling av alkoholmellomproduktene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US patentsøknad, serienr. 08/425 129, innlevert 04/19/95 og serienr. (Attorney's Docket No. CD0475) innlevert 04/19/95; og disse to patentsøknader er herved inkorporert ved referanse.

Reaksjonsskjema VII tilveiebringer en generell metode for fremstilling av polyeteresterne ifølge foreliggende oppfinnelse. Alkoholatet av alkoholeter 42, f. eks. CH3 (0CH2CH2 )30H, dvs. 42 hvori R7= H og t = 3, fremstilles ved omsetning av 42 med overskudd av sterk base, f.eks. NaH i en vannfri eter, f.eks. THF ved isbadtemperaturer. Den således dannede reaksjonsblanding omrøres i flere timer, dvs. 2 eller flere, og natriumsaltet av syre 43, f.eks. natriumsaltet av kloreddik-syre (43 hvori LG er et halogen (Hal), f.eks. = Cl, R7= H og s = 1) tilsettes. Den således dannede reaksjonsblanding om-røres ved isbadtemperaturer, og omrøringen fortsettes mens temperaturen tillates å stige til romtemperatur. Vann tilsettes forsiktig til reaksjonsblandingen, og polyetersyre 44 separeres og renses ved konvensjonelle teknikker.

Til en løsning av 44 i CH2C12tilsettes 1,3-1,5 ekvivalenter av basen 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ("DMAP") og 20F hvori

Temperaturen på den således dannede reaksjonsblanding redus-eres ved hjelp av et isbad, og 1,3-1,5 ekvivalenter disyklo-heksylkarbodiimid ("DCCD") tilsettes. Den således dannede reaksjonsblanding omrøres kontinuerlig mens temperaturen tillates å stige til romtemperatur. Disykloheksylureautfellingen fjernes, og det urene produkt isoleres ved konvensjonelle teknikker. Det således dannede residuum renses ved kromatografi på silikagel under dannelse av den rene forbindelse [M + H]<*>= 906 ved FAB. Ved egnet substitusjon av forskjellige utgangsmaterialer 42 og 43 ble forbindelsene 45 oppført i tabellen for reaksjonsskjema VII, fremstilt. MS-verdiene for produktene oppført under 45 i tabellen for reaksjonsskjema VII, ble målt ved hurtig atombombardement ("FAB").

Reaksjonsskjema VIII A-C illustrerer de generaliserte metoder for fremstilling av fosfatesterne ifølge oppfinnelsen. Reaksjonsskjema VIIIA tilveiebringer en metode for fremstilling av fosfatestere av formel IV hvori R6er

ogz=m=n=0. Forbin-

delse ZOF i reaksjonsskjema II i metylenklorid ved romtemperatur omsettes med 1,5 ekvivalenter N,N-diisopropyldibenzylfos-foramid og 3 ekvivalenter av en base slik som tetrazol, etterfulgt av 1,5 ekvivalenter tert-butylperoksid (3 M i isooktan) i flere timer. Reaksjonsforløpet følges ved TLC (5% metanol :EtOAc v:v) på silikagel. Det urene produkt i EtOAc vaskes med natriumtiosulfat og renses under anvendelse av standardteknikker for å gi dibenzylfosfatesteren 46. Dibenzylestergruppene av 46 fjernes for å gi 47 ved behandling av 46 opp-løst i like volumer etanol og iseddik i nærvær av 10% Pd/C under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i en omrørt reaktor over natten. Reaksjonen fortsettes inntil ikke noe utgangsmateriale finnes ved TLC (eller NMR). Katalysatoren fjer-

nes ved filtrering, og den urene fosfatester 47 renses ved standardteknikker. Behandling av 47 i metanol ved romtemperatur med to ekvivalenter base, f.eks. NMG (eller Et3N) gir 47-2NMG. Forbindelsene 46 og 47 fremstilt i henhold til reaksjonsskjema VIIIA, er oppført i tabellen for reaksjonsskjema

VIIA.

Reaksjonsskjema VIIIB illustrerer fremstilling av

fosfatestere av formel IV hvori

z=m=logn=0. Forbindelse 20F oppløst i metylenklorid, behandles med 1,3 ekvivalenter DMAD, 1,3 ekvivalenter DCCD og 1,3 ekvivalenter av syren 49 av formelen f.eks. H02C(CH2)4Br, dvs. z = 1, n = 4, R7= H, og den forlatende gruppe LG er Hal, f.eks. Br. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur inntil ikke noe utgangsmateriale finnes ved TLC, og rensing av det urene produkt gir bromid 50, et hvitt, fast materiale hvori

Bromidet 50 i benzen oppvarmes til 80 °C over natten med

1,5 ekvivalenter sølvdibenzylfosfat (tilgjengelig fra Sigma Chemical Co., St. Louis). Reaksjonsblandingen avkjøles og vaskes med vandig base, f.eks. K2C03. Det urene produkt separeres og renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi dibenzylfosfatesteren 51. Behandling av 51 i etanol/iseddik med 10% Pd/C under en hydrogenatmosfære over natten ved romtemperatur gir fosfatester 52. Behandling av 52 i metanol med to ekvivalenter base, f.eks. NMG (eller Et3N) gir 52-2NMG.

Reaksjonsskjema VIIIC tilveiebringer en alternativ prosedyre for fremstilling av fosfatestere av formel IV hvori R6er som definert ovenfor for reaksjonsskjema VIIIB og z = 1 og n = 1. Benzyleteren av metylacetat 53 i metanol-vann og overskudd av base, f.eks. K2C03, omrøres over natten ved romtemperatur for å gi benzyleteren 54. Omsetning av en løsning av 20F og 54 i metylenklorid med 1,3-1,5 ekvivalenter DCCD og DMAP ved romtemperatur over natten gir ester 55. Benzyleter-gruppen av 55 fjernes ved behandling med overskudd av 10% Pd/C i etanol-iseddik under en hydrogenatmosfaere ved romtemperatur over natten. Rensing av det urene produkt gir 56. Behandling av 56 med 1,5 ekvivalenter l^N-diisopropyldibenzylfosforamid og 3 ekvivalenter tetrazol, og etterfulgt av 1,5 ekvivalenter tert-butylperoksid i henhold til prosedyren i reaksjonsskjema VIIIB gir dibenzylester 57. Fjerning av dibenzylgruppene med 10% Pd/C i etanol-iseddik under hydrogenatmosfaere gir (som beskrevet ovenfor) fosfatester 58. Behandling av 58 med to ekvivalenter base, f.eks. NMG, gir 58-2NMG.

Ytterligere fosfatestere ifølge oppfinnelsen av formelen

hvori z = m = 1, n=l eller 2, f = 0 eller 1, og W = H, slik som de som er oppført i tabellen for reaksjonsskjema VIIIC, fremstilles fra forbindelse 20F hvori Rx er den samme som den som ble anvendt i reaksjonsskjema VIIIA ved anvendelse av ek-vivalente mengder av utgangsmaterialer 54a og 54b istedenfor forbindelse 54, og deretter å følge prosedyrene vist i reaksjonsskjema VIIIC. Reaksjonsskjema IX illustrerer fremstilling av heterosykliske estere ifølge oppfinnelsen. Forbindelse 20F hvori

oppløst i metylenklorid, omsettes

med forbindelse 62 (Hal = Br eller Cl, w = 1-5, f.eks. C1-CH2-C0C1) i nærvær av en base, slik som pyridin, ved en temperatur på 0-5 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen anbringes i et kjøle-skap over natten. Ytterligere forbindelse 62 og base kan til-

settes, om nødvendig, og reaksjonen fortsettes inntil ikke noe 20F er til stede ved TLC. Rensing av det urene produkt ved kolonnekromatografi på silikagel gir ren 59 (w = 1, Hal = Cl). Omsetning av 59 med overskudd av den nitrogenheterosykliske

forbindelse 60 (f.eks. Y = NH, R7= H og q = 4) ved en temperatur på 50-60 °C i 1 time gir 61. Substitusjon av den nitrogenheterosykliske forbindelse 60 med fem- og seks-leddede forbindelser, f.eks. morfolin, N-metylpiperidin, gir forbindelsene

oppført i tabellen under reaksjonsskjema IX.

Reaksjonsskjema X illustrerer fremstilling av aminosyreesterne ifølge oppfinnelsen. Forbindelse 20F bringes i kontakt med overskudd av N-(butoksykarbonyl a-aminosyre eller a-aminoalkanoat) i nærvær av DCCD og DMAP i et aprotisk løs-ningsmiddel, slik som CH2C12ved 0 ° til 25 °C. Reaksjonen føl-ges ved TLC, og ytterligere a-aminosyre og DCCD tilsettes, om nødvendig, for å sikre at utgangsmaterialet 20F fullstendig omdannes til aminosyreesterderivat 64. Forbindelse 64 behandles med HC1 i dioksan for å gi en a-aminosyreester som syread-disjonssalt 65. Rensing av de urene produkter utføres ved standardteknikker. Når karbobenzoksy anvendes som den beskyttende gruppe, anvendes hydrogen over palladium-sort for å fjerne den beskyttende gruppe i trinn b. Andre beskyttende grupper kan anvendes, slik som de som er beskrevet i "Pro-tective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Green og P.G.M. Wuts. John Wiley and Sons 1991, NY, s. 97-98 eller 389-394.

Reaksjonsskjema XIA og XIB illustrerer fremstilling av ytterligere fosfatestere ifølge oppfinnelsen av formelen

hvori z = f = m = 1, n = 0 eller 1, og W = H.

