NO972898L - 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser - Google Patents

4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser

Info

Publication number
NO972898L
NO972898L NO972898A NO972898A NO972898L NO 972898 L NO972898 L NO 972898L NO 972898 A NO972898 A NO 972898A NO 972898 A NO972898 A NO 972898A NO 972898 L NO972898 L NO 972898L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
cyclohexan
substituted
methyl
Prior art date
Application number
NO972898A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972898D0 (no
Inventor
Iv Siegfried Benja Christensen
Joseph M Karpinski
M Dominic Ryan
Paul Elliot Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO972898D0 publication Critical patent/NO972898D0/no
Publication of NO972898L publication Critical patent/NO972898L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomere og beslektede forbindelser
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4,4-(disubstituerte)cykloheksan-1-oner og beslektede forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene, og anvendelsen av disse ved behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer og for hemming av produksjonen av Tumor-Nekrose-Faktor (TNF).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Bronkial astma er en kompleks, flerfaktoriell sykdomkarakterisert vedreversibel innsnevring av luftveiene og hyper-reaktivitet av luftrøret overfor ytre stimuli.
Identifiseringen av nye terapeutiske midler for astma vanskeliggjøres av at flere mediatorer er årsaken til utviklingen av sykdommen. Det er således usannsynlig at elimineringen av virkningen av en enkelt mediator vil ha en vesentlig virkning på alle de tre komponentene av kronisk astma. Et alternativ til "mediator-fremgangsmåten" er å regulere aktiviteten av cellene som er årsaken til patofysiologi til sykdommen.
En slik måte er å forhøye nivåene av cAMP (adenosin-cyklisk-3',5'-monofosfat). Cyklisk AMP har vist seg å være en "second messenger" som medierer den biologiske reaksjonen på en rekke hormoner, neurotransmittere og legemidler; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973] når den egnede agonisten binder seg til bestemte celleoverflate-reseptorer, blir adenylatcyklase aktivert, og dette overfører Mg<+2->ATP til cAMP med akselererende hastighet.
Cyklisk AMP modulerer aktiviteten av de fleste, om ikke alle, av cellene som bidrar til psykopatologien av ytre (allergisk) astma. En forhøyelse av cAMP vil således gi gunstige virkninger, som omfatter: 1) avslapning av glatt muskulatur i luftveiene, 2) hemming av frigjøring av mast-celle-mediator, 3) undertrykkelse av neutrofil degranulering, 4) hemming av basofil degranulering og 5) hemming av monocytt og makrofag aktivering. Forbindelser som aktiverer adenylatcyklase eller hemmer fosfodiesterase bør således være effektive for undertrykkelse av uønsket aktivering av glatt muskulatur i luftveiene og en rekke betennelsesceller. Den viktigste cellulære mekanisme for inaktivering av cAMP er hydrolyse av 3'-fosfodiester-bindingen ved hjelp av én eller flere av en familie av isozymer som betegnes som cyklisk nukleotid-fosfodiesteraser (PDE'er).
Det har nå vist seg ved en særskilt cyklisk nukleotid-fosfodiesterase-(PDE)-isozym, PDE IV, er årsaken til nedbrytningen av cAMP i den glatte muskulaturen i luftveiene og betennelsescellene. [Torphy, "Fosfodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-astmatic Agents" i New Drugs for Astma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Forskning viser at hemmingen av dette enzymet ikke bare gir avslapning av glatt muskulatur i luftveiene, men også undertrykker degranuleringen av mastceller, basofiler og neutrofiler og hemmer dessuten aktiveringen av monocytter og neutrofiler. De gunstige virkningene av PDE IV-inhibitorer øker dessuten vesentlig når adenylatcyklase-aktiviteten av målcellene forhøyes ved hjelp av egnede hormoner eller autokoider, noe som vil være tilfelle in vivo. PDE IV-inhibitorer vil således være effektive i en astmatisk lunge når nivåene av prostaglandin-E2og prostacyklin (aktivatorer for adenylat-cyklase) er forhøyet. Slike forbindelser vil gi en enestående angrepsvinkel når det gjelder farmakoterapien av bronkial astma og har vesentlige terapeutiske fordeler fremfor midler som nå er på markedet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer også produksjonen av Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), et serumglykoprotein. Rikelig og ikke regulert TNF-produksjon er implisert ved mediering og forverring av en rekke sykdommer, og omfatter reumatoid artritt, reumatoid spondylitis, osteoartritt, podagra artritt og andre artrittiske tilstander; sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokk syndrom, voksen respirasjons-"distress syndrom", cerebral malaria, kronisk pulmonar betennelsessykdom, silikose, pulmonar sarkoidosis, knokkel-resorpsjons-sykdommer, reperfusjons-skade, transplant- henholdsvis verts-reaksjon, allograft-avstøtninger, feber og myalgi som skyldes infeksjon, slik som influensa, kakeksi sekundært til infeksjon eller malignitet, kakeksi sekundært til "menneske-ervervet immunsviktsyndrom" (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-beslektet kompleks), arrsvulst, arrdannelse, CrohrTs sykdom, ulcerøs kolitt eller pyresis i tillegg til en rekke autoimmune sykdommer, slik som multippel sklerose, autoimmun diabetes og systemisk lupus erytematosus.
AIDS skyldes infeksjon av T-lymfocytter med "Human Immunsvikt-virus"
(HIV). Det er blitt identifisert minst tre typer eller stammer av HIV, det vil si HIV-1, HIV-2 og HIV-3. Som en følge av HIV-infeksjon, blir T-celle-mediert immunitet svekket og smittede individer viser alvorlige, opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-inntrengen i T-lymfocytten krever T-lymfocytt-aktivering. Vira slik som HIV-1 eller HIV-2 infiserer T-lymfocytter etter T-celleaktivering og slik virusprotein-ekspresjon og/eller -formering er mediert eller holdt ved like av en slik T-celleaktivering. Straks en aktivert T-lymfocytt er infisert med HIV, må T-lymfocytten fortsette å holdes ved like i en aktivert tilstand for å tillate HIV-gene-ekspresjon og/eller HIV-formering.
Cytokiner, særlig TNF, er implisert i aktivert T-celle-mediert HlV-protein-ekspresjon og/eller virusformering ved å spille en rolle i å holde ved like T-lymfocytt-aktiveringen. Påvirkningen av cytokinaktiviteten slik som ved hemmingen av cytokinproduksjonen, særlig TNF, i et HIV-infisert individ hjelper derfor til å begrense opprettholdelsen av T-celleaktiveringen, og reduserer derved progresjonen av HIV-smitte til tidligere ikke-infiserte celler og resulterer i en nedsettelse eller eliminering av progresjonen av immunsvikt på grunn av HIV-infeksjon. Monocytter, makrofager og beslektede celler, slik som kupffer- og glial-celler er også implisert i å opprettholde HIV-infeksjonen. Disse cellene, slik som T-cellene, er mål for virusformering og nivået av virusformeringen er avhengig av aktiveringstilstanden til cellene. [Se Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Monokiner, slik som TNF, har vist seg å aktivere HIV-formeringen i monocytter og/eller makrofager [Se Poli et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 87:782-784, 1990], og hemming av monokin-produksjon eller -aktivitet hjelper derfor til å begrense HIV-progresjonen som angitt ovenfor for T-cellene.
TNF er også implisert i forskjellige roller med andre virusinfeksjoner, slik som cytomegalovirus (CMV), influensavirus, adenovirus og herpesvirus av lignende årsaker som nevnt ovenfor.
TNF er også knyttet til gjær- og soppinfeksjoner, spesielt Candida albicans har vist seg å forårsake TNF-produksjon in vitro i humane monocytter og naturlige dreperceller. [Se Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; og Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Se også Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35,(10):2046-48, 1991; og Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].
Evnen til å regulere skadelige virkninger av TNF er fremmet ved anvendelsen av forbindelser som hemmer TNF i pattedyr som har dette behovet. Det er et behov for forbindelser som er nyttige for behandling av TNF-medierte sykdomstilstander som er forverret eller som skyldes rikelig og/eller uregulert produksjon av TNF.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser ifølge formelen (I):
hvor:
Ri er-(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6. -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4R5)rR6hvor alkylgruppene kan være usubstituert eller substituert med én eller flere fluoratomer;
m er 0 til 2;
n er 0 til 4;
r er 0 til 6;
R4og R5er uavhengig hydrogen eller Ci-2-alkyl;
R6er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogensubstituert aryl, aryloksyCi-3-alkyl, halogensubstiuert aryloksyCi-3-alkyl, indanyl, indenyl, C7-H-polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3-6-cykloalkyl, eller en C4-6-cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl- eller heterocyklisk gruppe kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller én hydroksylgruppe;
forutsatt at:
a) når R6er hydroksyl, er m 2; eller
b) når R6er hydroksyl, er r 2 til 6; eller
c) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6forskjellig fra H i -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X er YR2, fluor, NR4R5, eller formylamin;
Y er O eller S(0)m';
rn' er 0, 1 eller 2;
X2er O eller NRs;
X3er hydrogen eller X;
R2er -CH3eller -CH2CH3usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer;
s er 0 til 4;
R3er COOR14, C(0)NR4R14eller R7;
W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer;
ZerO, NR7, NCR4R5C2-6-alkenyl, NOR14, NOR15, NOCR4R5C2-6-alkenyl, NNR4R14, NNR4R15, NCN, NNRsC(0)NR8Rl4, NNR8C(S)NR8R14, eller =Z er 2-(1,3-ditian), 2-(1,3-ditiolan), dimetyltioketal, dietyltioketal, 2-(1,3-dioksolan), 2-(1,3-dioksan), 2-(1,3-oksatiolan), dimetylketal eller dietylketal;
R7er -(CR4R5)qRi2eller C<|_6-alkyl hvor R12eller C<|_6-alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR-|rjRl1. -C(0)R8, -C02R8, -0(CH2)2^0R8, -0(CH2)qR8, -CN, -C(0)NRioRl1, -O(CH2)qC(O)NRi0Rl1, -0(CH2)qC(0)R9, -NRioC(0)NRi0Rl1, -NR10C(0)R11, -NRl0C(O)ORg, -NRi0C(O)Ri3, -C(NRlo)NRioRl1, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRioC(NCN)NRioR11, -NRioS(0)2R9, -SCOWRg, -NRioC(0)C(0)NRioRl 1, -NRinC(0)C(0)Rio eller Rl3<i>
q erO, 1 eller 2;
R12er R-|3 C3-C7-cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl;
Rq er hydrogen eller Rg;
Rg er C-|_4-alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer;
RlOer OR8eller R-n;
R-| 1 er hydrogen, eller C^-alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer; eller når R10og R11er lik NR10R11kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare inneholder karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N eller S;
R13er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og hvor R13er substituert på R12eller Ri3-ringene er bundet ved et karbonatom og hver annen Ri3-ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-|_2-alkylgrupper som kan være usubstituert eller substituert på metylgruppen med 1 til 3 fluoratomer;
R14er hydrogen eller R7; eller når Rs og R14er lik NR8R14kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som består av bare karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N eller S;
forutsatt at:
f) R7er ikke lik C-|_4-alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer; eller
farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen gruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved formelen (II)
hvor:
R1er-(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6. -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller (CR4R5)rR6nvor alkylgruppene kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere fluoratomer;
m er 0 til 2;
n er 0 til 4;
r er 0 til 6;
R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-2-alkyl;
R6er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogensubstiuert aryl, aryloksyCi-3-alkyl, halogensubstiuert aryloksyC-|-3-alkyl, indanyl, indenyl, C7-11-polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3-6-cykloalkyl eller en C4_6-cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl- og heterocykliske grupper er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe;
forutsatt at:
a) når R6er hydroksyl, er m 2; eller
b) når R6er hydroksyl, er r 2 til 6; eller
c) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6forskjellig fra H i -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X er YR2, fluor, NR4R5eller formylamin;
Y er O eller S(0)rry;
rn' er 0, 1 eller 2;
X2er O eller NR8;
X3er hydrogen eller X;
F*2er uavhengig valgt fra -CH3eller -CH2CH3som kan være usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer;
s er 0 til 4;
R3er COOR14, C(0)NR4R14eller R7;
W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer;
T er C(Y')R14, C(0)0R14, C(Y')NRiqR14, C(NRio)NRioR14, CN, C(N0R8)R14-C(0)NR8NR8C(0)R8, C(0)NR8NRioR14. C(NORi4)R8, C(NR8)NRioR14, C(NRi4)NRsR8C(NCN)NRioRl4, C(NCN)SR9, (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1.3.4]). (2-, 4-eller 5-tiazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolidinyl), (2-, 4- eller 5-tiazolidinyl), eller (2-, 4-eller 5-imidazolidinyl); hvor alle de heterocykliske ringsystemene eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med R14;
Y' er O eller S;
R7er -(CR4R5)qRi2eller C-|_e-alkyl hvor R12eller Ci_6-alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR-|rjRl1. -C(0)R8, -C02R8. -0(CH2)2-40R8. -0(CH2)qR8, -CN, -C(0)NRirjRl1, -0(CH2)qC(0)NRioRl1. -0(CH2)qC(0)R9, -NRioC(0)NRioRl1. -NR10C(0)R11, -NRioC(0)OR9. -NRioC(0)Rl3. -C(NRio)NRioRl 1, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NRioC(NCN)SR9 , -NRioC(NCN)NRioRl1. -NRioS(0)2R9. -S(0)m'R9, -NRioC(0)C(0)NRioRl1. -NRioC(0)C(0)Rio eller<R>13;
q er 0, 1, eller 2;
R12er R13. C3-C7-cykloalkyl, eller en usubstituert eller substituert aryl-eller heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl og fenyl;
R8er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg;
Rg er C-|_4-alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer;
RlO er OR8 eller Rn;
Rl1er hydrogen eller C-|_4-alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer; eller når R10og Ri 1 er lik NR10R11kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare består av karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N, eller S;
R13er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og hvor Ri 3 er substituert på Ri 2 eller Ri 3 er ringene bundet til et karbonatom og hver annen Ri3-ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper, som kan være usubstituert eller substituert på metylgruppen med 1 til 3 fluoratomer;
R-I4er hydrogen eller R7; eller når Rs og R14er lik NR8R14kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare består av karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N eller S;
forutsatt at:
f) R7er ikke Ci_4-alkyl, som kan være usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som består av en forbindelse med formel (I) og (II) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å mediere eller hemme den enzymatiske aktiviteten (eller katalytiske aktiviteten) av PDE IV i pattedyr, omfattende mennesker, og som omfatter administeringen til et pattedyr som har behov for dette av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) som vist nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten en fremgangsmåte for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer som består i administeringen til et pattedyr, omfattende mennesker, som har behov for dette av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av astma som omfatter administering til et pattedyr, omfattende mennesker, som har behov for dette av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å hemme TNF-produksjonen i et pattedyr, omfattende mennesker, som omfatter administering til et pattedyr som har behov for slik behandling, av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II). Denne fremgangsmåten kan også anvendes for profylaktisk behandling eller forhindring av visse TNF-medierte sykdomstilstander som er mottakelige for dette.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å behandle et menneske som lider av human-immunsvikt-virus (HIV) og som omfatter administering til et slikt menneske en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Forbindelser med formel (I) og (II) er også nyttige ved behandlingen av ytterligere virale infeksjoner, hvor slike vira er sensitive for oppregulering av TNF eller vil fremkalle TNF-produksjon in vivo.