I reaksjonsskjema XIA behandles benzoylbromid 70 med 2,2,2-trikloretand for å gi den tilsvarende trikloretylester. Behandling av trikloretylesteren med overskudd av sølvdiben- zylfosfat under betingelser lik de som anvendes i reaksjonsskjema VIIIC, omdanner benzylbromidet til en dibenzylfosfatester. Fjerning av trikloretylestergruppen utføres ved anvendelse av sink i eddiksyre-THF for å gi dibenzylfosfatesteren 72. Behandling av 72 med tionylklorid gir det tilsvarende syreklorid som bringes i kontakt med en løsning av 20F i metylenklorid under betingelser for trinn 1 i reaksjonsskjema VIIIC for å gi ester 74. Fjerning av dibenzylestergruppene av 74 med 10% Pd/C under en hydrogenatmosfaere som beskrevet i reaksjonsskjema VIIIA, gir den tilsvarende fosfatester som behandles med to ekvivalenter base, f.eks. NMG, for å gi 76. I reaksjonsskjema XIB forestres 2-metylfenyleddiksyre 80 med 2,2,2-trikloretanol, og den således dannede ester omdannes til det tilsvarende benzylbromid ved behandling med N-bromsuccin-imid. Behandling av benzylbromidet med overskudd av sølvdiben-zylfosfat under betingelser ifølge reaksjonsskjema VIIIC gir den tilsvarende dibenzylfosfatester. Fjerning av trikloretylestergruppen utføres med sink i eddiksyre-THF for å gi diben-zylf osf at 82. Behandling av en løsning av 82 og 20F (hvori Rx er det samme som i reaksjonsskjema VIIIA) med DCCD og DMAP gir den tilsvarende fosfatester. Behandling av fosfatesteren med to ekvivalenter NMG gir forbindelse 84.

Alkanoat- og alkenoatesterne av 20F fremstilt hen-siktsmessig ved standard synteseteknikker (f.eks. ved omsetning av anhydridet eller syrehalogenidet av alkansyren eller alkensyren i nærvær av base, f.eks. pyridin), gir alkanoatet eller alkenoatene av forbindelsene av formel I.

Sulfatesterne kan fremstilles ved omsetning av alko-holforbindelsene av formel I til IV med svoveltrioksid i nærvær av overskudd av pyridin ved temperaturer på 70 °-90 °C i minst 2 timer i henhold til prosedyren ifølge R.M. Moriarty et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, nr. 44, s. 8103-8106

(1994).

De tilsvarende alkoholiske forbindelser av formel I kan også fremstilles ved omsetning av forbindelse 11 med alkoholer av formel HOY i nærvær av en sterk base, f.eks. NaH i et aprotisk løsningsmiddel, slik som DMSO.

(R)-"tosylat"-serier

Se eksempel 15

hvori X = F eller Cl

og Rx = en (C4-C5)-alkylgruppe substituert med én eller to hydroksygrupper.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel I, utviser bredspektret, antifungal aktivitet i konvensjonelle, antifungale screeningstester mot humane og animalske patogener, slik som de følgende: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea. Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophy-ton, Trichosporon, Sporothrix og Pneumocysitis.

De foretrukne forbindelser av formel IV utviser topisk, oral og parenteral, antifungal aktivitet i in vivo tester i dyr, og slik aktivitet er uventet bedre enn den til eksis-terende, antifungale midler, f.eks. itraconazol og fluconazol, så vel som den til de azolforbindelser som er spesifikt beskrevet av Saksena et al. i US patentskrift 5 039 676 og internasjonal publikasjon nr. WO 93/09114.

De antifungale forbindelser av formel I og farmasøyt-iske preparater ifølge oppfinnelsen er forventet å utvise an-tiallergisk, antiinflammatorisk og immunomodulerende aktivi-teter, bredspektret, antiinfeksiøs aktivitet, f.eks. antibak-teriell, antiprotozoal og antihelmintisk aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et preparat for behandling eller forhindring av fungale infeksjoner, omfattende en antifungalt effektiv mengde av en forbindelse representert ved formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel derfor.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde en fungicidalt effektiv mengde av andre antifungale forbindelser slik som en celleveggaktiv forbindelse. Uttrykket "celleveggaktiv forbindelse" som anvendt her, betyr enhver forbindelse som interfererer med den fungale cellevegg og innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelser slik som papulacandiner, echinocandiner og aculeaciner så vel som fungale cellevegginhibitorer slik som nikkomyciner, f.eks. nikkomycin K og andre som er beskrevet i US patentskrift 5 006 513 som herved er inkorporert ved referanse.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter.

De foretrukne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er ikke-toksiske syreaddisjonssalter dannet ved tilsetning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen av en beregnet mengde av en uorganisk syre, slik som HC1, HBr, H2S04, HN03eller H3P04, eller av en organisk syre, slik som en alkyl-eller arylsulfonsyre, slik som metansulfonsyre, isitionsyre, para-toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre og lignende.

De farmasøytisk akseptable baser som er funnet egnet for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, er de som danner farmasøytisk akseptable salter av de sure farmasøytisk akseptable estere av de antifungale forbindelse av formel I, II, III eller IV, og innbefatter egnede, organiske og uorganiske baser. Egnede, organiske baser innbefatter primære, sekundære og tertiære alkylaminer, alkanolaminer, aromatiske aminer, alkylaromatiske aminer og sykliske aminer. Eksempler på organiske aminer innbefatter de farmasøytisk akseptable baser valgt fra klorprokain, prokain, piperazin, glukamin, N-metylglukamin, N,N-dimetylglukaminetylendiamin, dietanolamin, diisopro-pylamin, dietylamin, N-benzylendiamin, dietanolamin, diisopro-pylamin, dietylamin, N-benzyl-2-fenyletylamin, N-n'dibenzyl- etylendiamin, cholin, clemizol, trietylamin ("ET3N"), tris-(hydroksymetyl)aminometan eller D-glukosamin. De foretrukne, organiske baser innbefatter N-metylglukamin ("NMG"), dietanolamin og tris(hydroksymetyl)aminometan ("TRIS"). Anvendelse av to ekvivalenter NMG ifølge oppfinnelsen er mer foretrukket. De egnede, uorganiske baser innbefatter også alkalimetallhydrok-sider slik som natriumhydroksid.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan tilpasses for enhver administreringsmåte, f.eks. for oral, parenteral, f.eks. SC, IM, IV og IP, topisk eller vaginal administrering eller ved inhalering (oralt eller intranasalt). Slike preparater formuleres ved kombinering av forbindelsen av formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelse I med en egnet, inert, farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

Eksempler på egnede preparater innbefatter faste eller væskeformige preparater for oral administrering, slik som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, løsninger, stikkpiller, poser, pastiller, suspensjoner eller emulsjoner. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, oppløselig-gjørere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablettoppbrytende midler, og den kan også være et innkaps-lende materiale. I pulvere er bæreren et finoppdelt, fast materiale som foreligger i blanding med den finoppdelte, aktive forbindelse. I tabletten blandes den aktive forbindelse med bærer med de nødvendige bindende egenskaper i egnede pro-porsjoner og sammenpresses i den ønskede form og størrelse.

Topiske doseringsformer kan fremstilles i henhold til prosedyrer velkjente innen faget og kan inneholde et utall bestanddeler, eksipienser og additiver. Formuleringene for topisk bruk innbefatter salver, kremer, lotions, pulvere, aerosoler, pessarer og spray.

For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og de aktive bestanddeler dispergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i former av egnet størrelse, tillates å avkjøle og derved stivne.

Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon. Væskeformige preparater kan også formuleres i oppløsning med en egnet mengde av et hydroksypropyl a-, p- eller ysyklo-dekstrin med 2 til 11 hydroksypropylgrupper pr. molekyl av syklodekstrin, polyetylenglykol, f.eks. PEG-200 eller propylenglykol, hvilke løsninger også kan inneholde vann. Vandige løsninger egnet for oral bruk, kan fremstilles ved tilsetning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargestoffer, smaksmidler, stabiliseringsmidler, søtningsmidler, oppløseliggjørende midler og fortykningsmidler om ønsket. Vandige suspensjoner egnet for oral bruk, kan fremstilles ved dispergering av den aktive komponent i finoppdelt form i vann. Et særlig foretrukket, vandig, farmasøytisk preparat kan fremstilles fra forbindelsene av formel I til IV sammen med hydroksypropyl-p-syklodekstrin i vann. Anvendelse av derivater av a-, p- og ysyklodekstriner, f.eks. hydroksypropyl-p-syklodekstrin, er beskrevet av N. Bodor, US patentskrift 4 983 586, Pitha, US patentskrift 4 727 064 og Janssen Pharma-ceutical, internasjonal patentsøknad nr. PCT/EP 84/00417.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved blanding av den farmasøytisk akseptable bærer, f.eks. et hydroksypropyl-p-syklodekstrin i vann, og tilsetning dertil av en antifungalt effektiv mengde av et legemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse. Den således dannede løsning filtreres, hvorpå eventuelt vannet kan fjernes ved velkjente metoder, f.eks. rotasjonsfordampning eller lyo-filisering. Dannelsen av løsningen kan finne sted ved en temperatur på ca. 15<0>til 35 °C. Vannet er normalt sterilisert vann og kan også inneholde farmasøytisk akseptable salter og buffere, f.eks. fosfat eller sitrat, så vel som konserverings-midler. Molarforholdet mellom den antifungale forbindelse av formel I og hydroksypropyl-p-syklodekstrin er ca. 1:1 til 1:80, fortrinnsvis 1:1 til 1:2. Normalt er hydroksypropyl-p-syklodekstrin til stede i molart overskudd.

Også innbefattet er faste preparater som er beregnet på å omdannes kort tid før bruk i væskepreparater for enten oral eller parenteral administrering. De faste preparater be regnet på å omdannes til væskeform, kan inneholde, i tillegg til de aktive materialer slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og eventuelt en celleveggaktiv forbindelse, spesielt en fungal cellevegginhibitor, f.eks. et nikkomycin, smaksgivende midler, fargestoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjørende midler og lignende. Løsningsmidlet anvendt for fremstilling av de væskeformige preparater, kan være vann, isotonisk vann, etanol, glyserol, polyetylengly-koler, propylenglykol og lignende, så vel som blandinger derav.