Forbindelser med formel (I) og (II) er dessuten nyttige ved behandling av gjær- eller soppinfeksjoner, hvor en slik gjær eller sopp er sensitiv for oppregulering av TNF eller vil fremkalle TNF-produksjon in vivo.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å mediere eller hemme den enzymatiske aktiviteten (eller katalytiske aktiviteten) av PDE IV i et pattedyr som har behov for dette og å hemme produksjon av TNF i et pattedyr som har behov for dette, og som omfatter administering til pattedyret av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Fosfodiesterase IV-inhibitorer er nyttige ved behandlingen av en rekke allergiske og inflammatoriske sykdommer omfattende: astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, urticaria, allergisk rhinitis, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, eosinofil granulom, psoriasis, reumatoid artritt, septisk sjokk, ulcerøs kolitt, Crohn's sykdom, reperfusjonsskade av myokardet og hjernen, kronisk glomerulonefritt, endotoksisk sjokk og respirasjons-"distress syndrom" hos voksne. I tillegg er PDE IV-inhibitorer nyttige ved behandlingen av diabetes insipidus og sykdommer i sentralnervesystemet, slik som depresjon og multi-infarkt demens.
Vira som er beregnet for behandling her er de som produserer TNF som en følge av infeksjon, eller de som er sensitive for hemming, slik som ved redusert formering, direkte eller indirekte, av TNF-inhibitorer med formel (I) og (II). Slike vira omfatter, men er ikke begrenset til HIV-1, HIV-2 og HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influensa, adenovirus og herpesgruppen av vira, slik som, men ikke begrenset til Herpes zoster og Herpes simplex.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr som er angrepet av et human-immunsvikt-virus (HIV), som omfatter administeringen til et slikt pattedyr en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i forbindelse med veterinærbehandling av dyr, bortsett fra mennesker, som har behov for hemming av TNF-produksjon. TNF-medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, i dyr omfatter sykdomstilstander slik som de som er nevnt ovenfor, men særlig virale infeksjoner. Eksempler på slike vira omfatter, men er ikke begrenset til immunsviktvirus hos katt (FIV) eller annen retroviral infeksjon, slik som ekin smittsom anemivirus, caprinartrittvirus, visnavirus, maedivirus og andre lentivira.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandling av gjær- og soppinfeksjoner, hvor slik gjær og sopp er sensitiv overfor oppregulering av TNF eller vil fremkalle TNF-produksjon in vivo. En foretrukket sykdomstilstand for behandling er sopp-meningitis. Forbindelsene med formel (I) og (II) kan dessuten administreres i forbindelse med andre valgte legemidler for systemiske gjær- og soppinfeksjoner. Legemiddelvalg for soppinfeksjoner omfatter, men er ikke begrenset til klassen av forbindelser som betegnes som polymixiner, slik som polymycin B, klassen av forbindelser som betegnes som imidazoler, slik som clotrimazol, econazol, miconazol og ketoconazol; klassen av forbindelser som betegnes som triazoler, slik som fluconazol og itranazol, og klassen av forbindelser som betegnes som amfotericiner, særlig amfotericin B og liposomal amfotericin B.
Forbindelsene med formel (I) og (II) kan også anvendes for å hemme og/eller redusere giftigheten av et antisopp, antibakterielt eller antiviralt middel ved administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) til et pattedyr som har behov for slik behandling. En forbindelse med formel (I) og (II) administreres fortrinnsvis for å hemme eller redusere giftigheten av amfotericin-klassen av forbindelser, særlig amfotericin B.
Betegnelsen ,,C1_3-alkyl-"1 "C^-alkyl-", "C<|_6-alkyl-" eller "alkyl<M->grupper er ment å omfatte både rette og forgrenete kjederadikaler med 1 til 10, dersom kjedelengden ikke er begrenset, og omfatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, fert-butyl og lignende.
Med "alkenyl" menes både rette og forgrenete kjederadikaler med 1 til 6 karbonlengder, dersom kjedelengden ikke er begrenset, og omfatter, men er ikke begrenset til vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl eller 3-metyl-2-propenyl.
Med betegnelsen "cykloalkyl" eller "cykloalkyl-alkyl" menes grupper av 3-7 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl, eller cykloheksyl.
Med "aryl" eller "aralkyl", dersom intet annet er angitt, menes en aromatisk ring eller et ringsystem med 6-10 karbonatomer, slik som fenyl, benzyl, fenetyl eller naftyl. Fortrinnsvis er aryl monocyklisk, det vil si fenyl. Alkylkjeden er ment å omfatte både rette og forgrenete kjederadikaler med 1 til 4 karbonatomer. Med "heteroaryl" menes et aromatisk ringsystem inneholdende én eller flere heteroatomer.
Med "halogen" menes alle halogener, det vil si klor, fluor, brom, eller jod.
Med "hemming av produksjonen av IL-1" eller "hemming av produksjonen av TNF" menes: a) et fall av usedvanlig høye nivåer av henholdsvis in vivo IL-1 eller TNF i et menneske til normale nivåer eller under normale nivåer ved hemming av in wVo-frigjøring av IL-1 av alle cellene, og omfatter, men er ikke begrenset til monocytter eller makrofager; b) en nedregulering, ved et translasjonelt eller transkripsjonelt nivå, av usedvanlig høye nivåer av henholdsvis in vivo- IL-1- eller -TNF-nivåer i et
menneske til normale nivåer eller under normale nivåer; eller
c) en nedregulering ved hemming av den direkte syntesen av IL-1- eller TNF-nivåer som et post-translasjonelt resultat.
Uttrykket "TNF-mediert sykdom eller sykdomstilstand" betyr en hvilken som helst eller alle sykdomstilstander hvor TNF spiller en rolle, enten ved produksjon av TNF alene, eller ved at TNF forårsaker at et annet cytokin blir frigjort, slik som, men ikke begrenset til IL-1 eller IL-6. En sykdomstilstand hvor IL-1 for eksempel er en hovedkomponent, og hvis produksjon eller virkning blir akutt forverret eller utsondret som reaksjon på TNF, vil derfor bli betraktet som en sykdomstilstand som er mediert av TNF. Idet TNF-& (også kjent som lymfotoksin) har en nær beslektet strukturell homologi med TNF-a (også kjent som kakektin), og siden begge induserer lignende, biologiske reaksjoner og binder seg til samme cellulære reseptor, er både TNF-a og TNF-B hemmet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og begge betegnes her som "TNF" dersom intet annet er angitt. Fortrinnsvis er det TNF-a som hemmes.
"Cytokin" betyr ethvert utskilt polypeptid som påvirker funksjonen av cellene, og er et molekyl som modulerer gjensidige påvirkninger mellom cellene i immune, inflammatoriske eller hematopoietiske reaksjoner. Et cytokin omfatter, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner uten hensyn til hvilke celler som produserer disse. Det hemmede cytokinet ifølge foreliggende oppfinnelse som skal anvendes ved behandlingen av et HIV-smittet menneske, må være et cytokin som er implisert i (a) initieringen og/eller vedlikeholdelse av T-celleaktiveringen og/eller aktivert T-cellemediert HIV-gene-ekspresjon og/eller -formering og/eller (b) ethvert problem som er assosiert til cytokinmediert sykdom, slik som kakeksi eller muskelsvinn. Fortrinnsvis er cytokinet TNF-a.
Alle forbindelsene med formel (I) og (II) er nyttige ved fremgangsmåten for hemming av produksjonen av TNF, fortrinnsvis makrofager, monocytter eller makrofager og monocytter, i et pattedyr, omfattende mennesket, som har behov for dette. Alle forbindelsene med formel (I) og (II) er nyttige ved fremgangsmåten for hemming eller mediering av den enzymatiske eller katalytiske aktiviteten av PDE IV og ved behandling av sykdomstilstander som er mediert av disse.
Følgende forbindelser er foretrukne:
Når Ri for forbindelsene med formel (I) og (II) er et alkyl substituert med 1 eller flere halogener, idet halogenene fortrinnsvis er fluor og klor, særlig foretrukket er et Ci-4-alkyl substituert med 1 eller flere fluoratomer. Den foretrukne halogensubstituerte alkylkjede-lengde inneholder én eller to karbonatomer, og særlig foretrukket er gruppene -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3og -CH2CHF2. Foretrukne Ri-substitutenterfor forbindelsene med formel (I) og (II) er CH2-cyklopropyl, CH2-C5-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkyl, usubstituert eller substituert med OH, C7-H-polycykloalkyl, (3-eller 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl eller Ci-2-alkyl som er usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer, -(CH2)1-3C(0)0(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-30(CH2)0-2CH3og -(CH2)2-40H.
Når Ri er (CR4R5), er R4og R5uavhengig hydrogen eller alkyl. Dette tillater forgrening av de individuelle metylen-enhetene som (CR4R5)neller (CR4R5)m; hver gjentatte metylen-enhet er uavhengig av den andre, f.eks., (CR4R5)nhvor n er 2 kan f.eks. være -CH2CH(-CH3)-. De individuelle hydrogen-atomene i den gjentatte metylen-enheten eller det forgrenede hydrokarbonet kan være usubstituert eller substituert med fluoratomer uavhengig av hverandre, og gir f.eks. de foretrukne Ri -substitusjonene som angitt ovenfor.
Når Ri er et C7-11-polycykloalkyl, eksempler er bicyklo[2,2,1]-heptyl,
bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, tricyklo[5,2,1,0<2.6>]decyl etc, ytterligere eksempler er beskrevet i Saccamano et al., WO 87/06576, publisert 5. november 1987, og som her er referert til i sin helhet.
Foretrukket for Z er O, NCN, NR7, NOR14, NOR15, NNR4R14, NNR4R15, 2- (1,3-ditian), dimetyltio ketal, 2-(1,3-dioksolan) eller dimetylketal. Mer foretrukket erO, NR7, NOR14, NORisog 2-(1,3-dioksolan).
Foretrukne grupper for X i formel (I) og (II) er de hvor X er YR2og Y er oksygen. Den foretrukne X2-gruppen i formel (I) og (II) er den hvor X2er oksygen. Den foretrukne X3-gruppen i formel (I) og (II) er den hvor X3er hydrogen. Foretrukne R2-grupper, hvor mulig, er C"|-2-alkyl, usubstituert eller substituert med 1 eller flere halogenatomer. Halogenatomene er fortrinnsvis fluor og klor og særlig foretrukket er fluor. Mer foretrukne R2-grupper er de hvor R2er metyl eller fluorsubstituerte alkyler, særlig Ci-2-alkyl, slik som -CF3-, -CHF2- eller
-CH2CHF2-grupper. Mest foretrukket er -CHF2-og -CH3-grupper.
Foretrukne R7-grupper omfatter R13, usubstituert eller substituert -(CH2)o-2(2-, 3- eller 4-pyridyl), (CH2)l-2(2-imidazolyl), (CH2)2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl), (CH2)i-2(2-tienyl), (CH2)i-2(4-tiazolyl), usubstituert eller substituert pyrimidinyl og substituert eller usubstituert (CH2)o-2fenyl.
Foretrukne ringer når R10og R11i -NR10R11sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 5- til 7-leddet ring er de som består bare av karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N, eller S og omfatter, men er ikke begrenset til 1-imidazolyl, 2-(R8)-1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R8)-1 -pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5-(R8)-1-triazolyl, 5-(R8)-2-triazolyl, 5-(R8)-1-tetrazolyl, 5-(R8)-2-tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazloyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-(Rs)-1-piperazinyl eller pyrrolylring.
Foretrukne ringer når Rs og R14i -NR8R14sammen med nitrogenet som de er bundet til kan danne en 5- til 7-leddet ring er de som bare består av karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N, eller S og omfatter, men er ikke begrenset til 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl og pyrrolyl. De respektive ringene kan være ytterligere substituert, når det er mulig, på et tilgjengelig nitrogen- eller karbonatom med gruppen R7som beskrevet for formel (I) og (II). Eksempler på slike karbon-substitusjoner omfatter, men er ikke begrenset til, 2-(R7)-1-imidazolyl, 4- (R7)-1-imidazolyl, 5-(R7)-1-imidazolyl, 3-(R7)-1-pyrazolyl, 4-(R7)-1-pyrazolyl, 5- (R7)-1-pyrazolyl, 4-(R7)-2-triazolyl, 5-(R7)-2-triazolyl, 4-(R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1-tetrazolyl og 5-(R7)-2-tetrazolyl. Anvendbare nitrogen-substitusjoner med R7omfatter, men er ikke begrenset til, 1-(R7)-2-tetrazolyl, 2-(R7)-1-tetrazolyl, 4-(R7)-1-piperazinyl. Når mulig, kan ringen være substituert én eller flere ganger med R7.
Foretrukne grupper for NR8R14som inneholder en heterocyklisk ring er 5-(Ri4)-1-tetrazolyl, 2-(Ri4)-1-imidazolyl, 5-(Ri4)-2-tetrazolyl, 4-(R-|4)-1-piperazinyl eller 4-(Ri5)-1-piperazinyl.
Foretrukne ringer for R13omfatter (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl),
(2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4-, eller 5-tiazolyl), (2-, 4-, 5-oksazolidinyl), (2-, 4- eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4- eller 5-imidazolidinyl).
Når R7-gruppen er usubstituert eller substituert med en heterocyklisk ring slik som imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl eller tiazolyl kan den heterocykliske ringen selv være usubstituert eller substituert med Rs enten på et tilgjengelig nitrogenatom eller karbonatom, slik som 1-(R8)-2-imidazolyl, 1-(R8)-4-imidazolyl, 1-(R8)-5-imidazolyl, 1-(R8)-3-pyrazolyl, 1-(R8)-4-pyrazolyl, 1-(R8)-5-pyrazolyl, 1-(Rs)-4-triazolyl eller 1-(R8)-5-triazolyl. Når det er mulig kan ringen være substituert én eller flere ganger med Rs.
W er fortrinnsvis alkyl, alkenyl eller alkynyl med 3 til 5 karbonatomer, og i alkenyl eller alkynyl kan inneholde én eller to dobbelt- eller trippelbindinger. Det er særlig foretrukket at W er etynyl eller 1,3-butadiynyl.
Foretrukne er forbindelsene med formel (I) og (II) hvor R-| er -CH2-cyklopropyl, -CH2-C5-6-cykloalkyl, -C4_6-cykloalkyl som kan være usubstituert eller substituert med OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- eller 4-cyklopentenyl), benzyl eller -C-|-2-alkyl som kan være usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer, og -(CH2)2-4OH; R2er metyl eller fluorsubstituert alkyl, R3er lik R7 hvor R7er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroarylring, X er YR2og Z erO, NR7
Z' er fortrinnsvis COOR14.
Mest foretrukket er de forbindelsene hvor Ri er -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2H; X er YR2; Y er oksygen; X2er oksygen; X3er hydrogen; og R2er CF2H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3er en substituert eller usubstituert pyrimidinylring, og Z er O, NR7.
Når de kan fremstilles omfatter foreliggende oppfinnelse også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene vil være de som er akseptable for anvendelse til farmasøytisk bruk. Med dette er ment ved saltet bibeholder den biologiske aktiviteten til moderforbindelsen og saltet ikke har uheldige eller skadelige virkninger når det benyttes og anvendes ved behandling av sykdommer.
Farmasøytisk akseptable salter fremstilles etter vanlige metoder. Moderforbindelsen, oppløst i et egnet løsningsmiddel, behandles med et overskudd av en organisk eller uorganisk syre, i tilfelle av syreaddisjon salter av en base, eller et overskudd av organisk eller uorganisk base når molekylet inneholder f.eks.
COOH.
Farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel og en viss mengde av en forbindelse med formel (I) og (II). Forbindelsen kan være tilstede i en mengde som gir en fysiologisk respons, eller den kan være tilstede i en mindre mengde slik at brukeren vil ha behov for å innta to eller flere enheter av preparatet for å gi den tilsiktede virkning. Disse preparatene kan være fremstilt som et fast stoff, en væske eller være i gassform. Eller én av disse tre formene kan overføres til en annen ved administreringstidspunktet slik som når et fast stoff leveres som en aerosol, eller når en væske leveres som en spray eller aerosol.
Preparattype og farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel vil selvfølgelig være avhengig av den tilsiktede administreringsmåten, f. eks. parenteral, topisk, oral eller ved inhalering.
For topisk administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en krem, salve, liniment, lotion, pasta, aerosol og dråper som er egnet for administrering til hud, øye, øre eller nese.
For parenteral administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en steril injiserbar væske, slik som en ampulle eller en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon.
For oral administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en
tablett, kapsel, pulver, pille, "atroche", sugetablett, sirup, væske eller emulsjon.
Når det farmasøytiske preparatet anvendes i form av en løsning eller suspensjon omfatter eksempelvis egnete bærere eller fortynningsmidler: for vandige løsninger, vann; for ikke-vandige løsninger, etanol, glyserin, propylen-glykol, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, flytende parafiner og blandinger derav med vann; for faste systemer, laktose, kaolin og mannitol; og for aerosolsystemer, diklordifluormetan, klortrifluoretan og komprimert karbondioksyd. Preparatene kan også i tillegg til den farmasøytiske bæreren eller fortynningsmiddelet omfatte andre bestanddeler slik som stabilisatorer, antioksydasjons-midler, konserveringsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, viskositets-regulerende midler og lignende, forutsatt at de ytterligere bestanddelene ikke har en skadelig virkning på den terapeutiske virkningen av preparatene.
De omtalte farmasøytiske preparatene fremstilles ved å følge vanlige teknikker innen farmasien og tilpasset det ønskede sluttproduktet.
Mengden av bærer eller fotynningsmiddel i disse preparatene vil variere, men vil fortrinnsvis utgjøre hoveddelen av en suspensjon eller løsning av den aktive bestanddelen. Når fortynningsmiddelet er et fast stoff kan det være tilstede i en mindre, lik eller større mengde en den faste, aktive bestanddelen.
Vanligvis administreres en forbindelse med formel I til et individ i et preparat som består av en tilstrekkelig, ikke-giftig mengde for å frembringe en hemming av sykdomssymptomene hvori leukotriener er en faktor. Topiske formuleringer vil inneholde mellom ca. 0,01 til 5,0 vekt% av den aktive bestanddelen og vil påføres, alt etter behov, som et forebyggende eller helbredende middel til det angrepne området. Når den anvendes som en oral eller en annen inntatt eller injisert kur, er dose-enheten av preparatet valgt fra området fra 50 mg til 1.000 mg av aktiv bestanddel i hver administrering. For enkelthets skyld vil like store doser administreres 1 til 5 ganger daglig slik at det daglige dosenivået er valgt fra ca. 50 mg til ca. 5.000 mg.
Det vil forstås ved noen av forbindelsene med formel (I) og (II) kan eksistere både i racemisk- og optiskaktive former; noen kan også eksistere i forskjellige diastereomere former som har forskjellige fysikalske og biologiske egenskaper. Alle disse forbindelsene ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) hvor Z er O eller (II) kan forekomme i en tautomer form, slik som enolformen. Dette kan forklares med ved =0 er
eksocyklisk til cykloheksanringen (ellei
i motsetning til den endocykliske eller -C(-OH)=C(-R)-gruppenhvor cykloheksanringen nå er umettet i 1-2 stillingen, d.v.s. cykloheks-1-en , eller
ig R er Z i formel (II). Det
er nå også erkjent at 2-stillingen i ringen i den eksocykliske formen kan være substituert (R), slik som i forbindelsene med formel (I) eller (II).
De følgende eksemplene er gitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse. Disse eksemplene er ment bare å illustrere foreliggende oppfinnelse og ikke å begrense oppfinnelsen på noen måte. Når det gjelder hva som er forbeholdt oppfinnerne vises det til kravene.
Det er ikke forventet noen uakseptable, toksiologiske virkninger når disse forbindelsene administreres i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingsmetoder
Synteseskjema(er) med tekstbeskrivelse
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ifølge de fremgangsmåtene som er beskrevet her og som omfatter å omsette en endestående acetylen som, f. eks., forbindelse 1- skjema 1 med et arylhalogenid, slik som fenyljodid, i nærvær av en egnet katalysator, slik som et kobber-(l)-halogenid og en toverdig eller nullverdig palladiumforbindelse i nærvær av, f. eks., trifenylfosfin i et egnet løsningsmiddel, slik som et amin, som i fremgangsmåten til Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889), etterfulgt av hydrolyse av den ketalbeskyttende gruppen under vanlige betingelser, og man får en forbindelse med formelen 2- skjema 1. Forbindelser med formelen 1- skjema 1 kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i tidligere inngitte "co-pending" U.S. patentsøknader 07/862,083, 07/968,753 og PCT/US93/01990 hvor U.S. er utpekt og inngitt 5. mars 1993 (WIPO publikasjonsnr. WO 93/19748) eller PCT patentsøknad PCT/US93/02325 publisert som WO 93/19750.
a) PdfPPHj), PPhj, Cul, C8H5I, piperidin; b) pyridin p-toluensulfonat, (H3C)2CO/H20
Forbindelser med formel (I) kan alternativt fremstilles ved omsetning av en
endestående acetylen, som f. eks., forbindelse 1 - skjema 2 med et egnet halogenid, R3X, hvor R3betyr R3som angitt i formel (I) eller en gruppe som er overførbar til R3, i nærvær av en egnet katalysator, slik som et kobber-(l)-halogenid og en toverdig eller nullverdig palladiumforbindelse i nærvær av f. eks.
trifenylfosfin, i et egnet løsningsmiddel, slik som et amin, som i fremgangsmåten til Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889), for å gi en forbindelse med formelen 2- skiema 2: slike forbindelser med formelen (I) kan deretter overføres til andre forbindelser med formelen (I) ved vanlige manipulasjoner av de funksjonelle gruppene på R3-delen. Forbindelser med formelen 1- skjema 2 kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i tidligere inngitte "co-pending" U.S. patentsøknader 07/862,083, 07/968,753 og PCT/US93/01990, hvor U.S. er utpekt og inngitt 5. mars 1993 (WIPO publikasjonsnr. WO 93/19748) eller PCT patentsøknad PCT/US93/02325 publisert som WO 93/19750.
a) Pd(PPhj)4, PPh3, Cul, RjX, piperidin
Alternativt gir oksydativ karbonylering av en endestående acetylen, som
f. eks. forbindelse 1- skjema 3. ved å anvende et egnet metallsalt, slik som et kobbersalt med en katalytisk mengde av et palladiumsalt, i nærvær av en egnet base som en syrefelle, slik som natriumacetat, i en egnet alkohol, slik som metanol, som i fremgangsmåten til Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849), etterfulgt av hydrolyse av metylesteren under vanlige betingelser, og dette gir en forbindelse med formelen (I) ( 2- skiema 3V. slike forbindelser med formel (I) kan deretter overføres til andre forbindelser med formelen (I) ved vanlig manipulering av karboksylestergruppen.
a) PdCI2, CuCI2, Na02CCH3, CO, CH3OH
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles etter fremgangsmåter som er
analoge med de i skjemaene 1, 2 og 3 ovenfor som illustrert i skjema 4. Avhengig av typen av Z'-gruppene av forbindelsene med formel (II), kan =0-gruppene ha behov for beskyttelse under koblingstrinnene som her er beskrevet, f. eks. en forbindelse med formel (II) hvor =0 er et dimetylketal eller 2-(1,3-dioksolan), etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen og deretter omsetning etter syntesemetodene som er beskrevet i tidligere inngitte "co-pending" U.S. patentsøknader 07/862,083, 07/968,753 og PCT/US93/01990, hvor U.S. er utpekt og inngitt 5. mars 1993 (WIPO publikasjonsnr. WO 93/19748) eller PCT patentsøknad PCT/US93/02325 publisert som WO 93/19750, og dette gir forbindelsen med formelen (II); Z'-gruppen kan på samme måte ha behov for beskyttelse under koblingstrinnene, etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen, og man får forbindelsen med formelen (II), og slike beskyttende grupper er velkjent for fagmannen på området. (Se: Green, T. og Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. utg., John Wiley og Sons, New York, 1991.)
a) Pd(PPh3)4, PPh3. Cul, RjX, piperidin
Fremstilling av de gjenværende forbindelsene med formlene (I) og (II) kan
oppnås ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor og i eksemplene nedenfor.
Det vil forstås at forbindelser med formlene (I) og (II) kan være i forskjellige diastereomere former som har forskjellige fysikalske og biologiske egenskaper; slike isomerer kan adskilles etter vanlige kromatografiske metoder.
De følgende eksemplene er gitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse. Disse eksemplene er bare gitt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen måte. Hva som er forbeholdt oppfinnerne fremgår av kravene nedenfor.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(2-pyridyletynyl)cykloheksan
1a) 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan
En løsning av 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (1,0 g, 3,19 mmol, beskrevet i PCT-patentsøknadene PCT/US3/01990 (WIPO publikasjonsnr. WO 93/19748) og PCT-patentsøknad PCT/US93/02325 publisert som WIPO nr. WO 93/19750) i benzen (25 ml) ble behandlet med p-toluen-sulfonsyre (5 mg) og etylenglykol (0,18 ml, 3,19 mmol) og ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i en argonatmosfære; vann ble fjernet fra blandingen via en Dean-Stark-felle. Etter 1,5 timer ble det tilsatt eter (200 ml), løsningen ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltløsning, ble tørket (kaliumkarbonat) og ble fordampet og man fikk en klar, fargeløs olje (1,16 g, 100%).
<1>H NMR(250 MHz, CDCI3) 5 7,0 (m, 2H), 6,85 (d, J=7 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,58-2,20 (m, 16H).
1 b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1 -(etylendioksy)-4-formylcykloheksan
Diisobutylaluminumhydrid (1,0 M i toluen, 8,13 ml, 8,13 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (1,16 g, 3,19 mmol) oppløst i toluen (20 ml) under en argonatmosfære. Etter 18 timer ved romtemperatur ble det tilsatt mettet, vandig natriumbisulfitt (100 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De samlede, organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, ble tørket (kaliumkarbonat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 4:1 heksaner/etylacetat, ga en klar, fargeløs olje (0,62 g, 53%).