Parenterale former for injisering intravenøst, intra-muskulært eller subkutant er vanligvis i form av en steril løsning og kan inneholde salter eller glukose for å gjøre løs-ningen isotonisk.

Den topiske dose for mennesker for antifungal bruk i form av en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse av formel I (vanligvis i konsentrasjonen i området fra ca. 0,1% til ca. 20%, fortrinnsvis fra ca. 0,5% til ca. 10 vekt%) sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel, topisk bærer, påføres daglig den angrepne hud inntil tilstanden er forbedret.

Generelt varierer den orale dose for mennesker for antifungal bruk fra ca. 1 mg pr. kg kroppsvekt til ca. 30 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, i enkle eller oppdelte doser, hvor ca. 1 mg pr. kg kroppsvekt til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er foretrukket, og en dose på ca. 1 mg pr. kg kroppsvekt til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt er mest foretrukket.

Generelt varierer den parenterale dose for mennesker for antifungal bruk fra ca. 0,25 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, i enkle eller oppdelte doser, hvor ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er foretrukket.

Den eksakte mengde, hyppighet og periode for administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for antifungal bruk vil selvsagt variere avhengig av kjønn, alder og medisinsk tilstand hos pasienten, så vel som strengheten av infeksjonen som bestemt av den behandlende lege.

Generelle forsøk

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til reaksjonsskjema I-IX ovenfor og i henhold til de et-terfølgende eksempler under anvendelse av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.

Eksempel la

2- acetyloksy- l-( 2. 4- difluorfenyl) etanon

Tilsett 191 g 2-klor-21,4 *-difluoracetofenon (Aldrich Chemical Co.) til en blanding av 246 g natriumacetat, 3 g Nal og 3 1 DMF. Omrør blandingen ved 20 °C i 18 timer og konsentrer deretter til 1 1. Hell residuet over i 6 1 kaldt, fortynnet, vandig HC1 og ekstraher med EtOAc. Vask ekstrakten med saltvann, tørk den over vannfritt Na2S04, filtrer den således dannede blanding og fordamp filtratet under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med CH2Cl-2-heksan under dannelse av 198 g av tittelforbindelsen.

Eksempel lb

1- r 2-( 2, 4- difluorfenyl) 1- 2- propenolacetat

Suspender 131 g MePh3PBr i 270 ml mekanisk omrørt, tørt THF ved 20 °C. Tilsett 393 ml 1 M NaN(Me3Si)2i THF, først langsomt og deretter hurtig i løpet av 5 minutter mens det tilføres bare tilstrekkelig isavkjøling til å opprettholde temperaturen ved <23 °C. Omrør den således dannede blanding i 1 time ved 20-24 °C, avkjøl til~-70 °C og omrør i ytter ligere 1/2 time. Tilsett dertil en løsning av 65,5 g av produktet fra eksempel la i 140 ml tørt THF i en tilstrekkelig langsom grad til å holde temperaturen under -70 °C. Fortsett å omrøre den således dannede reaksjonsblanding i kjølebadet over natten under hvilken periode temperaturen stiger til 20 °C. Tilsett 50 ml EtOAc til den således dannede suspensjon og tilsett deretter 3 1 heksan. Tillat den således dannede blanding å stå i~15 minutter og sugfiltrer for å fjerne Ph3P0. Overfør filterkaken mens den fremdeles er fuktig til et begerglass. Triturer kaken grundig med 1/2 liter heksan og sugfiltrer igjen for å fjerne resten av produktet. Vask de kombinerte heksanfiltrater med 2 x 1 1 1:1 (v/v/) MeOH-vann og deretter med saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp filtratet under dannelse av en rød olje. Tilsett 1,5 1 heksan og sugfiltrer gjennom en "Celite"-pute under dannelse av en klar, gul løsning. Kromatografer den gule olje på silikagel og eluer med 1/2 1 heksan og deretter 1 1 15:1 (v/v) heksan-EtOAc. Kombiner de homogene fraksjoner under dannelse av 38,6 g av tittelforbindelsen som en olje.

Eksempel lc

2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2- propenol

Oppløs 40 g av produktet fra eksempel lb i 400 ml dioksan. Tilsett en løsning av 18 g 85% KOH i 315 ml vann. Omrør den således dannede blanding kraftig i 1 time og hell deretter blandingen over ill Et20. Separer det vandige lag og ekstraher det med 250 ml Et20. Kombiner de organiske ekstrakter og vask dem med vann og deretter saltvann. Tørk den organiske ekstrakt over vannfritt K2C03og tilsett 10 g kjønrøk. Filtrer og fordamp filtratet under dannelse av 31,3 g av tittelforbindelsen som en stråfarget olje.

Eksempel ld

( S)-(-)- T2- r2-( 2. 4- difluorfenyl) loksiranyllmetanol

Tilsett 33 g aktivert 3 A molekylsilpulver til en løsning av 13 g L-(+)-dietyltartrat i 2,3 1 CH2C12og avkjøl den således dannede blanding til -5 °C. Tilsett en løsning av 15,4 ml titantetraisopropoksid i 100 ml CH2C12i løpet av 2-

3 minutter og avkjøl deretter den således dannede blanding til -22 °C. Tilsett 109,5 ml av en 5,5 M løsning av tert-butylhydroperoksid i 2,2,4-trimetylpentan i løpet av 4-6 minutter og avkjøl den således dannede blanding til -25<8>C. Omrør blandingen ved -25 "C i 25 minutter og tilsett deretter en løsning av 40 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-propenol fra eksempel lc i 100 ml CH2C12i løpet av 3-4 minutter. Omrør den således dannede blanding ved -27 °C i 4,5 time. Tilsett 102 ml 30% vandig natriumhydroksid mettet med NaCl og omrør den således dannede blanding mens den oppvarmes til +10 °C i løpet av en halv times periode. Tilsett dertil 100 g vannfritt MgS0„ og 33 g "Celite" og omrør i en halv time ved +10 °C. Sugfiltrer blandingen, vask den således dannede filterkake med 1,2 1 dietyl-eter (Et20) og deretter 1,5 1 toluen og tørk de kombinerte, organiske lag over vannfritt MgS04. Filtrer det organiske lag og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet ill Et20 og sugfiltrer blandingen for å fjerne uløselige bestanddeler. Sugfiltrer filtratet gjennom 100 g silikagel og vask puten med 200 ml friskt Et20. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av 41 g (94%) av den urene tittelforbindelse som en gulaktig olje, [a]D<25>-36, 7 ° (c=I, MeOH); PMR (CDC13) 6 7,40 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,91 (m, 1H, deuteriumutbyttbar).

Eksempel 2

( R)-(+)- F2- r2-( 2. 4- difluorfenyl) 1oksiranvl1metanol

Følg prosedyren beskrevet i eksempel ld, men anvend en ekvivalent mengde D-(-)-dietyltartrat istedenfor L-(+)-dietyltartrat under dannelse av den urene tittelforbindelse, [a]D25+33 , 9<0>(c<=>I, MeOH).

Rens en del av den urene forbindelse ved silikagel-kromatografi under dannelse av en prøve som er homogen ved TLC, [a]D<25>+ 40 , 0<0>(c=I, MeOH).

Eksempel 3

( R)-(-)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 1. 2, 4- triazol- l- vl)- l, 2- pro-pandiol

Oppløs 8,91 g 1H-1,2,4-triazol i 150 ml vannfritt DMF og avkjøl den således dannede blanding til 0-5 °C. Tilsett 2,81 g natriumhydrid (60% oljedispersjon) og omrør den således dannede blanding i 30 minutter ved romtemperatur. Tilsett 10,9 g av produktet fra eksempel ld. Omrør den således dannede reaksjonsblanding i 2 timer ved 60-70 °C. Avkjøl blandingen til romtemperatur, tilsett 10 ml H20 og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i 100 ml H20 og 900 ml etylacetat (EtOAc). Ekstraher H20-laget med ytterligere 250 ml EtOAc. Vask de kombinerte EtOAc-ekstrakter med 100 ml saltvann. Tørk EtOAc-ekstraktene over vannfritt MgS04og fordamp. Triturer det således dannede, oljeaktige residuum med 10 ml CH2C12og tilsett 100 ml Et20. Omrør CH2Cl2-Et20-blandingen i 1 time ved romtemperatur. Filtrer under dannelse av 11,2 g (75%) av tittelforbindelsen, [a]D<25>-70,7 (c=l,0, MeOH), massespektrum (FAB): 256 [M+H] + . Omkrystalliser 1,0 g av det fil-trerte produkt fra 5 ml CH3CN under dannelse av 0,83 g av tittelforbindelsen, smp. 99-100 °C; [a]D<25>-71,5 ° (c=l,0, MeOH); elementær analyse: Beregnet for C11H11F2N3021/2CH3CN; 52,27 C, 4,57 H, 17,78 N, 13,78 F; funnet: 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; PMR (DMSO) 6 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m, 1), 7,09 (t, 1), 6,90 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1), 4,53 (s, 2), 3,61 (m, 2).

Eksempel 4

( S)-(+)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 1. 2, 4- triazol- l- vl)- 1. 2- pro-pandlol

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 3, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 2 istedenfor produktet fra eksempel 1 under dannelse av tittelforbindelsen; smp. 95-101 °C; [a]D<25>+70,0 ° (c=l,0, MeOH). PMR og masse-spektrene var i overensstemmelse med strukturen av tittelforbindelsen.

Eksempel 5

( R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 1. 2. 4- triazol- l- yl)- 1, 2- propan-diol- l- metansulfonat

Suspender 10,9 g av det pulverformede produkt fra eksempel 3 i 150 ml CH2C12. Tilsett 8,95 ml trietylamin og av-kjøl den således dannede blanding til 0-5 °C. Tilsett 3,64 ml metansulfonylklorid i 20 ml CH2C12i løpet av 10 minutter. Om-rør den således dannede blanding i 1 time ved romtemperatur. Avkjøl denne til 0-5 °C, ekstraher med 100 ml kald (0-5 °C) 5% KH2P04, etterfulgt av 100 ml kaldt (0-5 °C) H20, etterfulgt av 50 ml saltvann. Tørk det separerte, organiske lag over vannfritt MgS04og fordamp under dannelse av 13,7 g (96%) av tittelforbindelsen [M+H+]\- PMR (CDClj) 6 7,95 (s, 1), 7,82 (s, 1), 7,53 (m, 1), 6,81 (m, 2), 4,84 (d, 1), 4,65 (d, 1), 4,46 (m, 2), 3,05 (s, 3).

Eksempel 6

( S)- 2-( 2. 4- difluorfenyl) - 3-( 1. 2, 4- triazol- l- yl)- 1. 2- propan-diol- 1- metansulfonat

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 5, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 4 istedenfor produktet fra eksempel 3 under dannelse av tittelforbindelsen.

[PMR er i overensstemmelse med strukturen av tittelforbindelsen] .

Eksempel 7

( R)- l- r2- r2-( 2, 4- difluorfenyl) 1oksiranvlmetvl1- 1. 2, 4- triazol

Oppløs 13,7 g av produktet fra eksempel 5 i 200 ml vannfritt DMF og avkjøl den således dannede løsning til 10-15 °C. Tilsett 1,71 g natriumhydrid (60% oljedispersjon) og omrør den således dannede reaksjonsblanding ved romtemperatur i 90 minutter. Konsentrer i vakuum til 50 ml. Tilsett 200 ml kaldt H20 (0-5<8>C) og ekstraher med 3 x 200 ml porsjoner EtOAc. Vask de kombinerte EtOAc-ekstrakter med 100 ml saltvann. Tørk EtOAc-ekstraktene over vannfritt MgS04og fordamp under dannelse av 10,8 g av et residuum. Anbring residuet i CH2C12på en kolonne av 400 g silikagel av MPLC-kvalitet på forhånd fremstilt ved oppslemmingspakking med CH2C12inneholdende 1 ml Et3N pr. liter. Eluer med 1 1 hver av 25, 50 og 75% EtOAc; CH2C12(v/v) etterfulgt av 2 1 EtOAc. Kombiner fraksjonene under dannelse av 6,92 g (68%) av tittelforbindelsen. Massespektrum (FAB): 238 [M+H]<\>* PMR (CDC13) 6 7,97 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,07 (m, 1), 6,73 (m, 2), 4,73 (d, 1), 4,41 (d, 1), 2,84 (d, 1), 2,78 (d, 1).

Eksempel 8

( S)- l-[ 2- r2-( 2. 4- difluorfenyl) 1oksiranylmetyl1- 1, 2, 4- triazol

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 7, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 6 istedenfor produktet fra eksempel 5 under dannelse av tittelforbindelsen.

[PMR er i overensstemmelse med strukturen av tittelforbindelsen] .

Eksempel 9

Etyl( 5R- cis )- og ( 5R- trans)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- 2- okso- 5-T ( 1H- 1. 2, 4- triazol- l- vl) metylltetrahydro- 3- furankarboksylat

Oppløs 9,35 ml dietylmalonat i 70 ml vannfritt DMSO. Tilsett 2,24 g natriumhydrid (60% oljedispersjon) i 2 porsjoner og omrør den således dannede reaksjonsblanding ved romtemperatur i 1 time. Tilsett 6,65 g av produktet fra eksempel 7 og omrør i 18 timer ved 50-55 °C. Avkjøl til romtemperatur og hell reaksjonsblandingen over i en godt omrørt blanding av 500 ml KH2P04, 500 ml saltvann og 1 liter EtOAc. Separer og ekstraher H20-laget med ytterligere 300 ml EtOAc. Vask de kombinerte EtOAc-ekstrakter med 500 ml saltvann, tørk EtOAc-ekstraktene over vannfritt MgS04og fordamp under dannelse av en olje. Anbring oljen med CH2C12på en kolonne av 400 g silikagel av MPLC-kvalitet fremstilt med heksan. Eluer med 500 ml heksan, etterfulgt av 2 liter 50% EtOAc: heksan (v/v), etterfulgt av 2 liter EtOAc. Kombiner fraksjoner under dannelse av 8,66 g (80%) av tittelforbindelsen. Massespektrum (FAB): 352 [M+H]<+>, PMR (CDC13) d 8,08 (s, 2), 7,91 (s, 1), 7,71 (s, 1), 7,42 (m, 1), 7,13 (m, 1), 7,85 (m, 2), 4,60 (m, 4), 4,10 (m, 4), 3,49 (t, 1), 3,14 (t, 1), 3,89 (m, 4), 1,18 (m, 6).

Eksempel 10

Etvl( 5S- cis)- oa ( 5S- trans)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- 2- okso- 5-( 1H-1. 2, 4- triazol- l- yl) metyl1tetrahydro- 3- furankarboksylat

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 9, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 8 istedenfor produktet fra eksempel 7 under dannelse av tittelforbindelsen.

[PMR og massespektra er i overensstemmelse med strukturen av tittelforbindelsen].

Eksempel 11

( R)-(-)- 4-( 2. 4- difluorfenyl)- 2- hvdroksvmetvl- 5- r1H-( 1, 2, 4-triazol- l- yl) 1- 1, 4- pentandiol

Oppløs 8,5 g av produktet fra eksempel 9 i 125 ml EtOH og tilsett 2,15 g LiCl. Avkjøl den omrørte blanding til

0 °C og tilsett 1,92 g NaBH4i porsjoner. Omrør blandingen i 18 timer uten ytterligere avkjøling. Tilsett 125 ml MeOH og 10 ml H20 til blandingen og omrør i 4 timer. Fordamp blandingen til tørrhet og ekstraher bunnfallet med varm EtOH. Fordamp ekstrakten til tørrhet, tilsett 200 ml THF til residuet og lyd-behandle den omrørte blanding i 15 minutter. Filtrer blandingen og fordamp filtratet. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med CH2Cl2-MeOH-NH4OH (95:5:1) (v/v/v) under dannelse av 3,9 g av tittelforbindelsen. Massespektrum (FAB): 314 (M+H+); PMR (DMSO) 6 8,25 (s, 1), 7,69 (s, 1), 7,35 (m, 1), 7,13 (m, 1), 6,94 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,16 (t, 1), 4,44 (m, 4), 3,39 (m, 1), 3,20 (m, 1), 3,05 (t, 2), 2,11 (m, 1), 1,52 (m, 1).

Eksempel 12

( S)-(+)- 4-( 2, 4- difluorfenyl)- 2- hydroksymetyl- 5-\ 1H-( 1, 2. 4-triazolyl) 1- 1, 4- pentandiol

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 11, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 10 istedenfor produktet fra eksempel 9 under dannelse av tittelforbindelsen. Kromatografer en porsjon av det urene produkt på silikagel og eluer med CH2Cl2-MeOH-NH4OH under dannelse av et produkt som er homogent ved TLC. Oppløs materialet i H20 og filtrer og lyofiliser filtratet under dannelse av tittelforbindelsen. [a]D<25>+54,50 (c=l,0, MeOH).

Eksempel 13

(R)-(-)- 4-( 2, 4- difluorfenyl)-2-f r( 4- metylfenyl) sulfonyloksy" l - metyl]- 5- r1H-( 1 . 2 , 4- triazolyl) 1- 1, 4- pentandiol- l-( 4- metylben-zen) sulfonat

Oppløs 4,4 g av produktet fra eksempel 11 i 50 ml CH2C12-THF (1:1, v/v). Tilsett 4,7 ml Et3N og 180 mg N,N-di-metylaminopyridin og avkjøl løsningen til 0 °C. Tilsett 5,9 g p-toluensulfonylklorid i porsjoner og omrør den således dannede reaksjonsblanding ved 0 °C i en halv time og omrør deretter ved romtemperatur i 5 timer. Tilsett 100 ml EtOAc og sugfiltrer blandingen. Konsentrer filtratet, tilsett 150 ml EtOAc og vask med 5% vandig KH2P04. Vask det organiske lag med kald, vandig 5% NaHC03, deretter med mettet saltvann og tørk deretter over vannfritt MgS04. Filtrer blandingen og fordamp filtratet. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med EtOAc-heksan under dannelse av 6,4 g (73%) av tittelforbindelsen, PMR (CDC13) 6 7, 95 (s, 1), 7,67 (m, 5), 7,30 (m, 6), 6,70 (t, 2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d, 1), 4,13 (m, 1), 3,97 (m, 1), 3,8 (m, 2), 2,43 (s, 6), 1,95 (m, 2), 1,77 (m, 1). Massespektrum (FAB): 622 [M+H] + .

Eksempel 14

( S)-(+)- 4-( 2, 4- difluorfenyl)- 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyloksy]-metyl1- 5- TlH-( 1, 2 . 4- triazolyl) 1- 1. 4- pentandiol- 1-( 4- metylben-zen) sulfonat

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 13, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 12 istedenfor produktet fra eksempel 11 under dannelse av tittelforbindelsen,[a]D<25>+14 , 2<0>(c=l, MeOH).