<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 9,35 (s, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,57-1,99 (m, 12H).
1 c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1 -(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan
En løsning av dimetyl(diazometyl)fosfonat (0,516 g, 3,44 mmole, fremstilt som i Seyferth, D.; Marmor, R. S.; Hilbert, P. J. Org. Chem. 1971, 36(10), 1379-1386) oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt ved hjelp av en kanyle til en løsning av kalium-t-butoksyd (0,386 g, 3,4 mmol) oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C under en argonatmosfære. Til dette ble det hurtig tilsatt en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-formylcykloheksan (0,62 g, 1,72 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede, organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, ble tørket (natriumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 3:1 heksaner/etylacetat ga et hvitt, fast stoff ( 0,5 g, 81%). Sm.p. 53,5-55°C.
1 d) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1 -(etylendioksy)-4-(2-pyridyletynyl)-cykloheksan
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,15 g, 0,42 mmol) og 2-brompyridin (0,040 ml, 0,42 mmol) i piperidin (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,02 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,005 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 0,5 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 35:65 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(2-pyridyletynyl)cykloheksan som et hvitt skum (0,17 g, 95%). Sm.p. 41-42°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,58 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 8H), 1,59 (m, 2H).
Eksempel 2
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(fenyletynyl)cykloheksan-l -on
En prøve av 1,1-(etylendioksy)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan (0,15 g, 0,42 mmol) ble behandlet med spormengder av trifenylfosfin, tetrakis(trifenylofsfin)palladium(0) og kobber-(l)-jodid. Jodbenzen (0,47 ml, 4,2 mmol) og piperidin (2 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet under en argonatmosfære. Etter 3 timer, ble blandingen fortynnet med etylacetat (50 ml), ble vasket én gang med fortynnet, vandig HCI, ble tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Rensning med flash-kromatografi (4:1 heksaner/etylacetat) ga en klar, fargeløs olje (0,18 g, 100%).
<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 8 7,44 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,23 (d, J=2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=2 og 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,78-2,03 (m, 10H), 1,6 (m, 2H).
Eksempel 3
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(fenyletynyl)cykloheksan-1 - on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(fenyletynyl)cykloheksan-l-on (0,18 g, 0,42 mmol) oppløst i 4:1 aceton/vann (5 ml) ble det tilsatt pyridin-p-toluensulfonat (5 mg). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under en argonatmosfære. Etter 6 timer ble det tilsatt vann (15 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede, organiske ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med triturering fra eter/heksaner ga et hvitt, fast stoff (0,08 g, 49%). Sm.p. 99-100°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyletynyl)-cykloheksan-1-on
En blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(2-pyridyletynyl)cykloheksan (0,17 g, 0,39 mmol) og pyridin-p-toluensulfonat (0,10 g, 0,39 mmol) i aceton (4 ml) og vann (1 ml) ble tilbakeløpskokt i tre dager og ble deretter fordampet. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 25:75 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on som en voks (0,12 g, 78%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,61 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,68 (dt, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (dt, J=14,4, 5,8 Hz, 2H), 2,49 (d, J=14,8 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (dt, J=13,4, 3,9 Hz, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Anal. (C25H27NO3-0.65 H2O) beregnet: C, 74,84; H, 7,11; N, 3,49; funnet: C, 75,00; H, 6,83; N, 3,52.
Eksempel 5
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(4-nitrofenyletynyl)cykloheksan
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,15 g, 0,42 mmol) og 4-jodnitrofenol (0,11 g, 0,42 mmol) i piperidin (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,02 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,005 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin. Etter oppvarming ved 80°C i 0,5 timer, ble vann og 1N saltsyre tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat.heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(4-nitrofenyletynyl)cykloheksan som en rød-oransje voks (0,2 g, 97%). Sm.p. 58-59°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,18 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,16 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,8-2,3 (m, 14H), 1,6 (m, 2H).
Eksempel 6
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-aminofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(4-nitrofenyletynyl)cykloheksan (0,19 g, 0,40 mmol) i metanol (1 ml), eddiksyre (1,2 ml) og vann (1,2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt titantriklorid (0,3 g, 2 mmol). Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur ble vann (1,2 ml) og ammoniumhydroksyd (2,5 ml) tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 1 time, ble metanol (17,5 ml), 5% natriumkarbonat (17,5 ml) og diklormetan (35 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 dager. Suspensjonen ble filtrert gjennom Celite<®>, ble vasket godt med diklormetan og fordampet. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 3:7 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-aminofenyl-etynyl)cykloheksan-1-on som en fargeløs olje (0,12 g, 73%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (dt, J=14,3, 4,1 Hz, 2H), 2,45 (br d, J=14,6 Hz, 2H), 2,29 (m, 4H), 1,8-2,0 (m,6H), 1,61 (m, 2H).
Eksempel 7
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-acetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-aminofenyletynyl)-cykloheksan-1-on (0,12 g, 0,29 mmol) i diklormetan (3 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt pyridin (fem dråper) og eddiksyreanhydrid (0,081 ml, 0,86 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Saltsyre (1N) ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 1:1 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-acetamidofenyletynyl)cykloheksan-1-on som et hvitt, fast stoff (0,11 g, 87%). Sm.p. 79-80°C;
Anal. (C28H31NO40.5 H2O) beregnet: C, 73,98; H, 7,10; N, 3,08; funnet: C, 74,11; H, 7,24; N, 3,03.
Eksempel 8
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-nitrofenyletynyl)cykloheksan
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,14 g, 0,38 mmol) og 3-jodnitrofenol (0,10 g, 0,38 mmol) i piperidin (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,02 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,005 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin. Etter oppvarming ved 70°C i 0,33 timer, ble blandingen fortynnet med diklormetan, ble vasket med 1N saltsyre, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga 1,1-(etylendioksy)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-nitrofenyletynyl)cykloheksan som en oransje voks (0,17 g, 94%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,3, 2 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,6 (m, 2H).
Eksempel 9
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-aminofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-nitrofenyletynyl)cykloheksan (0,17 g, 0,35 mmol) i metanol (1 ml), eddiksyre (1,2 ml) og vann (1,2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt titantriklorid (0,3 g, 2 mmol). Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur, ble det tilsatt titantriklorid (0,3g, 2 mmol) og vann (1,2 ml) og blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur og i 0,5 timer ved 45-50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (1,2 ml) og ammoniumhydroksyd (2,5 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 1 time, ble metanol (17,5 ml), 5% natriumkarbonat (17,5 ml) og diklormetan (35 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom Celite<®>, ble vasket godt med diklormetan og ekstraktet ble fordampet. Resten ble fortynnet med diklormetan, det organiske sjiktet ble vasket med 5:95 ammoniumhydroksyd:vann, ble tørket (kaliumkarbonat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 3:7 etylacetat.heksaner, ga en blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-aminofenyletynyl)-cykloheksan-1-on og 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-aminofenyletynyl)cykloheksan (0,07 g). Denne blandingen og en spatel-tipp av pyridinin-p-toluensulfonat i aceton (4 ml) og vann (1 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 dager og deretter fordampet. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 35:65 etylacetatheksaner ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-aminofenyl-etynyl)cykloheksan-1-on som en fargeløs olje (0,07 g, 50%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,22 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,82 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,81 m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (br, 2H), 3,04 (dt, J=14,3, 6,0 Hz, 2H), 2,47 (br d, J=14,6 Hz, 2H), 2,2-2,3 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Eksempel 10
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-acetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-aminofenyletynyl)-cykloheksan-1-on (0,07 g, 0,18 mmol) i diklormetan (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt pyridin (tre dråper) og eddiksyreanhydrid (0,05 ml, 0,53 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Saltsyre (1N) ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 45:55 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-acetamidofenyletynyl)cykloheksanon som et hvitt, fast stoff (0,05 g, 61%). Sm.p. 63 -640C;
Anal. (C28H31N04-1.75 H2O) beregnet: C, 70,49; H, 7,29; N, 2,94; funnet: C, 70,09; H, 6,94; N, 2,83.
Eksempel 11
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-karbometoksyfenyletynyl)cykloheksan
En blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,150 g, 0,421 mmol) og metyl-3-jodbenzoat (0,110 g, 0,421 mmol) i piperidin (2,1 ml, tørr) under en argonatmosfære ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,020 g, 0,017 mmol), kobber-(l)- jodid (0,010 g, 0,053 mmol) og trifenylfosfin (krystall) og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, ble helt ned på is-vann, ble surgjort med 3N saltsyre og ble ekstrahert fem ganger med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, mettet saltløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert/vakuum. Resten ble pre-adsorbert og kromatografert på silikagel, eluert med 15 til 20% etylacetat i heksaner, og man fikk en svakt gul olje (0,20 g, 97%).
<1>H-NMR (250 MHz, CDCI3) 6 8,11 (t, J=1,4Hz, 1H), 7,97 (d-d, J=1,3 Hz;J=7,9 Hz, 1H), 7,63 (d-d, J=7,8 Hz;J=1,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,2, 1H), 7,15 (d-d, J=8,4 Hz;J=2,3Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,4Hz,1H), 4,80 (m, 1H), 4,00 (s, br, 4 H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,4 til 1,75 (m, 18H).
Eksempel 12
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-karbometoksyfenyl-etynyl)cykloheksan-1 -on
En løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-karbometoksyfenyletynyl)cykloheksan (0,060 g, 0,12 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) som inneholdt 3N saltsyre (0,60 ml) under en argonatmosfære ble oppvarmet ved 55-60 °C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom iskald, fortynnet, vandig natriumkarbonatløsning og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, mettet saltløsning, ble tørket over natriumsulfat.og ble konsentrert /' vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel), eluert med 15% etylacetat/heksaner, og man fikk en harpiks (0,052 g, 95%).
Anal. (C28H30O5-1/4 H2O) beregnet: C 74,56, H 6,82, funnet: C 74,43, H 6,80.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,15 (s , 1H), 8,00 (d-d, J=1,5 Hz;J=6,6 Hz, 1H), 7,65 (d-d, J=1,3 Hz, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,1, 1H), 7,12 (d-d, J=2,0 Hz, J=8,5Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Hz,1H), 4,81 (m, 1H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,0Hz, J=14,2, 2H), 2,50 (d,br, J=14,8, 2H), 2,4-2,2 (m,4H), 2,0-1,5 (m).
Eksempel 13
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-karboksyfenyletynyl)cykloheksan
En løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-karbometoksyfenyletynyl)cykloheksan (0,12 g, 0,245 mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med 10% vandig natriumhydroksyd (0,3 ml, 0,734 mmol) under en argonatmosfære og ble oppvarmet ved 55-60°C i 2,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i en argonstrøm og resten ble fordelt mellom kaldt vann surgjort med fortynnet saltsyre og metylenklorid. Den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid og den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, og man fikk sluttproduktet som en olje (0,11 g, 94%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,2, 1H), 7,14 (d-d, J=8,4Hz;J=2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz,1H), 4,82 (p, 1H), 4,01 (t, 4,2 H), 3,85 (s, 3,2H), 2,4 til 1,5 (m, 17H).
Eksempel 14
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-karboksyfenyl-etynyl)cykloheksan-1 -on
En løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(3-karboksyfenyletynyl)cykloheksan (0,11 g, 0,23 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) som inneholdt 3N saltsyre (0,7 ml) ble oppvarmet under en argonatmosfære ved 55-70°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten ble fordelt mellom kaldt vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og ble fordampet. Resten ble kromatografert (silika), eluert med metylenklorid/metanol/vann (90/5/0,25 til 90/10/0,5) og ble konsentrert /' vakuum. Resten ble oppløst i metanol og ble skummet /' vakuum, og man fikk hvite glassbiter (0,082 g, 81% utbytte). Anal. (C27H2805-1/4 H20-1/4 CH3OH) beregnet: C 73,55, H 6,68, funnet: C 73,51, H 6,66.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,22 (t, J=1,5Hz, 1H), 8,09 (d-d, J=1,3 Hz;J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d-d, J=1,3Hz, J=7,8Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,2, 1H), 7,13 (d-d, J=2,3 Hz, J=8,4Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,5Hz,1H), 4,82 (p, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,25 (d, J=20 Hz, CH3OH, 0.55H), 3,04 (d-t, J=5,8 Hz, J=14,5, 1,7H), 2,50 (d.br, J=14,8, 1.8H), 2,4-2,2 (m, 4 H), 2,0-1,5 (m).
Eksempel 15
4-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on 15a) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)-1,1 - (etylendioksy)-cykloheksan
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,10 g, 0,28 mmol) og 4-brompyridin (0,54 g, 2,8 mmol) i piperidin (1,5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,013 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,004 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 0,5 timer. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 35:65 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)-1,1- (etylendioksy)cykloheksan som en svakt gul olje (0,11 g, 93%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,56 (d, J=5,3Hz, 2H), 7,33 (d, J=5,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 6 H), 1,8 - 2,0 (m, 8H), 1,59 (m, 2H).
15b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1 -on
En blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,10 g, 0,24 mmol) og pyridin-p-toluensulfonat (0,06g, 0,24 mmol) i aceton (4ml_) og vann (1 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer og deretter fordampet. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med
diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 35:65 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on (0,08 g, 91%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 148-149<0>C.
Anal. (C25H27NO3-0,5 H2O) beregnet: C, 75,29; H, 7,08; N, 3,51; funnet: C, 75,51; H,6,95; N, 3,42.
Eksempel 16
4-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,22 g, 0,70 mmol) og 3-brompyridin (0,70 ml, 7,0 mmol) i piperidin (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,034 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,009 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 0,5 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 35:65 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on som et gråhvitt, fast stoff (0,22 g, 80%). Produktet ble ytterligere triturert fra eter-heksaner, Sm.p. 88-89°C.
Anal. (C25H27NO3-0.375 H2O) beregnet: C, 75,78; H, 7,03; N, 3,53; funnet: C, 75,77; H, 6,89; N, 3,40.
Eksempel 17
4-(2-Karbometoksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on
17a) 2-brom-5-karboksymetyltiofen
2-Brom-5-karboksymetyltiofen ble fremstilt etter standard metode som er velkjent for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 59-60°C.
17b) 4-(2-karbometoksytien-5-ylefynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,21 g, 0,7 mmol) og 2-brom-5-karboksymetyltiofen (0,18 g, 1,2 mmol) i trietylamin (2 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,031 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,008 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 4,5 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga 4-(2-karbometoksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som en gul olje (0,25 g, 82%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,67 (d, J=4,0Hz, 1 H), 7,16 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,2Hz, 1 H), 7,07 ( dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,95 (dt, J=14,5, 5,9 Hz, 2 H), 2,49 (brd, J=14,5 Hz, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,26 ( dt, J=13,4, 4,0 Hz, 2 H), 1,8 - 2,0 (m, 6 H), 1,6 (m, 2H) ppm.
Anal. (C26H28O5S 0.25 H2O) beregnet: C, 68,32; H, 6,28; funnet: C, 68,25; H, 6,12.
Eksempel 18
4-(2-Karboksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, natriumsalt
En løsning av 4-(2-karbometoksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,13 g, 0,30 mmol) og grovmalt kaliumhydroksyd (0,025 g, 0,45 mmol) i tetrahydrofuran (5mL), metanol (5mL) og vann (2mL) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort (10% HCI), ble ekstrahert tre ganger med 5:95 metanol:diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Råproduktet ble behandlet med 10% natriumhydroksyd for å danne saltet. Omvendt fase-kromatografi, eluering med 1:1 metanol:vann, ga 4-(2-karboksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, natrium salt, ga et hvitt, fast stoff (0,070 g, 55%), Sm.p. 194-195°C.
Anal. (C25H2505SNa-1,25 H2O) beregnet: C, 62,16; H, 5,74; funnet: C, 61,90; H, 5,49.
Eksempel 19
4-(2-Cyanotien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on 19a) 2-brom-5-cyanotiofen
2-Brom-5-cyanotiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var en fargeløs olje,
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,40 (d, J=4Hz, 1 H), 7,10 (d, J=4 Hz, 1H) ppm.
19b) 4-(2-cyanotien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-on (0,22 g, 0,7 mmol) og 2-brom-5-cyanotiofen (0,13 g, 0,7 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,034 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,007 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 85-90°C i 2 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga 4-(2-cyanotien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,06 g, 18%). Dette ble slått sammen med produktet (0,017g) oppnådd i en annen, lignende omsetning og ble triturert fra diklormetan-heksaner, og man fikk et hvitt, fast stoff, Sm.p. 106-107°C.
Anal. (C25H25NO3S 0.5 H2O) beregnet: C, 70,07; H, 6,11; N, 3,27; funnet: C, 70,15; H, 5,84; N, 3,32.
Eksempel 20
4-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1 -on
20a) 2-brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
2-Brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 48-49°C.
20b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-on (0,17 g, 0,88 mmol) og 2-brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,18 g, 1,2 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,037 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,010 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 85-90°C i 2 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 25:75 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on som en hvit voks (0,17 g, 45%), Sm.p. 94-95°C.
Anal. (C27H28N2O4S) beregnet: C, 68,04; H, 5,92; N, 5,88; funnet: C, 67,83; H, 5,89; N, 5,92.
Eksempel 21
4-(2-Karbometoksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
21a) 4-brom-2-karboksymetyltiofen
4-Brom-2-karboksymetyltiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var en brun olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,69 (d, J=1,5Hz, 1 H), 7,45 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H) ppm.
21b) 4-(2-karbometoksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on.
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,25 g, 0,8 mmol) og 4-brom-2-karboksymetyltiofen (0,27 g, 1,2 mmol) i trietylamin (3,5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (0,038 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,010 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 0,5 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga 4-(2-karbometoksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som et gult glass (0,15 g, 42%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,81 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,98 (dt, J=14,8, 5,7 Hz, 2 H), 2,48 (br d, J=14,8 Hz, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,26 (dt, J=13,6, 4 Hz, 2 H), 1,9 - 2,0 (m, 6 H), 1,6 (m, 2 H) ppm.
Anal. (C26H28O5S) beregnet: C, 69,00; H, 6,24; funnet: C, 68,82; H, 6,04.
Eksempel 22
4-(2-Karboksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
En løsning av 4-(2-karbometoksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,19 g, 0,43 mmol) og grovmalt kaliumhydroksyd (0,036 g, 0,64 mmol) i tetrahydrofuran (2mL), metanol (2mL) og vann (0,4mL) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort (10% HCI), ble ekstrahert tre ganger med 5:95 metanokdiklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 0,1: 3:97 eddiksyre:metanol:diklormetan, ga 4-(2-karboksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som et gråhvitt, fast stoff (0,18 g, 95%), Sm.p. 80-82°C.
Anal. (C25H26O5S-0.25 H2O) beregnet: C, 67,78; H, 6,03; funnet: C, 67,72; H, 6,02.
Eksempel 23
4-(2-Cyanotien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on 23a) 4-brom-2-cyanotiofen
4-Brom-2-cyanotiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et lyserødt, fast stoff, Sm.p. 43-44°C.
23b) 4-(2-cyanotien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on.
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,25 g, 0,8 mmol) og 4-brom-2-cyanotiofen (0,15 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,038 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,008 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 85-90°C i 24 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga 4-(2-cyanotien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som ble ytterligere triturert fra diklormetan-heksaner som et hvitt, fast stoff (0,08 g, 24%), Sm.p. 112-113°C.
Anal. (C25H25NO3S 0.375 H2O) beregnet: C, 70,44; H, 6,09; N, 3,29; funnet: C, 70,38; H, 5,94; N, 3,20.
Eksempel 24
4-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl] cykloheksan-1-on
24a) 4-brom-2-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
4-Brom-2-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 66-67°C.
24b) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl]cykloheksan-1-ol]
Til en løsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-ol] (0,25 g, 0,8 mmol, fremstilt som beskrevet i "co-pending" patentsøknad P50287 og således innlevert på samme dag) og 4-brom-2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,20 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,038 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,009 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 70-75°C i 0,5 timer. Saltsyre (5%) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 1:1 etylacetat: heksaner, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyI-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl] cykloheksan-1-ol] (0,20 g, 53%) som ble ytterligere triturert fra diklormetan-heksaner og man fikk et hvitt, fast stoff,
Sm.p. 142-143°C.
Anal. (C27H30N2O4S) beregnet: C, 67,76; H, 6,32; N, 5,85; funnet: C, 67,85; H, 6,42; N, 5,54.
24c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl]cykloheksan-1-on
Til en suspensjon av pyridinklorkromat (0,04 g, 0,20 mmol) i diklormetan (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det hurtig tilsatt en løsning av c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl]cykloheksan-1-ol] (0,06 g, 0,13 mmol) i diklormetan (2 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Eter (20 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 0,25 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 25:75 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl]cykloheksan-1-on som en fargeløs olje. Omkrystallisering fra diklormetan-heksaner ga et hvitt, fast stoff (0,033 g, 53%), Sm.p. 94-95°C.
Anal. (C27H28N2O4S-1.0 H20) beregnet: C, 65,57; H, 6,11; N, 5,66; funnet: C, 65,46; H, 5,74; N, 5,60.
Eksempel 25
4-(4-Karbometoksytien-2yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
25a) 2-brom-4-karboksymetyltiofen
2-Brom-4-karboksymetyltiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var en brun olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H), 3,86 (s, 3H) ppm.
25b) 4-(4-karbometoksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-on (0,35 g, 1,12 mmol) og 2-brom-4-karboksymetyltiofen (0,25 g, 1,13 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) (0,044 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,011 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 0,5 timer. Vann og saltsyre (10%) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 2:8 etylacetat.heksaner, ga 4-(4-karbometoksy-tien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som en gul gummi (0,29 g, 58%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,00 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 2,97 (dt, J=14,4, 5,7 Hz, 2 H), 2,49 (br d, J=13,5 Hz, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 1,9 - 2,0 (m, 6 H), 1,6 (m, 2 H) ppm. Anal. (C26H28O5S) beregnet: C, 69,00; H, 6,24; funnet: C, 68,76; H, 6,46.
Eksempel 26
4-(4-Karboksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
En løsning av 4-(4-karbometoksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,12 g, 0,427 mmol) og grovmalt kaliumhydroksyd (0,045 g, 0,81 mmol) i tetrahydrofuran (2,5mL), metanol (2,5mL) og vann (0,5mL) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i tre dager. Reaksjonsblandingen ble surgjort (10% HCI), ble ekstrahert tre ganger med 5:95 metanol.diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 0,25:2,5:97,5 eddiksyre:metanol: diklormetan, ga 4-(4-karboksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)cykloheksan-1-on som et gråhvitt skum (0,11 g, 94%), Sm.p. 75-76°C. Anal. (C25H26O5S 0.25 htøO) beregnet: C, 67,78; H, 6,03; funnet: C, 67,73; H, 5,80.
Eksempel 27
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1 -on
27a) 2-brom-4-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
2-Brom-4-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 72-730C.
27b) c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl] cykloheksan-1 -ol]
Til en løsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-ol (0,25 g, 0,8 mmol, fremstilt som beskrevet i "co-pending" patentsøknad inngitt av de samme oppfinnerne, identifisert som P50287 og inngitt på samme dag) og 2-brom-4-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,20 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,038 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,009 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 70-75°C i 0,5 timer. Saltsyre
(5%) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 1:1 etylacetat:heksaner, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl] cykloheksan-1-ol] som ble ytterligere triturert fra diklormetan-heksaner, og man fikk et hvitt, fast stoff (0,20 g, 53%), Sm.p. 142-1430C.
Anal. (C27H30N2O4S 0.75 H2O) beregnet: C, 65,90; H, 6,45; N, 5,69; funnet: C, 66,06; N, 6,42; N, 5,50.
27c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on.
Til en suspensjon av pyridinklorkromat (0,07 g, 0,31 mmol) i diklormetan (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det hurtig tilsatt en oppløsning av c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-ol] (0,10 g, 0,21 mmol) i diklormetan (2 ml) og omrørt 0,5 timer. Eter (20 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 0,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 25:75 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 90-91 °C.
Anal. (C27H28N2O4S 0.25 H2O) beregnet: C, 67,41; H, 5,97; N, 5,82; funnet: C, 67,43; H, 5,87; N, 5,80.
Eksempel 28
4-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl) cykloheksan-1-on
28a) 4-jod-2-tiometylpyrimidin
4-Jod-2-tiometylpyrimidin ble fremstilt ved å følge en fremgangsmåte i litteraturen (A.J. Majeed, 0. Antonsen, T. Benneche, K. Undheim. Tetrahedron 1989, 45, 993-1006).
28b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltiopyrimidin-4-yletynyl) cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-on (0,35 g, 1,12 mmol) og og 4-jod-2-tiometylpyrimidin(0,56 g, 2,4 mmol, som en blanding av 4-jod-2-tiometylpyrimidin og 4-klor-2-tiometylpyrimidin) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,051 g, 4%) og kobber-(l)-jodid (0,014 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 85-90°C i 0,5 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 25:75 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltiopyrimidin-4-yletynyl) cykloheksan-1-on som en gul harpiks (0,35 g, 72%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,50 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,99 (dt, J=14,7, 8,7 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,46 (br d, J= 18,7 Hz, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 1,8 - 2,0 (m, 6 H), 1,6 (m, 2 H) ppm.
28c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltio-pyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-on (0,35 g, 0,81 mmol) i kloroform (5mL) ved
-10°C under en argonatmosfære ble det dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter en løsning av 3-klorperoksybenzosyre (0,31 g, 1,78 mmol) i kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -10°C, og deretter i 1 time ved romtemperatur, deretter behandlet med 5% natriumkarbonat, ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (kaliumkarbonat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 1:99 metanol.diklormetan, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-on som et hvitt
skum (0,27 g, 72%), Sm.p. 60-64°C. En annen sats ble skaffet tilveie ved oksydasjon av sulfoksydet som et hvitt skum, Sm.p. 71-73°C.
Anal. (C25H28N2O5S-0.25 H20) beregnet: C, 63,47; H, 6,07; N, 5,92; funnet: C, 63,43; H, 6,07; N, 5,58.
Eksempel 29
4-(2-Aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Inn i en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-on (0,26 g, 0,56 mmol) i metanol (4ml_) ved - 78°C ble det kondensert flytende ammoniakk (4 ml) og trykkrøret ble forseglet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, Etter avkjøling ble løsningsmidlene fordampet. Rensningen nødvendiggjorde to flash-kromografier, eluering først med 2:98 metanol:diklormetan og deretter med 4:6 etylacetat:heksaner, og man fikk 4-(2-aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som et hvitt, fast stoff (0,18 g, 73%), Sm.p. 68-70°C
Anal. (C24H27N3O3-0.2 H2O) beregnet: C, 70,46; H, 6,75; N, 10,27; funnet: C, 70,73; H, 6,79; N, 9,87.
Eksempel 30
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-metylimidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on
30a) 1-metyl-2-jodimidazol
1-Metyl-2-jodimidazol ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 58-59°C.