Eksempel 15

(-)-( 5R- cis)- 5-( 2. 4- difluorfenyl)- 5- T( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl)-metylltetrahydro- 3- furanmetanol- 4- toluensulfonat

Oppløs 6,3 g av produktet fra eksempel 13 i 150 ml toluen og oppvarm den således dannede løsning til 100 °C. Tilsett 2,4 g 60% NaH-dispersjon i olje porsjonsvis og oppvarm deretter den således dannede reaksjonsblanding til tilbake-løpskokning inntil krystalliseringen er fullført (ca. 3-4 timer). Avkjøl blandingen og dekanter løsningen fra over skudd av NaH. Vask løsningen med kald 5% vandig KH2P04. Fordamp det organiske lag under dannelse av et residuum og kromatografer residuet på silikagel og eluer med aceton-heksan under dannelse av 1,6 g (35%) av tittelforbindelsen som den mindre polare av de to produkter, [a]D<25>- 39 , 4<0>(c=l, CHC13); PMR (CDC13) 6 8,09 (s, 1), 7,88 (m, 3), 7,31 (m, 3), 6,81 (m, 2), 4,52 (ABq, 2), 3,99 (m, 1), 3,85 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,59 (m, 1) 2,49 (m, 2), 2,47 (s, 3), 1,90 (m, 1). Massespektrum (FAB): 450 [M+H]\

Eksempel 16

( + ) - ( 5S- cis)- 5-( 2. 4- difluorfenyl)- 5- f( 1H- 1. 2, 4- triazol- l- vl)-metyl1tetrahydro- 3- furanmetanol- 4- toluensulfonat

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 15, men anvend en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 14 istedenfor produktet fra eksempel 13 under dannelse av tittelforbindelsen, [ct]D<25>+40,3<0>(c=0,3, CHCI3), smp. 96-98 °C.

Eksempel 17

(-)- f( 2R)- cisl- 4- f 4- f 4- r 4- f f 5-( 2, 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H- 1. 2, 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yllmetoksylfenyl- l- pipera-zinyllfenyl- 2, 4- dihydro- 3H- l. 2, 4- triazol- 3- on

Tittelforbindelsen fremstilles ved å starte med tosylatet fra eksempel 15 og 4-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]fenol (eksempel 3a i USP 4 791 111) og ved anvendelse av synteseskjemaet vist i reaksjonsskjema V og J. Heeres et al., J. Med. Chem. 1984, vol. 27, s. 894-900 ved 898 og 900.

Eksempel 18

(-)- r( 2R)- cis1- 4- r4- r4- f4- r r5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H- 1, 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksvlfenyll- 1-piperazinvl1 fenyll- 2, 4- dihvdro- 2- I" 1 ( S)- metyl- 2( R)- hvdroksy-propyll- 3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on

a. 2- 0- SEM- eter av ( 2R, 3R)- 2, 3- butandiol

Til en omrørt løsning av 4,95 g (2R,3R)-2,3-butandiol (55 mmol) og 9,3 g SEM-C1 (55,7 mmol) i 55 ml vannfritt DMF ved 0 °C ble det tilsatt i fire porsjoner 2,34 g 60% oljedis-pergert NaH (58,5 mmol) i løpet av 10 minutter. Den resulter ende blanding ble omrørt ved 0 °C i 4 timer og ved omgivende temperatur over natten. Den blakke reaksjonsblanding ble helt over i 0,5 1 5% KH2P04-løsning og ekstrahert med 2 x 300 ml eter; den kombinerte eterløsning ble vasket én gang med destillert vann, mettet saltvann, ble tørket over MgS04og fordampet under dannelse av en fargeløs væske. Flashkromatografi over 350 g silikagel med 117% EtOAc/heksan, 2 1 10% EtOAc/- heksan og 1 1 15% EtOAc/heksan ga 1,74 g av tittelforbindelsen (utbytte 14,4%) MS: (M+H)<*>=221.

b. Brosylerinq

En blanding av 0,7 g av 2-0-SEM-eteren fra eksempel 18(a) (3,18 mmol) og 0,97 g 4-brombenzensulfonylklorid (3,82 mmol) i 5 ml vannfritt pyridin ble omrørt under ^-atmos-fære ved omgivende temperatur i 6 timer. Den rødaktige reak-sjonsoppslemming ble fortynnet med 50 ml iskaldt vann og ekstrahert med 2 x 25 ml eter. Den kombinerte, eteriske løsning ble vasket med 2 x 25 ml 1% CuS04-løsning, destillert vann, mettet saltvann, ble tørket over MgS04og fordampet under dannelse av et rødaktig, oljeaktig residuum. Flashkromatografi over 50 g silikagel med 1 1 10% EtOAc/heksan ga 1,02 g av brosylatet som en fargeløs væske (utbytte 72,9%). [a]D<23>= -3, 69<0>(CHC13; c=l).

c. Alkylerinqsreaks j on

En blanding av 0,98 g av brosylatet fra eksempel 18(b) (2,23 mmol), 0,69 g 3H-1,2,4-triazol-3-on fra eksempel 17 (1,12 mmol) og 0,37 g cesiumkarbonat (1,12 mmol) i 20 ml vannfritt DMF ble omrørt ved 80 °C under N2over natten (- 20 timer). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml iskaldt vann, ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Den kombinerte, organiske løsning ble vasket én gang med destillert vann, mettet saltvann, ble tørket over MgS04og fordampet under dannelse av et brunt, fast residuum. Flashkromatografi av residuet over 125 g silikagel med 1,2 1 80% EtOAc/heksan ga 0,327 g av produktet som et brunt, fast materiale (utbytte 35,7%) MS=(M+H)* = 81,7.

d. Syrehydrolyse av 18( c) til tittelproduktet

En blanding av 0,32 g av SEM-eteren fra eksempel 18(c) og 6 ml 6 N HCl-løsning i 6 ml metanol ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer og ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med 5 ml isvann, ble forsiktig gjort basisk med 10% Na2C03-løsning inntil pH=8,0 ble erholdt. Ekstraksjon av den således dannede reaksjonsblanding med 2 x 25 ml CH2C12etterfulgt av vasking med mettet saltvann, tørking over MgS04og fordampning ga et brunt, fast materiale. Filtrering av det brune, faste materiale gjennom en 50 g silikagel-kolonne og eluering med 0,75 1 4% MeOH/CH2Cl2ga 0,26 g av tittelproduktet som et brunt, fast materiale, utbytte 96,6%. MS=(M+H)* = 687; [a]D<23>= -23 , 6 5<0>(CHC13; c=l).

Eksempel 19

(-)- f( 2R)- cisl- 4- T4- T4- T4- f f( 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H- 1, 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksvlfenyll-1-piperazinyl1fenyl1- 2. 4- dihydro- 2- 1I" 1 ( R)- metyl- 2( R)- hydroksypropyl! - 3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on

a. Mitsunobu- reaks i on

Til en omrørt løsning av 0,72 g av 2-0-SEM-eteren fra eksempel 18(a) (3,27 mmol), 2,1 g trifenylfosfin (8,06 g) og 1,2 g p-nitrobenzosyre (7,17 mmol) i 30 ml tørr benzen ved 0 °C ble dråpevis tilsatt 1,25 ml (8,06 mmol) dietylazodikar-boksylat ("DEAD"). Den således dannede, klare, gule løsning ble blakk, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer, hvorpå blandingen ble fylt på en 100 g silikagel-kolonne. Eluering av kolonnen med 15% EtOAc/heksan ga 1,5 g av 3-p-nitrobenzoatet med S-absolutt konfigurasjon (95% utbytte); MS: 219 (M<*>- 150), 252 (M<*>- 117).

b. Basisk hydrolyse av p- nitrobenzoatet

En løsning av 1,12 g av p-nitrobenzoatet fra eksempel 19(a) (3 mmol) og 3,5 ml 1 N NaOH-løsning i 20 ml metanol ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Løsningsmidlene ble fordampet, og residuet ble fortynnet med 10 ml destillert vann og ekstrahert med 2 x 20 ml eter. Den kombinerte eterløsning ble vasket én gang med mettet saltvann, ble tørket over MgS04og fordampet under dannelse av 0,67 g av den tilsvarende alkohol som en fargeløs væske (~100%) som ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensing.

c. Brosylering, alkylering og syrehydrolyse

Ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 18(c) og (d), ble tittelforbindelsen fremstilt i 32% totalt utbytte i 3 trinn fra produktene ifølge eksempel 19(b) og eksempel 17. MS: [M+H]<+>= 687; [a]D<23>= -23, 65<0>(CHC13; c=l).

Eksempel 20

(-)- f( 2R)- cisl- 4- T4- T4- T4- f f( 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- ylmetvl)- 3- furanvllmetoksvlfenyll- 1-piperazinyl] fenyl]- 2, 4- dihydro- 2-[( S)- l- metyl- 3- hydroksypropyll- 3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on

a. Dannelse av TBDPS- eter

Til en løsning av 0,9 g (R)-(-)-l,3-butandiol

(10 mmol), 1,5 g imidazol (22 mmol) i 10 ml vannfritt DMF ved 0 °C ble det tilsatt 3 ml t-butylklordifenylsilan ("TBDPS")

(11 mmol) i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0 "C i 4 timer, ble fortynnet med 50 ml iskaldt vann og ekstrahert med 2 x 30 ml eter. Den vandige fase ble til-bakeekstrahert med 50 ml eter, og den kombinerte eterløsning ble vasket én gang med mettet saltvann, ble tørket over MgS04og fordampet under dannelse av et fargeløst residuum. Flash-kromatograf i over 150 g silikagel med 1,5 1 5% EtOAc/heksan og 1 1 10% EtOAc/heksan ga 2,87 g av TBDPS-eteren (87,5%). MS: [M+H] + : 329; [<x]D<23>= +0 , 6 4 0 (CHC13; c=l).

b. Brosylering

Til en løsning av 0,984 g TBDPS-eter fra eksempel 20(a) (3 mmol) i 7 ml vannfritt pyridin ble det tilsatt 0,845 g 4-brombenzensulfonylklorid (3,3 mmol). Reaksjonen ble kjørt, og produktet ble opparbeidet og renset i henhold til prosedyren i eksempel 18(b), og 1,02 g av brosylatet ble erholdt i 61,1% utbytte; MS: [M+23]<*>= 569/571; [a]D<23>= +2,45<0>(CHC13; c=l).

c. Alkylerinq

Brosylatet fra eksempel 20(b), 0,95 g (1,74 mmol), ble omsatt med forbindelsen fra eksempel 17 i henhold til prosedyren ifølge eksempel 18(c) under dannelse av 0,49 g av det tilsvarende alkylerte produkt, utbytte 60,3%; MS: (M+H)<*>925; [a]D23= -32,27<0>(CHC13; c=l).

d. Syrehydrolyse

Forbindelsen fra eksempel 20(c), 0,32 g (0,35 mmol) ble hydrolysert med 6 N HCl-løsning i henhold til prosedyren ifølge eksempel 18(d) under dannelse av 0,22 g av tittelforbindelsen (utbytte 92,4%); MS: M<+>=686; [M+Na]<*>= 709; [a]D<23>= -38,52<0>(CHC13; c=l).