30b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-metylimidazol-2-yletynyl) cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,50 g, 1,6 mmol) og 1-metyl-2-jodimidazol (0,35 g, 1,6 mmol) i trietylamin (50 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)-paliadium(O) (0,074 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,018 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesiumsulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 3:1 etylacetat:heksaner, ga uren 4-(4-karbometoksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,16 g, 26%), som ble slått sammen med produktet fra den andre omsetningen (0,16 g, 43%) og renset med flash-kromatografi, eluering med 1:99 metanol:diklormetan, etterfulgt av omkrystallisering fra diklormetan-heksaner, og man fikk ren 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-metylimidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on (0,12 g) som et gråhvitt, faststoff, Sm.p. 137-138°C.
Anal. (C24H28N2O3-0,2 H2O) beregnet: C, 72,77; H, 7,23; N, 7,07; funnet: C, 72,82; H, 7,99; N, 6,97.
Eksempel 31
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(imidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on, hydrokloridsalt
31a) 1-te/f-butylkarbonyl-2-jodimidazol
1-te/f-Butylkarbonyl-2-jodimidazol ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 77-78°C.
31b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1 -fefr-butylkarboksyimidazol-2-yletynyl) cykloheksan-1-on
Til en løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcyklo-heksan-1-on (0,28g, 0,9 mmol) og 1-te/t-butylkarbonyl-2-jodimidazol (0,29 g, 0,97 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,042 g, 4%), kobber-(l)-jodid (0,005g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin og blandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, ble tørket (magnesium sulfat) og ble fordampet. Rensning med flash-kromatografi, eluering med 3:7 etylacetat:heksaner, ga 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-rert-butyl-karbonylimidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on (0,18 g, 4%) som en fargeløs olje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (s, 1 H), 7,20 (d, J=2,1Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,18 (m, 2 H), 2,44 (m, 4 H), 2,22 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 6 H), 1,6 (m, 11 H) ppm.
31c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(imidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on, hydroklorid salt
En løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-terf-butyl-karbonylimidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on (0,18 g, 0,37 mmol) og hydrogenklorid-mettet etylacetat (40 dråper) i etylacetat (10 ml) ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og filtrert, og man fikk 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(imidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on, hydrokloridsalt (0,12 g, 76%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 183-184°C.
Anal. (C23H26N2O3-HCI 0,25 H2O) beregnet: C, 65,70; H, 6,83; N, 6,66; funnet: C, 65,46; H, 6,65; N, 6,44.
Eksempel 32
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
32a) 4-(2-hydroksyetoksy)fenyljodid
En smelte av etylenkarbonat (6,5 g, 74 mmol) i en liten kolbe under argon ble behandlet med 4-jodfenol (0,400 g, 1,82 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (1,26 g, 9,1 mmol) og ble omrørt ved 90°C i 3 timer. Blandingen ble behandlet med kald, fortynnet saltsyre for å spalte overskuddet av kaliumkarbonat, og et overskudd av vandig natriumhydroksydløsning ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Suspensjonen ble ekstrahert med metylenklorid, ble vasket med vann og saltløsning, ble tørket over natriumsulfat og ble strippet, og man fikk et hvitt, fast stoff som ble renset med flash-kromatografi på silikagel (20 ml) med metylenklorid, og man fikk (0,128 g, 27%) av mellomproduktet som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 76-77,5°C.
32b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]etynyl)-1,1 -(etylendioksy)cykloheksan
En løsning av 4-(2-hydroksyetoksy)fenyl jodid (0,059 g, 0,22 mmol) og 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,080 g, 0,22 mmol) i tørr piperidin (1 ml) ble behandlet med en blanding av tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0,013 g, 0,011 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0025 g, 0,013 mmol) og trifenylfosfin (krystall) som beskrevet ovenfor i eksempel 11. Rensning av råproduktet med kromatografi (silikagel, 1 til 2% metanol i metylenklorid) etterfulgt av pumping / vakuum, ga mellomproduktet som en viskøs olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,39 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,13 (d-d, J=8,3 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,7, 2H), 6,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,81 (p, J=2,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4H), 3,97 (t, J=4,4Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,3 til 1,5 (m, 21H med H2O).
32c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
En løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]etynyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,090 g, 0,18 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble behandlet med 3N saltsyre (0,9 ml) som i eksempel 12. Rensning med kromatografi (silikagel, 40 til 50% etylacetat i heksaner) etterfulgt av tørking / vakuum ved 60° C ga sluttproduktet som et glass. Anal. (C28H3205-1/4 H2O) beregnet: C 74,23, H 7,23, funnet: C 74,31, H 7,24.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,41 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,13 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,7, 2H), 6,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,80 (p, 1H), 4,11 (t, J=4,5 Hz, 2 H), 3,98 (t, J=4,4Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=14,1 Hz, J=6,1Hz, 2H), 2,47 (d.br, J=13,0, 2H), 2,4 til 1,5 (m, 19H med H2O).
Eksempel 33
Fremstilling av 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
33a) 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1 -
(etylendioksy)cykloheksan
En omrørt blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,200 g, 0,56 mmol) og metyl-4-jodbenzoat (0,147 g, 0,56 mmol) i trietylamin (2,5 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,032 g, 0,028 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0064 g, 0,034 mmol) og trifenylfosfin (krystall) etter fremgangsmåten i eksempel 1d. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert og kromatografert som beskrevet i eksempel 1d og strippet /' vakuum, og man fikk en svakt gul olje (0,25 g, 91%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,98 (d, 9,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,12 (d-d, J=1,9 Hz, J=8,6Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6, 1H), 4,80 (p, J=3,8 Hz, 1H), 4,00 (s, br, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,3 til 1,5 (m, 17H med H20).
33b) 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan
En omrørt løsning av 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,150 g, 0,12 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) ble behandlet med 3N saltsyre (0,70 ml) som beskrevet i eksempel 14 ovenfor. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silika, 20% etylacetat/heksaner) og løsningsmiddelet ble fjernet/vakuum, og man fikk sluttproduktet som en harpiks (0,063 g, 46%).
Anal. (C28H30O5 I/IO H20) beregnet: C 75,01, H 6,79, funnet: C 74,97, H 6,87.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,4Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,5, 1H), 4,80 (p, 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,2 Hz, J=14,4, 2H), 2,50 (d,br,
J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,26 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,4Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, 11H med H2O).
Eksempel 34
Fremstilling av 4-(4-karboksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on
En omrørt løsning of 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan (0,146 g, 0,326 mmol) i tørr metanol (5 ml) ble behandlet med 10% vandig natriumhydroksydløsning (0,46 ml, 1,15 mmol) under en argonatmosfære som beskrevet i eksempel 13. Den urene syren ble renset med kromatografi (silika, etylacetat/metylenklorid/maursyre; 10:90:1), produkt-fraksjoner ble vasket med vann tre ganger, ble strippet /' vakuum, ble krystallisert med eter og tørket /' vakuum, og man fikk sluttproduktet som et hvitt, fast stoff (0,077 g, 55%), Sm.p. 170-171°C.
Anal. (C27H28O5) beregnet: C 74,98, H 6,53 funnet: C 74,78, H 6,54.
Eksempel 35
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)4-(2-[4-(1 -piperidinkarbonyl-metoksy)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
35a) 4-jodfenoksyeddiksyre metylester
En omrørt blanding av 4-jodfenol (0,50 g, 2,27 mmol), metyl-2-bromacetat (0,382 g, 2,50 mmol) og pulverisert kaliumkarbonat (0,314 g, 2,27 mmol) i tørr aceton under argon ble forseglet og oppvarmet ved 70°C i 4 timer. Den avkjølte blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet/vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (silika, 40 til 50% metylenklorid i cykloheksan) og løsningsmiddelet ble fjernet /' vakuum, og man fikk mellomproduktet som et hvitt, fast stoff (0,41 g, 62%), Sm.p. 69-70°C.
35b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(2-[4-(1-piperidin-karbonylmetoksy)fenyl]etynyl)cykloheksan
En omrørt blanding of 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,150 g, 0,42 mmol) og 4-jodfenoksyeddiksyremetylester (0,123 g, 0,42 mmol) i tørr piperidin (2 ml) ble behandlet ved 80°C i 1,5 timer etter fremgangsmåten i eksempel 11 med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,027 g, 0,023 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0048 g, 0,025 mmol) og trifenylfosfin (krystall). Råproduktet ble kromatografert (silika 50 til 75% etylacetat i petroleter) og ble strippet /' vakuum, og man fikk mellom-produktet som en viskøs, gul olje (0,232 g, 96%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,38 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,13 (d-d, J=8,4 Hz, J=2,3Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 1H), 6,84 (d, J=8,4, 1H),4,81 (p, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,3 til 1,5 (m, 32H med H2O).
35c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(1-piperidinkarbonyl-metoksy)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
En omrørt løsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-(2-[4-(1-piperidinkarbonylmetoksy)fenyl]etynyl)cykloheksan (0,232 g, 0,40 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) ble behandlet med 3N saltsyre (0,90 ml) som beskrevet i eksempel 12 ovenfor. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silika, 50% etylacetat/heksaner) og løsningsmiddelet fjernet / vakuum, og man fikk sluttproduktet som en harpiks (0,127 g, 59%).
Anal. (C28H30O5 I/IO H2O) beregnet: C 75,01, H 6,79, funnet: C 74,97, H 6,87.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 7,41 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J=2,3 Hz, 1H),7,11 (d-d, J=8,4 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,6, 1H), 6,86 (d, J=8,5, 1H),4,80 (p, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,5Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,03 (d-t, J=6,1Hz, J=14,3, 2H), 2,47 (d,br, J=14,9, 2H), 2,4-2,2 (m, 4H), 2,0 til 1,5 (m, 25H med H2O).
Eksempel 36
Fremstilling av 4-(2-[4-karboksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on 19a) 4-(2-[4-Karbometoksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-etynylcykloheksan (0,075 g, 0,21 mmol) og 4-jodfenoksyeddiksyremetylester (0,060 g, 0,21 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 35a) i tørr trietylamin (2 ml) ble behandlet ved 80°C i 1,5 timer etter fremgangsmåten i eksempel 11 med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,018 g, 0,016 mmol), kobber-(l)-jodid (0,004 g, 0,021 mmol) og trifenylfosfin (krystall). Råproduktet ble kromatografert (silika 40 til 50% etylacetat i heksaner) og strippet / vakuum, og man fikk mellomproduktet som en mørk, rød olje (0,080 g, 73%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,98 (d, 9,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9,4Hz, 2H), 7,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,12 (d-d, J=1,9 Hz, J=8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6, 1H), 4,80 (p, J=3,8 Hz, 1H), 4,00 (s, br, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,3 til 1,5 (m, 17H med H20).
36b) 4-(2-[4-karboksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
En omrørt løsning of 4-(2-[4-karbometoksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,232 g, 0,40 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) ble behandlet med 3N saltsyre (0,90 ml) som beskrevet i eksempel 12 ovenfor. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silika, 50% etylacetat/heksaner) og løsningsmiddelet ble fjernet /' vakuum, og man fikk sluttproduktet som en harpiks (0,127 g, 59%).
Anal. (C28H30O5-1/10 H2O) beregnet: C 75,01, H 6,79, funnet: C 74,97, H 6,87.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) S 8,01 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J=8,5Hz, J=2,4Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,5, 1H), 4,80 (p, 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,2 Hz, J=14,4, 2H), 2,50 (d.br, J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,26 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,4 Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, 11H med H2O).
Eksempel 37
Fremstilling av 4-(2-[4-karbometoksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,075 g, 0,24 mmol) og 4-jodfenoksyeddiksyremetylester (0,070 g, 0,24 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 35a) i tørr trietylamin (1,2 ml) ble behandlet ved 75°C i 1 time med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,012 g, 0,010 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0024 g, 0,013 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under argon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten behandlet med kald, fortynnet saltsyre, ble ekstrahert to ganger med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med vann, saltløsning og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Råproduktet ble kromatografert (silika, 25 til 30% etylacetat i heksaner) og ble strippet /' vakuum, og man fikk mellomproduktet som en ravfarget harpiks (0,097 g, 85%).
Anal. (C29H32O6) beregnet: C 73,09, H 6,77, funnet: C 72,91, H 6,78.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,41 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J=1,9 Hz, J=8,4Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,9, 2H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 4,80 (p, J=4,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (d-t, J=6,2 Hz, J=14,2, 2H), 2,46 (d.br, J=14,8, 2H), 2,4-1,5 (m, 16H med H2O).
Eksempel 38
Fremstilling av 4-(2-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,150 g, 0,48 mmol) og metyl-2-jodbenzoat (0,126 g, 0,48 mmol) i trietylamin (2,4 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,024 g, 0,021 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0048 g, 0,026 mmol) og trifenylfosfin (krystall) under en argonatmosfære og omrørt ved 80°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten ble behandlet som beskrevet i eksempel 20, kromatografert to ganger (silika, 20% etylacetat i heksaner; og 2% etylacetat i metylenklorid) krystallisert fra eter.heksaner og tørket ved 60°C / vakuum, og man fikk et hvitt pulver (0,051 g, 24%), Sm.p. 88,5-90°C. Anal. (C28H30O5) beregnet: C 75,31, H 6,77, funnet: C 75,11, H 6,78.
Eksempel 39
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3,5-dikarbometoksy-fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,075 g, 0,24 mmol) og dimetyl-5-jodisoftalat (Trans World Chemicals, 0,107 g, 0,33 mmol) i trietylamin (1,9 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,012 g, 0,010 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0025 g, 0,013 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under en argonatmosfære og ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og resten ble kromatografert (silika, 1 til 2% etylacetat i metylenklorid) og ble tørket ved 50°C /' vakuum, og man fikk en lysebrunt pulver (0,100 g, 83%), Sm.p. 133,5-135OC.
Anal. (C30H33O7) beregnet: C 71,41, H 6,39, funnet: C 71,19, H 6,41.