Alternativt ble en løsning av 0,19 g av forbindelsen ifølge eksempel 20(c) og 60 mg tetrabutylammoniumfluorid (0,23 mmol) 8 5 ml THF omrørt ved omgivende temperatur i 24 timer. Den brune løsning ble konsentrert til en sirup. Flashkromatografi av sirupen over 50 g silikagel med 0,5 1 hver av 2% og 4% MeOH/CH2Cl2ga 0,11 g av tittelforbindelsen (utbytte 88,7%).

Eksempel 21

(-)- r( 2R)- cisl- 4- f4- T4- f4- r f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H- 1, 2, 4- trlazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksvlfenyll- 1-plperazinyl1fenyl1- 2. 4- dihydro- 2-\( R)- 1- metyl- 3- hydroksypropyl! - 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- on

Prosedyrene beskrevet i eksempel 20 ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde av S-(+)-l,3-butandiol ble anvendt istedenfor den tilsvarende R-enantiomer. Et totalt utbytte på 31,8% av tittelforbindelsen ble erholdt i fire trinn; MS = [M+H]<*>= 687.

Eksempel 22

(-)- f( 2R)- cisl- 4- f4- r4- T4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksylfenyl1- 1-piperazinyllfenyl1- 2. 4- dihydro- 2- f1( S)- metyl- 2( S)- hydroksypropyll- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- on

a. Benzylerinq

Til en løsning av 10 g (2R,3R)-(-)-2,3-butandiol (111 mmol) i 40 ml vannfritt CH2C12og 80 ml sykloheksan ved 0 °C ble det tilsatt 1 ml trifluormetansulfonsyre (TfOH) etterfulgt av dråpevis tilsetning av 21 ml benzyltrikloracet-imidat (113 mmol). Den resulterende oppslemming ble omrørt ved omgivende temperatur over natten, ble fortynnet med 125 ml heksan og filtrert. Det kombinerte filtrat ble konsentrert til en gul sirup. Flashkromatografi av den gule sirup over 250 g silikagel med 1,5 1 7% EtOAc/heksan, 2 1 15% EtOAc/heksan og 2 1 25% EtOAc/heksan, 1,5 1 10% MeOH/CH2Cl2ga 11,88 g av 2-monobenzyleteren av utgangsmaterialet (74,5% utbytte) og 2,03 g uomsatt utgangsmateriale; MS: [M+H]<*>: 181.

b. Mitsunobu- reaksi on

2-monobenzyleteren fra eksempel 22(a), 5,4 g, ble omdannet til 6,6 g av 3-benzoatesteren (utbytte 66,9%) ved Mitsunobu-reaksjon i henhold til prosedyren ifølge eksempel 19(a); MS [M+H]<*>= 330.

c. Alkalisk hydrolyse

5,3 g av produktet fra eksempel 22(b) ble underkastet alkalisk hydrolyse i henhold til prosedyren ifølge eksempel 19(b) under dannelse av 2,33 g av 2-monobenzyleteren av (2R,3S)-2,3-butandiol (utbytte 80,3%) (M+H)<+>= 181; [a]D<23>= -23,75<0>(CHC13; c=l).

d. Dannelse av SEM- eteren

Til en omrørt løsning av 3,14 g av produktet fra eksempel 22(c) (17,44 mmol) og 3,8 ml diisopropyletylamin (2,82 g, 21,8 mmol) i 30 ml vannfritt CH2C12ved omgivende temperatur ble det tilsatt 3,8 ml SEM-C1 (3,64 g, 21,8 mmol) i én porsjon. Ryking fant sted, og den resulterende, gule løs- ning ble omrørt i 20 timer. Den orangefargede reaksjonsblanding ble fordampet under redusert trykk, og det faste residuum ble fordelt mellom eter og vann. Eterløsningen ble vasket én gang med destillert vann, mettet saltvann, ble tørket over 540 mg og konsentrert under dannelse av det urene produkt. Flashkromatografi av det urene produkt over 200 g silikagel med 2 13% EtOAc/heksan ga 5,3 g av 3-0-SEM-eteren av produktet fra eksempel 22(c) (98% utbytte) som en fargeløs væske; MS: [M+H]<+>=311.

e. Hydroqenolyse

En blanding av 5,25 g av produktet fra eksempel 22(d)

(16,94 mmol) og 0,5 g 10% Pd/C i 150 ml metanol ble hydrogen-ert under atmosfæretrykk i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert og vasket med ytterligere metanol. Det kombinerte filtrat ble konsentrert under dannelse av en fargeløs væske. Flashkromatografi av væsken over 100 g silikagel med 2 1 10% EtOAc/heksan ga 3,53 g av den frie alkohol (utbytte 95%) som en fargeløs væske; MS: 174, 103.

f. Brosylering

1 g av produktet fra eksempel 22(e) ble omdannet til 1,52 g av det tilsvarende brosylat i 76,2% utbytte i henhold til prosedyren ifølge eksempel 18(b); [a]D<23>= -1, 53<0>(CHC13; c=l).

g. Alkylerinqsreaksjon

1,48 g av brosylatet fra eksempel 22(f) ble omsatt med produktet fra eksempel 17 under dannelse av 0,75 g av det 2-alkylerte triazol-3-on (utbytte 54,3%); [a]D<23>= -32, 69<0>(CHC13; c=l).

h. Syrehydrolyse

Hydrolyse av 0,7 g av produktet fra eksempel 22(g) i henhold til prosedyren ifølge eksempel 18(d) ga 0,51 g av tittelforbindelsen som et kremfarget, fast materiale (utbytte 86,7%); [a]D<23>= -32, 69<0>(CHC13; c=l).

Eksempel 23

( -)- f( 2R)- cisl- 4- T4- r 4- T4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H- It 2, 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksvlfenyl!-1-piperazinvl1 fenyll- 2, 4- dihydro- 2- r 1( R)- metyl- 2( S)- hydroksypropyl!- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- on

a. Mitsunobu- reaks i on

Produktet fra trinn e i eksempel 22 (1,99 g,

9,05 mmol) ble omsatt med p-nitrobenzosyre i henhold til prosedyren ifølge eksempel 19(a) under dannelse av 3,3 g produkt (utbytte 98,8%); MS = [M+H]<*>= 221.

b. Alkalisk hydrolyse

Produktet fra trinn (a) ifølge dette eksempel

(2,36 g, 6,4 mmol) ble hydrolysert med 7 ml 1 N NaOAc under dannelse av 1,18 g av 3-0-SEM-eteren av (2S,3S)-2,3-butandiol (utbytte 83,7%). MS: [M+H]<*>= 221; [a]D<23>= +55, 15<0>(CHC13; c=l).

c. Brosylatdannelse

Produktet fra trinn (b) i dette eksempel (1,15 g) ble omdannet til brosylatet i henhold til prosedyren ifølge eksempel 18(b) under dannelse av 3,47 g av brosylatet (utbytte 97,7%).

d. Alkylerinq og syrehydrolyse

Prosedyrene ifølge eksempel 18(c) og (d) ble fulgt, bortsett fra at produktet ifølge eksempel 23(c) ble anvendt istedenfor det ifølge 18(b) under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 24

( 2R- cis)- 4- f 4- f 4- f 4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H-1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yllmetoksylfenyl!-1-piperazinyllfenyl!- 2. 4- dihydro- 2- f( S)- l- etyl- 2( S)- hydroksypropyl! - 3H- 1 . 2. 4- triazol- 3- on

a. Metylesteren av (S)-melkesyre ble omdannet til den tilsvarende benzyloksymetyleter i henhold til prosedyren

ifølge W.C. Still et al., Tetrahedron Letters, 21, 1035-1038

(1980).

b. Reduksjon til aldehydet

DIBAL-H, 37,7 ml av en 1 M løsning, ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 7,67 g av esteren fra trinn (a) i dette eksempel i toluen ved -78 °C (tørris/acetonbad) under en nitrogenatmosfære. Etter 6 minutter ble 10 ml metanol etterfulgt av en vandig løsning av Rochelles-salt, tilsatt. Etter oppvarming til romtemperatur ble det fuktige materiale fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert under dannelse av det urene aldehyd som ble anvendt i neste trinn uten rensing.

b. Grignard- trinn

En THF-løsning på 80 ml av 1 molar løsning av etylmagnesiumbromid-Grignard-reagens ble dråpevis tilsatt til en omrørt THF-løsning av det urene aldehyd erholdt fra trinn (b) i dette eksempel ved -78 °C (tørris/acetonbad) under en nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen var fullført, fikk den resulterende blanding langsomt oppvarmes til romtemperatur over natten og ble omrørt i ytterligere 48 timer. En vandig løsning av Rochelles-salt ble tilsatt, og den resulterende blanding ble deretter fordelt mellom aceton og vann. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av EtOAc/heksan (1:10) som eluer-ingsmiddel under dannelse av

(i) ikke-polar alkohol (2S,3S) 2,31 g; 31%, som en fargeløs olje, (ii) en blanding av begge alkoholer, 1,23 g; 41% og (iii) polar alkohol (2S,3R) 1,23 g; 16%, som en fargeløs olje.

c. Brosylering av polar alkohol

4-brombenzensulfonylklorid (1,035 g, 4,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av (0,605 g, 2,7 mmol) den

polare (2S,3R)-alkohol fra trinn (b) i dette eksempel og 2,20 g (5,9 mmol) DMAP i CH2C12ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av EtOAc/heksan (1:10) som eluerings-middel under dannelse av det ønskede brosylat (85%) som en fargeløs olje.

d.Alkylerinq og syrehydrolyse

Prosedyrene ifølge eksempel 18(c) og (d) ble fulgt, bortsett fra at (2S,3R)-brosylatet ifølge trinn (c) i dette eksempel ble anvendt istedenfor det som ble anvendt i eksempel 18(c). Syrehydrolysen ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale, smp. 170-172 °C.

Eksempel 25

( 2R- cis)-4-f 4-f4- f4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H-1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- ynmetoksylfenyll- 1- piperazinyl] fenyll- 2, 4- dihydro- 2- r( R)- l- etyl- 2( S)- hydroksypropyl]-3H- 1. 2 . 4- triazol- 3- on

Prosedyrene ifølge eksempel 24 ble fulgt, bortsett fra at den ikke-polare (2S,3S)-alkohol fra trinn (b) i eksempel 24 ble omdannet til (2S,3S)-3-brosylatet. Alkylering av brosylatet etterfulgt av syrehydrolyse av den SEM-beskyttende gruppe i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 24(d) ga tittelforbindelsen.

Eksempel 26

( 2R- cis)-4-T4- f 4- T4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H-1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yllmetoksylfenyll- 1- pipera-zinyllfenyl]- 2, 4- dihydro- 2-(( R)- l- etyl- 2( R)- hydroksypropyl1-3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on

Prosedyrene ifølge eksempel 24 ble fulgt, bortsett fra at metylesteren av (R)-melkesyre ble anvendt istedenfor metylesteren av (S)-melkesyre i trinn (a) i eksempel 24.

(2R,3S)-alkoholen ble anvendt i trinn (c) og (d) under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 27

( 2R- cis)- 4- T4- T4- r4- f r5-( 2, 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H-1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yl] metoksy1fenyll- 1- piperazinyllfenyll- 2. 4- dihydro- 2- f( S)- l- etvl- 2( R)- hydroksypropyll-3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on

Prosedyrene ifølge eksempel 26 ble fulgt, bortsett fra at (2R,3R)-alkoholen ble anvendt i trinn (c) og (d) under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 28

( 2R- cis)- 4- f 4- r4- f 4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H-1. 2, 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yllmetoksylfenyll- 1- piperazinyllfenyll- 2. 4- dihydro- 2- f( R)- l- etyl- 3- hydroksypropyll- 3H-1. 2. 4- triazol- 3- on

a. Reduksjon

Til metyl-(3R)-hydroksyvalerat (5,289, 40,0 mmol) oppløst i 100 ml vannfritt THF ved 0-5 °C, ble det dråpevis tilsatt 60 ml av en 1 M THF-løsning av LiAlH„ (60 mmol). Løs-ningen fikk oppvarmes til omgivende temperatur, og den således dannede blanding ble sekvensvis tilsatt 2,5 ml vann dråpevis, 2,5 ml 15% NaOH og 7,5 ml vann. Den således dannede reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer. Det uorganiske, faste materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under dannelse av 4,31 g (3R)-l,3-pen-tandiol.

b. 1- 0- SEM- eterdannelse

Prosedyren ifølge eksempel 18(a) ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde av produktet fra trinn (a) i dette eksempel ble anvendt istedenfor (2R,3R)-2,3-butandiol under dannelse av tittelforbindelsen.

c. Mitsunobu- reaksion

Prosedyren ifølge eksempel 19(a) ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde av produktet fra trinn (b) i dette eksempel ble anvendt istedenfor 2-SEM-eteren av (2R,3R)-2,3-butandiol under dannelse av 3,34 g av det tilsvarende p-nitro-benzoat.

d. Basisk hydrolyse

Prosedyren ifølge eksempel 19(b) ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde av p-nitrobenzoatesteren fra trinn (c) i dette eksempel ble anvendt under dannelse av 1,88 g av 1-0-SEM-eteren av (3S )-l,3-pentandiol.

e. Brosylering, alkylerinq og syrehydrolyse

Prosedyrene ifølge eksempel 18(b), (c) og (d) ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde av produktet fra trinn (d) i dette eksempel ble anvendt istedenfor den tilsvarende 1-0-SEM-eter av (2R,3R)-2,3-butandiol anvendt ifølge eksempel 19(b) under dannelse av 1,04 g av tittelforbindelsen ifølge dette eksempel; [a]D<23>= -8, 42<0>(CHC13; c=l).

Eksempel 29

( 2R- cis) - 4- r4- T4- f 4- r f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H-1. 2, 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yllmetoksylfenyll- 1- piperazinyllfenyll- 2. 4- dihvdro- 2- f( S)- l- etyl- 3- hydroksypropyll- 3H-1, 2, 4- triazol- 3- on

Prosedyrene (a) og (b) ifølge eksempel 28 ble fulgt under dannelse av 1-0-SEM-(3R)-l,3-pentandiol som ble omdannet direkte til 3R-brosylatet ved å følge prosedyrene ifølge eksempel 18(b). 3R-brosylatet ble anvendt for å alkylere produktet fra eksempel 17 i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 18(c). Det således dannede produkt ble underkastet syrehydrolyse i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 18(d) under dannelse av 368 mg (90% utbytte) av tittelforbindelsen;

[a]D<23>= -47, 11 ° (CHC13; c=l).

Eksempel 30

( 2R- cis)- 4- r4- F4- T4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-(1H-1, 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksyl fenyll- 1- piperazinyllfenyll- 2, 4- dihvdro- 2- r1- hydroksv-( 2R)- butyll- 3H- 1, 2. 4- triazol- 3- on

a. Fremstilling av ( 2S)- 1. 2- butandiol

En løsning av (2S)-3-buten-l,2-diol som ble levert fra Eastman Kodak (3 g, 0,034 mmol) i 40 ml etanol, ble hydro-genert i nærvær av 300 mg 10% Pd/C over natten. Den således dannede reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celitt. Den således dannede filterkake ble vasket med etanol, og de kombinerte filtrater ble fordampet under dannelse av 2,08 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen.

b. 1- 0- SEM- eterdannelse. brosylering.alkylerinq og syrehydrolyse

Prosedyrene ifølge eksempel 18(a) - (d) ble fulgt, bortsett fra at en ekvivalent mengde fra trinn (a) i dette eksempel ble anvendt istedenfor (2R,3R)-2,3-butandiol fra eksempel 18, under dannelse av tittelforbindelsen [a]D<23>=

-24,3 ° (CHC13; c=l).

Eksempel 31

( 2R- cis)- 4- F4- r4- f 4- f f 5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H-1, 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksyl fenyll- 1- piperazinyllfenyll- 2, 4- dihvdro- 2- f1- hydroksv-( 2S)- butyll- 3H- 1, 2. 4- triazol- 3- on

Prosedyrene ifølge eksempel 30 ble fulgt, bortsett fra et en ekvivalent mengde av (2R)-3-buten-l,2-diol (tilgjengelig fra Eastman Kodak) ble anvendt istedenfor (2S)-3-buten-1,2-diol i trinn (a) i eksempel 30. Prosedyrene ifølge eksempel 30(b) ble deretter fulgt under dannelse av tittelforbindelsen; [a]D<23>= -29, 40(CHC13; c=l).

Eksempel 32

(-)( 2R- cis)- 4- r4- r4- r4- r r5-( 2. 4- difluorfenvl) tetrahvdro- 5-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- ylmetyl) furan- 3- yl] metoksylfenyll- 1- piperazinyl 1 fenyl1- 2, 4- dihydro- 2- T( S)- l- etyl- 2( S)- hydroksypropyl1- 3H-1. 2, 4- triazol- 3- on

a. ( S)- 2-( benzyloksy) propionaldehyd ved selektiv reduksjon av ( S)-( 0- benzyl) melkesyre- pyrrolldinamld

Til en løsning av S-(0-benzyl)melkesyre-pyrrolidin-amid fremstilt i henhold til prosedyren ifølge Tetrahedron, 1989, vol. 45, s. 57-67 (5 g, 0,0214 mol) oppløst i 20 ml toluen avkjølt på et is-metanolbad, ble langsomt tilsatt under omrøring 4,25 ml "RED-AL" (3,4 M løsning av natrium-bis-(2- metoksyetoksy)aluminiumhydrid) i toluen tilgjengelig fra Aldrich Chemical Catalogue nr. 19, 619-3). Løsningen ble om-rørt i 5 timer, ble tilsatt 2,5 ml aceton og deretter 35 ml 2 N HC1. Den således dannede blanding ble ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, NaHC03og saltvann, ble tørket over Na2S04og fordampet under dannelse av tittelproduktet.

b. ( S)- 2-( benzyloksy)- N-( formylamino) propanimin

Propionaldehydet fra trinn (a) (1 g, 16,09 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av formylhydrazin (0,73 g, 12,18 mmol) oppløst i 5 ml metanol. Den således dannede reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det dannede residuum ble omrørt med etyleter. Det uoppløste overskudd av formylhydrazin ble fjernet ved filtrering, og eteren ble fjernet under dannelse av et residuum som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 20% EtOAc:heksan (v:v) under dannelse av 805 mg av tittelproduktet som et lysegult, voksaktig, fast materiale med sterk UV-aktivitet; MS [M+H]<*>= 207.