Eksempel 40
Fremstilling av 4-(2-[4-klorfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,075 g, 0,24 mmol) og 4-klor-1-jodbenzen (0,057 g, 0,24 mmol) i trietylamin (1,7 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,012 g, 0,010 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0025 g, 0,013 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under en argonatmosfære og ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten behandlet med fortynnet saltsyre, ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert/vakuum. Resten ble kromatografert (silika, 0,05 til 1% etylacetat i metylenklorid/heksaner 3:1) og sluttproduktet ble tørket ved 25°C /' vakuum, og man fikk et hvitt pulver (0,051 g, 50%), Sm.p. 104-105<0>c.
Anal. (C26H27CIO3) beregnet: C 73,83, H 6,43, funnet: C 73,69, H 6,41.
Eksempel 41
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
41a) 3-(3-jodfenyl)-5-metyl-[1,2,4]oksadiazol
3-(3-Jodfenyl)-5-metyl-[1,2,4]oksadiazol ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 90-91,5<0>C.
41b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,200 g, 0,64 mmol) og 3-(3-jodfenyl)-5-metyl-[1,2,4]oksadiazol (0,201 g, 0,70 mmol) i tørr trietylamin (4,6 ml) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,032 g, 0,028 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0067 g, 0,035 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) ved 75°C i 1 time 20 minutter under argon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og resten ble behandlet med kald, fortynnet saltsyre, ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann, saltløsning og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Råproduktet ble kromatografert (silika, 3 til 6% etylacetat i metylenklorid/heksaner 4:1) og de rene fraksjonene ble samlet, konsentrert /' vakuum , ble krystalliert fra etyleter og ble tørket ved 60°C /' vakuum, og man fikk sluttproduktet som et hvitt, fast stoff (0,235 g, 78%), Sm.p. 122,5-123,5<0>C.
Anal. (C29H30N2O4) beregnet: C 74,02, H 6,43, N 5,95, funnet: C 73,94, H 6,37, N 5,96.
Eksempel 42
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on 42a) 5-(3-jodfenyl)-3-metyl-[1,2,4]oksadiazol
5-(3-Jodfenyl)-3-metyl-[1,2,4]oksadiazol ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 102-103<0>c.
42b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,200 g, 0,64 mmol) og 5-(3-jodfenyl)-3-metyl-[1,2,4]oksadiazol (0,201 g, 0,70 mmol) i tørr trietylamin (4,6 ml) ble behandlet under argon med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,032 g, 0,028 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0067 g, 0,035 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) ved 70°C i 1 time og ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og en løsning av resten ble oppløst i metylenklorid, ble behandlet med kald, fortynnet saltsyre og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Råproduktet ble kromatografert (silika, 5 til 10% etylacetat i metylenklorid/heksaner 1:1) og de rene fraksjonene ble samlet, konsentrert / vakuum , krystallisert fra etyleter og tørket ved 60°C/vakuum, og man fikk sluttproduktet som et gråhvitt pulver (0,235 g, 78%), Sm.p. 88-91 °C.
Anal. (C29H30N2O4) beregnet: C 74,02, H 6,43, N 5,95, funnet: C 73,77, H 6,53, N 5,78.
Eksempel 43
Fremstilling av 4-(2-[3-cyanofenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,100 g, 0,32 mmol) og 3-jodbenzonitril (0,088 g, 0,38 mmol) i trietylamin (2,5 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,016 g, 0,013 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0033 g, 0,017 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under en argonatmosfære og ble omrørt ved 75°C i 1 time 15 minutter, etterfulgt av romtemperatur i 15 timer.. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og en løsning av resten ble oppløst i metylenklorid, ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, saltløsning og tørket over natriumsulfat. Råproduktet ble kromatografert (silika, 3% etylacetat i metylenklorid/heksaner4:1) og sluttproduktet tørket ved 60°C/vakuum, og man fikk et hvitt, fast stoff (0,075 g, 47%), Sm.p. 123,5-125,5°C.
Anal. (C27H27NO3) beregnet: C 78,42, H 6,58, N 3,39, funnet: C 78,13, H 6,67, N 3,40.
Eksempel 44
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3,5-dicyanofenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
44a) 3,5-dicyanofenyljodid
3,5-Dicyanofenyljodid ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 145,5-146,5°C.
44b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3,5-dicyanfenyl]etynyl)-cykloheksan-1-on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,150 g, 0,48 mmol) og 3,5-dicyanofenyljodid (0,171 g, 0,67 mmol) i trietylamin (7,5 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,024 g, 0,021 mmol), kobber-(l)-jodid (0,005 g, 0,026 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under en argonatmosfære og ble omrørt ved 80°C i 0,5 timer og ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og en løsning av resten oppløst i metylenklorid ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, saltløsning og ble tørket over natriumsulfat. Resten ble kromatografert (silika, 2 til 3% etylacetat i metylenklorid/heksaner 9:1) og ble tørket /' vakuum, og man fikk et hvitt pulver (0,177 g, 84%), Sm.p. 147,5-148,5°C.
Anal. (C28H26N2O3) beregnet: C 76,69, H 5,98, N 6,39, funnet: C 76,41, H 5,92, N 6,39.
Eksempel 45
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-hydroksyfenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
En blanding av 4-(4-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,090 g, 0,29 mmol) og 4-jodfenol (0,076 g, 0,35 mmol) i trietylamin (3 ml, tørr) ble behandlet med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,013 g, 0,012 mmol), kobber-(l)-jodid (0,003 g, 0,016 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) under en argonatmosfære og omrørt ved 75°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og en løsning av resten oppløst i metylenklorid ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert/vakuum. Resten ble kromatografert (silika, 4 til 7% etylacetat i metylenklorid/heksaner4:1) og sluttproduktet ble omkrystallisert fra metanol, og man fikk et hvitt pulver (0,035 g, 30%), Sm.p. 144-146°C.
Anal. (C26H2804-1/5 H2O) beregnet: C 76,52, H 7,01, funnet: C 76,57, H 6,97.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,12 (d-d, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,5, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,80 (p, J=3,8Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,0Hz, J=14,2, 2H), 2,47 (d,br, J=14,8, 2H), 2,4-2,1 (m, 4 H), 2,0 til 1,5 (m, 12H med H2O).
Eksempel 46
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on
46a) 2-(3-jodfenyl)-5-metyl-[1,3,4]tiadiazol
2-(3-Jodfenyl)-5-metyl-[1,3,4]tiadiazol ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området.
46b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,100 g, 0,32 mmol) og 2-(3-jodfenyl)-5-metyl-[1,3,4]tiadiazol (0,097 g, 0,32 mmol) i tørr trietylamin (2,5 ml) ble behandlet under argon med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,016 g, 0,013 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0033 g, 0,017 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) ved 70°C i 1 time og ved 25 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid og kald, fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble kromatografert (silika, 10 til 20% etylacetat i metylenklorid) og de rene fraksjonene ble samlet, konsentrert/vakuum og tørket ved 50 °C /' vakuum, og den sprøe harpiksen ble malt, og man fikk sluttproduktet som et gult pulver (0,128g, 79%).
Anal. (C29H30N2O3S H2O) beregnet: C 69,02, H 6,39, N 5,55, funnet: C 68,91, H 6,21, N 5,35.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,06 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (d-t, J=1,4 Hz, J=8,1 Hz, 1H), 7,58 (d-d, J=1,2 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Hz), 7,21 (d, J=2,2, 1H), 7,14 (d-d, J=8,4Hz, J=2,1Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,5, 1H), 4,82 (p, J=4,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,1Hz, J=14,2, 2H), 2,84 (s, 3 H), 2,50 (d,br, J=14,9, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,27 (d-t, J=2,8Hz, J=14,2Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, 12H med H2O).
Eksempel 47
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
47a) 2-(3-jodfenyl)-5-metyl-[1,3,4]oksadiazol
2-(3-Jodfenyl)-5-metyl-[1,3,4]oksadiazo! ble fremstilt etter vanlige metoder som er velkjente for fagmannen på området og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 112,5-113,5<0>C.
47b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on
En omrørt blanding av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,100 g, 0,32 mmol) og 5-(3-jodfenyl)-2-metyl-[1,3,4]oksadiazol (0,0915 g, 0,32 mmol) i tørr trietylamin (3,5 ml) ble behandlet under argon med en blanding av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,016 g, 0,013 mmol), kobber-(l)-jodid (0,0033 g, 0,017 mmol) og trifenylfosfin (en liten krystall) ved 75°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert/vakuum, resten ble ekstrahert i metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning og ble tørket (natriumsulfat). Rensning med kromatografi (silika, 10 til 20% etylacetat i metylenklorid) etterfulgt av tørking ved 50 °C / vakuum, ga sluttproduktet som et hvitt pulver (0,068 g, 45%), Sm.p. 139-141°C.
Anal. (C29H30N2O4 I/3 H2O) beregnet: C 73,09, H 6,49, N 5,88, funnet: C 73,07, H6.35, N 5,79.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,15 (t, J=1,6Hz, 1H), 8,01 (d-t, J=1,4 Hz, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (d-d, J=1,5 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Hz), 7,21 (d, J=2,3, 1H), 7,14 (d-d, J=8,5 Hz, J=2,4Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,5, 1H), 4,82 (p, J=4,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J=6,1 Hz, J=14,2, 2H), 2,64 (s, 3 H), 2,51 (d,br, J=15,0, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,27 (d-t, J=2,8 Hz, J=14,2 Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, 9H med H2O).
Eksempel 48
Fremstilling av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2[E]-(3-cyanofenyl)ethenyl)cykloheksan-1-on
48a) 3-cyanobenzylfosfonsyre-dietylester
En omrørt blanding av trietylfosfit (0,500 g, 2,95 mmol) og 3-cyanobenzyl-bromid (0,609 g, 2,95 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 140°C under argon i 2 timer og de resulterende, flyktige stoffene ble fjernet ved romtemperatur / vakuum, og man fikk mellomproduktet som en fargeløs olje (0,62 g, 84%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,7-7,5 (m, 3H), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,06 (p, J=7,6Hz, 4H), 3,17 (d J=21,8Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,1Hz, 6H).
48b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2[E]-(3-cyanofenyl)ethenyl)-1,1 -
(etylendioksy)cykloheksan
En løsning av 3-cyanobenzylfosfonsyre-dietylester (0,54 g, 2,13 mmol) oppløst i tørr tetrahydrofuran (7 ml) ble tilsatt ved hjelp av en kanyle til en løsning av kalium-f-butoksyd (0,237 g, 2,11 mmol) oppløst i tørr tetrahydrofuran (15 ml), begge løsningene under argon og ble avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 45 minutter, ble en løsning av 4-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,1-(etylendioksy)-4-formylcykloheksan (0,38 g, 1,06 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dråpevis. Man lot reaksjonsblandingen bli oppvarmet til romtemperatur. Etter 15 timer ble blandingen avkjølt med vandig ammoniumkloridløsning, ble konsentrert / vakuum , ble fordelt mellom metylenklorid/vandig ammoniumkloridløsning og det organiske ekstraktet ble vasket med vann, saltløsning, ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert/' vakuum, og man fikk en blanding som inneholdt det ønskede sluttproduktet og overskudd av fosfonatester som en uren harpiks.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,62-7,4 (m, 4H), 7,36 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (s og d, 2H), 6,83 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,30 (d, J=16,4Hz, 1H), 6,16 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,75 (p, J=4,4 Hz, 1H), 4,06 (p, J=7,6Hz, 1H), 3,96 (q, J=3,3Hz, 4H), 3,84 (s, 3 H), 3,17 (d J=21,8 Hz, 0,3H), 2,35-1,5 (m, 20H med H2O), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 1.3H).
48c) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2[E]-(3-cyanofenyl)ethenyl)-cykloheksan-1-on
En løsning av uren 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2[E]-(3-cyanofenyl)etenyl)-1,1-(etylendioksy)cykloheksan (0,58 g, 1,06 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med 3N vandig saltsyre (2,3 ml) under argon og oppvarmet ved 75-80°C i 1 time. Ytterligere saltsyre (13 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 75°C i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum, ble ekstrahert i metylenklorid og det organiske ekstraktet ble vasket med vann, fortynnet natriumbikarbonatløsning, saltløsning og ble tørket (natriumsulfat). Rensning med kromatografi (silika, 1 til 2% etylacetat i metylenklorid) og krystallisering fra etyleter ga sluttproduktet som et hvitt, fast stoff (0,329 g, 74%). Sm.p. 116-117°C.
Anal. (C27H29NO3 I/6 H2O) beregnet: C 77,48, H 7,06, N 3,35, funnet: C 77,63, H 6,94, N 3,33.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,60 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,7Hz, 1H), 6,97 (d-d, J=2,4Hz, J=8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,77 (p, J=4,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,6-1,5 (m, 18H med H2O).
Eksempel 49
Fremstilling av 4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Til en omrørt suspensjon av pyridinklorkromat (0,288 g, 1,34 mmol) i tørr metylenklorid (4 ml) under argon ble det tilsatt ved hjelp av en kanyle en løsning
av c/'s-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol] (0,20 g, 0,445 mmol, fremstilt som beskrevet i "co-pending" U.S. patensøknad identifisert som P50287 (inngitt på samme dag) i metylenklorid (5 ml totalt). Etter 2 timer ved 25 °C ble etylacetat (ca. 10 ml) tilsatt, reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med ytterligere 10 ml etylacetat. Filtratet ble konsentrert og resten renset med flash-kromatografi på silikagel med 1:9 etylacetat:diklormetan, eluering av produktet med 20:80 til 30:70 etylacetatdiklormetan, og man fikk 4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl-etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on som et hvitt, fast stoff (0,033 g, 5,5%), Sm.p. 170-171°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCJ3) 8 8,65 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 7,14 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,5Hz, 1 H), 4,80 (p, J=4,7, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,94 (dt, J=23, 8,8 Hz, 2 H), 2,50 (s overlagret på 2,6-2,2 m, 9 H), 2,0-1,5 (m, overlagret på vann) ppm.