c. 2- r3-( 2S. 3S)- 2-( benzyloksy) pentvl1maursyrehydrazid

Etylmagnesiumbromid (1,3 ml, 3,9 mmol, 3,0 molar i etyleter) ble tilsatt til en omrørt løsning av 200 mg (0,97 mmol) av propaniminet fra trinn (b) i 10 ml etyleter ved 0 °C. Den dannede reaksjonsblanding ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble tilsatt vann. Det organiske lag ble fraskilt, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et residuum som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 30-50% EtOAc:heksan (v:v) under dannelse av 113 mg (50% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje. Forholdet mellom S, S-isomer:S,R-isomer i produktet var 94:6. Når reaksjonen ble gjentatt i nærvær av 1,2 ekvivalent bis(trimetylsilyl)acet-amid, ble S,S:S,R-forholdet forbedret til 99:1; MS: [M+H]<*>= 237.

d. Sykliserinqsreaks i on

En løsning av 156,3 mg (0,66 mmol) av produktet fra trinn (c) og 400 mg (0,60 mmol) av 17F fra reaksjonsskjema V og 1 mol DBU (1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-er) i volum ble omrørt ved 80 °C i 6 timer, temperaturen ble hevet til 100<0>til 110 °C, og omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur over natten. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt over helgen. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det urene produkt ble renset ved preparativ TLC (80% EtOAc:heksan, v:v) under dannelse av 200 mg av benzyleteren av tittelproduktet ifølge dette eksempel som et skumaktig, fast materiale; MS: [M+H]<*>= 792. Denne sykliseringsreaksjon er oppfinnelsen til Mergelsberg, Gala et al. som er beskrevet i US patentsøknad S.N. (attorney's Docket #CD0475) innlevert 04/19/95.

e. Hydroqenolyse

Til løsningen av benzyleteren (190 mg, 0,24 mmol) fra trinn d oppløst i 10 ml metanol, ble det tilsatt 40 mg Pd-sort på karbon og 4 ml maursyre. Reaksjonskolben ble forseglet med en ballong og oppvarmet til 60 °C i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celitt-kake, og filtratet ble helt over i kaldt vann. pH på den således dannede løsning ble justert til en verdi på 4 til 5 med ammoniakk. Den dannede blanding ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble fraskilt og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble renset ved preparativ TLC (5% metanol: CH2C12, v:v) under dannelse av 95 mg av tittelforbindelsen ifølge dette eksempel (57% utbytte) som et brunt, fast materiale. MS: [M+H]<+>= 701. [a] = -28,4 (c=l,0, CHC13) .

Eksempel 33

(-)- f( 2R)- cisl- 4- f4- r4- r4- r r5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 5-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksylfenyll- 1-piperazinyllfenyll- 2. 4- dihydro- 2-[ 1 ( S )- etyl- 2 ( S)- hydroksypropyl] - 3H- 1, 2. 4- triazol- 3- on- ester med qlysin ( som hydroklorid)

A. Tilsett til en løsning av N-Cbz-glysin (315 mg) N,N-dimetylaminopyridin (DMAP, 200 mg) og forbindelsen ifølge eksempel 24 (900 mg) i 50 ml CH2C12ved 0 °C, disykloheksylkar-bodiimid (DCCD, 290 mg). Omrør løsningen ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time. Tilsett ytter ligere 700 mg N-Cbz-glysin og deretter økende mengder av DCCD ved 20 minutters intervaller inntil reaksjonen er fullført ved TLC. Hell reaksjonsblandingen over i 5% vandig KH2P04og ekstraher med EtOAc. Vask EtOAc-ekstraktene tre ganger med 5% vandig KH2P04, deretter med saltvann og tørk ekstraktene over vannfritt MgS04. Filtrer, fordamp filtratet og kromatografer residuet under dannelse av 1,3 g N-Cbz-glysinylester. [Massespek. funnet: (FAB) 892 (M+H<+>)].

B. Omrør en løsning av N-Cbz-glysinylesteren fra trinn A ovenfor i 100 ml MeOH-96% HCOOH (10:1) i en forseglet kolbe med en sikkerhetsventil. Tilsett 30 mg økninger av palladium-sort ved 30 minutters intervaller inntil reaksjonen er full-ført ved TLC (6-14 timer). Sugfiltrer blandingen, tilsett 0,5 ml 12 N HC1 til filtratet og fordamp den således dannede blanding til tørrhet. Tilsett 100 ml vann og 0,8 g aktivert karbon til residuet, sugfiltrer på en 0,45 u nylonmembran. Lyofiliser filtratet under dannelse av 356 mg av tittelforbindelsen. [Massespek. funnet: (FAB) 795 (M+H<*>)].

Eksempel 34

Følg prosedyren i eksempel 33, men anvend en ekvivalent mengde av enhver annen N-karbobenzoksy eller N-tert-but-oksykarbonylbeskyttet, naturlig aminosyre under dannelse av det tilsvarende naturlige a-aminosyreesterhydroklorid av forbindelsen ifølge eksempel 32.

Eksempel 35

(-)- f( 2R)- cisl- 4- r4- r 4- r4- r r 5-( 2. 4- difluorfenvl) tetrahvdro- 5-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyl1metoksy1fenyll- 1-piperazinyl1fenyl1- 2. 4- dihydro- 2- I" 1 ( S)- etyl- 2( S)- hydroksypropyll- 3H- 1. 2. 4- triazol- 3- on- ester med 2. 4- dlaminobutansyre ( som dihydrokloridsalt)

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 33, men anvend en ekvivalent mengde N,N'-dikarbobenzoksy-2,4-diaminobutansyre istedenfor N-Cbz-glysin under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 36

( -)- f( 2R)- cisl- 4- f4- T4- T4- f f 5- f 2. 4- difluorfenyl) tetrahydro- 5-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- furanyllmetoksy] fenyl]- 1-piperazinyl] fenyl]- 2, 4- dihydro- 2- f 1( S)- etyl- 2( S)- hydroksypropyl] - 3H- 1. 2, 4- triazol- 3- on- ester med L- alanin ( som hydro-kloridsalt)

Følg prosedyren beskrevet i eksempel 33, men anvend en ekvivalent mengde N-karbobenzoksy-L-alanin istedenfor N-Cbz-glysin under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 37

Forbindelsene av formel 20F fremstilt i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 1-32 og reaksjonsskjema I-VI er angitt i det etterfølgende:

hvori Rx er: Den ovenfor angitte forbindelse 20F hvori ble fremstilt ved anvendelse av en ekvivalent mengde (2R,3R)-2,3-butandiol istedenfor 2-monobenzyleteren av (2R,3S)-butandiol anvendt i trinn d i eksempel 22. Det dannede produkt ble behandlet i henhold til prosedyrene i trinn f, g og h i eksempel 22. Den ovenfor angitte forbindelse 20F hvori

, ble fremstilt ved anvendelse av en ekvi-

valent mengde av 2-0-SEM-eteren av 2R,3R-butandiol istedenfor utgangsmaterialet anvendt i trinn d i eksempel 22. Det dannede produkt ble deretter behandlet i henhold til prosedyrene i trinn c, f, g og h i eksempel 22.

Claims

1. Forbindelse representert ved formel I

hvori X er uavhengig begge F eller begge Cl, eller én X er uavhengig F, og den andre er uavhengig Cl; Rx er en rettkjedet eller forgrenet (C4 -C5 )-alkylgruppe substituert med én eller to grupper som er omdannbare in vivo til én eller to hydroksygrupper; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Rx er en rettkjedet eller forgrenet (C4 -C5 )-alkylgruppe substituert med én eller to aminosyreestergrupper som hver er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe.

3. Forbindelse representert ved formel II

hvori X er uavhengig begge F eller begge Cl, eller én X er uavhengig F, og den andre er uavhengig Cl; hvori R2 er en (C4 -C5 )-alkyl substituert med en aminosyre estergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori R5 er en C5 -alkylgruppe substituert med en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe, og hvor X er F.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R: er en hydroksysubstituert C4 - eller C5 -alkylgruppe valgt fra:

hvori R4 er en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til OH, og karbonene med stjerne ( <*> ) har R- eller S-absolutt konfigurasjon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse representert ved formel III hvori R5 er

hvori RX1 er en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til en hydroksygruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse representert ved formel IV

* <*><*><*> hvori R9 er -CH( C2H5 )CH( R6 )CH3 eller -CH( CH3 )CH( R6 )CH3, hvori R6 er en aminosyreestergruppe som er omdannbar in vivo til OH, og karbonene med stjernen ( <*> ) har R- eller S-absolutt konfigurasjon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori R6 er en dipeptid-estergruppe.

9. Forbindelse ifølge krav 7, hvori dipeptidestergruppen er esteren av glysylglysin, dvs. -OCOCH2 NHCOCH2 NH2 .

10. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er esteren av glysin, dvs. -OCOCH2 NH2 .

11. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er esteren av 2,4-diaminobutansyre, dvs. -OCOCH ( NH2 ) ( CH2CH2 )NH2 .

12. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er en ester av leucin, dvs. -OCOCH(NH2 )CH2 CH(CH3 )2 .

13. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er en ester av isoleucin, dvs. -OCOCH(NH2 )CH(CH3 )CH2 CH3 .

14. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er en ester av valin, dvs. -OCOCH(NH2 )CH(CH3 )2 .

15. Forbindelse ifølge krav 7, hvori R9 er CH(C2 H5 )CH(R6 )CH3 .

16. Forbindelse ifølge krav 7 eller 15, hvori

17. Forbindelse ifølge krav 7, hvori aminosyreestergruppen er

18. Farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av fungal infeksjon, omfattende en antifungalt effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.

19. Metode for behandling og/eller forhindring av fungale infeksjoner i et pattedyr angrepet av disse, som omfatter administrering av en antifungalt effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav som er tilstrekkelig for slik behandling eller forhindring.

20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, hvori adminis-treringsmåten er oral eller parenteral.