Eksempel 50
Ved å gå frem som beskrevet i én eller flere av de foregående eksemplene, kan man fremstille de følgende forbindelsene: 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5- trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on,
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on,
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on,
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on og
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[2-acetamidopyrimidin-5-yl]etynyl)cykloheksan-1 -on.
Anvendelse-eksempler
Eksempel A
Hemmende virkning av forbindelser med formlene (I) og (II) på in vitro TNF-produksjonen av humane monocytter
Den hemmende virkningen av forbindelsene med formlene (I) og (II) på in vitro TNF-produksjonen av humane monocytter kan bestemmes etter metoden som er beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, 6. februar 1991 og i Hanna, WO 90/15534, 27. desember 1990.
Eksempel B
To endotoksiske sjokkmodeller er blitt benyttet for å bestemme in vivo TNF-aktiviteten av forbindelsene med formlene (I) og (II). Metoden som ble anvendt i disse modellene er beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, 6. februar 1991 og i Hanna, WO 90/15534, 27. desember 1990.
Forbindelsen i eksempel 1 utviser en positiv in v/Vo-respons ved å redusere serumnivåene av TNF fremkalt ved injeksjon av endotoksin.
Eksempel C
Isolering av PDE-isozymer
Den fosfodiesterase-inhiberende aktiviteten og selektiviteten av forbindelsene med formlene (I) og (II) kan bestemmes ved å anvende en serie av fem forskjellige PDE-isozymer. Vevene som anvendes som kilder for de forskjellige isozymer er som følger: 1) PDE Ib, svineaorta; 2) PDE le, marsvinhjerte; 3) PDE III, marsvinhjerte; 4) PDE IV, human monocytt; og 5) PDE V (også betegnet som "la"), canine trachealis. PDEs la, Ib, le og III renses delvis ved å anvende vanlige kromatografiske teknikker [Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV renses til kinetisk homogenitet ved sekvensiell anvendelse av anion-byttere, etterfulgt av heparin-Sepharos kromatografi [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesteraseaktivitet ble bestemt som beskrevet i metoden til Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Det er vist at forbindelsene i eksemplene med formlene (I) og (II) har positive verdier for IC50i nanomolar til uM-området.

Claims (10)

1. Forbindelse karakterisert ved formell
hvor: Ri er-(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6 , -(CR4 R5 )n C(0)NR4 (CR4 R5)mR6, -(CR4 R5 )nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4 Rs)r R6 hvor alkylgruppene kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; m er 0 til 2; n er 0 til 4; r er 0 til 6; R4 og R5 er uavhengig hydrogen eller Ci-2 -alkyl; R6 er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogensubstituert aryl, aryloksy-Ci-3 -alkyl, halogensubstituert aryloksyCi-3 -alkyl, indanyl, indenyl, C7 -H-polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3 -6 -cykloalkyl eller et C4 -6 -cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl- eller den heterocykliske gruppen kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller én hydroksylgruppe; forutsatt at: a) når R6 er hydroksyl, er m 2; eller b) når R6 er hydroksyl, er r 2 til 6; eller c) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6 forskjellig fra H i -(CR4 R5 )n O(CR4 R5 )mR6; X er YR2 , fluor, NR4 R5 , eller formylamin; Y er O eller S(0)m' ; m' erO, 1 eller 2; X2 er O eller NR8 ; X3 er hydrogen eller X; R2 er -CH3 eller -CH2 CH3 usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; s er 0 til 4; R3 er COOR14 , C(0)NR4 R14 eller R7 ; W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer; Z er O, NR7 , NCR4 R5 C2 -6 -alkenyl, NOR14 , NOR15 , NOCR4 R5 C2-6-alkenyl, NNR4 R14 , NNR4 R15 , NCN, NNR8 C(0)NR8 R14 , NNR8 C(S)NR8 R14 eller =Z er 2-(1,3-ditian), 2-(1,3-ditiolan), dimetyltioketal, dietyltioketal, 2-(1,3-dioksolan), 2-(1,3-dioksan), 2-(1,3-oksatiolan), dimetylketal eller dietylketal; R7 er -(CR4 R5 )qRi2 eller Ci_6 -alkyl hvor R12 eller Ci_6 -alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2 , -NR-|qRi1 . -C(0)R8 , -CO2 R8. -0(CH2 )2 -4 0R8 , -0(CH2 )qR8 . -CN, -C(0)NRioRl 1, -O(CH2 )qC(O)NRl0 Rl1 , -0(CH2 )qC(0)R9 , -NRio C(0)NRi oRl1 , -NRioC(0)Rii, -NRioC(0)ORg, -NRioC(0)Ri3 , -C(NRi0)NRioRl 1, -C(NCN)NR10 R11 , -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRi oC(NCN)NRioRl1. -NRioS(0)2R9 , -S(0)m' R9 , -NRioC(0)C(0)NRioRl1 , -NRioC(0)C(0)Rl o eller R13 <;> q erO, 1 eller2; R12 er Ri3> (CH2 )q, C3 -C7 -cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1-eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl; R8 er hydrogen eller Rg; Rg er C<|_4 -alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
R-|0 er 0R8 eller Rn; R-] i er hydrogen eller C<|_4 -alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når Ri0 og Ri 1 er lik NRirjRl 1, kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare inneholder karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra 0, N eller S; R13 er oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl eller tiadiazolyl, og hver av disse heterocykliske ringene er knyttet gjennom et karbonatom, og hver kan være usubstituert eller substituert med én eller to Ci_2 -alkylgrupper, som kan være usubstituert eller hvor metylgruppen er substituert med 1 til 3 fluoratomer; R-I4 er hydrogen eller R7 ; eller når Rs og R14 er lik NR8 R14 kan de sammen nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som består av bare karbonatomer eller karbonatomer og minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S; forutsatt at: f) R7 er ikke lik C-|_4-alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Ri er-CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er en substituert eller usubstituert pyrimidinylring, X er YR2 ogZerO, NR7 .
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved å være 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-on, 4-(2-aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, eller 4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-| er -CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er R7 hvor R7 er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroarylring, X er YR2 og Z er O.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-aminofenyletynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-acetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-acetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-karbometoksyfenyl-etynyl)cykloheksan-1 -on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-karboksyfenyl-etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-aminofenyletynyl)cykloheksan-1-on 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-{[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]etynyl}cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-pyridyletynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-(2-hydroksyetan-1-oksy)fenyl]-etynyl)cykloheksan-1 -on, 4-(4-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(4-karboksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)4-(2-[4-(1-piperidinokarbonylmetoksy)-fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -on, 4-(2-[4-karboksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)cykloheksan-1 -on, 4-(2-[4-karbometoksymetyloksyfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on, 4-(2-karbometoksyfenyletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3,5-dikarbometoksyfenyl]-etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(2-[4-klorfenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, 4-(2-karbometoksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(2-[3-cyanofenyl]etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[4-hydroksyfenyl]etynyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2[E]-(3-cyanofenyl)ethenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3,5-dicyanofenyl]etynyl)-cykloheksan-1-on, 4-(2-karboksytien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, natriumsalt, 4-(2-cyanotien-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, ^(S-cyklopentyloksy^-metoksyfenyO^-^^S-metyl-Il^.^oksadiazol^-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(2-karbometoksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(2-karboksytien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(2-cyanotien-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, -(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[2-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-4-yletynyl]cykloheksan-1-on, 4-(4-karbometoksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(4-karboksytien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl-[1> 3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(1-metylimidazol-2-yletynyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(imidazol-2-yletynyl)cykloheksan-1-on, saltsyresalt, 4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on, 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on, eller 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on.
6. Forbindelse karakterisert ved formel II
hvor: R-l er-(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6 , -(CR4 R5 )n C(0)NR4 (CR4 R5 )mR6 , -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller (CR4 R5 )rR6 hvor alkylgruppene kan være usubstituerte eller substituerte med ett eller flere fluoratomer; m er 0 til 2; n er 0 til 4; r er 0 til 6; R4 og R5 er uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-2 -alkyl; R6 er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogensubstituert aryl, aryloksyCi-3 -alkyl, halogensubstiuert aryloksyCi-3 -alkyl, indanyl, indenyl, C7 -ii-polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3 -6 -cykloalkyl eller en C4 -6 -cykloalkylgruppe inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl- og de heterocykliske gruppene er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe; forutsatt at: a) når R6 er hydroksyl, er m 2; eller b) når R6 er hydroksyl, er r 2 til 6; eller c) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6 forskjellig fra H i -(CR4 R5 )n O(CR4 R5 )mR6 ; X er YR2 , fluor, NR4 R5 eller formylamin; Y er 0 eller S(0)m' ; m' erO, 1 eller 2; X2 er 0 eller NRs; X3 er hydrogen eller X; R2 er uavhengig valgt fra -CH3 eller -CH2 CH3 usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; s er 0 til 4; R3 er COOR14, C(0)NR4 R14 eller R7 ; W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer; T erC(Y')Rl4 . C(0)ORi4 , C(Y')NRiqR14 , C(NRio)NRioR14- CN, C(N0R8 )R14 , C(0)NR8 NR8 C(0)R8 , C(0)NR8 NRioR14 , C(NORi4 )R8 . C(NR8 )NRioR14 , C(NR14 )NR8 R8 , C(NCN)NRioR14 , C(NCN)SRg, (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4-eller 5-tiazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolidinyl), (2-, 4- eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4-eller 5-imidazolidinyl); hvor alle de heterocykliske ringsystemene eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med R14 ; Y' er O eller S; R7 er -(CR4 R5 )qR<|2 eller Cf _g-alkyl hvor R12 eller Ci.ø-alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2 , -NR<| <q>Rh . -C(0)R8 , -CO2R8 , -0(CH2 )2-4 0R8 . -0(CH2 )qR8 , -CN, -C(O)NRi0Rl1, -0(CH2 )qC(0)NRio Rl1 , -0(CH2 )qC(0)R9 , -NRi0 C(0)NRioRl1 , -NRioC(0)Rii, -NRioC(0)ORg, -NRioC(0)Ri3 , -C(NRio)NRioRl1. -C(NCN)NRio Rl1 , -C(NCN )SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRio C(NCN)NRioRl1 , -NRioS(0)2 Rg, -S(0)m' R9 , -NRioC(0)C(0)NRioRl1 , -NRioC(0)C(0)Rio eller R13 <!> q er 0, 1, eller 2; R12 er R13 , (CH2 )q,C3 -C7 -cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1-eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl; Rq er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg; Rg er C-|_4 -alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; R-IO er OR8 eller Rn; R-j 1 er hydrogen eller C-|_4 -alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når Ri0 og Ri 1 er lik NR1 rjRl 1 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare består av karbonatomer eller karbonatomer og minst ett heteroatom valgt fra 0, N, eller S; R13 er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og hvor R-|3 er substituert på R12 eller R13 er ringene bundet ved et karbonatom og hver annen Ri3 -ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-i_2 -alkylgrupper, som kan være usubstituert eller substituert på metylgruppen med 1 til 3 fluoratomer; R14 er hydrogen eller R7 ; eller når Rs og R14 er lik NRsR14 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som bare består av karbonatomer eller karbonatomer og minst et heteroatom valgt fra O, N eller S; forutsatt at: f) R7 er ikke C-|_4~ alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er -CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er R7 hvor R7 er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroarylring, X er YR2 , Z er O og Z' er COOR14 .
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at W er 1,3-butadiynyl og R3 er usubstituert eller substituert pyrimidin-5-yl.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det består av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
10. Fremgangsmåte for å behandle astma som omfatter administering til et pattedyr, omfattende mennesker, som har behov for dette, en effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5.
NO972898A 1994-12-23 1997-06-20 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser NO972898L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45623494A 1994-12-23 1994-12-23
US45579695A 1995-05-31 1995-05-31
PCT/US1995/016858 WO1996019995A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972898D0 NO972898D0 (no) 1997-06-20
NO972898L true NO972898L (no) 1997-08-20

Family

ID=27037990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972898A NO972898L (no) 1994-12-23 1997-06-20 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0800393A4 (no)
CN (1) CN1175211A (no)
AU (1) AU708349B2 (no)
BR (1) BR9510521A (no)
CA (1) CA2208456A1 (no)
CZ (1) CZ196297A3 (no)
FI (1) FI972673A7 (no)
HU (1) HUT78042A (no)
NO (1) NO972898L (no)
NZ (1) NZ301453A (no)
PL (1) PL321001A1 (no)
WO (1) WO1996019995A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1202955A4 (en) * 1999-08-10 2004-02-11 Smithkline Beecham Corp 1,4-SUBSTITUTED 4,4-DIARYLCYCLOHEXANES
LT3209655T (lt) * 2014-10-24 2021-01-11 Landos Biopharma, Inc. Medicininiai preparatai į lantionino sintezę c panašaus baltymo 2 pagrindu
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3192424B2 (ja) * 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0800393A1 (en) 1997-10-15
FI972673L (fi) 1997-08-19
AU708349B2 (en) 1999-08-05
CN1175211A (zh) 1998-03-04
BR9510521A (pt) 1998-07-14
AU4688396A (en) 1996-07-19
NO972898D0 (no) 1997-06-20
CZ196297A3 (cs) 1998-01-14
MX9704733A (es) 1997-10-31
EP0800393A4 (en) 1998-05-06
CA2208456A1 (en) 1996-07-04
NZ301453A (en) 1999-02-25
FI972673A0 (fi) 1997-06-19
HUT78042A (hu) 1999-06-28
PL321001A1 (en) 1997-11-24
WO1996019995A1 (en) 1996-07-04
FI972673A7 (fi) 1997-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
MXPA02001471A (es) 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU708007B2 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
AU708349B2 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
NO972906L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
NZ300524A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol derivatives, medicaments and treatment of asthma
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
MXPA97004733A (en) Monographers of ciclohesan-1-ona 4,4-dissolved and related compounds
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
EP0796097A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
WO1996019986A1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
EP0801566A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application